CN1655824A - 基于聚氧乙烯蓖麻油的稳定药物制剂及其生产方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是关于一种其中含有一种微溶于水的药物活性物质、一种低酸性和碱性化合物含量的增溶剂和一种极性溶剂的稳定药物制剂，特别是一种稳定的浓缩注射剂，制备这种稳定药物制剂的方法，以及低酸性和碱性化合物含量的增溶剂用于稳定药物制剂中的药物活性物质的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种稳定的药物制剂，包括一种微溶于水的药物活性物质，一种低酸性和碱性化合物含量的增溶剂和一种极性有机溶剂，特别是一种稳定的浓缩注射剂，制备这种稳定的药物制剂的方法以及一种低酸性和碱性化合物含量的增溶剂用于稳定药物制剂中的药物活性物质的用途。
背景技术
制备药物制剂需要一种合适的溶剂或载体系统来分散药物活性物质，以使组合物适合向病人给药。这种溶剂必须能溶解或者分散有效治疗剂量的活性物质来产生一种有效成分。但是，许多药物活性物质在溶剂例如水中不足以充分溶解。另一个问题是大量的药物活性物质在溶解于浸液之后不稳定，或者在溶剂体系中发生降解或活性降低。低溶解度和易降解性极大地限制的这些活性药物活性物质在治疗中的应用。
微溶于水且在储存过程中易降解的药物活性化合物例如抗癌药剂紫杉醇和喜树碱衍生物。
为了克服溶剂，特别是水，在溶解药物活性制剂上的局限性，两种及两种以上溶剂的混合物被使用。这种共溶剂体系包括有利的非离子增溶剂和适当的极性溶剂的组合。这种组合体系保证了在其它条件下微溶于水的活性制剂在液态浓缩注射液及其稀释后得到的注射液中能有足够的溶解度。在这种组合体系中，通常使用的极性溶剂是乙醇，聚氧乙烯蓖麻油是作为增溶剂。标准质量的聚氧乙烯蓖麻油已被BASF公司商品化，商品名为Cremophor EL。Cremophor EL的化学成分是聚氧乙烯甘油醇三酯。一种特别有用的体系是50∶50的乙醇和Cremophor EL的混合物，它可以应用于许多活性物质包括微溶于水的紫杉醇或喜树碱衍生物。
使用Cremophor EL作为药物制剂的增溶剂有其优越性，如专利申请WO 91/02531所示。该专利文献指出Cremophor EL能在不改变对母细胞系药物过敏性的基础上扭转肿瘤细胞系多重抗药性显型并且支持血细胞生成。所以Cremophor/乙醇体系特别适用于制备药物成分，尤其适合于治疗肿瘤疾病的配方。
此外，机体对Cremophor可能产生的不良反应可以很容易地通过使用类固醇以及H1和H2-受体拮抗剂进行前驱药物治疗来避免。
然而，Cremophor EL的一个主要的缺点是高的碱性化合物含量。Cremophor EL中的碱性杂质导致其在有效保质期内稳定性不断降低，药效成分变质，由此活性物质含量降低，而潜在的活性物质的毒性分解产物和制剂中的其它成分的含量增加。因而，近期的许多专利文献是有关于含有紫杉醇和聚氧乙烯蓖麻油的稳定药物制剂。
专利申请WO 94/12030和WO 94/12031公开了包含紫杉醇和一种聚氧乙烯蓖麻油、例如Cremophor EL的药物制剂，可以通过调节制剂的pH值至低于8.1来稳定。用于调节pH值的可以是无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸，或者其它低分子有机酸，有利的是醋酸或柠檬酸。酸的稳定效应可以通过与不加酸的同等制剂进行比较来显示。在用CremophorEL配制成的制剂中，紫杉酚的含量，在不加酸(pH值为9.1)的情况下，于40℃放置七天后为86.7％，相比之下，加柠檬酸调节pH值至6.2的制剂在七天后紫杉酚的含量为96.6％；在以醋酸调节pH值至6.7的制剂中，七天后紫杉酚的含量为97.5％。
