CN113395958A - 基本上无10-溴-卡马西平的可注射卡马西平组合物 - Google Patents
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Abstract
披露了一种包含卡马西平和磺丁基醚‑7‑β‑环糊精的可注射药物组合物，其中所述组合物基本上无10‑溴‑卡马西平。还披露了用于制造所述组合物的方法和用于使用所述组合物治疗疾病的方法。
Description
技术领域
本发明提供了包含卡马西平和磺烷基环糊精的可注射药物组合物，其中所述组合物基本上无10-溴-卡马西平，还提供了用于制造所述组合物的方法和所述组合物的治疗用途。
背景技术
贯穿本申请，各种出版物以全文作为参考文献。这些出版物的披露通过引用以其全文并入本申请，以便更加完整地描述本发明涉及的背景技术。
卡马西平是一种确立已久的精神治疗药物，其于1962年首次获得批准用于治疗三叉神经痛。卡马西平于1974年在美国获准用作抗惊厥药和抗癫痫药，并在此后已发展成为癫痫发作(seizures)(包括具有复杂症状的部分性癫痫发作、全身性强直阵挛性癫痫发作(大发作)以及部分性和全身性癫痫发作)的首选治疗药物。卡马西平也获准用于与双相障碍(bipolar disorder)和三叉神经痛相关的急性躁狂发作(acute manic episode)或混合发作(mixed episode)。卡马西平例如以商品名TegretolTM、CarbatrolTM和EquetroTM出售。这些卡马西平产品均拟用于口服施用，例如，以速释片剂、调释片剂(modified releasetablet)或口服混悬剂的形式。针对批准的适应证，卡马西平通过口服给药，最初每天两次，一次200mg，维持剂量在1200mg至1600mg之间，每天给药3-4次。卡马西平对例如躁狂症、双相抑郁(bipolar depression)和重度抑郁症(major depressive disorder)也显示出了作用。参见，例如，Annal.Clin.Psych.[临床精神病学年鉴]22,3-8,2010；Harv.Rev.Psych.[哈佛精神病学评论]17,231-241,2009；J.Affect.Dis.[情感障碍杂志]95,69-78,2006；J.Affect.Dis.[情感障碍杂志]103,5-11,2007；和Br.J.Psych.[英国精神病学杂志]147,198-200,1985(这些文献各自通过引用以其全文并入本文)。
除了已确定的疗效外，卡马西平还具有良好的安全性特征。例如，与其他抗惊厥药相比，卡马西平镇静作用较弱，对智力功能的损害较小，这些特性已使卡马西平得到了广泛应用。
卡马西平没有肠胃外制剂，这对于无法口服药物的患者来说是个问题。这些患者亚组包括例如，正在接受手术的患者、患有胃肠疾病的患者、和例如由于癫痫发作或意识丧失而无法吞咽的患者。由于卡马西平的给药频率高且代谢相对较快，不能口服卡马西平的患者会很快达到亚临床卡马西平血浆水平，这可能诱发潜在的危及生命的癫痫发作。
为了能够为某些无法口服用药的卡马西平患者提供替代治疗，已开发了一种可注射组合物，该组合物包含卡马西平和磺烷基环糊精，即磺丁基醚-7-β-环糊精。参见美国专利号：9,629,797和9,770,407(各自通过引用以其全文并入本文)。2016年10月，美国食品药品管理局(“FDA”)批准，当口服施用卡马西平暂时不可行时，将商品名为CarnexivTM的此类产品作为口服卡马西平的替代性疗法，并且其中卡马西平的每日总剂量降低至口服总剂量的70％。CarnexivTM适用于
·具有复杂症状的部分性癫痫发作；
·全身性强直阵挛性癫痫发作；以及
·混合性癫痫发作模式，其包括上述癫痫发作，或其他部分性或全身性癫痫发作。
CarnexivTM通过静脉内(IV)输注施用。然而，CarnexivTM从未商业化，因为以商业规模制造时在产品中鉴定出了可见沉淀物，这意味着它不符合FDA监管规范。CarnexivTM的市场状态为“已停产”(参见Drugs@FDA数据库的条目“Carnexiv”)。
本发明旨在提供一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的组合物，该组合物基本上无可见沉淀物，并且因此可用作例如口服卡马西平的替代性疗法。
发明内容
本发明的诸位发明人惊奇地发现，在包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的组合物中鉴定出的可见沉淀物是由痕量的10-溴-卡马西平引起的。因此，在一方面，本发明提供了一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物，其中所述组合物基本上无10-溴-卡马西平。
在另一方面，本发明提供了一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物，其中所述卡马西平是以实现了基本上无10-溴-卡马西平(作为副产物)的制造方法获得的。
在又另一方面，本发明提供了一种用于制造可注射药物组合物的方法，该药物组合物包含来自一批卡马西平的卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精，该方法包括以下步骤：
a)分析所述批卡马西平中其10-溴-卡马西平的含量，和
b)如果所述批不是基本上无10-溴-卡马西平，则排出所述批。
在仍另一方面，本发明提供了一种用于制造可注射药物组合物的方法，该药物组合物包含来自一批卡马西平的卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精，该方法包括以下步骤：
a)分析所述批卡马西平中其10-溴-卡马西平的含量，和
b)如果所述批卡马西平不是基本上无10-溴-卡马西平，则对所述批进行纯化步骤以降低其10-溴-卡马西平的含量。
在仍另一方面，本发明提供了一种用于制造包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物的方法，其中所述卡马西平是以实现了基本上无10-溴-卡马西平的方法制造的。
在仍另一方面，本发明提供了一种用于治疗选自癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症或三叉神经痛的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的本发明的可注射药物组合物。
