CN107802842B - 大蒜素矫味制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种大蒜素矫味制剂及其制备方法。具体地，本发明以大蒜素‑环糊精复合物为主要成分，添加一定比例的辅料，制备大蒜素矫味制剂。本发明的大蒜素矫味制剂在胃液中不释放，肠液中完全释放，从而避免大蒜素或大蒜精油对胃黏膜的刺激及服用大蒜产品后的“反味”现象。本发明方法快速、简便、效率高、安全性好、可循环生产，所用原料廉价易得，利于工业化生产。

Description

大蒜素矫味制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物材料领域，更具体地涉及一种大蒜素矫味制剂及其制备方法。

背景技术

大蒜素是从大蒜头中提取出来的一种活性有机硫化合物，蒜精油是包含大蒜素等多组分物质，将大蒜提取纯化所得到的油状物即为大蒜精油。大蒜精油及大蒜素具有抑菌、杀菌、杀病毒的作用，并且能够降血脂、抗凝、预防动脉硬化、预防和治疗心脑血管疾病，具有极高的保健价值。

大蒜精油及大蒜素具有易挥发、不稳定及对人体粘膜具有较强刺激等不足，口感也是影响药物顺应性的重要因素，极大地限制了大蒜药用、食用产品的广泛应用。所以采取一定的制剂手段和方法对其特有的刺激性不良气味进行掩蔽，具有一定的现实意义。目前能够完全掩盖大蒜臭味的掩味方法较少。

目前能够有效矫味大蒜且避免胃刺激和服用后无气味的产品很少。专利CN102266308以大蒜素/有机凹凸棒黏土复合物为囊心，与海藻酸钠复合，所得复合物采用复凝聚法制备海藻酸钠/壳聚糖微囊实现了从液态到固态的转化过程，避免了药物对胃的刺激。该技术较微囊化的工艺复杂、除去水分过程长，受热时会带走大蒜素等挥发性成分，载药量低，每日服用剂量大。专利CN103757066通过加入酶激活剂Fe²⁺酶，控制条件协同大蒜中的蒜氨酸酶进行酶解；经蒸汽加热蒸馏提取，冷凝器冷却，得油水混合液；油水混合液静置分层即得脱臭的大蒜提取物。这种方法改变了提取工艺，工艺更加复杂，提高了大蒜精油原料的成本，且该反应是可逆的，仍然有少量的臭味物质产生。

因此，本领域迫切需要开发大蒜素矫味制剂及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种大蒜素矫味制剂及其制备方法。

在本发明的第一方面，提供了一种制备大蒜素矫味制剂的方法，包括步骤：

(i)制备大蒜素-环糊精复合物；

(ii)将所述的大蒜素-环糊精复合物与药学上可接受的载体混合，得到一预混物；

(iii)对步骤(ii)得到的预混物进行加工，从而制得大蒜素矫味制剂；

其中，所述制备大蒜素-环糊精复合物的方法包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液为含有α-环糊精的水溶液；

(2)向所述的第一溶液中加入大蒜素或加入含有大蒜素的第二溶液，获得第三溶液，

其中，所述的第三溶液中大蒜素的浓度为1-20mg/mL，较佳地为2-10mg/mL，更佳地为4-6mg/mL；

(3)对所述第三溶液进行处理，从而析出矫味大蒜素-环糊精复合物，

其中所述的处理选自下组：分散、振摇、搅拌、超声波处理、或其组合；和

(4)对步骤(3)中析出的矫味大蒜素-环糊精复合物进行分离，从而获得分离的矫味大蒜素-环糊精复合物。

在另一优选例中，在步骤(4)中，还包括干燥步骤。

在另一优选例中，所述的第一溶液中α-环糊精的浓度为10-145mg/mL，更佳地为80-140mg/mL，更佳地为120-140mg/mL

在另一优选例中，所述的第一溶液中还含有选自下组的环糊精：

β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、或其组合。

在另一优选例中，所述的第一溶液中α-环糊精占全部环糊精总量的80-100％。

在另一优选例中，所述的第二溶液包括大蒜浆汁、大蒜提取物。

在另一优选例中，所述的大蒜为新鲜大蒜。

在另一优选例中，所述的大蒜提取物包括大蒜醇提物、大蒜精油。

在另一优选例中，所述的大蒜提取物含有大蒜素、大蒜新素、蒜氨酸、烯丙基甲基硫醚、二烯丙基硫醚、烯丙基甲基二硫醚、二烯丙基二硫醚、烯丙基甲基三硫醚、二烯丙基三硫醚、二烯丙基三硫醚、或其组合。

在另一优选例中，所述的第三溶液中α-环糊精与大蒜素的质量比为(1-29):1，较佳地为(10-29):1，更佳地为(15-29):1。

在另一优选例中，在步骤(3)中，所述的处理为分散或搅拌。

在另一优选例中，所述分散的速率为1000-12000rpm，更佳为6000-12000rpm，最佳为8000-10000rpm。

在另一优选例中，所述搅拌的速率为50-2000rpm，更佳为200-1500rpm，最佳为600-1000rpm。

在另一优选例中，在步骤(3)中，所述的处理的温度为0-60℃，较佳地为 10-30℃，更加地为20-25℃。

在另一优选例中，在步骤(3)中，所述的处理的时间为0.1-60min，较佳地为0.5-30min，更佳地为1-10min。

在另一优选例中，在步骤(3)中，包括步骤：

(i)对所述第三溶液进行处理，获得含析出的矫味大蒜素-环糊精复合物的混合物，以及静置所述混合物，从而进一步析出矫味大蒜素-环糊精复合物。

在另一优选例中，所述静置的温度为0-60℃，较佳地为10-30℃，更加地为20-25℃。

在另一优选例中，所述静置的时间为T，且T≥10min，较佳地T≥20min，更佳地T≥30min。

在另一优选例中，在步骤(4)中，所述的分离包括离心、过滤、絮凝剂分层、或其组合。

在另一优选例中，所述的絮凝剂包括:氯化铁、氯化铝、磷酸盐、铵盐、或其组合。

在另一优选例中，在步骤(4)中，所述的干燥包括干燥剂干燥、真空干燥、烘箱干燥、冷冻干燥、或其组合。

在另一优选例中，所述的干燥剂包括五氧化二磷。

在另一优选例中，所述烘箱干燥的温度为25-85℃，较佳地25-65℃，更佳地25-45℃。

在另一优选例中，在步骤(ii)之前，还包括对大蒜素-环糊精复合物进行粉碎和过筛的步骤，其中，过筛规格为18-100目，较佳地为30目-80目，最佳地为60目。

在另一优选例中，所述制剂中大蒜素-环糊精复合物的含量占制剂的20-60％。

在另一优选例中，所述制剂中活性成分的含量占制剂的0.1-20％，较佳地为1-10％。其中活性成分的量按大蒜素的总重量计。

在另一优选例中，所述的制剂为缓释剂型。

在另一优选例中，所述的制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、或其组合。

在另一优选例中，所述的片剂包括缓释片剂和肠溶包衣片剂。

在另一优选例中，所述的药学上可接受的载体包括填充剂、润滑剂、或其组合。

在另一优选例中，所述的填充剂包括：淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、无机盐、可压性淀粉、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、或其组合。