专利申请WO 94/12198公开了一种药物制剂，包含紫杉酚，一种增溶剂，有利地是聚氧乙烯蓖麻油，一种有机溶剂，有利地是乙醇，以及一种酸，用来调节制剂的pH值低于8.1。pH值本质上能够用如上述WO 94/12030和WO 94/12031所述的同样的酸来进行调节。
EP 0645145 B1描述了一种溶剂体系，适用于制备含有药物组分的稳定制剂。这种溶剂体系包含乙醇和一种非离子增溶剂，例如一种聚氧乙烯化油，经处理使羧酸根阴离子的含量被降低到足够低的浓度以使药剂的分解最小化。所述共溶剂体系尤其适用于其分解是羧酸根阴离子催化的药物组分，例如紫杉醇，喜树碱及其衍生物。根据这篇文献，溶剂中羧酸根阴离子的含量可以通过将聚氧乙烯化油，例如Cremophor EL，通过氧化铝层析柱来降低，其中氧化铝可以有效地吸收羧酸根阴离子。羧酸根含量也可以通过加酸，例如一种强矿物酸来降低。紫杉醇在含有处理过的Cremophor EL因而具有低羧酸根阴离子含量的药物制剂中，比其在含有未处理过的Cremophor EL的药物制剂中更加稳定。
美国专利5925776描述了一种低阳离子含量的聚氧乙烯蓖麻油，以及降低聚氧乙烯蓖麻油中阳离子含量的方法。值得关注的阳离子，例如Al3+，K+，Ca2+，和Na+，可以通过对聚氧乙烯蓖麻油，优选的是Cremophor EL，用强阳离子交换树脂进行预处理来去除。低阳离子含量的聚氧乙烯蓖麻油可以用来制备那些对市售的聚氧乙烯蓖麻油敏感的物质，例如双氯芬酸和紫杉醇的制剂配方。这些以低阳离子含量的聚氧乙烯蓖麻油制备的制剂配方被发现具有抗活性成分降解的更高的稳定性。然而，这种方法的一个主要缺点是基于存在风险这样一个事实，即用来降低阳离子含量的强阳离子交换树脂可引起聚氧乙烯蓖麻油的部分分解(裂解)，尤是在所使用的低pH值条件下，从而造成游离的脂肪酸含量增加。
目前，一种经过处理的聚氧乙烯蓖麻油已经上市，商品名为Cremophor EL-P。与Cremophor EL相比，Cremophor EL-P具有更低的碱性化合物含量，可以用于制备相对稳定的紫杉醇制剂。
从现有技术可以很明显地看出，聚氧乙烯蓖麻油中碱性化合物的含量，尤其是羧酸根阴离子的含量，是导致紫杉醇和类似的抗肿瘤化合物在基于聚氧乙烯蓖麻油的制剂中不稳定的主要因素之一。所有相关的工序以不同的方式解决了同样的问题，就是降低聚氧乙烯蓖麻油中或含有聚氧乙烯蓖麻油的最终药物制剂中碱性化合物的含量。现有技术的专利文献没有提供任何方法，一旦碱性化合物的含量降低到等于或小于0.6×10-6克当量/mL时，进一步改善上述药物化合物在聚氧乙烯蓖麻油中稳定性的方法。因而，对含有一种微溶于水的活性药剂成分的稳定药物制剂还有持续的技术需求。
发明内容
因而，本发明所要解决的技术问题就在于提供一种稳定的药物制剂，其特别适用于药物活性物质例如紫杉醇或喜树碱，与现有技术所描述的制剂相比，其表现出更高的稳定性，以及更有效地防止活性物质的降解。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种稳定的药物制剂，含有一种药物活性物质和一个溶剂体系，所述溶剂体系包含一种极性有机溶剂和一种增溶剂，所述增溶剂是聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于，以聚氧乙烯蓖麻油的质量计，其中碱性化合物的含量低于0.6×10-6克当量/mL，且酸性化合物的含量等于或小于0.06％质量百分比。为解决所述技术问题，本发明还提供了制备稳定的药物制剂的方法，其中用作增溶剂的聚氧乙烯蓖麻油用吸附剂进行预处理以降低其极性杂质的含量，特别是酸性物质的含量，以及通过使用一种低碱性化合物含量和低酸性化合物含量的增溶剂来稳定含有微溶于水的药物活性物质的药物制剂。