在仍另一方面，本发明提供了本发明的可注射药物组合物在制造用于治疗选自癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症或三叉神经痛的疾病的药剂中的用途。
在仍另一方面，本发明提供了一种本发明的可注射药物组合物，用于治疗选自癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症或三叉神经痛的疾病。
附图说明
图1：卡马西平的制造路线。
图2：从一批CarnexivTM中分离出的微粒的立体显微镜图像。
图3：在储存三个月后从一批CarnexivTM中分离出的微粒的红外光谱。
图4：卡马西平的红外光谱。
图5：硅油的红外光谱。
图6：在储存三个月后，从用壬烷冲洗的一批CarnexivTM中分离出的微粒的红外光谱。
具体实施方式
卡马西平的化学名称为5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺，其分子结构为
如上所述，它作为抗惊厥药具有广泛的用途，即用于治疗癫痫发作。据信，卡马西平的临床作用主要是通过其作为电压依赖性钠通道阻断剂的活性延长了钠通道的失活状态来解释的。卡马西平列于世界卫生组织的基本药物标准清单上。
CarnexivTM是卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物。它包含10mg/mL卡马西平、250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠和0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物以及注射用水。根据需要，用NaOH或HCl将pH调节至6.2。CarnexivTM以20mL小瓶提供，在IV输注前将其用100mL稀释剂溶液(例如，0.9％NaCl)稀释，这一过程经大约30分钟进行完。可以针对特定患者所需的剂量进行调整来稀释更大或更小体积的CarnexivTM。给药频率约为6小时，而每日总剂量为口服剂量的70％。
环糊精是外表面带有羟基基团而中间带有空腔的环状低聚糖。具有七个1至4连接的α-D-吡喃葡萄糖苷亚基的环糊精称为β-环糊精。由于具有亲水性外部，环糊精是水溶性的而空腔具有疏水性。环糊精可与完全或部分包含在环糊精分子空腔中的疏水化合物(客体分子)形成复合物，通常使得疏水化合物的水溶性显著增加。已知环糊精的各种化学修饰，其旨在改变环糊精的特性(参见Encyclopedia of Pharmaceutical Technology[制剂技术百科全书]，第531-538页，Marcel Dekker[马塞尔德克尔公司]，2002，通过引用以其全文并入本文)。具体地，磺烷基醚β-环糊精是已知的，即，被例如，(C2-C6-亚烷基)-SO3 -基团官能化的环糊精(参见美国专利号5,134,127，通过引用以其全文并入本文)。磺烷基醚环糊精通常在生理pH电离并且因此伴有反荷离子，例如，Na+。其中每个环糊精分子具有大约七个磺丁基醚基团的磺烷基醚β-环糊精称为磺丁基醚-7-β-环糊精。磺丁基醚-7-β-环糊精的钠盐也称为磺丁基醚β环糊精钠，并且例如以商品名CaptisolTM出售。
CarnexivTM可通过混合卡马西平、磺丁基醚-7-β-环糊精钠和磷酸二氢钠二水合物以及注射用水来制造。例如，在工业或商业规模下，将10kg卡马西平与0.78kg磷酸二氢钠二水合物和250kg磺丁基醚-7-β-环糊精钠在大约1000L注射用水中混合。混合后，根据需要，用NaOH/HCl将pH调节至6.2。由于拟用于IV施用的药物产品的无菌要求，可对溶液进行无菌过滤，例如，通过一个或多个0.22μm过滤器，然后进行无菌灌装和终端灭菌，例如，在121℃高压灭菌30分钟。
10-溴-卡马西平(10-溴-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-甲酰胺)的化学结构为
10-溴-卡马西平在GB 1495176(通过引用以其全文并入本文)中披露，其于1977年公开并声称具有延长的抗惊厥作用。
10-溴-卡马西平可作为制造方法副产物见于卡马西平活性药物成分(“API”)中。10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓(亚氨基二苄)是卡马西平制造的典型起点，其可与光气反应获得5-氯羰基-亚氨基二苄。此中间体进一步与溴化剂(例如，Br2或N-溴代琥珀酰亚胺)反应以获得10-溴-5-氯羰基-亚氨基二苄和10,11-二溴-5-氯羰基-亚氨基二苄的混合物。进行热脱溴作用和脱溴化氢作用，然后用氨处理，获得卡马西平。可替代地，可在初始步骤中用溴化剂(例如，Br2或N-溴代琥珀酰亚胺)处理亚氨基二苄，然后进行热脱溴作用和脱溴化氢作用、用光气处理和用氨处理，以获得卡马西平(参见图1)。存在替代光气的使用的方案-参见例如，实例4。不需要的副反应，例如，10,11-二溴-5-氯羰基-亚氨基二苄或10,11-二溴-亚氨基二苄的脱溴化氢作用，可能会导致10-溴-卡马西平的形成。可以例如在重结晶步骤中，例如从乙醇中重结晶来除去或减少副产物10-溴-卡马西平(参见Pharmazie[药剂学]41,567-570,1986；GB 1246606；Pharm.Chem.J.[药物化学杂志],21,443-448,1986(这些文献各自通过引用以其全文并入本文)。J.Assoc.Off.Anal.Chem.[官方分析化学家协会杂志]70,836-840,1987(通过引用以其全文并入本文)中披露的分析数据显示，10-溴-卡马西平是商业卡马西平API和片剂中的常见杂质，其水平在本发明的上下文中是显著的。
英国和欧洲药典的卡马西平专论中将10-溴-卡马西平视为七种杂质之一，并建议根据合成路线对10-溴-卡马西平(杂质G)进行测试。10-溴-卡马西平未被确定为“指定杂质(specified impurity)”，并且因此，高达0.1％(相对于卡马西平的1000ppm，即，0.001g/g)是被接受的。杂质总量不能超过0.5％(相对于卡马西平的5000ppm)。
美国药典不将10-溴-卡马西平视为杂质(卡马西平相关化合物)。因此，可接受限度为0.2％(相对于卡马西平的2000ppm)，总杂质限度为0.5％(相对于卡马西平的5000ppm)。