在另一优选例中，所述的无机盐包括硫酸钙二水物、和/或磷酸氢钙。

在另一优选例中，所述的润滑剂包括：硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微分硅胶、或其组合。

在另一优选例中，所述的制剂为缓释片剂，并且所述的药学上可接受的载体还包括阳离子辅料和阴离子辅料。

在另一优选例中，所述的阳离子辅料包括壳聚糖及其衍生物、阳离子聚丙烯酸树脂类、或其组合。

在另一优选例中，所述的阴离子辅料包括：明胶、卡波姆、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、尤特奇丙烯酸树脂L100、羟丙基甲基纤维素、或其组合。

在另一优选例中，所述的制剂中阳离子辅料的含量为00.5-80％，较佳地5％-50％，最佳地6％-40％，以制剂的总重量计。

在另一优选例中，所述的制剂中阴离子辅料的含量为00.5-80％，较佳地5％-70％，最佳地6％-60％，以制剂的总重量计。

在另一优选例中，所述阴离子辅料与阳离子辅料之比为(1-20):(20-1)。

在另一优选例中，所述的制剂为肠溶包衣片剂，并且所述的药学上可接受的载体包括填充剂、润滑剂、或其组合。

在另一优选例中，所述的制剂为胶囊剂，并且所述的药学上可接受的载体为改变晶体粉末流动性的辅料，较佳地为预胶化淀粉、微粉硅胶、或其组合。

在另一优选例中，所述的预胶化淀粉含量为1-50％，较佳地40％，以胶囊剂的总重量计。

在另一优选例中，所述的微粉硅胶含量为0.1％-1％，较佳地0.6％，以胶囊剂的总重量计。

在另一优选例中，在步骤(iii)中，所述的加工包括压片步骤，并且得到的制剂为缓释片剂。

在另一优选例中，所述的压片是利用压片机将所述的预混物压成片状或环状。

在另一优选例中，在步骤(iii)中，所述的加工包括压片和包衣步骤，并且得到的制剂为肠溶包衣片剂。

在另一优选例中，所述的包衣是指将压片制得的片剂置于包衣锅内，用包衣液进行包衣，其中，所述的包衣液包括水、丙烯酸树脂、HPMC、PVP、乙醇、丙酮或其组合。

在另一优选例中，在步骤(iii)中，所述的加工包括将预混料装入肠溶胶囊壳的步骤，并且得到的制剂为胶囊剂。

在本发明的第二方面，提供了一种大蒜素矫味制剂，所述的制剂包含矫味 大蒜素-环糊精复合物和药学上可接受的载体，

并且，所述的矫味大蒜素-环糊精复合物为晶体，且含有组分(a)：大蒜素；组分(b)α-环糊精；和组分(c)：水。

在另一优选例中，所述的复合物具有选自下组的一个或多个特征：

(i)所述复合物为晶体，且宽度为0.1微米-50微米；长度为0.1微米-1厘米，较佳地宽度为5微米-10微米，长度为5-200微米；

(ii)所述复合物中大蒜素的含量(w/w)≥4％；

(iii)所述复合物中α-环糊精与大蒜素的摩尔比为(2.2-4):1；

(iv)所述的复合物中水的含量(w/w)≤10％；

(v)所述的复合物中α-环糊精和大蒜素的总重量占复合物总重量的80-100％，较佳地为90-99％。

在另一优选例中，所述的水包括结合水、游离水。

在另一优选例中，所述的复合物还含有选自下组的环糊精：

β-环糊精、γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、或其组合。

在另一优选例中，所述的复合物中α-环糊精占全部环糊精总量的80-100％。

在另一优选例中，所述的复合物含有大蒜提取物。

在另一优选例中，室温下静置12h，所述复合物中大蒜素的挥发量小于1％，较佳地小于0.5％，更佳地小于0.3％。

在另一优选例中，室温下静置4h，所述复合物中大蒜素的挥发量小于0.001％。

在另一优选例中，所述的复合物没有大蒜气味。

在另一优选例中，所述的复合物用本发明的第一方面中制备矫味大蒜素-环糊精复合物的方法制备。

在另一优选例中，所述的制剂为缓释片剂，且所述的缓释片剂具有选自下组的一个或多个特征：

(i)所述的缓释片剂片重为200-800mg，大蒜素-环糊精复合物以固体(晶体)形式存在，含量范围20-60％，有效成分大蒜素1.6-24.0mg；

(ii)所述的缓释片剂的硬度≥5kg；

(iii)所述的缓释片剂在人工胃液中前2h的释放度为0-6％；

(iv)所述的缓释片剂在人工胃液中释放2h后转入人工肠液中，12h内的释放量为100％；

在另一优选例中，所述的制剂为肠溶包衣片剂，且所述的包衣片剂具有选 自下组的一个或多个特征：

(i)所述的包衣片剂片重为200-800mg，大蒜素-环糊精复合物以固体(晶体)形式存在，含量范围20-60％，有效成分大蒜素1.6-24.0mg；

(ii)所述的包衣片剂的硬度≥5kg；

(iii)所述的包衣片剂在人工胃液中前2h的释放度为0-6％；

(iv)所述的包衣片剂在人工胃液中释放2h后转入人工肠液中，12h内的释放量为100％；

(v)所述的药物学上可接受的载体包括填充剂和润滑剂。

在另一优选例中，所述的制剂为肠溶胶囊，且所述的肠溶胶囊具有选自下组的一个或多个特征：

(i)所述的肠溶胶囊肠溶重为200-400mg，大蒜素和环糊精复合物晶体以固体形式存在，含量范围50-100％，有效成分大蒜素8.0-20.0mg；

(ii)所述的装胶囊粉末的休止角≤30度；

(iii)所述的肠溶胶囊包衣片剂在人工胃液中前2h的释放度为0；

(iv)所述的肠溶胶囊包衣片剂在人工胃液中释放2h后转入人工肠液中，12h内的释放量为100％。

在另一优选例中，所述的制剂对挥发油具有固化、封装、缓释作用；

在另一优选例中，所述的制剂对中大蒜不良气味减少或消失，对胃黏膜无刺激，服用后无“反味”现象。

在另一优选例中，所述的制剂用本发明的第一方面所述的方法制备。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

