CN1303065C - 氨溴索半胱氨酸类似物盐及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药用的氨溴索半胱氨酸类似物盐及其制法，以及含有该化合物的药物组合物，和用于制备祛痰药物的应用。氨溴索半胱氨酸类似物盐的制法包括氨溴索和半胱氨酸类似物在溶剂中的反应、结晶；其中，n＝1，2，A为说明书中所限定。

Description

氨溴索半胱氨酸类似物盐及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及氨溴索半胱氨酸类似物盐及其制备方法，以及含有药物有效剂量的该化合物的药物组合物，及其用于制备祛痰药物制剂方面的应用。
背景技术
氨溴索(Ambroxol)是溴己新的活性代谢产物，化学名为反式-4-[(2-氨基-3，5-二溴苯甲基)氨基]环己醇，是目前常用的祛痰药物，其毒性低，疗效确切，祛痰作用比溴己新强，其制备方法和药理作用已在美国专利US 3536713上发表，该药在1984年以盐酸盐的形式用于临床。其临床应用已在Respiration 51 Suppl.1，37(1987)上发表。目前盐酸氨溴索已在许多国家如美国、英国、德国、日本等国广泛用于治疗呼吸系统疾病，临床效果优良，几乎无毒副作用。临床试验证明：该品可调节浆液与粘液的分泌，促进肺部表面活物质的合成，加强纤毛摆动(增加粘液纤毛运输系统的清除能力)，使咯痰变得容易。该品也可增加呼吸道液量，减少粘液分泌，可促进肺表面活性物质的分泌及支气管纤毛运动，使痰易于咳出。盐酸氨溴索可提高肺部功能指标，预防呼吸道感染。盐酸氨溴索临床上广泛用于伴有痰液分泌异常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如急慢性支气管炎、哮喘型支气管炎、支气管扩张及气管哮喘、肺部手术病人的术后肺部并发症的预防治疗和辅助治疗，肺结核等引起的痰液粘稠，咳痰困难，以及早产儿及新生儿婴儿呼吸窘迫综合症(IRDS)的治疗。
盐酸氨溴索口服吸收迅速，消除半衰期2～3hr，其制剂形式主要有片剂，缓释微丸胶囊，溶液剂，糖浆，水针剂及其它复方制剂，但由于盐酸氨溴索的水溶性不太理想，使其制剂应用和临床应用都受到一定限制。
该药的首篇专利是由德国Boehring Ingelhelm公司申请的，有关内容参见美国专利3,536,713(1970年)。到目前为止，还未见氨溴索的其它盐类用于临床。中国专利CN1454888A公开了快速溶解型氨溴索酒石酸盐及制备方法，以解决盐酸氨溴索的水溶性问题。
本发明通过研究惊奇地发现，氨溴索与乙酰半胱氨酸或厄多司坦成盐后的新化合物，具有很强的祛痰作用，其祛痰作用明显强于单一化合物祛痰作用，因此构成了本发明。本发明的目的在于制备疗效更好的氨溴索半胱氨酸类似物盐，克服现有制剂临床疗效及治疗范围的不足。
发明内容
本发明的目的在于提供氨溴索半胱氨酸类似物，具有下述结构：
其中，n＝1，2，A为半胱氨酸类似物。所述的半胱氨酸类似物包括N-乙酰-L-半胱氨酸、厄多司坦。
 A＝乙酰半胱氨酸                          A＝厄多司坦
换言之，
本发明涉及一种氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐，其特征在于具有下列结构式：
Figure C20041004236300053
其中，n＝1，2；A为乙酰半胱氨酸或者为厄多司坦。
N-乙酰-L-半胱氨酸(Acetylcysteine，化学名为N-乙酰基-L-半胱氨酸)和厄多司坦(Erdosteine，化学名为N-[2-(羧甲基疏基)乙酰基]高半胱氨酸硫内酯)为二个目前已上市的用于祛痰的半胱氨酸类似物，其制备方法和药理作用已分别在美国专利US 3184505和US4411909上发表，其临床应用已分别在文献N.Engl.J.Med.319，1557(1988)和Thorax 43，585(1988)上发表。
N-乙酰半胱氨酸(NAC)是一种已知很久的化合物，在医疗中主要用作粘液溶解和祛痰剂，本品具有较强的粘液溶解作用，其分子中所含巯基能使痰液中糖蛋白多肽链中的双硫链断裂，降低粘痰的粘滞性并使之液化，使痰易于咳出。本品起效快，临床上适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难及咳痰困难者，例如手术后咳痰困难及气管切开患者，痰粘稠而不易咳出者，急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠而难咳出者，痰液阻塞气管者。一般化痰药无效者均可有效。通常NAC通过局部途径给药或者以颗粒或片剂的形式口服给药。
厄多司坦是一种新的支气管炎祛痰药，1995年在法国首次上市，以后相继在瑞士、意大利、英国等欧洲国家上市，用于治疗慢性阻塞性支气管炎、包括慢性支气管炎的急性感染性加重。本品具有很好的去痰作用和清除自由基的活性，对吸烟者产生的自由基具有抑制作用。厄多司坦对慢性阻塞性肺部疾病患者的临床研究显示本品具有良好和疗效和耐受性。特别有利的是，厄多司坦能提高抗生素(如氨苄青霉素)对支气管炎急性感染治疗疗效、大大减少了抗生素用量、缩短治疗时间。厄多司坦较少发生不良反应，由于其分子中化学保护的巯基，经肝代谢后成为游离基，发挥去痰止咳及清除自由基活性，减少了对胃肠道副作用。