如上所述，在商业批的CarnexivTM中发现了可见微粒，这最终阻止了该产品进入市场。本发明的诸位发明人进行了研究并惊奇地发现，在卡马西平API批次中经常发现的杂质会导致微粒形成。此杂质，10-溴-卡马西平，仅以痕量存在，即，远低于英国、欧洲和美国药典确定的可接受限度，并且此杂质的存在是由于制造路线所造成的。如实例1所示，在储存3个月后从CarnexivTM批次中分离出的可见微粒具有与卡马西平类似物一致的红外(IR)光谱。此外，使用扫描电子显微术和能量色散X射线光谱法(SEM/EDS)进行的分析表明，这些微粒含有氮和升高水平的溴。EDS是一种分析技术，其中将X射线对准待分析的样品。X射线激发来自内电子壳层(inner electron shell)的一个电子，而产生的电子空穴被来自外壳层的电子填充。这伴随着X射线发射，而发射的X射线的能量反映了样品中存在的元素的种类特性(identity)并且发射的辐射的强度反映了样品中存在的元素的量。因此，EDS可用于定量元素分析。与SEM结合使用时，EDS是在小颗粒中进行此类分析的强大工具。
实例2中获得的数据证实了实例1的发现。在储存12个月后，对来自实例1的CarnexivTM批次之一的小瓶进行分析。从分离的微粒中获得的IR光谱与卡马西平类似物一致，而SEM/EDS显示存在氮和升高水平的溴。
实例3中获得的数据显示，在实例1和2中分析的CarnexivTM批次的制备中使用的卡马西平批次含有大约60-80ppm的10-溴-卡马西平。数据还显示，用于制备本发明的可注射药物组合物(在实例4中分析的)的卡马西平批次基本上无10-溴-卡马西平。
实例4中呈现的数据显示，从本发明的可注射药物组合物(从一批基本上无10-溴-卡马西平的卡马西平制备)中分离出的微粒不具有可合理归属为卡马西平的IR光谱，并且还显示所述颗粒不含溴。分离出的颗粒被鉴定为环境碎片，这是由于所分析的批次是在非无菌的开发实验室中制备的，即在远没有药品生产环境要求严格的环境要求下制备的。因此可以预期，此类样品可能含有纤维素纤维、塑料颗粒、玻璃颗粒等，在使用SEM/EDS设备分析样品时可能会发现这些环境碎片。
实例5披露了使用以与实例4中使用的卡马西平相同的方式制造的卡马西平(即基本上无10-溴-卡马西平)，以商业规模制备的两批CarnexivTM的3个月稳定性数据。数据显示，在加速条件下，在储存三个月后，这些小瓶是透明的并且无可见的微粒。
实例4和5中的数据支持诸位发明人的假设，即，在实例1和2中观察到的且阻止了CarnexivTM进入市场的沉淀物是由痕量的10-溴-卡马西平引起的，这在本领域中是前所未知的。因此，从实例中呈现的数据可以合理地得出结论，如果使用一批卡马西平制备一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物，则所述批的卡马西平应优选地含有相对于卡马西平的小于约60ppm的10-溴-卡马西平，以避免形成微粒。
在一方面，本发明提供了一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物，其中所述组合物基本上无10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物还包含水，例如，注射用水。在本上下文中，“基本上无”旨在表示所述组合物包含相对于卡马西平的小于约60ppm，例如小于约50ppm、例如小于约40ppm、例如小于约30ppm、例如小于约20ppm或例如小于约10ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含相对于卡马西平的小于约60ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含相对于卡马西平的小于约50ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含相对于卡马西平的小于约40ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含相对于卡马西平的小于约30ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含相对于卡马西平的小于约20ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含相对于卡马西平的小于约10ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约5-15mg/mL卡马西平，例如，约10mg/mL卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约200-300mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠，例如，约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠。可注射药物组合物的pH通常接近生理pH。因此，在一些实施例中，例如用磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液对所述组合物进行缓冲，以实现pH在约5.5和7.5之间，例如，6.2左右。可例如通过向所述组合物中添加约0.4-1.5mg/mL(例如约0.5-1.0mg/mL，例如约0.78mg/mL)磷酸二氢钠二水合物，并根据需要用NaOH或HCl将pH调节至约6.2，来实现缓冲。在一些实施例中，所述组合物是无菌的。
在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约60ppm，例如小于约50ppm、例如小于约40ppm、例如小于约30ppm、例如小于约20ppm或例如小于约10ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约60ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约50ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约40ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约30ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约20ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约10ppm的10-溴-卡马西平。
本发明披露了一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物的制造，其中所述卡马西平基本上无10-溴-卡马西平。因此，在另一方面，本发明提供了一种用于制造可注射药物组合物的方法，该药物组合物包含来自一批卡马西平的卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精，该方法包括以下步骤
