CN1931369A - 含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物，由多烯紫杉醇、环糊精与药用辅料组成，多烯紫杉醇与环糊精的质量比为1∶10～150，环糊精是：羟丙基－磺丁基－β－环糊精，或磺丁基－β－环糊精，或磺丁基－β－环糊精与羟丙基－磺丁基－β－环糊精的混合物；包合物稳定常数Ka＝2056M－1～13051M－1。其制备方法：在环糊精纯水溶液中，搅拌下滴加多烯紫杉醇乙醇溶液；溶解后以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇，得到液体包合物，或减压除乙醇后减压除水，干燥，得到固体包合物。所得的包合物含有小于2％的乙醇。本发明显著提高了多烯紫杉醇溶解度(达15mg/ml以上)，溶液稳定、毒副作用小，药物活性好。

Description

含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及的是一种含有羟丙基-磺丁基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精与多烯紫杉醇包合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。
背景技术
多烯紫杉醇(Docetaxel)或称多西紫杉醇、多西他赛(商品名：泰索帝Taxotere)是由浆果紫杉(Taxus baccata，European yew)针叶提取物经结构修饰而合成制备的化合物，为白色或类白色粉状固体，分子式C43H53NO14，化学名[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羟基苯丙酸[12b-乙酰氧-12-苯甲酰氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氢-4，6，11-三羟基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亚甲基-1H-环癸五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧杂丁环-9-基]酯三水合物。分子量807.19，本品属紫杉类新型抗肿瘤药物，为脂溶性化合物，难溶于水(2.903μg/ml)，由于结构上以特丁氧羰基取代了紫杉醇中的苯甲酰基，因而多烯紫杉醇水溶性略大于紫杉醇(0.25μg/ml～0.60μg/ml)。
本品抗肿瘤机制与紫杉醇相同，也是通过抑制微管蛋白解聚来发挥其抗肿瘤活性，但在微管蛋白聚合的解聚抑制活性约为紫杉醇的2倍，对晚期乳腺癌效果较好，优于其它单种药治疗(25％～53％)的结果，也强于蒽环类药物，治疗晚期乳癌有效率达49％，对晚期非α细胞肺癌、晚期卵巢癌、胰腺癌、头颈癌及胃癌皆有较好疗效。
多烯紫杉醇难溶于水，及常用的药用有机溶剂。临床应用为注射剂，其注射液由多烯紫杉醇吐温溶液(注射剂规格：1ml，20mg/ml)加13％乙醇及生理盐水或葡萄糖配制而成。其吐温溶液稳定性较低，需置于2～8℃低温避光保存，临床使用的注射液容易析出沉淀。本品有与紫杉醇相似的毒副作用，注射后容易引起较严重的过敏反应，中重度过敏发生率高达25.9％(Onconlogy，1997，11(7)：11)，75mg/m2和100mg/m2剂量使用时，中度以上过敏发生率分别为31％和41.3％，注射部位反应率也较高达13.3％(Cancer，1995，754：968)。故使用多烯紫杉醇时需要作防过敏反应处理，从使用多烯紫杉醇治疗前1天晚8点开始服用大剂量激素，一般口服地塞米松4.5mg每日早晚各一次，连服3～5天，注射多烯紫杉醇前30～60分肿肌注苯海拉明40mg、静注西咪替丁300mg，以预防超敏反应。为防止胃肠道反应，常规于化疗开始前30min静注恩丹西酮或奈西雅。另外，临床使用多烯紫杉醇也颇为烦琐，输液过程中需严密观察输液部位有无渗漏，如有渗漏必须立即更换注射部位，并行局部封闭，并且外用喜疗妥软膏(每天3次治疗数天)。同时，用药期间需常规心电监护，密切观察呼吸、心率、血压变化，高度警惕过敏反应的发生，务必做好严重过敏反应的医护抢救准备。目前，改进多烯紫杉醇制剂稳定性，降低毒副作用是人们广泛关注的技术难点。
近年来对紫杉烷类剂型研究主要以脂质体、纳米粒、白蛋白交联前体物、环糊精包合物等为研究热点，其技术关键集中在选用材料的生物相容性、体内耐受性、紫杉烷化合物增溶效果及剂型稳定性等问题方面。与紫杉醇一样，多烯紫杉醇的制剂改进中环糊精包合技术应用日益增多，乙酰-γ-环糊精、羟丙基-β-环糊精及2，6-二甲基-β-环糊精已有用于多烯紫杉醇的改进研究的报道。目前的研究显示，应用环糊精包合技术不仅能增强多烯紫杉醇稳定性、提高溶解度，而且可以大幅度提高药物活性，降低毒副作用，使用甲基-β-环糊精包合多烯紫杉醇等多种药物，测定其对多种肿瘤细胞活性IC50的影响(European Journal of Cancer，1998，34：168-174)发现，加入甲基-β-环糊精后，多烯紫杉醇IC50CD降低最显著，不同细胞的IC50/IC50CD比值变化在4.7～14.3之间，证明：环糊精包合能够显著增强多烯紫杉醇活性。