氨溴索与乙酰半胱氨酸或厄多司坦成盐后的新化合物，具有很强的祛痰作用，其祛痰作用明显强于单一化合物祛痰作用；由于上述化合物的低毒副作用，本发明不仅涉及到氨溴索碱与单分子半胱氨酸酸类似物所成的盐，而且也包括氨溴索碱与双分子半胱氨酸酸类似物所成的盐。这里所说的盐，包括具有特定结构和物化性质的结晶，也包括无定型固体粉末或冻干粉；它们可用于常用各种剂型的制备。
本发明的另一目的在于提供制备氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐的方法。该制备方法是将氨溴索和半胱氨酸类似物在溶剂中发生成盐反应，然后使用浓缩、混合溶剂析晶、晶型转化、过滤或冷冻干燥等处理方法，以得到氨溴索半胱氨酸类似物盐的白色结晶或冻干粉末。所述的混合溶剂是指水溶性有机溶剂。水溶性有机溶剂指的是低级醇类，丙酮等；更优选低级醇类。低级醇类指的是甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。
上述的水溶性溶剂包括低级醇类，丙酮等，优选低级醇类。低级醇类包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇。混合溶剂是指水溶性溶剂和非水溶性溶剂的混合物，非水溶性溶剂包括卤烃类溶剂和醚类溶剂，优选氯仿、二氯甲烷、乙醚、异丙醚等。
本发明还提供了一种药物组合物，含有作为活性成分的治疗有效剂量的上述结构氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐和药学上可接受的载体、赋形剂、或稀释剂等药物辅助剂。
所述的药物组合物是通过将上述方法制备得到的氨溴索半胱氨酸类似物盐与药学上可接受的药物辅助剂混合后，按照制剂的常规制备方法以制备得到所需的制剂形式。该组合物可以是片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂，或口服液或无菌胃肠外溶液等液体制剂形式口服或非肠胃给药，其给药途径、剂量、和给药次数可根据患者年龄、体重和疾病适当调整。
该组合物也可以是大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装等制剂形式。
用于口服给药的单剂表示形式可以是片剂和胶囊，并可含有常规赋形剂诸如粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁；崩解剂，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉乙醇酸钠或微晶纤维素；或药学上可接受的湿润剂，诸如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可以用常规的混合、填充或压片法制备。重复混合操作可以用于将活性剂充分分布到使用大量填充剂量的组合物中。这样的操作当然是本领域中常规的。片剂可以按照常规制备方法制得包衣片或素片。
口服液体制剂可以是例如乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以作为干燥产品存在，使用前再用水或其他合适的载体重新构成。这种液体制剂可以含有常规添加剂，诸如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯、或阿拉伯胶；无水载体(可包括食用油)，例如杏仁油、馏化椰子油或油性酯，所述的油性酯包括甘油酯、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如果需要，还可加入常规调味剂或着色剂。
对于胃肠外给药，特别是注射剂，可将活性组分溶于无菌载体制备单位液体剂型。在制备溶液时，可以将活性成分溶解于注射用水并过滤灭菌，之后灌注到小瓶或安瓿中并密封。有利的是，可以将辅助剂诸如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于该载体中。为了增强稳定性，可以将该组合物冷冻后再填充到小瓶中，并在真空下除去水分。或在该组合物中包含表面活性剂或湿润剂，以利于该化合物的均匀分布。
另外，还可按照常规方法将药物组合物制成缓控释制剂，如缓释微丸或控释微丸。
本发明的另一目的在于提供氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐或者其组合物在制备祛痰的药物中的应用，以及用于制备药物制剂的应用。
具体实施方式
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，并非限定本发明的实质。
实施例1：氨溴索N-乙酰半胱氨酸盐的制备
在2000ml反应瓶中，投入氨溴索37.8g(0.1mol)，N-乙酰半胱氨酸28.2g(0.1mol)，加入乙醇200ml，搅拌溶解，减压浓缩至干得油状物，加二氯甲烷1000ml，水浴加热溶解，减压浓缩至浑浊析出油状沉淀，加入乙醚400ml，搅拌至析出物转化为白色结晶，然后浓缩蒸出大部分溶剂，再滴加乙醚200ml，然后在40℃搅拌2小时，室温放置2小时，过滤，乙醚洗，50℃真空干燥，得白色结晶46.3g，收率85.6％。熔点：75～78℃。(1H NMR(D2O)δ：1.18(m，4H)，1.95(m，4H)，2.08(s，3H)，2.72(m，1H)，2.95(d，2H)，3.35(m，1H)，3.95(s，2H)，4.60(m，1H)，7.25(d，1H)，7.50(d，1H))
实施例2：氨溴索厄多司坦盐