a.分析所述批卡马西平中10-溴-卡马西平的含量，和
b.如果所述批不是基本上无10-溴-卡马西平，则排出所述批。
在一些实施例中，分析所述批卡马西平中10-溴-卡马西平的含量(步骤a)的方法包括色谱法，例如，液相色谱法或HPLC法的形式。在一些实施例中，分析所述批卡马西平中10-溴-卡马西平的含量的方法包括电化学分析法，例如，差示脉冲极谱法。在一些实施例中，所述组合物还包含水，例如，注射用水。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约60ppm，例如超过约50ppm、例如超过约40ppm、例如超过约30ppm、例如超过约20ppm或例如超过约10ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约60ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约50ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约40ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约30ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约20ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约10ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批。
在一些实施例中，所述方法是用于制造一种包含约5-15mg/mL卡马西平(例如，约10mg/mL卡马西平)的可注射药物组合物。在一些实施例中，所述组合物包含约200-300mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠，例如，约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠。可注射药物组合物的pH通常接近生理pH。因此，在一个实施例中，例如用磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液对所述组合物进行缓冲，以实现pH在约5.5和7.5之间，例如，6.2左右。可例如通过向所述组合物中添加约0.4-1.5mg/mL(例如约0.5-1.0mg/mL，或例如约0.78mg/mL)磷酸二氢钠二水合物，并根据需要用NaOH或HCl将pH调节至约6.2，来实现缓冲。
在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约60ppm，例如小于约50ppm、例如小于约40ppm、例如小于约30ppm、例如小于约20ppm或例如小于约10ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约60ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约50ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约40ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约30ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约20ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约10ppm的10-溴-卡马西平。
除了将一批含有过量10-溴-卡马西平的卡马西平排出之外，还有一个经济的可行性替代方案，即，可以将所述批卡马西平重新加工或对其进行纯化步骤，以降低其10-溴-卡马西平的含量。因此，在仍另一方面，本发明提供了一种用于制造可注射药物组合物的方法，该药物组合物包含来自一批卡马西平的卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精，该方法包括以下步骤
a.分析所述批卡马西平中其10-溴-卡马西平的含量，和
b.如果所述批卡马西平不是基本上无10-溴-卡马西平，则使所述批进行纯化步骤以降低10-溴-卡马西平的含量。
在一些实施例中，分析所述批卡马西平中10-溴-卡马西平的含量(步骤a)的方法是色谱法，例如，液相色谱法或HPLC法的形式。在一些实施例中，分析所述批卡马西平中10-溴-卡马西平的含量的方法是电化学分析法，例如，差示脉冲极谱法。在一些实施例中，所述组合物还包含水，例如，注射用水。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约60ppm，例如超过约50ppm、例如超过约40ppm、例如超过约30ppm、例如超过约20ppm或例如超过约10ppm的10-溴-卡马西平，则使所述批进行所述纯化步骤。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约60ppm的10-溴-卡马西平，则对所述批进行所述纯化步骤。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约50ppm的10-溴-卡马西平，则对所述批进行所述纯化步骤。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约40ppm的10-溴-卡马西平，则对所述批进行所述纯化步骤。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约30ppm的10-溴-卡马西平，则对所述批进行所述纯化步骤。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约20ppm的10-溴-卡马西平，则对所述批进行所述纯化步骤。在一些实施例中，如果所述批含有相对于卡马西平的超过约10ppm的10-溴-卡马西平，则对所述批进行所述纯化步骤。