采用乙酰-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精(WO9924073；CN1222321/ZL 98811010.5)制备的包合制剂可显著降低制剂的心血管和呼吸系统毒副作用，但是该专利公开的优选方案是以多烯紫杉醇/羟丙基-β-环糊精1∶133质量比制备组合物，多烯紫杉醇溶解度为0.75mg/ml；质量比1∶50的多烯紫杉醇/乙酰基-γ-环糊精组合物，多烯紫杉醇的溶解度可达1.00mg/ml，尽管多烯紫杉醇的溶解度有所提高，但是该技术制备的每剂量规格(20mg)的多烯紫杉醇注射液仍然需要使用不少于1ml的乙醇助溶。如果采用现有技术对的多烯紫杉醇进行环糊精的包合，无法达到临床的药物要求，主要问题是：环糊精包合后制剂的多烯紫杉醇溶解度仍然偏低，临床使用不便(需大量溶剂)，难以达到适合应用的剂量要求；使用大量环糊精，严重影响实际应用效果；包合物配合高剂量有机溶剂增溶，即不利于环糊精的增溶作用，也增加了制剂的刺激性，降低了患者使用顺应性。技术方法方面，目前的技术仅仅注重制剂的药剂学稳定性(溶液是否澄清/沉淀)，而无视/忽视制剂中尤其是溶液中药物的化学稳定性。由于环糊精具有催化酯类化合物的特性(有机化学，2002；22(11)：827-834)，含酯基侧链的多烯紫杉醇在溶液中即可能由于环糊精的包合而趋向稳定化，也可能因为环糊精的催化而加速分解(导致稳定性降低)，包合作用对稳定性的影响与环糊精结构性质(环糊精品种)直接相关。这些因素导致现有技术难以推广应用。因此，使用较少的环糊精、尽可能不使用或少使用有机溶剂提高多烯紫杉醇溶解度，使之达到适合临床应用剂量的要求，同时必须保持药物具有足够的药剂学和化学稳定性，是目前环糊精包合技术应用于多烯紫杉醇的技术难点。
目前能够用于注射的环糊精及环糊精衍生物仅有α-环糊精、羟丙基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精(Expert Opin Drug Deliv，2005Mar；2(2)：335-51)，其中羟丙基-β-环糊精是非离子化的中性衍生物，磺丁基-β-环糊精是离子化的衍生物。研究表明(药学前沿，中国医药科技出版社，2001：46-59)，磺丁基-β-环糊精在安全性，稳定性，药物增溶作用及生产制备技术等方面都具有更为显著的提高。近来我们研制开发了新型环糊精衍生物羟丙基-磺丁基-β-环糊精(CN 1800221A)，该新型衍生物具有优良的性能和良好的安全性。本发明采用羟丙基-磺丁基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精改进多烯紫杉醇，低配比的(质量比1∶17)包合物即可使多烯紫杉醇溶解度达15mg/ml以上，其制备的注射液药剂学、化学稳定性好、活性强且刺激性小，包合物固体稀释500倍可稳定保存数天，具有重要临床实际应用价值。
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术制剂中多烯紫杉醇溶解度低；药剂学化学稳定性较差；环糊精比例过高；残留有机溶剂多等缺陷，实现了该领域内的技术突破，提供一种多烯紫杉醇溶解度和药剂学稳定性高、环糊精比例较低、有机溶剂残留少的环糊精多烯紫杉醇稳定包合物，以实现临床使用。本发明还将提供这种包合物的制备方法。
完成本发明的技术方案是：含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物，由多烯紫杉醇、环糊精与药用辅料组成，其中多烯紫杉醇与环糊精的质量比为1∶10～150，所述的环糊精是：羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精任意比例的混合物；环糊精包合多烯紫杉醇的稳定常数Ka＝2056M-1～13051M-1。
对该包合态药物组合物的进一步限定，所述的含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物，是指用以下制备方法得到的组合物：
在羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精混合物的纯水溶液中，搅拌下滴加多烯紫杉醇的乙醇溶液；
体系溶解后以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤；
滤液减压除乙醇，得到的液体包合物；
或减压除乙醇后再减压除水，干燥，得到的固体包合物。所得的包合物含有少量或微量乙醇。所说的“少量或微量乙醇”是指：固体包合物中乙醇含量小于2％。
本发明采用羟丙基-磺丁基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精在水溶液条件下与加有适量乙醇的多烯紫杉醇原料溶液混合，加入的乙醇可促进包合作用，生成包合物后除去乙醇，制得稳定的多烯紫杉醇/环糊精包合物，其包合物与常用药用辅料复合，制备成为可供临床使用的包合态药物组合物，从而提高多烯紫杉醇的溶解度、增加稳定性、降低副作用，获得具有临床应用价值的多烯紫杉醇产品。制备包合物是本发明的技术关键。