在500ml反应瓶中，将氨溴索(37.8g，0.1mol)和厄多司坦(24.9g，0.1mol)分别溶于150ml无水乙醇中，过滤，将二者滤液合并，加热至回流，放冷，过滤，乙醇洗，烘干，得白色固体58g，收率92.5％，熔点170～172℃。(1H NMR(D2O)，1.20(m，4H)，δ：1.20(m，4H)，1.90(m，4H)，2.13(m，1H)，2.40(m，1H)，2.70(m，1H)，3.20(s，2H)，3.25(s，2H)，3.30(m，1H)，3.40(m，2H)，3.90(s，2H)，4.50(m，1H)，7.31(d，1H)，7.54(d，1H))
实施例3：氨溴索双N-乙酰半胱氨酸盐冻干粉的制备
在250ml反应瓶中，投入氨溴索4.00g(10.6mmol)，N-乙酰半胱氨酸3.454g(21.2mmol)，加入去离子水60ml，搅拌溶解，用微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得冻干粉7.34g，收率98.5％。
实施例4：氨溴索双厄多司坦盐冻干粉的制备
在2000ml反应瓶中，投入氨溴索4.00g(10.6mmol)，厄多司坦5.28g(21.2mmol)，加入去离子水1200ml，搅拌溶解，用微孔滤膜过滤，冷冻干燥，得冻干粉9.29g，收率100.1％。
实施例5：氨溴索乙酰半胱氨酸粉针剂的制备
氨溴索乙酰半胱氨酸         50g
甘露醇                     70g
氨溴索半胱氨酸盐30g加适量注射用水溶解，甘露醇70g加适量注射用水溶解，将两溶液混合均匀，加注射用水稀释至2000ml，用0.22um的微孔滤膜过滤，无菌条件下，分别装于西林瓶中，装盘，送入冻干箱中，冷冻干燥后，出箱，轧盖，即可。
实施例6：氨溴索乙酰半胱氨酸粉针剂的制备
氨溴索乙酰半胱氨酸         50g
氯化钠                     9g
注射用水                   2000ml
称取处方量的氯化钠，加入总体积量约85％的注射用水，搅拌溶解，加入氨溴索半胱氨酸盐，搅拌使之溶解，测pH(必要时用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节)4.5～5.5，加注射用水至总量，搅匀后，用0.22μm微孔滤膜过滤，充氮气，灌封，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，灯检，包装。
实施例7：氨溴索厄多司坦片剂的制备
氨溴索厄多司坦              52.4g
淀粉                        50g
微晶纤维素                  30g
磷酸氢钙                    20g
8％聚乙烯吡咯烷酮           适量
硬脂酸镁                    0.9g
将氨溴索厄多司坦、淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙混合均匀，加8％聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，用20目尼龙筛制粒，55-60℃干燥，加硬脂酸镁，经20目筛网整粒，混匀，用压片机压片。
实施例8：氨溴索乙酰半胱氨酸颗粒剂的制备
氨溴索乙酰半胱氨酸        50g
甘露醇                    80g
糖粉                      20g
香精                      适量
将氨溴索半胱氨酸盐溶于水，加入可溶淀粉80g、糖粉20g，再加香精适量，混匀，用30目筛制粒，60℃以下干燥，包装。
实施例9：氨溴索厄多司坦胶囊剂的制备
氨溴索厄多司坦            52.4g
微晶纤维素                      40g
乳糖                            60g
水                              适量
硬脂酸镁                        1g
微粉硅胶                        1g
氨溴索厄多司坦，微晶纤维素，乳糖分别过筛，并混合均匀，加水适量制成软材，过20目筛制粒，湿颗粒于55-60℃下干燥，干颗粒过20目筛整粒，与硬脂酸镁、微粉硅胶混匀，灌装胶囊。
实施例10：氨溴索乙酰半胱氨酸口服液的制备
氨溴索乙酰半胱氨酸               50g
丙二醇                           5g
甘油                             1g
海藻酸钠                         2g
蔗糖                             10g
苯甲酸钠                         0.1
柠檬酸                           1.5g
香精                             适量
纯水                             100g
将氨溴索乙酰半胱氨酸盐及辅料加入纯水后，搅拌溶解，分装，即得。
实施例11：氨溴索乙酰半胱氨酸缓释微丸的制备
氨溴索乙酰半胱氨酸                50g
微晶纤维素                        15g