在一些实施例中，所述方法是为了制造一种包含约5-15mg/mL卡马西平(例如，约10mg/mL卡马西平)的可注射药物组合物。在一些实施例中，所述组合物包含约200-300mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠，例如，约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠。可注射药物组合物的pH通常接近生理pH。因此，在一些实施例中，例如用磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液对所述组合物进行缓冲，以实现pH在约5.5和7.5之间，例如，6.2左右。可例如通过向所述组合物中添加约0.4-1.5mg/mL(例如约0.5-1.0mg/mL，或例如约0.78mg/mL)磷酸二氢钠二水合物，并根据需要用NaOH或HCl将pH调节至约6.2，来实现缓冲。
在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约60ppm，例如小于约50ppm、例如小于约40ppm、例如小于约30ppm、例如小于约20ppm或例如小于约10ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约60ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约50ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约40ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约30ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约20ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法是用于制造一种可注射药物组合物，该药物组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且包含相对于卡马西平的小于约10ppm的10-溴-卡马西平。
在一些实施例中，所述纯化步骤包括重结晶(包括用活性炭处理所述卡马西平批次)，例如从乙醇中重结晶(参见Pharm.Chem.J.[药物化学杂志],21,443-448,1998；通过引用以其全文并入本文)或从水-甲醇中重结晶(参见GB 1246606，通过引用以其全文并入本文)。举例来说，可以将卡马西平溶于乙醇中(例如，每克卡马西平大约4mL乙醇)，通过在配有回流冷凝器的容器中加热、加入活性炭、通过过滤除去活性炭、冷却和收集沉淀物，即纯化的卡马西平。
可替代地，在一些实施例中，可对一批卡马西平进行包括色谱法(例如，使用反相柱的色谱法)的纯化步骤。
分析一批卡马西平或包含卡马西平的可注射药物组合物中10-溴-卡马西平的含量的几种方法是本领域已知的。欧洲药典(通过引用以其全文并入本文)披露了一种液相色谱方法，该方法使用250mm x 4.6mm色谱柱，以10μm腈硅胶作为固定相。流动相为四氢呋喃、甲醇、水(3:12:85V/V/V)，每1000mL中添加0.2mL甲酸和0.5mL三乙胺。流速2mL/min；在230nm处进行UV检测。J.Assoc.Off.Anal.Chem.[官方分析化学家协会杂志]70,836-840,1987(通过引用以其全文并入本文)披露了一种替代性的液相色谱方法，该方法使用250mmx 4.6mm柱(使用了5μm二醇键合柱材料)。流动相为乙腈、甲醇、乙酸(在水中0.05％(v/v)(5/5/90V/V/V)。流速1mL/min；在230nm处进行UV检测。不久前，J.Liq.Chrom.&Rel.Tech.[液相色谱法和相关技术杂志]37,2653-2666(通过引用以其全文并入本文)，2014，报告了一项开发计划，以改进用于分析卡马西平和结构相关化合物的色谱方法，其建议使用填充有1.7μm C18反相固定相的100mm x 2.1mm柱。流动相为0.2％磷酸，乙腈梯度为10％至85％，而温度为60℃。在230nm处进行UV检测。Pharmazie[药剂学],41,567-570,1986(通过引用以其全文并入本文)披露了电化学分析法的使用，例如，在滴汞电极上的差示脉冲极谱法。实例3披露了用于测定在一批卡马西平或包含卡马西平的液体制剂中的10-溴-卡马西平的适用的分析设置。
在一些实施例中，用于制备本发明的可注射液体制剂的卡马西平是以实现了基本上无10-溴-卡马西平(作为副产物)的方法制造的。如上所述，如果卡马西平的7元环中的双键是通过溴化作用和随后单键的脱溴作用产生的，则可产生10-溴-卡马西平。
在仍另一方面，本发明提供了一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物，其中所述卡马西平是以实现了基本上无10-溴-卡马西平的方法制造的。在一些实施例中，所述组合物还包含水，例如，注射用水。在一些实施例中，所述方法实现了相对于卡马西平的小于约60ppm，例如小于约50ppm、例如小于约40ppm、例如小于约30ppm、例如小于约20ppm或例如小于约10ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法实现了相对于卡马西平的小于约60ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法实现了相对于卡马西平的小于约50ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法实现了相对于卡马西平的小于约40ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法实现了相对于卡马西平的小于约30ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法实现了相对于卡马西平的小于约20ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述方法实现了相对于卡马西平的小于约10ppm的10-溴-卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约5-15mg/mL卡马西平，例如，约10mg/mL卡马西平。在一些实施例中，所述组合物包含约200-300mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠，例如，约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠。在一些实施例中，例如用磷酸盐缓冲液、乙酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液对所述组合物进行缓冲，以实现pH在约5.5和7.5之间，例如，6.2左右。可例如通过向所述组合物中添加约0.4-1.5mg/ml(例如约0.5-1.0mg/mL，例如约0.78mg/mL)磷酸二氢钠二水合物，并根据需要用NaOH或HCl将pH调节至约6.2，来实现缓冲。在一些实施例中，所述组合物是无菌的。