本发明使用的磺丁基-β-环糊精是离子化的环糊精衍生物，其药用的磺丁基-β-环糊精是6～7取代的产物(SBE7-β-CD，商品名Captisol)；我们研制开发的羟丙基-磺丁基-β-环糊精(HP-SBE-β-CD)是以羟丙基和磺丁基混合取代的新型环糊精衍生物(CN 1800221A)，该产品毒性低，包合性能优于磺丁基-β-环糊精，更适合用于非口服制剂。
上述方案实现的关键、也是本发明的第二发明任务的技术方案是：含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物的制备方法，步骤如下，
多烯紫杉醇与尽可能少的乙醇配制成溶液，在羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精的混合物的纯水溶液中，搅拌下滴加多烯紫杉醇的乙醇溶液；
体系溶解后以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤；
滤液减压除乙醇，得到液体包合物
或减压除乙醇后再减压除水，干燥，得到含量不高于2％乙醇的固体多烯紫杉醇包合物。
更优化和更具体地说，本发明的含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物的制备方法的具体步骤是：
用多烯紫杉醇∶环糊精质量比1∶17的比例配制环糊精的纯水溶液，该溶液是指：羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精的混合物与2～10倍质量的纯水混合制成的溶液，搅拌下缓慢加入比例多烯紫杉醇与乙醇配制的溶液(乙醇用量是以能够溶解多烯紫杉醇为度所需要的量)，加入多烯紫杉醇时可室温也可在25～65℃间加热搅拌，搅拌加热生成包合物后，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，然后减压尽量除去乙醇得到的含有少量或微量乙醇的多烯紫杉醇水溶液。
将上述多烯紫杉醇水溶液减压除水至尽，再减压真空干燥后即得多烯紫杉醇的固体包合物。
本发明制备的固体包合物水溶性高，易于溶解而不需加入其他助溶剂，配制的水溶液溶血副作用小，适宜临床使用。含有临床给药剂量20mg多烯紫杉醇的固体包合物加注射用生理盐水稀释10～1000倍配制成溶液后数天内皆能够保持稳定，加入的其他等渗剂量的药用辅料基本不影响溶液的稳定性。
该固体包合物与常用的含有可注射的药用辅料溶液稀释到适当浓度经灭菌处理后，所得的组合物溶液可供注射使用。
包合作用的验证：
测定体系紫外吸收是判断包合作用的有效方法(《环糊精化学》，科学出版社2001，P135)。紫外光谱实验发现，水溶液中，多烯紫杉醇的紫外吸收随环糊精(环糊精自身无吸收)浓度的变化而发生改变(附图1)。随环糊精浓度的增大，多烯紫杉醇紫外吸收明显增强，说明多烯紫杉醇与本发明使用的环糊精存在明显而强的包合作用。
包合稳定常数的测定：
包合稳定常数Ka是包合作用程度的量度，紫外分光光度法是测定Ka的常用方法。改变环糊精浓度使多烯紫杉醇(浓度恒定)溶液紫外吸收呈现规律性变化，从而获得环糊精浓度(C)与紫外吸光度(A)的关系，由1/C与1/A关系曲线可定量计算出环糊精/多烯紫杉醇的表观一级包合稳定常数Ka，同时实验测定了加入乙醇对Ka的影响变化，各种环糊精的Ka见表1：
表1多烯紫杉醇/环糊精的表观一级包合稳定常数Ka(M-1；231nm)
环糊精           Ka
  H2O   60％EtOH
  磺丁基-β-环糊精羟丙基-磺丁基-β-环糊精羟丙基-β-环糊精β-环糊精   205613051582379   6968301172694
结果显示多烯紫杉醇的包合中，β-环糊精和羟丙基-β-环糊精包合常数小于本发明使用的环糊精，这可能是使用该两种环糊精的现有技术效果较差的重要原因。本发明使用的环糊精不仅具有较大的包合常数Ka，而且本发明的相关实验发现，乙醇的存在能够显著提高Ka值，增强环糊精的包合能力因而具有促进包合的作用，包合过程中乙醇不仅仅是作为助溶剂。一般情况下，有机溶剂与药物竞争包合，乙醇通常表现为降低药物Ka的效应(中国药科大学学报，2005，36(1)：13-17)。与羟丙基-β-环糊精不同，本发明使用的环糊精在蒸除乙醇后的纯水条件下仍然具有较大的Ka，足以生成稳定的包合物，因而本发明在包合物形成后将乙醇尽量去除，以获得较纯净的药物包合物，尽可能降低乙醇对药物产生的影响。利用乙醇对多烯紫杉醇包合作用的影响制备包合物是本发明成功的技术基础。
包合物制备及验证：
采用加入适量乙醇使包合充分作用后，再减压除去乙醇，经干燥制备了多种比例的多烯紫杉醇/环糊精包合物，DTA实验证实固体物为包合物而非简单的物理混合物。以质量比1∶17的多烯紫杉醇/磺丁基-β-环糊精包合物为例分析说明：
称取多烯紫杉醇、磺丁基-β-环糊精、多烯紫杉醇与磺丁基-β-环糊精物理混合物、包合物共四种样品各约5.0mg，进行差示扫描热分析：Al2O3参比，量程±50μV，升温范围30℃～400℃，升温速率10℃/min，得DTA图谱。结果表明：多烯紫杉醇在230℃有一熔融峰、约350℃吸热分解；磺丁基-环糊精在70-90℃和250-270℃处分别为脱水吸热峰和相变峰，约360℃熔融吸热分解。物理混合物保持了环糊精和多烯紫杉醇的吸热峰特征，而包合物图谱上，脱水吸热峰和相变峰基本消失，约180℃处出现一新的相变峰，360℃放热分解，其各峰的位置(温度)和形状(热效应)都发生了明显变化，因此说明包合物已形成。
