CN1448129A - 大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法。为提高大蒜素和大蒜油的水溶性和稳定性，开发临床所需的固体剂型和液体剂型，以便更好地发挥大蒜素和大蒜油的治疗作用。本发明应用环糊精衍生物对大蒜素和大蒜油进行包合，该包合物含大蒜素或大蒜油和环糊精衍生物，大蒜素与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～1000，大蒜油与环糊精衍生物的重量比为1∶8.6～8600，环糊精衍生物优选羟丙基－β－环糊精。该包合物可用于制备水针、粉针、输液、片剂、胶囊、微丸等多种剂型。该包合物可以开发成临床所适用的多种固体剂型和液体剂型。

Description

大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法

一、技术领域：本发明属医药技术领域，本发明涉及大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的一种药物组合物及其制备方法。

二、背景技术：

大蒜素是一种不溶于水的微黄色的澄明油性物质，具蒜臭，化学名为三硫二丙烯，结构式如下：

分子式：C₆H₁₀S₃，分子量：178.33

大蒜素对多种球菌、百日咳杆菌、白喉杆菌、痢疾杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌等有抑制和杀菌作用。对真菌感染有抑制作用，对阿米巴原虫、阴道滴虫、蛲虫等也有抑制杀灭作用。大蒜素注射液临床适用于深部真菌和细菌感染，用于防治急慢性菌痢和肠炎、百日咳、肺部和消化道的真菌感染、白色念珠菌菌血症、隐球菌性脑膜炎、肺结核等。大蒜素注射液对皮肤、贴膜有刺激，不宜作皮下或肌内注射，个别病人在静脉滴注时，有刺痛感觉，在使用数次后或增加稀释倍数即可消失。

大蒜油为百合科葱属植物大蒜Allium Satirum L.的地下鳞茎经粉碎后通过压榨法、水蒸汽蒸馏法或超临界流体萃取法得到的油状液体(挥发油)，为大蒜的主要有效成分。研究表明，大蒜油具有广谱抗深部真菌的作用，在体外对新型隐球菌和白色念珠菌的抑制浓度对比优于两性霉素B，与氟康唑相比，除了白色念珠菌外，对其它真菌如新型隐球菌、熏烟曲霉菌、毛霉菌、乌青霉、裴氏着色真菌和申克氏孢子丝菌作用强于氟康唑。而且，大蒜油毒性低，无耐药性，其在低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。此外，大蒜油对多种球菌、杆菌、病毒、阿米巴原虫、阴道滴虫、蛲虫等均有抑制杀灭作用，临床应用于肺部和消化道的真菌感染、隐球菌性脑膜炎、急慢性菌痢和肠炎、百日咳，以及肺结核等，疗效显著，并有降压、降血脂、抑制血小板聚集、清除自由基、抗肿瘤、护肝和调节机体免疫功能等作用。

近年来，由于广泛应用广谱抗生素、皮质激素、免疫抑制剂，放疗、化疗、器官移植、导管手术，以及艾滋病等的增多，人类真菌感染的人数大大增加，在过去致病菌仅有几十种，现在已上升到几百种，而且有继续增加的趋势。这就给真菌感染的治疗带来很大的困难，对全身性真菌感染的药物研究愈加重要。

但大蒜油在水中溶解度很低，其所含的主要成分烯丙基硫醚类化合物化学性质不稳定，易受pH、光、热和氧的影响而氧化变质，现上市的大蒜素注射液，系采用吐温-80作为增溶剂，申请人亦曾采用吐温-80作为增溶剂制备成大蒜油注射液，但由于吐温-80可引发溶血等较为严重的毒副反应，目前已禁止用于静脉注射。

为了提高大蒜素或大蒜油的水溶性，提高其稳定性，降低其毒副反应，克服现有技术的不足，本发明对大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法和用途进行了研究。

三、发明内容：

1、发明目的：本发明提供一种大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物及其制备方法，其目的是通过环糊精衍生物对大蒜素或大蒜油的包合作用，来提高大蒜素或大蒜油水溶性和稳定性。

2、技术方案：本发明解决其技术问题所采取的方案为：

一种大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物，其特征在于：该包合物为大蒜素或大蒜油和环糊精衍生物的混合物。