在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于约60ppm，例如小于约50ppm、例如小于约40ppm、例如小于约30ppm、例如小于约20ppm或例如小于约10ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于约60ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于约50ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于约40ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于约30ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于约20ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。在一些实施例中，所述组合物包含约10mg/mL卡马西平、约250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、约0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为约6.2，并且所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于约10ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。
在一些实施例中，所述卡马西平是以包含如(i)所示的化学反应的方法制造的(J.Org.Chem.[有机化学杂志],44,497-501,1979；通过引用以其全文并入本文)
(i)
在一些实施例中，所述卡马西平是以包含如(ii)所示的化学反应的方法制造的(Org.Lett.[有机化学通讯],13,5592-5595,2011；Tetrahedron[四面体],51,2091-2098,1995；各文献通过引用以其全文并入本文)
(ii)
在一些实施例中，所述卡马西平是以包含如(iii)所示的化学反应的方法制造的(Org.Lett.[有机化学通讯],13,5592-5595,2011；通过引用以其全文并入本文)
(iii)
在一些实施例中，所述卡马西平是以包含如(iv)所示的化学反应的方法制造的(J.Org.Chem.[有机化学杂志],26,135-138,1961；Chem.Pharm.Bull.[化学与药学通报],30,24-27,1982；EP 237952；各文献通过引用以其全文并入本文)
(iv)
在一些实施例中，所述卡马西平是以包含如(v)所示的包括用硫脱氢的方法制造的(Chem.Berichte[德国化学学会学报],93,392-399,1960；通过引用以其全文并入本文)
(v)
在上述卡马西平制造方法中，包括了R以说明卡马西平的氨基甲酰基基团(-C(＝O)NH2)可在双键形成之前或之后添加到环系统中的事实。在一个实施例中，R选自H；氨基甲酰基；保护基团，例如烷基(甲基、乙基或丙基)；芳基，例如苯基；或-C(O)CH3；或可以转化为氨基甲酰基的基团，例如-C(＝O)Cl。
在仍另一方面，本发明提供了一种在有需要的患者中治疗疾病的方法，该疾病选自由癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症和三叉神经痛组成的组，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的可注射药物组合物。
在仍另一方面，本发明提供了本发明的可注射药物组合物在制造用于治疗疾病的药剂中的用途，该疾病选自由癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症和三叉神经痛组成的组。
在仍另一方面，本发明提供了一种本发明的可注射药物组合物，用于治疗选自由癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症和三叉神经痛组成的组的疾病。
在一些实施例中，所述癫痫发作选自
·具有复杂症状的部分性癫痫发作，
·全身性强直阵挛性癫痫发作，或
·混合性癫痫发作模式，其包括上述癫痫发作，或其他部分性或全身性癫痫发作
在一些实施例中，所述疾病选自急性躁狂症或混合发作，包括严重躁狂症或精神病性躁狂症或难治性躁狂症。
在一些实施例中，所述疾病选自急性重度抑郁症或严重的重度抑郁症或自杀性重度抑郁症，或选自急性双相抑郁或严重双相抑郁或自杀性双相抑郁。
在一些实施例中，所述疾病选自难治性重度抑郁症或难治性双相抑郁。
在本发明上下文中，术语药物组合物的“治疗有效量”是指在包括施用所述化合物的治疗性干预中，足以缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现此目的的量定义为“治疗有效量”。用于各目的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。应理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验通过构建值矩阵并且测试矩阵中的不同点来实现，这全部在受过培训的医师的普通技术范围内。
在本发明上下文中，“治疗(treatment或treating)”旨在指示出于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的而管理并且护理患者。
在一个实施例中，本发明的可注射药物组合物以约200-1500mg卡马西平/天施用，例如约280-1120mg卡马西平/天。本发明的可注射药物组合物可以在施用前稀释，施用可以方便地通过静脉内输注完成，例如，经约30分钟。可以例如，通过0.9％NaCl、乳酸林格氏液或5％葡萄糖进行稀释。
在一些实施例中，拟接受本发明的可注射药物组合物的患者之前口服施用了卡马西平并且暂时不能口服施用卡马西平，即本发明的可注射药物组合物用作口服卡马西平制剂的替代性疗法。在此实施例中，本发明的可注射药物组合物的每日剂量为口服卡马西平每日总剂量的约30％-100％，例如约65％-75％，或例如约70％。在一个实施例中，本发明的可注射药物组合物在一天中多次施用，例如以约六小时的间隔分四次施用。