现有技术的成见认为，药物活性物质例如紫杉醇或喜树碱在含有一种有机溶剂和一种增溶剂(例如聚氧乙烯蓖麻油)的共溶剂体系中其稳定性只与碱性化合物的存在有关，与此相悖的是，本发明的发明人意外地发现，制剂中，尤其是在增溶剂中，酸性化合物的存在对药物活性物质的稳定性也有很大的影响。
例如，市售的Cremophor EL-P的特征是降低了碱性化合物的含量，然而它含有杂质如脂肪酸及其乙氧基化形式，聚乙烯乙二醇二蓖麻油酸酯和少量相应的游离乙二醇。通过对经长期储存后的制剂中形成的药物活性物质的分解产物的测定显示，当用适当的吸附剂来处理Cremophor EL-P以去除这些酸性化合物，含有这些预处理过的Cremophor EL-P的药物制剂与使用未处理的Cremophor EL-P制备的制剂相比，表现出大大增强的稳定性。
所以，对分别使用预处理和未经预处理的Cremophor EL-P所制备的药物制剂中的紫杉醇进行分析显示，使用处理过的Cremophor EL-P的制剂在3个月的储存期后，主要分解产物例如巴卡丁III、10-脱乙酰基-紫杉醇、10-脱乙酰基-7-表-紫杉醇、7-表-紫杉醇以及三尖杉宁碱的量大大低于使用未经预处理的Cremophor EL-P制剂中的量。此外，用预处理过的Cremophor EL-P制备的喜树碱注射剂也表现出更高的稳定性，因为与使用未处理过的Cremophor EL-P制备的喜树碱注射剂相比，14天后这些注射剂含有更多未分解的喜树碱。
总而言之，本发明得到的结果证明，增溶剂中的酸性化合物也会导致活性物质例如紫杉醇或喜树碱的分解。聚氧乙烯蓖麻油的制剂中酸性和碱性化合物越少，制剂中的药物活性化合物越稳定。
所以，根据本发明，在含有一种极性有机溶剂和一种增溶剂，特别是一种低碱性化合物含量的聚氧乙烯蓖麻油(如Cremophor EL-P)，的共溶体系中，药物活性化合物的稳定性可以通过降低酸性化合物的含量值至等于或小于以聚氧乙烯蓖麻油质量计的0.06％质量百分比来得到进一步提高。根据本发明，特别是游离脂肪酸例如蓖麻酸，油酸和软脂酸的含量必须低于0.06％质量百分比。
本发明的稳定药物制剂特别适合于储存过程中易分解和药物活性丧失的药物活性物质，例如紫杉醇和喜树碱及其衍生物。根据本发明，一些已知的分解产物的生成不仅与增溶剂中的碱性组分有关，而且也与其中的酸性组分有关。
因此，本发明是关于一种具有更高稳定性的药物制剂，它含有一种药物活性化合物和一种溶剂体系，该体系包括一种极性有机溶剂和一种增溶剂，其中所述增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，所述制剂的特征在于碱性化合物(特别是羧酸根阴离子)的低含量(以聚氧乙烯蓖麻油的质量计等于或小于0.6×10-6克当量/mL)，以及酸性化合物低含量(以聚氧乙烯蓖麻油的质量计等于或小于0.06％质量百分比)。
本发明中，术语“药物制剂”指的是一种用于诊断、治疗或预防目的的物质的混合物，用于支持或恢复人体或动物体的健康，它包含至少一种天然或合成的活性物质，达到预期的治疗效果。药物制剂可以包含一种或多种现有技术中常用的、药理上可接受的赋形剂和添加剂。本发明中，“稳定的”或“稳定性更高的”药物制剂是指一种制剂，其中活性成分的分解被阻止或至少被延迟了，因此即便在长时期储存后，大于90％，特别是大于95％，尤为可取的是大于97％，最好的是大于99％的活性物质没有发生分解。
在本发明的一个优选实施例中，稳定药物制剂是含有一种药物活性物质的注射剂的形式。“注射剂”指的是各种无菌的液体剂型，包括用于肠道外的溶液、悬浮液或乳液。这种液体剂型也可以包括防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。注射剂需经过灭菌，可以通过例如，以拦截细菌和/或其它病原体的滤层进行过滤、在制剂中掺入灭菌剂和/或对制剂进行放射处理。它们也可以用灭菌组分来生产并立即使用。