附图说明

图1显示了实施例30中α-环糊精高低浓度与大蒜素分散后混悬液的形态。

图2显示了实施例31中β-环糊精与大蒜素分散后混悬液的形态。

图3显示了分散与搅拌获得晶体的形态。

图4显示了不同制备温度下，晶体的形态。

图5显示了不同干燥方式，晶体的载药量分析。

图6显示了环糊精矫味新鲜大蒜浆汁制备得到的晶体。

图7显示了环糊精矫味新鲜大蒜提取物制备得到的晶体。。

图8显示了晶体在扫描电镜下的形态。

图9显示了晶体、α-环糊精的X-射线衍射分析。

图10显示了α-环糊精、大蒜素与α-环糊精物理混合物和矫味晶体的热重分析。

图11显示了大蒜素、α-环糊精、大蒜素与α-环糊精物理混合物和矫味晶体的同步辐射红外分析。

图12显示了室温下，大蒜素、物理混合物和矫味晶体(大蒜素含量相同)的挥发性分析。

图13显示了体内条件下(37℃)，大蒜素、物理混合物和矫味晶体(大蒜素含量相同)大蒜素挥发性分析。

图14显示了大蒜素、物理混合物和矫味晶体分别在室温和37℃下大蒜素挥发性分析。

图15显示了大蒜素矫味阴阳离子片的累计释放曲线。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入地研究，首次意外地发现一种大蒜素矫味制剂及其制备方法。具体地，本发明以大蒜素-环糊精复合物为主要成分，添加一定比例的辅料，制备大蒜素矫味制剂。实验表明，本发明的大蒜素矫味制剂在胃液中不释放，肠液中完全释放，从而避免大蒜素或大蒜精油对胃黏膜的刺激及服用大蒜产品后的“反味”现象。本发明方法快速、简便、效率高、安全性好、可循环生产，所用原料廉价易得，利于工业化生产。

本发明涉及一种大蒜素或大蒜精油的环糊精晶体和一定比例辅料混合，形成能够对大蒜素或大蒜精油进行矫味的制剂。具体地，本发明以大蒜素或大蒜精油与一定浓度的环糊精溶液，获得析出固体，添加一定比例的辅料包括阳离子辅料、阴离子辅料、药学上可接受的辅料等，形成缓释片剂；或将大蒜素或大蒜精油的环糊精晶体和一定比例辅料混合压片后进行肠溶包衣；或将大蒜素或大蒜精油的环糊精晶体和一定比例辅料混合压片后装入肠溶胶囊；该矫味制剂在胃液中不释放，肠液中完全释放，达有效的掩味目的。本发明的大蒜素或大蒜精油缓释片剂避免大蒜素或大蒜精油对胃黏膜的刺激及服用大蒜产品后的“反味”现象。本发明方法快速、简便、效率高、安全性好、可循环生产，所用原料廉价易得，利于工业化生产。

大蒜素

大蒜素是从大蒜头中提取出来的一种活性有机硫化合物，大蒜破碎后,组织中的蒜氨酸在蒜酶的作用下生成大蒜素(Allicin)，其分子式为：C₆H₁₀S₂O，分子量为162，结构式为：CH＝CH₂S(O)-SCH₂CH＝CH₂。大蒜素是一种广谱抗菌药，具有消炎、降血压、降血脂等多种生物学功能。大蒜素为淡黄色油状液体，沸点80-85℃(0.2kPa)，相对密度1.112(4℃)，折光率1.561。溶于乙醇、氯 仿或乙醚。水中溶解度2.5％(质量，10℃)，其水溶液pH值为6.5，显弱酸性，静置时有油状沉淀物形成。对热碱不稳定，对酸稳定，具有强烈的大蒜臭，味辣。

大蒜素的结构式

大蒜精油

大蒜精油是多组分混合物，由大蒜素(C₆H₁₀OS₂)、大蒜新素(C₆H₁₀O₂S)及多种烯丙基和甲基组成的硫醚化合物组成：(CH₂＝CHCH₂)₂S、(CH₂CHCH₂)₂S₂、(CH₂＝CHCH₂)₂S₃、(CH₃)₂S、(CH₃CH₂)₂S₂、(CH₃)₂S₃、CH₂＝CHCH₂SCH₃、CH₃CH₂CH₂S₂CH₃、CH₂＝CHCH₂S₃CH₃，还含有柠檬醛(Citral)、牛龙牛儿醇(Geraniol)、芳樟醇(Linalool)、а-水芹烯(Phellan-drene)、丙醛、戊醛等。其中主要成分有6种，均属烯丙基硫醚类物质，为烯丙基甲基硫醚、二烯丙基硫醚、烯丙基甲基二硫醚、二烯丙基二硫醚、烯丙基甲基三硫醚、二烯丙基三硫醚，二烯丙基三硫醚(diallyltrisulfide)是大蒜精油具有生理活性的主要成分。

大蒜精油属于新鲜大蒜提取物，将大蒜提取纯化所得到的油状物即为大蒜精油，其中主要成分均属烯丙基硫醚类物质，颜色为淡黄色或棕红色液体，浓烈的大蒜气味，易挥发，相对密度1.050-1.095(4℃)，折光率1.550-1.580，溶于大多数非挥发性油，部分溶于乙醇不溶于水、甘油、丙二醇等。大蒜精油在强酸、强氧化剂和紫外灯等条件下可引起变质。

环糊精

环糊精是由直链淀粉经葡萄糖基转移酶作用下生成的一系列环状低聚糖的总称，通常含有6～12个D-吡喃葡萄糖单元。其中研究得较多并且具有重要实际意义的是含有6、7、8个葡萄糖单元的分子，分别称为α、β-和γ-环糊精。环糊精是迄今所发现的类似于酶的理想宿主分子，并且其本身就有酶模型的特性。

α-环糊精，又名阿尔法环糊精、环六糖、环状麦芽六糖，英文名称：Alpha-Cyclodextrin(α-CD)，分子式：C₃₆H₆₀O₃₀，分子量：973.00，结构式如下：

制剂和剂型

本发明的大蒜素矫味制剂的剂型包括片剂、胶囊，较佳地，所述片剂包括阴阳离子片剂、肠溶包衣片剂，所述的胶囊剂包括肠溶胶囊。

如本文所用，所述的“阴阳离子片剂”和“缓释片剂”具有相同含义。

阴阳离子片剂利用阴阳离子辅料在水溶液环境下，以静电吸附力结合，形成保护层，保护层在一定时间内延缓药物的释放，具有矫味作用，且达到在胃液中不释放的目的；随着释放时间的延长，阴阳离子辅料完全溶解，在肠液中完全释放；肠溶包衣片剂通过在普通片剂的表面采用肠溶材料进行包衣，达缓释肠溶效果；肠溶胶囊是直接将药物粉末装入有肠溶效果的胶囊壳中实现肠溶效果。