大蒜素与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～1000，大蒜油与环糊精衍生物的重量比为1∶8.6～8600。

环糊精衍生物包括：羟乙基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，二羟丙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，葡萄糖环糊精，麦芽糖环糊精，麦芽三糖环糊精，羧甲基环糊精，磺烷基环糊精。

环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。

将环糊精衍生物加入溶媒中，制成浓度范围在0.1％～60％的溶液，将大蒜素或大蒜油直接或溶解于溶媒中，进行两溶液混合，搅拌使液体至澄明，即得液体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物。

将液体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物。

将环糊精衍生物置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，加入大蒜素或大蒜油，研磨1～5小时，干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物。

将环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在0.1％～60％的溶液，将大蒜素或大蒜油直接或溶解于溶媒中进行两溶液混合，搅拌，干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物。

环糊精衍生物的适宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选水。

大蒜素和大蒜油的溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选乙醇。

3、本发明的有益效果是通过环糊精衍生物对大蒜素和大蒜油进行包合，使大蒜素或大蒜油分子包埋于环糊精衍生物分子的管状结构中，成为大蒜素或大蒜油环糊精衍生物的包合物，从而提高大蒜素或大蒜油的水溶性及稳定性，使大蒜素或大蒜油这一活性成分以包合物的形式直接应用于固体、液体剂型，解决了大蒜素或大蒜油水溶性低、稳定性差，不能直接用于固体剂型、尤其是注射剂型的缺欠。

水溶性环糊精衍生物是一种毒性较小的药用辅料，特别是羟丙基-β-环糊精水溶性好(75g/100mL)，是难溶性药物较理想的增溶剂，其局部刺激性和溶血性低，因而可作为注射剂的良好载体。用其制备的大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物适合于制成多种液体制剂和固体制剂。大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物，具有水溶性好、稳定性高的特点。经测定在25℃时，大蒜素或大蒜油经羟丙基-β-环糊精包合后在水中的溶解度可提高数百倍，特别适用于制备液体制剂。克服了大蒜素或大蒜油不能制备水溶性制剂的缺点，由于提高了水溶性，用其制备的固体制剂具有崩解快、溶出好、生物利用度高的特点，更利于临床应用。

四、具体实施方式：

大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物含有大蒜素或大蒜油和环糊精衍生物，大蒜素与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～1000，大蒜油与环糊精衍生物的重量比为1∶8.6～8600。

以上所述大蒜素是指从大蒜中分离纯化得到或通过化学合成法得到油状液体，大蒜油是指从大蒜中通过压榨法、水蒸汽蒸馏法或超临界流体萃取法得到的油状液体。

以上所述环糊精衍生物包括：羟乙基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、二羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、葡萄糖环糊精、麦芽糖环糊精、麦芽三糖环糊精、羧甲基环糊精、磺烷基环糊精。

在上述的环糊精衍生物中，优选羟丙基-β-环糊精。

大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法如下：

将环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在0.1～60％的溶液，按照大蒜素与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～1000，大蒜油与环糊精衍生物的重量比为1∶8.6～8600，将大蒜素或大蒜油加入上述溶液中，搅拌至澄清透明溶液，无油滴存在，即得液体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物。

上述的制备过程中，可以将液体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物于40～80℃的温度下干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物。

本发明中大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，也可以是将环糊精衍生物置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量的适宜溶媒，研磨，使成糊状物，按照大蒜素与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～1000，大蒜油与环糊精衍生物的重量比为1∶8.6～8600，将大蒜素或大蒜油加入上述糊状物中，研磨1～5小时，得均一的粘稠糊状物，40～80℃干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物。

本发明中大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，还可以是将环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在0.1～60％的溶液，按照大蒜素与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～1000，大蒜油与环糊精衍生物的重量比为1∶8.6～8600，将大蒜素或大蒜油溶解于适量的适宜溶媒中后加入上述溶液中，搅拌，干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精或环糊精衍生物包合物。

以上所述干燥方法可以使用直接干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥等干燥方法。

以上所述适宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中环糊精衍生物的溶解优选水，大蒜素和大蒜油优选直接加入法和用乙醇溶解后加入。

该液体大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物可直接用于制备输液、水针等液体剂型；固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物可制成粉针、片剂、胶囊、微丸等固体剂型。