术语“药物活性物质”或“活性物质”指的是任何化合物或其衍生物，其能够影响或识别生物细胞或其部分，特别是细胞器或细胞结构单元，直接或间接作用于细胞大分子，由此诱导一系列功能变化达到对机体的生物效果。特别地，这种活性物质是诊断性或治疗性的。在本发明的前后文中，“活性物质”或“药物活性物质”特指治疗性的，例如作为一种预防措施或在疾病、生理失调或机体需要治疗的情况下给药，用于防止或减轻或根除疾病、生理失调或机体需要治疗的情况。
在本发明的一个优选实施例中，稳定药物制剂，尤其是注射剂，包括一种微溶于水的，和/或在储存过程中易降解的药物活性物质。本发明中这种药物活性物质优选地选自以下群组：紫杉醇，喜树碱及其衍生物。
因此，本发明一个特别特别优选的实施例中药物制剂所含的活性物质为紫杉醇。
紫杉醇是一种具有抗肿瘤活性的药物活性物质，已被百时美施贵宝公司(Bristol-Myers-Squibb)商品化，商品名为泰素(TAXOL)。紫杉醇的作用被认为是一种有丝分裂纺锤体毒素以及细胞复制的强效抑制剂。紫杉醇是一个结构式(I)所示的化合物：
在储存过程中，紫杉醇分解的主要产物是巴卡丁III，10-脱乙酰基-紫杉醇，10-脱乙酰基-7-表-紫杉醇，7-表-紫杉醇以及三尖杉宁碱。现有技术已知这些紫杉醇的分解产物的生成可以由碱性化合物催化。根据本发明，这些紫杉醇分解产物的形成也可以由酸性化合物催化。
在本发明的另一个优选实施例中所述药物制剂所含的药物活性物质为喜树碱。
喜树碱是一种结构式(II)所示的药物活性物质：
喜树碱及其衍生物(伊立替康(irinotecan)，拓扑替康(topotecan)等)也显现出重要的抗肿瘤活性。这些化合物的治疗活性可以通过改变给定结构中的闭合内酯环的存在来调节。该内酯环可以通过溶剂分解作用断开，成为一个开链的羧基形式，这种形式的治疗效果远小得多。这种溶剂分解作用可以是制剂，特别是增溶剂中碱性或酸性化合物诱导的。
术语“其衍生物”指的是无毒的紫杉醇或喜树碱的功能等同体或衍生物，它可以通过对紫杉醇或喜树碱分子中的原子或分子基团或化学键进行替换得到，但不改变其基本结构，而且结构上至少有一处位置不同于紫杉醇或喜树碱。
术语“溶剂”指的是一种无机或有机的液体，另一种液体或固体化合物可以溶解于其中。溶剂的一个先决条件是溶剂和溶质都不能在溶解过程中发生化学变化。作为溶剂，一个物理的前提条件是极性和非极性残基的存在。因此“极性有机溶剂”指的是具有极性残基的有机溶剂。
在本发明的一个优选实施例中，所述极性溶剂为乙醇。
术语“增溶剂”指的是一种物质，其能够使原来在某个溶剂中微溶或不溶的化合物溶解或乳化在该溶剂中。可选的增溶剂可以是一种表面活性剂。一个增溶剂的例子是聚氧乙烯蓖麻油。聚氧乙烯蓖麻油，例如Cremophor EL，化学成分是一种聚氧乙烯化甘油三蓖麻油酸酯。Cremophor EL的特征是含有大量的碱性化合物，特别是羧酸根阴离子，因而影响药物制剂的稳定性。
本发明中作为增溶剂使用的聚氧乙烯蓖麻油具有低含量的碱性化合物，例如羧酸根阴离子，其含量小于0.6×10-6克当量/mL。在本发明的一个优选实施例中，用作增溶剂的低碱性化合物含量的聚氧乙烯蓖麻油是根据现有技术制备的Cremophor EL-P。该产品所含有的杂质包括脂肪酸及其氧乙烯化形式，聚乙烯乙二醇二蓖麻油酸酯以及少量的相应游离乙二醇。然而Cremophor EL-P中游离脂肪酸含量高，尤其是C12到C18的脂肪酸含量等于或小于1.0％。Cremophor EL-P中含有约0.2％的蓖麻酸和约0.1％的油酸以及0.1％的软脂酸。0.2％的蓖麻酸含量对应于在制剂中约50％化学当量的紫杉醇，因此含量相对偏高。