压片

压片是干法成型的一种。用压片机压成片状或环状。用于成型的原料粉末可以是完全干燥或有一定湿度。成型时粉末置于模子中，通常加入石墨等成型剂，以便于脱模和调节孔结构。该法的优点是能调节成型机压力，容易制得所需强度催化剂。颗粒形状规则，强度高，用于高压或高流速反应特别有利。压片时，粉末之间主要靠范德华力结合。有水存在时，毛细管压力也会增加黏结能力。成型压力不太大时，孔结构和比表面发生变化。压力太大时，除物理结构变化外，化学结构通常也改变，从而影响催化剂活性。

包衣

包衣是在特定的设备中按特定的工艺将糖料或其它能成膜的材料涂覆在药物固体制剂的外表面，使其干燥后成为紧密粘附在表面的一层或数层不同厚薄、不同弹性的多功能保护层，这个多功能保护层就叫做包衣。

制剂的制备和施用方法

本发明的大蒜素矫味制剂，含有安全有效量的大蒜素-环糊精复合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。这类载体包括(但并不限于)：盐水、缓冲液、葡 萄糖、水、甘油、乙醇、粉剂、及其组合。药物制剂应与给药方式相匹配。

本发明的药物组合物可以被制成片剂和胶囊剂，其制备可通过常规方法进行,片剂和胶囊宜在无菌条件下制造。活性成分的给药量是治疗有效量，例如每天约1微克/千克体重-约50毫克/千克体重，约5微克/千克体重-约10毫克/千克体重，约10微克/千克体重-约5毫克/千克体重。此外，本发明制剂还可与其他治疗剂一起使用。

使用本发明的制剂时，是将安全有效量的药物施用于哺乳动物，其中该安全有效量通常至少约10微克/千克体重，而且在大多数情况下不超过约50毫克/千克体重，较佳地该剂量是约10微克/千克体重-约20毫克/千克体重。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。

本发明的主要优点包括：

(a)掩盖大蒜制剂的不良气味；

(b)避免大蒜产品对胃粘膜的刺激；

(c)操作简单可控，辅料安全，可工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1

大蒜素阴阳离子矫味片

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，羧甲基纤维素钠作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表1)。

实验结果表明可形成表明光滑、无毛边现象、成型性好的矫味大蒜素缓释片剂；片重为600-605mg，硬度为6.08kg，含大蒜素10mg/片。

表1大蒜素缓释片处方组成

实施例2

大蒜素缓释片

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，基纤维素钠作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表2)。

实验结果表明可形成表明光滑、无毛边现象、成型性好的矫味大蒜素缓释片剂；片重为600-605mg，硬度为6.55kg，含大蒜素10mg/片。

表2大蒜素缓释片处方组成

实施例3

大蒜素缓释片

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，丙烯酸树脂L100作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表3)。

实验结果表明可形成表明光滑、无毛边现象、成型性好的矫味大蒜素缓释片剂；片重为608-610mg，硬度为6.52kg，含大蒜素10mg/片。

表3大蒜素缓释片处方组成

实施例4

大蒜素缓释片

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体后，加入阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、促崩解剂乳糖、硬脂酸镁和微分硅胶(如表4)，混合压片。(此处如用处方表，其它实施例统一使用)

表4大蒜素缓释片处方组成

实验结果表明可形成表明光滑、无毛边现象、成型性好的矫味大蒜素缓释片剂；片重为600-605mg，硬度为21.8kg，含大蒜素10mg/片。

实施例5

大蒜精油缓释片

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、促崩解剂柠檬酸、硬脂酸镁和微分硅胶(表5)，混合压片。

表5大蒜素缓释片处方组成

实验结果表明可形成表明光滑、无毛边现象、成型性好的矫味大蒜素缓释片剂；片重为600-605mg，硬度为17.4kg，含大蒜素10mg/片。

实施例6

大蒜精油缓释片

称量干燥、过筛后的大蒜精油-α-环糊精晶体，加入无水磷酸氢钙、微晶纤维素、阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和微分硅胶(如表6)，混合压片在混合压片。

实验结果表明可形成表明光滑、无毛边现象、成型性好的矫味大蒜素缓释片剂；片重为700mg，硬度为5.03kg，含大蒜素10mg/片。

表6大蒜精油缓释片处方组成

实施例7

大蒜精油缓释片

称量干燥、过筛后的大蒜精油-α-环糊精晶体，加入无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和微分硅胶(如表7)，混合压片在混合压片。

实验结果表明可形成表明光滑、无毛边现象、成型性好的矫味大蒜素缓释片剂；片重为750mg，硬度为6.29kg，含大蒜素10mg/片。

表7大蒜精油缓释片处方组成

实施例8

大蒜素缓释片在胃液中的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，羧甲基纤维素钠作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表1)，在人工胃液中释放2h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放较少，释放介质人工胃液有少量大蒜臭味。

实施例9

大蒜素缓释片在胃液中的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，羟丙基甲基纤维素作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表2)，在人工胃液中释放2h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放几乎为0，释放介质人工胃液无大蒜臭味，且保持澄清透明。

实施例10

大蒜素缓释片在胃液中的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体。称量干燥后固体，分别加入壳聚糖作为阳离子，丙烯酸树脂L100作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表3)，在人工胃液中释放2h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放较少，释放介质人工胃液少量大蒜臭味。

实施例11

大蒜素缓释片在胃液中的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、再加入硬脂酸镁和微分硅胶(如表4)，混合压片，在人工胃液中释放2h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放很少，释放介质人工胃液无大蒜臭味，且不会造成胃黏膜刺激。

实施例12

大蒜素缓释片在胃液中的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入无水磷酸氢钙、微晶纤维素、阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和微分硅胶(如表5)，混合压片在混合压片，在人工胃液中释放2h。

实验结果表明大蒜精油缓释片在胃液中不释放。

实施例13

大蒜精油缓释片在胃液中的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入无水磷酸氢钙、微晶纤维素、乳糖、阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和微分硅胶(如表6)，混合压片在混合压片，在人工胃液中释放2h。

实验结果表明大蒜精油缓释片在胃液中不释放。

实施例14

大蒜精油缓释片在胃液中的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入无水磷酸氢钙、阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和微分硅胶(如表7)，混合压片在混合压片，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中继续释放，共释放12h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放几乎为0，释放介质人工胃液无大蒜臭味，在肠液中6h完全释放。

实施例15

大蒜素缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，羧甲基纤维素钠作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表1)，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中继续释放，共释放12h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放较少，释放介质人工胃液有少量大蒜臭味，在肠液中迅速溶解释放。

实施例16

大蒜素缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，羟丙基甲基纤维素作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表2)，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中继续释放，共释放12h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放几乎为0，释放介质人工胃液无大蒜臭味，在人工肠液中12h几乎完全释放。

实施例17

大蒜素缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，分别加入壳聚糖作为阳离子，丙烯酸树脂L100作为阴离子，加入硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片(表3)，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中继续释放，共释放12h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放较少，释放介质人工胃液少量大蒜臭味，在人工肠液中快速释放完全。