包合物中的残留乙醇：
包合物1HNMR显示微弱的乙醇甲基峰，由乙醇甲基峰(t，δ＝1.10912)与环糊精特征峰(H-1峰，d，δ＝5.18257～5.05401)的积分面积比计算出多批制备包合物中的乙醇残留量(％)，结果见表2，
表2多烯紫杉醇/环糊精固体包合物中乙醇残留量
  包合物批号   环糊精*   药物/环糊精比   乙醇残留量(％)
  2006011120060121200602212006030220060513200605112006040820060623   ababbaa+bb   1∶171∶171∶301∶301∶501∶501∶25∶251∶100   0.170.130.320.270.300.440.361.15
*：a＝磺丁基-β-环糊精；b＝羟丙基-磺丁基-β-环糊精
实验证明，本发明技术制备过程中虽然使用较多乙醇，但经纯化处理后乙醇残留很少，低比例环糊精(1∶50以下)制备的包合物中乙醇残留一般低于1.0％；较大比例环糊精制备包合物也仅有不足2.0％的乙醇残留。低残留的乙醇为提高多烯紫杉醇制剂稳定性、降低刺激等副作用提供了有利保障。
包合增溶试验：
标准曲线：以乙醇溶解多烯紫杉醇配制得0.67mg/ml的多烯紫杉醇溶液，以纯净水稀释成3.35μg/ml～20.1μg/ml系列溶液，228nm下测定紫外吸收A，以A对浓度C(mg/ml)作图绘制标准曲线，得A＝13.881C+0.3577(r＝0.9998)。
纯净水中过量多烯紫杉醇原料，或包合物，25℃±1℃振荡72h，过滤，静置，移取适量的滤液，纯净水稀释，分别于228nm处测定光吸收强度，依标准曲线得多烯紫杉醇和包合物25℃下溶解度，见表3
表3多烯紫杉醇在环糊精溶液中的溶解度
  环糊精*(药物比)   溶解度(mg/ml)   增溶倍数
  0a(1∶17)b(1∶17)   0.00290315.00715.547   151695355
*：a＝磺丁基-β-环糊精；b＝羟丙基-磺丁基-β-环糊精
结果显示，本发明使用的环糊精对多烯紫杉醇有极强的增溶作用，两种环糊精对多烯紫杉醇的增溶作用相差不大。多烯紫杉醇溶解度的大幅提高有利于制备稳定的非口服制剂。
样品稳定性试验：
药物组合物的稳定性包括药物的化学稳定性及组合物的药剂学稳定性。
固体包合物稳定性
HPLC法色谱条件：色谱柱ODS C18(250mm×4.6mm)；流动相，水∶乙腈(53∶47)；流速1.0ml/min；检测波长230nm；测定时间：30.00分钟；检测灵敏度1.0000AUFS。
样品：多烯紫杉醇原料；多烯紫杉醇/磺丁基-β-环糊精包合物(a，质量比1∶17)；多烯紫杉醇/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物(b，质量比1∶17)。取多烯紫杉醇原料和包合物若干，均分3份为试验样品，分别进行光照、高温和高湿度加速试验：
1)光照试验  样品置于透明密封容器中，放在装有日光灯的光照箱内，在4500±500LX光照度的条件下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
2)高温试验  样品分别置于密封洁净容器中，在60℃的温度下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
3)高湿度试验  样品分别置于恒湿密闭器皿中于25℃、相对湿度90±5％条件下放置5天，取样检查分析，结果与0天样品比较。
HPLC测定图例见附图2，附图3，各试验结果见表4，
表4  5天加速试验的样品含量测定结果
  样品   含量(％)
  0天   光照   高温   高湿
  多烯紫杉醇原料包合物a包合物b   99.67599.68499.645   90.17696.47897.985   87.85994.23595.407   83.87795.33195.310
加速试验条件下，多烯紫杉醇原料颜色略变深，含量下降较明显；包合物外观颜色无改变，含量降低很少，杂质基本无变化。结果显示，固体包合物中多烯紫杉醇化学性质稳定，包合技术对提高多烯紫杉醇稳定性效果明显。
包合物溶液及药物稳定性
(1)溶液稳定性  质量比1∶17固体包合物用生理盐水或等渗葡糖液溶解成含多烯紫杉醇15mg/ml溶液，灭菌处理后稀释1～1000倍制成不同浓度注射液、连续观察5小时～10天，其中对多烯紫杉醇/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物的生理盐水稀释体系的稳定性观察试验结果见表5，
表5环糊精包合多烯紫杉醇注射液的溶液状态
稀释倍数   药物浓度mg/ml   溶液状态*
 0小时  5小时   10小时   15小时   20小时   2天   4天   6天   10天
  11020501005001000   7.501.500.750.300.150.030.015   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++   +++++++   -++++++   -++++++   -++++++   -++++++