在本发明的一个更为优选的实施例中，游离脂肪酸含量小于聚氧乙烯蓖麻油质量的0.06％质量百分比。在本发明的另一个特别优选的实施例中，游离油酸和软脂酸的含量必须等于或小于聚氧乙烯蓖麻油质量的0.01％质量百分比。
小于或等于0.6×10-6克当量/mL的羧酸根阴离子的浓度可以按照美国专利5504102中描述的方法来测定，特别是通过加酸，尤其是HCl，来间接测定。直接测定脂肪酸可以通过使用气相色谱法测定其衍生物来实现。
根据本发明，制剂中，特别是共溶体系的增溶剂中，酸性化合物的含量可以通过多种方法来降低。
一个有利地优选实施例中，极性杂质含量，特别是增溶剂，例如聚氧乙烯蓖麻油中酸性化合物的含量通过将聚氧乙烯蓖麻油用吸附剂进行处理得到降低。本发明中“吸附剂”通常是一种固体物质，因为它的大表面积而使它能够选择性地在其界面上富集混合物中某种组分。
本发明的一个优选实施例是有关于一种稳定药物制剂，其中的聚氧乙烯蓖麻油是经过吸附剂处理的聚氧乙烯蓖麻油。优选地，用来降低酸性化合物含量的吸附剂是硅胶或铝硅酸盐。在本发明一个特别优选的实施例中，聚氧乙烯蓖麻油是具有低含量的碱性化合物，并且在温和的温度下经过硅胶(5-10％质量百分比)处理过的Cremophor EL-P，所述温和的温度优选的范围是40-60℃，特别是50℃。硅胶是一种弱酸性的极性吸附剂，可以简单有效地去除极性杂质包括酸性化合物。通过将聚氧乙烯蓖麻油，例如Cremophor EL-P用这样一种吸附剂处理，酸性化合物的含量可以很容易的降低到小于0.06％。
本发明还涉及稳定药物制剂的制备方法，所述药物制剂含有一种在溶剂体系中的药物活性物质，该溶剂体系包括一种极性溶剂和一种增溶剂，其中增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，包括用一种吸附剂来处理低碱性化合物含量的聚氧乙烯蓖麻油以降低其极性杂质含量的步骤，以及将经过处理的聚氧乙烯蓖麻油、一定量的极性溶剂和一定量的药物活性物质进行混合的步骤。
在一个优选的实施例中，欲处理的聚氧乙烯蓖麻油中碱性化合物的含量小于以聚氧乙烯蓖麻油的质量计的0.6×10-6克当量。在一个特别优选的实施例中，欲处理的碱性化合物含量降低的聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL-P。
本发明中具有低含量或含量降低的碱性化合物的聚氧乙烯蓖麻油经吸附剂处理以降低极性杂质、特别是酸性物质如游离脂肪酸的含量。
在本发明的方法的一个优选实施例中，用于降低酸性物质含量的吸附剂为铝硅酸盐或硅胶。在一个特别优选的实施例中，Cremophor EL-P以5-10％质量百分比的硅胶在一个温和的温度下处理，优选的温度范围是40-60℃，特别是50℃。经过吸附剂处理后，CremophorEL-P中酸性化合物含量有利地达到等于或小于聚氧乙烯蓖麻油质量的0.06％质量百分比。优选的是Cremophor EL-P中蓖麻酸的含量等于或小于0.05％质量百分比(以聚氧乙烯蓖麻油质量计)，油酸和软脂酸的含量等于或小于0.01％质量百分比(以聚氧乙烯蓖麻油质量计)。
在本发明的方法的一个优选实施例中，用来制备稳定药物制剂的极性溶剂是乙醇。经过吸附剂处理的聚氧乙烯蓖麻油优选地以1∶1的比例与乙醇混合。
在本发明的方法的另一个优选实施例中，药物活性物质微溶于水。特别地，药物活性物质选自紫杉醇，喜树碱及其衍生物组成的群组。