实施例18

大蒜素缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、再加入硬脂酸镁和微分硅胶(如表4)，混合压片，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中继续释放，共释放12h。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放很少，释放介质人工胃液无大蒜臭味，且不会造成胃黏膜刺激，在人工肠液中12h几乎完全释放。

实施例19

大蒜素缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、促崩解剂柠檬酸、硬脂酸镁和微分硅胶(如表5)，混合压片。

实验结果表明，大蒜素在胃液中释放很少，释放介质人工胃液无大蒜臭味，且不会造成胃黏膜刺激，在人工肠液中完全释放。

实施例20

大蒜素缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体，加入阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、促崩解剂柠檬酸、硬脂酸镁和微分硅胶(如表6)，混合压片。

量取50mL的人工胃液于溶出杯中(100rpm，37℃)，将大蒜素缓释片，分别置于不同的溶出杯中，进行溶出实验(100rpm，37℃)。在胃液中2h后立即放进人工肠液中，分别在释放0、2、4、6、8、10h后，将剩余片子放入100mL容量瓶中，溶剂定容到刻度，超声30min至透明，摇匀，定容。取定容后的溶液离心，HPLC检测不同时间点剩余片子中大蒜素的含量，计算大蒜素的释放量，绘制释放曲线和释放速率曲线。

缓释片在释放过程中0、2、4、6、8、10、12h的释放量分别为0、6.46％、8.11％、11.91％、43.55％、89.41％、100％。实验证实缓释片在体外模拟条件下，检测结果可知：剩余片子中药物含量，胃液中释放6.46％(HPLC药物检测，缓释片重药物含量为10-12mg，则胃液中释放量为0.65-0.73mg)，胃液中无大蒜味，且对为刺激小，在肠液中10h后完全释放(图15)。

实施例21

大蒜精油缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜精油-α-环糊精晶体，加入无水磷酸氢钙、微晶纤维素、阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和微分硅胶(如表6)，混合压片在混合压片，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中释放，共释放12h。

实验结果表明大蒜精油缓释片在胃液中较少释放，在肠液中经过溶胀、溶蚀过程4h后释放完全。

实施例22

大蒜精油缓释片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜精油-α-环糊精晶体后，加入无水磷酸氢钙、微晶纤维素、阳离子壳聚糖、阴离子羧甲基纤维素钠、阴离子羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁和微分硅胶(表7)，混合压片在混合压片，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中释放，共释放12h。

实验结果表明大蒜精油缓释片在胃液中不释放，在肠液中经过溶胀、溶蚀过程后6h后释放完全。

实施例23

大蒜素或大蒜精油缓释片的释放

提供三名健康志愿者，年龄分别为25、27、30岁(两男一女)，分别口服10mg的大蒜素原料药，吞咽下以后，记录0-120min的胃感受后，12h后，给 予实施例5制备大蒜素缓释片一片，吞咽，记录0-120min的胃感受后。实验结果表明，大蒜素原料药有反味现象，大蒜素缓释片无反味现象。

实施例24

大蒜素或大蒜精油肠溶包衣片

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体后，加入微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片在混合压片，采用含5％丙烯酸树脂L100包衣液进行包衣。

实验结果表明可形成表面光滑的肠溶包衣片剂。

实施例25

大蒜素或大蒜精油肠溶包衣片的释放

称量干燥、过筛后的大蒜素-α-环糊精晶体后，加入微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和微分硅胶，混合压片在混合压片，采用含5％丙烯酸树脂L100包衣液进行包衣。在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中释放，共释放12h。

实验结果表明在胃液中不溶解，在肠液中溶解释放。

实施例26

大蒜素或大蒜精油肠溶包衣片的释放

提供三名健康志愿者，年龄分别为25、27、30岁(两男一女)，分别口服10mg的大蒜素原料药，吞咽下以后，记录0-120min的胃感受后，12h后，给予制备的大蒜肠溶包衣片一片，吞咽，记录0-120min的胃感受后。实验结果表明，大蒜素原料药有反味现象，大蒜素肠溶包衣片剂无反味现象。

实施例27

大蒜素或大蒜精油肠溶胶囊

称量干燥、过筛后的大蒜素或大蒜精油-α-环糊精晶体后，加入40％预胶化淀粉和0.6％微分硅胶，休止角为29度，混合后的粉末，装入肠溶胶囊壳，实验结果表明可形成胶囊剂。

实施例28

大蒜素或大蒜精油肠溶胶囊

称量干燥、过筛后的大蒜素或大蒜精油-α-环糊精晶体后，加入40％预胶化淀粉和0.6％微分硅胶，休止角为29度，混合后的粉末，装入肠溶胶囊壳，在人工胃液中释放2h后立即转入人工肠液中释放，共释放12h。

实验结果表明肠溶胶囊在胃液中保持完整性，在人工肠液中破裂，释放出晶体组合物。

实施例29

大蒜素或大蒜精油肠溶胶囊的释放

提供三名健康志愿者，年龄分别为25、27、30岁(两男一女)，分别口服10mg的大蒜素原料药，吞咽下以后，记录0-120min的胃感受后，12h后，给药制备的肠溶胶囊一粒，吞咽，记录0-120min的胃感受后。实验结果表明，大蒜素原料药有反味现象，大蒜素肠溶胶囊无反味现象。

实施例30

环糊精矫味大蒜素

配制浓度为140mg/mL的α-环糊精水溶液30mL，在溶液中加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，用分散机分散(10000rpm，1min)。

实验结果：α-环糊精水溶液和大蒜素结合可形成针状晶体(图1)；当α-环糊精浓度为140mg/mL时，大蒜气味完全消失，产率为35.41％。

实施例31

环糊精矫味大蒜素

配制浓度为18mg/mL的β-环糊精水溶液30mL，在溶液中加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，用分散机进行分散(10000rpm，8min)。

实验结果：无针状晶体，产生乳(图2)；无矫味效果。

实施例32

环糊精矫味大蒜素

配制浓度为18mg/mL的α-环糊精水溶液30mL，在溶液中加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，用分散机进行分散(10000rpm，8min)。

实验结果：α-环糊精水溶液和大蒜素结合形成针状晶体。

实施例33

环糊精矫味大蒜素

配制浓度为80mg/mL的α-环糊精水溶液，在溶液中加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散(10000rpm，3min)制备晶体，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥。

实验结果为α-环糊精水溶液浓度为80mg/mL时，有一定的掩味效果，产率为28.70％。

实施例34

环糊精矫味大蒜素

配制140mg/mL的α-环糊精水溶液30mL，在溶液中加入大蒜素，使大蒜素浓度为20mg/mL，室温下，分散(10000rpm，3min)制备晶体，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥，评价大蒜素的气味变化。实验结果表明有一定的掩味效果，产率为58.51％。