乳糖                              15g
羟丙甲纤维素                      5g
乙基纤维素水分散液                184g
纯水                              200g
分别将微晶纤维素、乳糖、氨溴索乙酰半胱氨酸预先粉碎过80目筛，混合均匀，羟丙甲基纤维素水溶液做粘合剂，制微丸，将其于50～60℃干燥，选20～30目的小丸，备用。将制备且选好的微丸，置流化床中，采用喷包方式，通过热空气悬浮流化，进风温度为55℃，料床温度控制在30℃时，调节蠕动泵的速度供液，雾化压力2bar，开始对流化的小丸连续喷浆，喷浆结束后，降低风量，使微丸于微沸状态下于40℃干燥片刻。取出后置于40℃烘箱中干燥24小时，即得包衣缓释小丸。
实验例1：氨溴索乙酰半胱氨酸盐和氨溴索厄多司坦盐的
                      药理研究结果。
1)、试验方法
将160只雄性小鼠随机分成15组，分别为阴性对照组，盐酸氨溴索低、中、高剂量组，乙酰半胱氨酸低、中、高剂量组，厄多司坦低、中、高剂量组，氨溴索乙酰半胱氨酸盐低、中、高剂量组，氨溴索厄多司坦盐低、中、高剂量组，每日口服试验样品1次，连续口服3天，给药体积为0.4ml，阴性对照组口服同体积生理盐水。末次给药前1天禁食，于末次给药后0.5小时腹腔注射5％酚红溶液500mg/kg，0.2ml/只。再0.5小时后给予过量麻醉药处死动物，分离气管，插入注射针，用2ml生理盐水冲洗，冲洗液加1M NaOH 0.1ml显色，用722型分光光度计于546nm波长比色，计算出酚红含量。
2)、试验结果
试验结果见表1。
  样品   剂量(μmol/kg)   酚红量(μg/ml)(±SD)   增加百分率(％)
  生理盐水   20ml/kg   0.70±0.25   -
  盐酸氨溴索   39.779.4158.7   0.87±0.200.91±0.26   34.324.330.0
  0.94±0.34
  乙酰半胱氨酸   39.779.4158.7   0.86±0.180.90±0.250.95±0.31   22.827.135.7
  厄多司坦   39.779.4158.7   0.93±0.340.96±0.360.98±0.35   32.937.140.0
  氨溴索乙酰半胱氨酸盐   39.779.4158.7   0.98±0.311.04±0.281.08±0.33   40.048.654.3
  氨溴索厄多司坦盐   39.779.4158.7   1.14±0.291.18±0.331.20±0.20   62.868.671.4
试验结果显示，与阴性对照组相比，盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸和厄多司坦口服给药三天，均能增加小鼠呼吸道酚红分泌量，而氨溴索乙酰半胱氨酸盐和氨溴索厄多司坦盐皆能非常明显地增加小鼠呼吸道酚红分泌量，与单一药物相比具有显著性差异。

Claims (10)

1.一种氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐，其特征在于具有下列结构式：
Figure C2004100423630002C1
其中，n-1，2；A为乙酰半胱氨酸或者为厄多司坦。
2.一种制备权利要求1所述的氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐的方法，该方法包括的步骤为：
氨溴索和乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐在水或水溶性溶剂或混合溶剂中的成盐反应；
使用浓缩、混合溶剂析晶、晶型转化、过滤或冷冻干燥的处理方法，以得到氨溴索乙酰胱氨酸或厄多司坦盐的白色结晶。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性，所述的水溶性溶剂选自低级醇、丙酮或其混合物；所述的非水溶性溶剂选自卤烃类溶剂或醚类溶剂或其混合物，所述的低级醇为甲醇，乙醇，丙醇或异丙醇。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述醚类指的是乙醚或异丙醚。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其中低级醇是乙醇；醚类是乙醚。
6.一种用于祛痰的药物组合物，其含有药物有效剂量的如权利要求1的所示氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐作为活性成分和药学上可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其制剂形式包括片剂、胶囊、粉剂、颗粒、锭剂、栓剂、口服液、大或小容量注射剂、冻干粉针、无菌粉分装或其缓控释制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，所述的缓控释制剂是控释微丸或缓释微丸。
9.根据权利要求1所述的氨溴索乙酰半胱氨酸或厄多司坦盐在制备祛痰药物中的应用。
10.根据权利要求6所述的药物组合物在制备祛痰药物中的应用。
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