*+：澄清无沉淀；-：产生沉淀或浑浊
(2)溶液中的多烯紫杉醇稳定性试验(含量测定)
采用上述相同的HPLC色谱条件，取样品：多烯紫杉醇原料；多烯紫杉醇/磺丁基-β-环糊精质量比1∶17包合物(a)；多烯紫杉醇/羟丙基-磺丁基-β-环糊精质量比1∶17包合物(b)若干，生理盐水溶解，超声30分钟后用生理盐水稀释100倍，静置，分别于0、2、4、6、8小时取样测定HPLC谱，得溶液中多烯紫杉醇含量，结果见表6：
表6含水溶液中样品含量随时间的变化
样品   含量(％)
  0小时   5小时   10小时   24小时   96小时
  多烯紫杉醇原料包合物a包合物b   99.67599.68499.645   99.02599.23999.554   97.38198.35999.002   93.43398.03597.459   86.38495.81296.386
多烯紫杉醇分解明显，包合物样品在含水溶液中，化学性质稳定，含量10小时内基本不变。溶液中样品分解的半衰期分别为：多烯紫杉醇362.413小时、包合物a 1341.035小时、包合物b 1502.927小时，包合技术使多烯紫杉醇稳定性分别增强了3.7和4.15倍。
溶血作用试验：
(参考文献：国家食品药品监督管理局《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，2005，3，18；国家药品监督管理局《中药注射剂研究的技术要求》，1999，11，12)
包合物生理盐水配制的溶液的溶血性与现有多烯紫杉醇制剂对比具显著差异。磺丁基-β-环糊精包合物稀释溶液(a)仅具轻微溶血作用，羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物(b)溶血作用更低，临床给药浓度范围(多烯紫杉醇含量约0.08mg/ml)基本无溶血作用，而现有多烯紫杉醇制剂溶血达20％以上。结果见附图4。
本发明的优点：
包合物显著提高了多烯紫杉醇溶解度(达15mg/ml以上)，溶液稀释后能够长时间保持清澈稳定，且溶血作用低、毒副作用小，药物活性好。
多烯紫杉醇与环糊精包合后，固态、液态样品含量稳定，药物/环糊精比例小、制剂中环糊精用量低，适宜用于临床。
本发明的包合物有机溶剂残留少，有利于提高用药安全性。
制备方法简单、操作简便、成本低且无环境污染。包合物性质稳定、与其他药用辅料相容性好，便于制剂的制备。
包合物制备的注射液无腐蚀性成分、无毒害，临床使用方便、实用性强。
附图说明
图1：水溶液中不同羟丙基-磺丁基-β-环糊精浓度下的多烯紫杉醇紫外吸收扫描图(220nm～245nm)；
图2：多烯紫杉醇/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物高温试验(5天)的HPLC色谱图；
图3：多烯紫杉醇原料高温试验(5天)的HPLC色谱图；
图4：市售多烯紫杉醇制剂、多烯紫杉醇/羟丙基-磺丁基-β-环糊精包合物、多烯紫杉醇/磺丁基-β-环糊精包合物生理盐水稀释的溶液，多烯紫杉醇浓度-溶血作用曲线图。
具体实施方式
实施例1：将1.70g羟丙基-磺丁基-β-环糊精与5.0ml纯水混合，搅拌下缓慢滴加100.0mg多烯紫杉醇与1.0ml乙醇配制的溶液，充分混合搅拌至体系完全溶解，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液55℃下减压蒸除乙醇，灭菌处理后减压蒸除水分至干，固体物继续减压干燥48小时，即得白色固体包合物。
上述粉状包合物360mg(含多烯紫杉醇20mg)与250ml注射用生理盐水混合即溶解成为液态包合组合物，该溶液可方便用于注射。
实施例2：与实施例1基本相同，但其中的羟丙基-磺丁基-β-环糊精为3.0g与15ml纯水混合，多烯紫杉醇为20mg。
实施例3：与实施例1基本相同，但其中的多烯紫杉醇为170mg。
实施例4：与实施例1基本相同，但其中的环糊精采用磺丁基-β-环糊精。
实施例5：与实施例2基本相同，但其中的环糊精采用磺丁基-β-环糊精。
实施例6：与实施例3基本相同，但其中的环糊精采用磺丁基-β-环糊精。
实施例7：与实施例1基本相同，但其中的环糊精采用磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精质量比1∶1的混合物。
实施例8：与实施例2基本相同，但其中的环糊精采用磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精质量比1∶50的混合物。
实施例9：与实施例3基本相同，但其中的环糊精采用磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精质量比50∶1的混合物。
实施例10：与实施例1基本相同，但先将环糊精、多烯紫杉醇与纯水混合，搅拌下缓慢滴加乙醇至体系完全溶解。
实施例11：与实施例1基本相同，但得到的粉状包合物用等渗浓度的葡萄糖注射液稀释。
实施例12：与实施例1基本相同，但得到的粉状包合物用等渗浓度的果糖注射液稀释。