实施例35

环糊精矫味大蒜素

配制浓度为140mg/mL的α-环糊精水溶液30mL，在溶液中加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散(10000rpm，3min)制备晶体，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥。实验证实，大蒜气味消失，大蒜素的优化浓度为5mg/mL，产率为40.34％。

实施例36

环糊精矫味大蒜素

配制浓度为140mg/mLα-环糊精水溶液30mL置于50mL的烧杯中，在溶液中加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL。室温下，分散机分散(10000rpm，3min)。倒置显微镜观察，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥。

实验结果为能够得到掩味的大蒜素晶体；产生的晶体尺寸相对较小，宽约5μm，长约50μm(图3)，产率为36.22％。

实施例37

环糊精矫味大蒜素

量筒量取30mL的浓度为140mg/mLα-环糊精水溶液置于50mL的烧杯中，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL。室温下，磁力搅拌器上搅拌(1000rpm，2h)，倒置显微镜观察，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥。

实验结果为能够得到掩味的大蒜素晶体，搅拌方式较为温和，可形成尺寸较大的针状结晶，宽约10μm，长约100μm(图3)，产率为26.00％。

实施例38

大蒜素-环糊精晶体制备

量取30mL的140mg/mLα-环糊精水溶液置于50mL的烧杯中，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL后，在水浴条件下保持20℃。在分散机上分散(10000rpm，3min)，分散后，显微镜观察，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥。

实验结果表明：低温20℃下，形成的晶体短小，宽约3μm，长约10μm；大蒜气味几乎消失，具有掩味效果(图4)，产率31.12％。

实施例39

大蒜素-环糊精晶体制备

量取30mL的140mg/mLα-环糊精水溶液置于50mL的烧杯中，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL后，在水浴条件下保持40℃。在分散机上分散(10000rpm，3min)，分散后，显微镜观察，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥。

实验结果表明，在温和的40℃下，晶体生长条件适合，可观察到尺寸较大的晶体，宽约10μm，长约100μm，矫味效果好(图4),产率为40.71％。

实施例40

大蒜素-环糊精晶体制备

量取30mL的140mg/mLα-环糊精水溶液置于50mL的烧杯中，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL后，在水浴条件下保持60℃。在分散机上分散(10000rpm，3min)，分散后，显微镜观察，离心(3500rpm，5min)，五氧化二磷干燥。

实验结果表明，在高温60℃下晶体细小，宽约5μm，长约50μm，有一定的掩味效果(图4),产率为29.00％。

实施例41

大蒜素-环糊精晶体制备

配制140mg/mLα-环糊精的溶液500mL，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散机分散(10000rpm，10min)，离心(3500rpm，5min)。离心后，称量下层固体3.00g平铺于表面皿上，按照真空干燥，干燥15h后取出。

结果表明，真空干燥不能抽出结晶中的大蒜素，载药量为6.9％，环糊精与大蒜素的摩尔比2.3:1。(图5)。

实施例42

大蒜素-环糊精晶体制备

配制140mg/mLα-环糊精的溶液500mL，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散机分散(10000rpm，10min)，离心(3500rpm，5min)。离心后，称量下层固体3.00g平铺于表面皿上，冷冻干燥，干燥15h后取出。

结果表明，冻干的载药量为4％，，环糊精与大蒜素的摩尔比4.0:1，可用于干燥晶体(图5)。

实施例43

大蒜素-环糊精晶体制备

配制140mg/mLα-环糊精的溶液500mL，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散机分散(10000rpm，10min)，离心(3500rpm，5min)。离心后，称量下层固体3.00g平铺于表面皿上，五氧化二磷干燥，干燥15h。

结果表明，五氧化二磷干燥法能够有效的干燥晶体，载药量为5.1％，环糊精与大蒜素的摩尔比为3.1:1，无大蒜臭味(图5)。

实施例44

大蒜素-环糊精晶体制备

配制140mg/mLα-环糊精的溶液500mL，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散机分散(10000rpm，10min)，离心(3500rpm，5min)。离心后，称量下层固体3.00g平铺于表面皿上，烘箱60℃干燥，干燥15h。

结果表明，烘箱60℃干燥载药量为5.1％，环糊精与大蒜素的摩尔比为 3.1:1，无大蒜臭味(图5)。

实施例45

大蒜素-环糊精晶体制备

配制140mg/mLα-环糊精的溶液500mL，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散机分散(10000rpm，10min)，离心(3500rpm，5min)。离心后，称量下层固体3.00g平铺于表面皿上，烘箱40℃干燥，干燥15h。

结果表明，烘箱干燥40℃，载药量为5.8％，环糊精与大蒜素的摩尔比2.7:1能够在保持大蒜素活性的同时干燥晶体(图5)。

实施例46

絮凝剂分层大蒜素-环糊精晶体混悬液

浓度为140mg/mL的α-环糊精水溶液，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，混合分散后，得到含有晶体的白色混悬液，量取4mL于5mL的EP管中，分别称量28mg的絮凝剂(氯化铁、氯化铝、磷酸三钾)，加入EP管(终浓度为7mg/mL)，振摇混合均匀，静置12h。

氯化铁和氯化铝有分层现象；磷酸三钾的分层现象最明显，因此晶体混悬液可采用絮凝剂促进分层。

实施例47

环糊精化合物制备大蒜素-环糊精晶体

配制含α-环糊精122mg/mL和18mg/mLβ-环糊精的溶液30mL，再加入大蒜素，使大蒜素浓度为5mg/mL，室温下，分散机分散(10000rpm，3min)，离心(3500rpm，5min)。离心后，获得下层固体，干燥。

实验结果表明，α-环糊精和β-环糊精混合环糊精对大蒜素有较好的矫味效果。

实施例48

大蒜精油-环糊精晶体制备

配制140mg/mLα-环糊精的溶液30mL，加入大蒜精油，使大蒜精油浓度为40mg/mL，室温下，分散机分散(10000rpm，3min)，离心(3500rpm，5min)。离心后，获得下层固体，烘箱40℃干燥。

实验结果表明，用大蒜精油制备得到的晶体与用大蒜素制备得到的晶体基本一致。大蒜精油的大蒜臭味消失，HPLC检测大蒜精油的矫味晶体中含有大蒜素为4.3％，大蒜精油按含大蒜素5％计算，环糊精与大蒜精油的复合物晶体中质量比为1.2:1，矫味效率高。

实施例49

大蒜浆汁-环糊精晶体制备

将购买来的新鲜大蒜清洗干净，去皮，吹干。称量新鲜大蒜20.0g，用粉 碎机进行粉碎，形成蒜泥；加入50mL浓度为140mg/mL的α-环糊水精溶液在室温下，分散机进行分散(10000rpm，10min)放置2h，倒置显微镜观察。