本发明的可注射药物组合物也可用于快速达到卡马西平的治疗相关血浆水平，也预期其可提供快速起效的临床作用。这例如在治疗急性躁狂症中可能特别有用。在一些实施例中，本发明的可注射药物组合物可在30分钟内达到卡马西平的治疗相关血浆水平。参见，例如美国专利号9,629,797和9,770,407中披露的数据(各自通过引用以其全文并入本文)。
例如，在美国专利号6,629,797(通过引用以其全文并入本文)中披露的数据显示，卡马西平的平均口服生物利用度为65％-70％。这也可用于指导卡马西平初治患者的剂量。
在此所引用的所有文献(包括出版物、专利申请、以及专利)均通过引用以其全文并入本文，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用并入本文，并且以其全文在此阐述，而不考虑在此其他地方做出的特定文件的任何单独提供的并入。
除非本文另外指示或与上下文明显矛盾，否则在描述本发明的上下文中，术语“一个/种(a/an)”和“该(the)”以及类似指称对象的使用应解释为包括单数和复数二者。例如，除非另有指示，否则短语“组合物”应理解为是指本发明或具体描述方面的各种组合物。
本发明可以通过以下实例进行描述，这些实例仅是示例性的，并不旨在限制如在其他实施例中描述的本发明的范围。
实例
实例1
从单个卡马西平批次中制备了三批包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物小瓶。将卡马西平、磺丁基醚-7-β-环糊精钠(betadex(β-环糊精))、磷酸二氢盐二水合物和注射用水混合，并且将pH调至6.2。将这些溶液通过三个0.2μm过滤器进行无菌过滤，灌装入小瓶(20mL)，在130℃通过高压灭菌对小瓶进行终端灭菌。在药品生产的优良制造规范(“GMP”)和标准环境条件下，以商业规模(大约1000l)制造这些批次。每批小瓶含有10mg/mL卡马西平、250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为6.2。
在下表1所指明的条件下，将小瓶以直立和倒置的姿态储存3个月后，对每批小瓶的微粒进行分析。分析是在ISO 14644的5级洁净室设施中进行的。
表1：储存条件
来自所有批次和所有储存条件的小瓶都含有可见微粒。使用低放大率立体显微镜，确定了来自所有批次和储存条件的小瓶均含有相当的量的无色、微小、无定形的微粒。在0.8μm过滤器上分离来自第75批的直立和倒置的微粒。立体显微镜分析显示微粒小于大约400μm(参见图2)。将相同的微粒压在KBr片上，并使用显微-傅立叶变换IR光谱以转换的模式进行分析。从两个批次的微粒获得的IR光谱基本上相似，而且从第75批(直立)获得的IR光谱如图3所示。这些峰表明存在硅油和卡马西平类似物-分别参见图4和5中硅油和卡马西平的参照IR光谱。
将从第75批(直立和倒置)分离出的部分颗粒固定在铍基片上，用于使用SEM/EDS进行元素分析。微粒由碳、氧硅(与硅油一致)、氮(与卡马西平类似物一致)和升高水平的溴组成。下表2描述了三种分离的微粒的代表性SEM/EDS数据。
表2：来自第75批、3个月的分离的微粒的元素分析-重量％
如上所述，将来自第77批(直立，25℃)的微粒分离并制备用于IR分析。在将微粒固定在KBr片上之前，用壬烷冲洗微粒以除去硅。IR光谱如图6所示，这进一步支持了微粒包含卡马西平类似物的观点。
小瓶橡胶塞的SEM/EDS分析显示没有溴的痕迹。
鉴定出的硅油很可能来自原材料或生产设备。
实例2
在25℃/60％RH储存12个月后，对第75批的小瓶进行基本上如实例1所述的分析。IR光谱如图6所示，并且其与储存三个月后获得的IR光谱基本上相似(图3)。分离出的微粒的SEM/EDS数据示出在下表3中。
表3：来自第75批、12个月的分离的微粒的元素分析-重量％
| 元素 | 重量％ |
| C | 56.42 |
| N | 4.17 |
| O | 24.76 |
| Si | 11.19 |
| Cl | 0.10 |
| Br | 3.36 |
| 总计 | 100 |
实例2中获得的数据证实了基于实例1中获得的数据得出的结论，即微粒包含含溴的卡马西平类似物。
实例3：用于分析10-溴-卡马西平的色谱分析法
柱：50mm x 2.1mm，具有丙基氰基键合的1.8μm柱材料(Acquity HSS CN))。流速0.4mL/min。温度40℃。在m/z 316.9处进行MS检测(通过分析标准品测定)。流动相A：H2O:HCOOH 2000:1。流动相B：MeOH:HCOOH 2000:1。将大约100mg样品溶解于10mL MeOH中，并用水进一步稀释至20mL。相对于浓度范围为0.1至5μg/mL的10-溴-卡马西平标准品和卡马西平标称量来计算结果。
梯度
| 时间(min) | ％A | ％B |
| 0 | 80 | 20 |
| 1.0 | 80 | 20 |
| 8.0 | 45 | 55 |
| 9.0 | 45 | 55 |
| 9.1 | 80 | 20 |
使用上述色谱分析法分析用于制造实例1和2中分析的小瓶的卡马西平批次。发现该批次含有相对于卡马西平的81.5ppm的10-溴-卡马西平。
分析了实例1和2中分析的第75、76和77批中10-溴-卡马西平的含量，下表描述了结果。
用于制造实例4中分析的小瓶的卡马西平批次的合成如下所述。
因此，预计该批次基本上无10-溴-卡马西平。在分析中用上述色谱分析法证实了这一点。
实例4
使用实例3中所示的基本上无10-溴-卡马西平的卡马西平批次(即该批次如上述方案中所述进行制备)，制备了包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物的新一批小瓶。该批小瓶是如实例1中所述进行制备的，其显著差异在于制备是在非无菌开发实验室中进行的。
制造后立即对小瓶进行电子显微镜分析，未发现无色、微小、无定形的微粒。发现了一些颗粒，但这些颗粒被鉴定为环境碎片，这是由于这些小瓶不是在药品生产的标准环境要求下制造的。这些微粒的SEM/EDS分析也未能显示出存在溴。
在25℃/60％RH和40℃/75％RH储存3个月后，对这些小瓶中的微粒进行重新分析。数据证实了制备小瓶后立即进行的分析，即没有无色、微小、无定形的微粒。
实例5