Claims (4)

1、一种含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物，由多烯紫杉醇、环糊精与药用辅料组成，其中多烯紫杉醇与环糊精的质量比为1∶10～150，所述的环糊精是：羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精的混合物；环糊精包合多烯紫杉醇的稳定常数Ka＝2056M-1～13051M-1。
2、按照权利要求1所述的含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物，其特征在于，所述的含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物，是指用以下制备方法得到的组合物：在羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精的混合物的纯水溶液中，搅拌下滴加多烯紫杉醇的乙醇溶液，体系溶解后以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇，然后再减压除水，干燥，得到的固体包含物，或减压除乙醇后得到的液体包合物。
3、一种权利要求1所述的含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物的制备方法，步骤如下，在羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精的混合物的纯水溶液中，搅拌下滴加多烯紫杉醇的乙醇溶液；
体系溶解后以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，滤液减压除乙醇，得到液体包合物，或减压除乙醇后再减压除水，干燥，得到的固体包合物。
4、按照权利要求3所述的含有环糊精/多烯紫杉醇包合物的药物组合物的制备方法，其特征在于，具体步骤是：
用1∶17质量比的多烯紫杉醇∶环糊精配制环糊精的纯水溶液，该溶液是指：羟丙基-磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精，或磺丁基-β-环糊精与羟丙基-磺丁基-β-环糊精的混合物与2～10倍质量的纯水混合制成的溶液，搅拌下缓慢加入比例多烯紫杉醇与可溶解多烯紫杉醇的适量乙醇配制的溶液，加入多烯紫杉醇时在室温或在25～65℃间加热搅拌，搅拌加热生成包合物后，以0.2～0.4μm微孔滤膜过滤，然后减压尽量除去乙醇，再继续减压除水至尽，减压真空干燥后得固体包合物。
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Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 570125 ROOM 9003, HUAYIN BUILDING, NO.38, LONGKUN NORTH ROAD, HAIKOU CITY, HAINAN PROVINCE TO: 571127 GUILINYANG ECONOMIC DEVELOPMENT ZONE, HAIKOU CITY, HAINAN PROVINCE