实验结果表明，用大蒜浆汁制备得到的晶体与用大蒜素制备得到的晶体基本一致。大蒜臭味消失，形成宽5μm，长50μm的晶体(图6，椭圆内为晶体，框内为大蒜纤维)。

实施例50

大蒜提取物-环糊精晶体制备

称量50g新鲜大蒜，加入无水乙醇50mL，采用无水乙醇超声法提取大蒜活性成分(超声1h)。将获得的含有新鲜大蒜提取物滴加入100mL 140mg/mL的α-环糊精水溶液中，室温下，搅拌，随着无水乙醇的挥发，大蒜提取物与环糊精形成宽约10μm，长约50μm的矫味晶体，实现矫味目的(图7)。

实施例51

SEM测定大蒜素/大蒜精油-环糊精矫味晶体

冻干后的样品，根据SEM展示，可知晶体形状为针状，晶体的尺寸：宽度5-10μm，长度50-100μm，同时，可观察到干燥后的晶体出现了结块现象(图8)。

实施例52

X-衍射图谱确证大蒜素/大蒜精油-环糊精矫味晶体

将α-环糊精、物理混合物(大蒜素与α-环糊精质量比5:95)和晶体分别进行XRD扫描。

通过比较α-环糊精、物理混合物(大蒜素与α-环糊精质量比5:95)和晶体的XRD图可知，α-环糊精和物理混合物的峰位置一致，均与晶体不同；在晶体的1、2出峰位置，物理混合物和α-环糊精无吸收峰；晶体与α-环糊精出峰位置明显不同，则二者的内部空腔组成不同，这表明α-环糊精和大蒜素-环糊精晶体是两种不同种类的晶体，α-环糊精与大蒜素在分散的条件下形成了新的晶体(图9)。

实施例53

大蒜素/大蒜精油-环糊精矫味晶体的熔点表明形成晶体

分别取少量大蒜素矫味晶体和α-环糊精细小粉末置于玻璃片上，铺开分散成薄层，在熔点测定仪上，缓慢升高温度，观察晶体棱角处初熔的时间；随着棱角的不断钝化，晶体小块逐渐完全溶解，记录初熔和完全溶解的时间。

大蒜素矫味晶体的熔程较短，为293-294℃，晶体的熔程越短，晶体的纯度越高，表明大蒜素矫味晶体的纯度高。α-环糊精的熔点为303℃左右，大蒜素矫味晶体的熔点由于含有5％左右的大蒜素，相对于α-环糊精的熔点较低(表8)。

表8大蒜素矫味晶体和α-环糊精的熔程和熔点(平行测定三次)

实施例54

大蒜素/大蒜精油-环糊精矫味晶体的熔点测定

将α-环糊精、物理混合物(大蒜素与α-环糊精质量比5:95)和晶体进行TGA分析(图10)。α-环糊精的质量由于水分的蒸发，在85℃开始降低，在99.1℃降低了5％左右(含水量)，随后，质量保持不变一段时间，在300℃时α-环糊精迅速分解降低至15％；物理混合物由于大蒜素的挥发，在从30℃-85℃质量逐渐减少，85℃-108℃共降低了11％，包括大蒜素5％与水分6％，随后质量保持不变一段时间，在293.8℃处共减少12％后，质量迅速降低，293.8℃处物理混合物与晶体剩余质量一样，表明在该温度时所有大蒜素与水分均挥发完全；晶体在前99.1℃与α-环糊精的质量减少一致，为水分蒸发，在250-293.8℃质量降低了12％，包括水分与大蒜素，水分含量为6％左右，剩余部分约为6％，与晶体的载药量为5％左右一致。晶体中大蒜素的稳定性显著提高。

实施例55

傅里叶红外测定证实大蒜素/大蒜精油-环糊精矫味晶体

大蒜素、α-环糊精、物理混合物(大蒜素与α-环糊精按质量比5:95)和大蒜素-环糊精晶体放于无干扰物的氟化钡基片上，基片放置镜头下，在普通光显微镜下找到视野后，转换为红外显微成像镜头。设置扫描参数：红外显微镜光栏为10μm×10μm，光谱范围650cm^-1-4000cm^-1，分辨率4cm^-1，扫描累加次数128次。

实验结果表明，框内可观察到大蒜素在晶体里的吸收，表明晶体含有大蒜素成分(图11)。

实施例56

高效液相色谱法证实大蒜素/大蒜精油-环糊精矫味晶体的挥发性低、实现矫味

通过自制小装置检测挥发出来臭味气体，用于评价大蒜素与环糊精晶体的掩味效果。自制评价装置原理：大蒜素具有挥发性，挥发出来的大蒜素可用其良溶剂吸收；通过测量良溶剂中不同时间吸收大蒜素的含量，判定大蒜素挥发出来的量，大蒜素挥发出来越少，掩味效果越好。

称量晶体5.00g、按照大蒜素与α-环糊精按质量比5:95的物理混合物及246mg大蒜素，分别放于表面皿中，再将表面皿放置于已经加入20mL良溶剂无水乙醇的密闭容器中(250mL)。在室温下，于不同时间点(0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12h)取点(采用注射器长针头进行完全密封取点，在转移所取液体的空隙时，用另一只注射器堵住针头，保证密封)，每次在不同位置取样200μL，并补充同体积的无水乙醇，共三次。采用HPLC检测样品中大蒜素的含量。

根据累计释放曲线可知：在室温下，晶体在前4h大蒜素的挥发量几乎为0，大蒜素挥发最多、最快的是物理混合物，大蒜素原料药的挥发量明显高于大蒜素晶体，这证实，在室温下大蒜素晶体能够有效的阻止大蒜素的挥发，从而达掩味目的。

根据释放速率曲线可知，在前2h，大蒜素和物理混合物有一个突释，而矫味晶体在前4h释放速率几乎为0，证实大蒜素很难从晶体中挥发(图12)。

实施例57

高效液相色谱法证实大蒜素/大蒜精油-环糊精矫味晶体的挥发性低，实现矫味

称量晶体5.00g、按照大蒜素与α-环糊精按质量比5:95的物理混合物及246mg大蒜素，分别放于表面皿中，再将表面皿放置于已经加入20mL良溶剂无水乙醇的密闭容器中(250mL)。37℃条件下，于不同时间点(0.25、0.5、1、2、4、6、8、10、12h)取点(采用注射器长针头进行完全密封取点，在转移所取液体的空隙时，用另一只注射器堵住针头，保证密封)，每次在不同位置取样200μL，并补充同体积的无水乙醇，共三次。HPLC检测样品中大蒜素的含量(图13)。

根据累计释放曲线可知，晶体的释放最慢，前1h内释放量几乎为0，释放量最少；前6h物理混合物释放最快，后6h大蒜素原料药释放最快，12h内矫味晶体释放最慢。

根据释放速率可知，大蒜素、物理混合物、晶体在前2h均有一个突释，其中物理混合物的释放速率最快，大蒜素次之，晶体的释放速率最慢。

对比大蒜素、物理混合物、晶体在不同温度下的累计释放和释放速率证实，大蒜素在三者中的挥发受温度影响较大；其中对物理混合物的影响最大，大蒜素原料药次之，对晶体的影响最小(图14)。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (31)