从单个卡马西平批次中制备了两批包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物小瓶。将卡马西平、磺丁基醚-7-β-环糊精钠(betadex(β-环糊精))、磷酸二氢盐二水合物和注射用水混合，并且将pH调至6.2。将这些溶液通过三个0.2μm过滤器进行无菌过滤，灌装入小瓶(20mL)，在130℃通过高压灭菌对小瓶进行终端灭菌。以商业规模(大约1000l)并在药品生产标准环境条件下，制造这些批次。每批小瓶含有10mg/mL卡马西平、250mg/mL磺丁基醚-7-β-环糊精钠、0.78mg/mL磷酸二氢钠二水合物和注射用水，pH为6.2。
本实例中用于制备CarnexivTM批次的卡马西平是以与实例4中使用的卡马西平相同的方式制造的，并且基本上无10-溴-卡马西平。
在下表4所示的条件下，将小瓶以直立和倒置的姿态储存3个月后，对每批小瓶的微粒进行分析。
表4：储存条件
√表明在储存3个月后，小瓶是透明的且无可见微粒。
尽管在前述说明性实施例中已经描述和说明了本发明，但是应当理解，本披露仅通过实例的方式进行，并且在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施细节进行许多改变，本发明的精神和范围仅受以下权利要求的限制。在本发明的范围和精神内，可以以各种方式组合和重新排列所披露实施例的特征。
Claims (24)
1.一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物，其中所述组合物基本上无10-溴-卡马西平。
2.根据权利要求1所述的组合物，该组合物包含相对于卡马西平的小于60ppm的10-溴-卡马西平。
3.根据权利要求1所述的组合物，该组合物包含10mg/ml卡马西平和250mg/ml磺丁基醚-7-β-环糊精钠。
4.根据权利要求1所述的组合物，该组合物包含10mg/ml卡马西平、250mg/ml磺丁基醚-7-β-环糊精钠、0.78mg/ml磷酸二氢钠二水合物、水，pH为6.2，并且该组合物包含相对于卡马西平的小于80ppm的10-溴-卡马西平。
5.一种包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物，其中所述卡马西平是以实现了基本上无10-溴-卡马西平的方法制造的。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述方法实现了相对于卡马西平的小于60ppm的10-溴-卡马西平。
7.根据权利要求5所述的组合物，该组合物包含10mg/ml卡马西平和250mg/ml磺丁基醚-7-β-环糊精钠。
8.根据权利要求5所述的组合物，该组合物包含10mg/ml卡马西平、250mg/ml磺丁基醚-7-β-环糊精钠、0.78mg/ml磷酸二氢钠二水合物、水，pH为6.2，并且其中所述卡马西平是以实现了相对于卡马西平的小于60ppm的10-溴-卡马西平的方法制造的。
9.根据权利要求5所述的组合物，其中卡马西平是以如下的方法制造的，该方法包括选自以下的化学反应
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
其中R代表H、氨基甲酰基、保护基团或可转化为氨基甲酰基的基团。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述卡马西平是以包括以下化学反应的方法制造的
其中R代表H、氨基甲酰基、保护基团或可转化为氨基甲酰基的基团。
11.一种用于制造可注射药物组合物的方法，该药物组合物包含来自一批卡马西平的卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精，该方法包括以下步骤
a.分析所述批卡马西平中10-溴-卡马西平的含量
b.如果所述批不是基本上无10-溴-卡马西平，则排出所述批。
12.根据权利要求11所述的方法，其中如果所述批含有相对于卡马西平的超过60ppm的10-溴-卡马西平，则排出所述批卡马西平。
13.根据权利要求11-12所述的方法，其中所述组合物包含10mg/ml卡马西平、250mg/ml磺丁基醚-7-β-环糊精钠、0.78mg/ml磷酸二氢钠二水合物、注射用水，pH为6.2。
14.一种用于制造可注射药物组合物的方法，该药物组合物包含来自一批卡马西平的卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精，该方法包括以下步骤
a.分析所述批卡马西平中10-溴-卡马西平的含量
b.如果所述批卡马西平不是基本上无10-溴-卡马西平，则对所述批卡马西平进行纯化步骤以降低其10-溴-卡马西平的含量。
15.根据权利要求14所述的方法，其中如果所述批卡马西平含有相对于卡马西平的超过60ppm的10-溴-卡马西平，则对所述批卡马西平进行纯化步骤。
16.根据权利要求14-15中任一项所述的方法，其中所述纯化步骤包括卡马西平的重结晶。
17.根据权利要求14-16中任一项所述的方法，其中所述组合物包含10mg/ml卡马西平、250mg/ml磺丁基醚-7-β-环糊精钠、0.78mg/ml磷酸二氢钠二水合物、注射用水，pH为6.2。
18.一种用于制造包含卡马西平和磺丁基醚-7-β-环糊精的可注射药物组合物的方法，该方法包括将卡马西平、磺丁基醚-7-β-环糊精和水进行混合，其中所述卡马西平是以实现了基本上无10-溴-卡马西平的制造方法获得的。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述卡马西平制造方法产生了相对于卡马西平的小于60ppm的10-溴-卡马西平。
20.一种用于治疗选自癫痫发作、躁狂症、混合发作、双相抑郁、重度抑郁症或三叉神经痛的疾病的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癫痫发作选自
a.具有复杂症状的部分性癫痫发作，
b.全身性强直阵挛性癫痫发作，和
c.混合性癫痫发作模式，其包括上述癫痫发作，或部分性或全身性癫痫发作。
22.根据权利要求20所述的方法，其中之前向所述患者口服施用了卡马西平，其中暂时不能向所述患者口服施用卡马西平，并且其中施用所述组合物以实现卡马西平的每日总剂量为之前口服施用的卡马西平的70％。
23.根据权利要求1-10中任一项所述的可注射药物组合物在制造用于治疗选自癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症或三叉神经痛的疾病的药剂中的用途。
24.根据权利要求1-10中任一项所述的可注射药物组合物，用于治疗选自癫痫发作、躁狂症、双相抑郁、混合发作、重度抑郁症或三叉神经痛的疾病。
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