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20100603

Address after: 571127 Haikou Guilin Economic Development Zone, Hainan, China

Patentee after: Hainan king long Pharmaceutical Factory Co.,Ltd.

Address before: Huayin North Longkun Road No. 38 building 570125 room 9003 Hainan city of Haikou Province

Patentee before: HAINAN HEDETONG MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: HAINAN HUANGLONG PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Free format text: FORMER NAME: HAINAN HUANGLONG PHARMACEUTICAL FACTORY CO., LTD.

CP03 Change of name, title or address

Address after: 571127, Hainan Guilin Economic Development Zone, Haikou City, Hainan Province, Limited by Share Ltd pharmaceutical company

Patentee after: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Address before: 571127 Haikou Guilin Economic Development Zone, Hainan, China

Patentee before: Hainan king long Pharmaceutical Factory Co.,Ltd.

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Medicine composition containing cyclodextrin/polyene taxol and its prepn process

Effective date of registration: 20150728

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Sanya branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2015460000003

PLDC Enforcement, change and cancellation of contracts on pledge of patent right or utility model
PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20170328

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Sanya branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2015460000003

PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right
PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right

Denomination of invention: Medicine composition containing cyclodextrin/polyene taxol and its prepn process

Effective date of registration: 20170427

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Sanya branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2017460000005

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PC01 Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right

Date of cancellation: 20170524

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Sanya branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2017460000005

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Denomination of invention: Medicine composition containing cyclodextrin/polyene taxol and its prepn process

Effective date of registration: 20170526

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Sanya branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2017460000008

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Date of cancellation: 20180720

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Sanya branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2017460000008

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Denomination of invention: Medicine composition containing cyclodextrin/polyene taxol and its prepn process

Effective date of registration: 20180920

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Haikou branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2018460000008

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Date of cancellation: 20191031

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Haikou branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: 2018460000008

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Denomination of invention: Pharmaceutical composition containing cyclodextrin / docetaxel inclusion complex and its preparation method

Effective date of registration: 20200929

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Haikou branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2020980006541

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Date of cancellation: 20220419

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Haikou branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2020980006541

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Denomination of invention: Pharmaceutical composition containing cyclodextrin / docetaxel inclusion complex and its preparation method

Effective date of registration: 20220526

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Haikou branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980006463

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Date of cancellation: 20230726

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Haikou branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2022980006463

PE01 Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right
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Denomination of invention: Drug composition containing cyclodextrin/paclitaxel inclusion complex and its preparation method

Effective date of registration: 20230804

Granted publication date: 20080820

Pledgee: China Minsheng Banking Corp Haikou branch

Pledgor: HAINAN HUALON PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.

Registration number: Y2023980051088