1.一种制备大蒜素矫味制剂的方法，其特征在于，包括步骤：

(i)制备大蒜素-环糊精复合物；

(ii)将所述的大蒜素-环糊精复合物与药学上可接受的载体混合，得到一预混物；

(iii)对步骤(ii)得到的预混物进行加工，从而制得大蒜素矫味制剂；

其中，所述制备大蒜素-环糊精复合物的方法包括步骤：

(1)提供第一溶液，所述第一溶液为含有α-环糊精的水溶液，其中所述的第一溶液中α-环糊精占全部环糊精总量的80-100％，所述的第一溶液中α-环糊精的浓度为10-145mg/mL；

(2)向所述的第一溶液中加入大蒜素或加入含有大蒜素的第二溶液，获得第三溶液，

其中，所述的第二溶液为大蒜精油，所述的第三溶液中大蒜素的浓度为2-10mg/mL；

(3)对所述第三溶液进行处理，从而析出矫味大蒜素-环糊精复合物，

其中所述的处理选自下组：分散、搅拌、或其组合，且所述处理的时间为1-10min；其中所述分散的速率为6000-12000rpm，所述搅拌的速率为200-1500rpm；和

(4)步骤(3)中析出的矫味大蒜素-环糊精复合物进行分离和/或干燥，从而获得分离的矫味大蒜素-环糊精复合物，所述分离的矫味大蒜素-环糊精复合物为针状晶体，且宽度为0.1微米-50微米，长度为0.1微米-1厘米；所述分离的矫味大蒜素-环糊精复合物中α-环糊精与大蒜素的摩尔比为(2.2-4):1。

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第一溶液中α-环糊精的浓度为80-140mg/mL。

3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第一溶液中α-环糊精占全部环糊精总量的100％。

4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第一溶液中α-环糊精的浓度为120-140mg/mL。

5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第三溶液中大蒜素的浓度为4-6mg/mL。

6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第三溶液中α-环糊精与大蒜素的质量比为(1-29):1。

7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第三溶液中α-环糊精与大蒜素的质量比为(10-29):1。

8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的第三溶液中α-环糊精与大蒜素的质量比为(15-29):1。

9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述的处理为分散。

10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，包括步骤：

(i)对所述第三溶液进行处理，获得含析出的矫味大蒜素-环糊精复合物的混合物，其中所述处理是分散，且所述处理的时间为10min；其中所述分散的速率为10000rpm。

11.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述的分离包括离心、过滤、絮凝剂分层、或其组合。

12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述的絮凝剂包括:氯化铁、氯化铝、磷酸盐、铵盐、或其组合。

13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(ii)之前，还包括对大蒜素-环糊精复合物进行粉碎和过筛的步骤，其中，过筛规格为18-100目。

14.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(ii)之前，还包括对大蒜素-环糊精复合物进行粉碎和过筛的步骤，其中，过筛规格为30目-80目。

15.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(ii)之前，还包括对大蒜素-环糊精复合物进行粉碎和过筛的步骤，其中，过筛规格为60目。

16.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制剂中活性成分的含量占制剂的0.1-20％，其中活性成分的量按大蒜素的总重量计。

17.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述制剂中活性成分的含量占制剂的1-10％，其中活性成分的量按大蒜素的总重量计。

18.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的制剂为缓释片剂，并且所述的药学上可接受的载体还包括阳离子辅料和阴离子辅料。

19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的阳离子辅料包括壳聚糖及其衍生物、阳离子聚丙烯酸树脂类、或其组合。

20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述的阴离子辅料包括：明胶、卡波姆、海藻酸钠、黄原胶、羧甲基纤维素钠、尤特奇丙烯酸树脂L100、羟丙基甲基纤维素、或其组合。

21.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的制剂为肠溶包衣片剂，并且所述的药学上可接受的载体包括填充剂、润滑剂、或其组合。

22.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述的填充剂包括：淀粉、糊精、糖粉、乳糖、甘露醇、无机盐、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、或其组合。

23.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述的填充剂为可压性淀粉。

24.如权利要求21所述的方法，其特征在于，所述的润滑剂包括：硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微粉硅胶、或其组合。

25.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的制剂为胶囊剂，并且所述的药学上可接受的载体为改变晶体粉末流动性的辅料。

26.如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述的辅料为预胶化淀粉、微粉硅胶、或其组合。

27.一种大蒜素矫味制剂，其特征在于，所述的制剂包含矫味大蒜素-环糊精复合物和药学上可接受的载体，

并且，所述的矫味大蒜素-环糊精复合物为晶体，且含有组分(a)：大蒜素；组分(b)α-环糊精；和组分(c)：水，

其中所述复合物为针状晶体，且宽度为0.1微米-50微米；长度为0.1微米-1厘米；

并且所述复合物中α-环糊精与大蒜素的摩尔比为(2.2-4):1。

28.如权利要求27所述的制剂，其特征在于，所述的复合物具有选自下组的一个或多个特征：

(i)所述复合物的宽度为5微米-10微米，长度为5-200微米；

(ii)所述复合物中大蒜素的含量(w/w)≥4％；

(iii)所述复合物中α-环糊精与大蒜素的摩尔比为4:1；

(iv)所述的复合物中水的含量(w/w)≤10％；

(v)所述的复合物中α-环糊精和大蒜素的总重量占复合物总重量的80-100％。

29.如权利要求27所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为缓释片剂，且所述的缓释片剂具有选自下组的一个或多个特征：

(i)所述的缓释片剂片重为200-800mg，大蒜素-环糊精复合物以晶体形式存在，含量范围20-60％，有效成分大蒜素1.6-24.0mg；

(ii)所述的缓释片剂的硬度≥5kg；

(iii)所述的缓释片剂在人工胃液中前2h的释放度为0-6％；

(iv)所述的缓释片剂在人工胃液中释放2h后转入人工肠液中，12h内的释放量为100％。

30.如权利要求27所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为肠溶包衣片剂，且所述的包衣片剂具有选自下组的一个或多个特征：

(i)所述的包衣片剂片重为200-800mg，大蒜素-环糊精复合物以晶体形式存在，含量范围20-60％，有效成分大蒜素1.6-24.0mg；

(ii)所述的包衣片剂的硬度≥5kg；

(iii)所述的包衣片剂在人工胃液中前2h的释放度为0-6％；

(iv)所述的包衣片剂在人工胃液中释放2h后转入人工肠液中，12h内的释放量为100％；

(v)所述的药学上可接受的载体包括填充剂和润滑剂。

31.如权利要求27所述的制剂，其特征在于，所述的制剂为肠溶胶囊。

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