在本发明的技术方案中，以羟丙基-β-环糊精作为包合剂，是本发明的优选条件。

在本发明的技术方案中，用于溶解环糊精衍生物的适宜溶媒优选水。

为更好地说明本发明的技术方案，特给出以下实施例，但本发明并不仅限于此。

实施例1：制备液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精衍生物包合物

(1)称取26g羟丙基-β-环糊精，倒入100mL蒸馏水中，搅拌溶解；

(2)另称取大蒜素或大蒜油1.5g，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；

(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄明，即得液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例2：制备固体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精衍生物包合物

(1)称取26g羟丙基-β-环糊精，倒入100mL蒸馏水中，搅拌溶解；

(2)另称取大蒜素或大蒜油1.5g，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；

(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄明，即得液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物年；

(4)将液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物浓缩，减压干燥，即得固体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例3：制备固体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精衍生物包合物

(1)称取100g羟丙基-β-环糊精，倒入500mL蒸馏水中，搅拌溶解；

(2)另称取大蒜素或大蒜油6g，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；

(3)混合液搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄明，即得液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物；

(4)将液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物浓缩，喷雾干燥，即得固体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物。

实施例4：制备固体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精衍生物包合物

(1)称取26g羟丙基-β-环糊精，放入球磨机的球磨缸中加入约10mL水，研磨使成糊状；称1.5g大蒜素或大蒜油，倒入研钵中；

(2)混合液研磨2小时，得到均一粘稠物，过滤，60℃干燥4小时，取出研磨粉碎即得。

实施例5：用大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物制备冻干粉针

(1)称取26g羟丙基-β-环糊精，倒入100mL蒸馏水中，搅拌溶解；

(2)称取大蒜素或大蒜油1.5g，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；

(3)混合液以磁力搅拌方法搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄明，即得液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物物；

(4)上述液体置冻干机中，冷冻干燥，压盖，即得冻干粉针。

实施例6：制备大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物的注射液

(1)称取520g羟丙基-β-环糊精，倒入1000mL蒸馏水中搅拌溶解，加入0.5g针用活性炭，搅拌加热至80℃，保温15分钟，过滤脱炭；

(2)称取30g大蒜素或大蒜油，倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌20分钟，速度控制在液体不向外产生飞溅，观察得到澄清透明无大蒜素或大蒜油油滴的大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物溶液；

(3)包合物溶液补水至1800mL，测pH，并用0.1mol/L的盐酸溶液和0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝4.5～5.5，补水至2000mL，搅拌20分钟；

(4)溶液通过微孔滤膜过滤(0.45μm)，充氮灌装(2mL/支)，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。

实施例7：制备大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物的氯化钠输液

(1)称取1040g羟丙基-β-环糊精，倒入2000mL蒸馏水中搅拌溶解，加入2g输液用活性炭，搅拌加热至80℃，保温15分钟，过滤脱炭，补水至200000mL；

(2)称取60g大蒜素或大蒜油，倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌20分钟，速度控制在液体不向外产生飞溅，观察得到澄清透明无大蒜素或大蒜油油滴的大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物溶液；

(3)在包合物溶液加入注射用氯化钠1750～2000g，测pH，并用0.1mol/L的盐酸溶液和0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝4.5～5.5，补水至250000mL，加入25g输液用活性炭，搅拌20分钟；

(4)溶液先用过滤器或砂滤棒进行粗滤，然后通过微孔滤膜过滤(0.45μm、0.22μm)，充氮灌装(250mL/瓶)，100℃流通蒸汽灭菌45分钟，即得。

实施例8：制备大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物的葡萄糖输液

(1)称取1040g羟丙基-β-环糊精，倒入2000mL蒸馏水中搅拌溶解，加入2g输液用活性炭，搅拌加热至80℃，保温15分钟，过滤脱炭，补水至200000mL；

(2)称取60g大蒜素或大蒜油，倒入羟丙基-β-环糊精溶液中，搅拌20分钟，速度控制在液体不向外产生飞溅，观察得到澄清透明无大蒜素或大蒜油油滴的大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物溶液；