另一方面，本发明涉及一种低酸性化合物含量和低碱性化合物含量的增溶剂用于稳定一种药物制剂的用途，所述药物制剂含有一种微溶于水的药物活性物质。在一个优选的实施例中，增溶剂是具有低含量的碱性化合物，特别是低于0.6×10-6克当量的碱性化合物(以聚氧乙烯蓖麻油质量计)的聚氧乙烯蓖麻油，该聚氧乙烯蓖麻油并经过吸附剂处理以降低特别是酸性化合物，例如游离脂肪酸(特别是蓖麻酸，油酸和软脂酸)的含量。在一个特别优选的实施例中，具有低含量碱性化合物并用吸附剂处理的聚氧乙烯蓖麻油为Cremophor EL-P。优选地，用吸附剂例如硅胶或铝硅酸盐处理过的用来稳定药物制剂的聚氧乙烯蓖麻油中酸性化合物含量小于0.6％质量百分比(以聚氧乙烯蓖麻油的质量计)。在另一个优选实施例中，低碱性化合物含量和低酸性化合物含量的增溶剂被用于稳定药物制剂，其中的药物活性物质选自紫杉醇，喜树碱及其衍生物组成的群组。
具体实施方式
以下通过实施例进一步解释本发明。这些实施例仅仅用于说明，而不用于限定本发明的范围。
实施例1：分析方法说明
1、气相色谱(GC)法测定聚氧乙烯蓖麻油中游离脂肪酸的含量
游离脂肪酸的含量通过BASF测试方法0330/01e进行测定。聚氧乙烯蓖麻油中游离脂肪酸通过N-甲基-N-三甲基硅基三氟甲酰胺转化成易挥发的硅酯化合物。易挥发的硅酯化合物用气相色谱法进行分析(毛细管柱HP-5；30m；0.32mm ID；0.25μm；FID检测器)。含量标定使用十七烷基酸甲酯内标法。
用BASF气相色谱法测定的Cremophor EL-P中游离脂肪酸的含量如下：
蓖麻酸0.07％
油酸0.02％
软脂酸0.02％
2、高效液相色谱(HPLC)法测定制剂中紫杉醇及相关化合物的含量
使用Pharmacopoeial Forum，Vol.24，No.6，Nov.-Dec.1998，p.1767所述的标准高效液相色谱法。
实施例2：制备低酸性化合物含量(LAC)的Cremophor EL-P
起始原料：
Cremophor EL-P(BASF)：水含量0.3％；10％的水提取物pH值6.3；游离脂肪酸总含量：0.18％；
硅胶：Kieselgel 60，0.063-0.200mm
Cremophor EL-P(3kg)和5％质量百分比的硅胶在干燥氮气下50℃时搅拌2小时。然后过滤Cremophor。重复此步骤一次。Cremophor EL-P-LAC的得率接近90％。CremophorEL-P-LAC中脂肪酸总含量为0.06％质量百分比，蓖麻酸含量为0.05％质量百分比，油酸和软脂酸含量分别小于0.01％质量百分比。Cremophor EL-P-LAC的10％水溶液的pH值为6.3。这表明与Cremophor EL-P相比，去除脂肪酸并没有改变Cremophor的pH值。
实施例3：紫杉醇注射剂的制备
起始原料：
乙醇：水含量＜0.1％，
以Cremophor EL-P(BASF)和实施例2得到的Cremophor EL-P作为增溶剂。
Cremophor EL-P-LAC：使用实施例2得到的Cremophor EL-P-LAC。
紫杉醇原料药(SUAN Pharma.生产)：紫杉醇，含量99.73％质量百分比(高效液相色谱测定)。
在GMP条件下，取Cremophor和乙醇溶液以体积比1∶1配制溶液，溶液中紫杉醇浓度为6mg/mL。得到的溶液在无菌条件下用孔径0.2mm的滤层过滤。取5mL注入第一水解级抗生素玻璃瓶中。玻璃瓶在氮气下用Omniflex橡皮塞和铝封密封。
实施例4：紫杉醇制剂的稳定性研究
稳定性的研究是将注射剂置于温度40℃相对湿度75％的环境下三个月。以确认的HPLC方法分析组分，结果如表1所示。
表1：紫杉醇注射剂于40℃75％R.H三个月的稳定性研究
| 化合物 | 时间0％ | 注射剂Cremophor EL-P3个月％ | 注射剂3个月Cremophor EL-P-LAC％ |
| 紫杉醇 | 99.66 | 98.27 | 99.52 |
| 巴卡丁III | 未检测 | 0.09 | 未检测 |
| 10-脱乙酰基-紫杉醇 | 未检测 | 0.35 | 0.07 |