(3)称取注射用葡萄糖12.5kg，加水搅拌溶解使体积达25000mL，加入25g活性炭，搅拌加热至80℃，保温15分钟，过滤脱炭；

(4)将葡萄糖液倒入包合物溶液中，用0.1mol/L的盐酸溶液和0.1mol/L的氢氧化钠溶液调pH＝4.5～5.5，补水至250000mL，加入25g输液用活性炭，搅拌20分钟。

(5)溶液先用过滤器或砂滤棒进行粗滤，然后通过微孔滤膜过滤(0.45μm、0.22μm)，充氮灌装(250mL/瓶)，100℃流通蒸汽灭菌45分钟，即得。

实施例9：用大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物制备注射用无菌粉针

(1)在无菌操作室内，称取26g羟丙基-β-环糊精，加水溶解成90mL，加入0.1g注射用活性炭，搅拌加热至80℃，保温15分钟，过滤脱炭；

(2)称取1.5g大蒜素或大蒜油，倒入羟丙基-β-环糊精溶液中；

(3)搅拌混合液体20分钟，搅拌强度以液体不产生飞溅为宜，观察液体澄清透明无油滴时，即得大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物溶液。

(4)包合物溶液补水至100mL，过0.22μm微孔滤膜，分装于10mL的西林瓶中(2mL/瓶)，冷冻干燥，压盖即得。

实施例10：用羟丙基-β-环糊精包合大蒜素或大蒜油制备口服制剂

(1)称取100g羟丙基-β-环糊精，倒入500mL蒸馏水中，搅拌溶解；

(2)另称取大蒜素或大蒜油6g，倒入上述羟丙基-β-环糊精溶液中；

(3)混合液搅拌20分钟，搅拌速度以液体不外溅为宜，观察溶液至澄明，即得液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物；

(4)将液体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物浓缩，喷雾干燥，即得固体大蒜素或大蒜油羟丙基-β-环糊精包合物。

(5)该包合物按固体制剂方法可制备成片剂、胶囊、肠溶片剂、肠溶胶囊、肠溶包衣微丸等口服剂型。

Claims (10)

1、一种大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物，其特征在于：该包合物为大蒜素或大蒜油和环糊精衍生物的组合物，大蒜素或大蒜油和环糊精衍生物形成一种分子囊，囊内为大蒜素或大蒜油，囊外为环糊精衍生物。

2、根据权利要求1所述的大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物，其特征在于：大蒜素与环糊精衍生物的分子摩尔比为1∶1～1000，大蒜油与环糊精衍生物的重量比为1∶8.6～8600。

3、根据权利要求1所述的大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精衍生物包括：羟乙基-β-环糊精，羟丙基-β-环糊精，二羟丙基-β-环糊精，甲基-β-环糊精，葡萄糖环糊精，麦芽糖环糊精，麦芽三糖环糊精，羧甲基环糊精，磺烷基环糊精。

4、根据权利要求1或3所述的大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物，其特征在于：环糊精衍生物优选羟丙基-β-环糊精。

5、一种大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精衍生物加入溶媒中，制成浓度范围在0.1％～60％的溶液，将大蒜素或大蒜油直接或溶解于溶媒中，进行两溶液混合，搅拌使液体至澄明，即得液体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物；液体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物可直接用于制备输液、水针等液体剂型。

6、根据权利要求5所述的大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将液体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物；固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物可制成粉针、片剂、胶囊、微丸等固体剂型。

7、一种大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精衍生物置于胶体磨、球磨机或研钵中，加入适量溶媒使其成为糊状物，加入大蒜素或大蒜油，研磨1～5小时，干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物；固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物可制成粉针、片剂、胶囊、微丸等固体剂型。

8、一种大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：将环糊精衍生物加入适宜溶媒中，制成浓度范围在0.1％～60％的溶液，将大蒜素或大蒜油直接或溶解于溶媒中进行两溶液混合，搅拌，干燥，即得固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物；固体大蒜素或大蒜油环糊精衍生物包合物可制成粉针、片剂、胶囊、微丸等固体剂型。

9、根据权利要求5，7或8所述的大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：环糊精衍生物的适宜溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选水。

10.根据权利要求5或8所述的大蒜素和大蒜油环糊精衍生物包合物的制备方法，其特征在于：大蒜素和大蒜油的溶媒可以是水、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、丙酮，也可以是任意两种或两种以上的混合溶媒，其中优选乙醇。