| 7-表-紫杉醇 | 0.03 | 0.10 | 0.07 |
| 7-表-10-脱乙酰基-紫杉醇 | 0.01 | 0.04 | 0.03 |
| 三尖杉宁碱 | 0.15 | 0.29 | 0.20 |
| 大于0.1％的未知杂质含量 | 0 | 2 | 0 |
| 总相对杂质 | 0.34 | 1.73 | 0.48 |
两种注射剂在时间为0时其组分实质相同。
表1的结果显示，以低碱性和酸性化合物含量为特征的本发明的聚氧乙烯蓖麻油和乙醇配制的制剂，其中的紫杉醇具有优越的稳定性。巴卡丁III是碱性分解的主要产物，因而在这两种制剂中被忽略。然而，结果也表明了制剂中的游离酸的存在有助于形成不希望的10-脱乙酰基-紫杉醇，7-表-紫杉醇，三尖杉宁碱以及至少两种不知名的杂质，因为含有Cremophor EL-P-LAC的制剂显示在三个月后这些化合物的含量较少。
本发明的基于低酸性和碱性化合物含量的聚氧乙烯蓖麻油的药物制剂不仅仅可以用于紫杉醇，而且也可以用于其它微溶于水和/或储存过程中易分解的药物活性物质。比如，本发明的制剂也可以用于后面的实施例5所示的喜树碱及其衍生物的药物制剂。
实施例5：喜树碱制剂的制备
在本实施例中，以实施例2所得到的Cremophor EL-P和Cremophor EL-P-LAC作为增溶剂。在GMP条件下，600mg 7-乙基-10-羟基喜树碱(以HPLC测定的纯度为99.2％质量百分比)溶解在50mL 50℃的乙醇中。溶液冷却到21℃后向组分中各加入50mLCremophor。所得到的溶液在无菌条件下经孔径为0.2μm的滤层过滤，取5mL注入到第一水解级玻璃抗生素瓶中。玻璃瓶在氮气下用Omniflex橡皮塞和铝封密封。
注射剂稳定性的研究是通过将它们置于温度50℃相对湿度75％R.H.中14天。注射剂中7-乙基-10-羟基喜树碱含量用HPLC的标准方法测定。所得结果如表2所示。
表2：7-乙基-10-羟基喜树碱注射剂于50℃75％R.H 14天的稳定性研究
| 注射剂 | 7-乙基-10-羟基喜树碱含量，％ |
| 用Cremophor EL-P-LAC制备的注射剂 | 98.2 |
| 用Cremophor EL-P制备的注射剂 | 97.2 |
从所列结果可以很明显地看出，本发明也可以有利地用于提供稳定的、含有喜树碱和/或其衍生物作为活性物质的药物制剂。
Claims (22)
1、一种稳定药物制剂，含有一种药物活性物质和一种溶剂体系，所述溶剂体系包括一种极性溶剂和一种增溶剂，其中增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于，以聚氧乙烯蓖麻油的质量计，其中的碱性化合物含量小于0.6×10-6克当量/mL，且酸性化合物的含量小于0.06％质量百分比。
2、如权力要求1所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油是经过吸附剂处理以降低极性杂质，包括酸性化合物的含量的聚氧乙烯蓖麻油。
3、如权力要求2所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述吸附剂是硅胶或铝硅酸盐。
4、如权力要求1-3中任一项所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述极性有机溶剂是乙醇。
5、如权力要求1-4中任一项所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述药物活性物质是一个微溶于水和/或在储存过程中易降解的活性物质。
6、如权力要求5所述的稳定药物制剂，其特征在于，所述药物活性物质选自紫杉醇，喜树碱及其衍生物组成的群组。
7、制备在一个溶剂体系中含有一种药物活性物质的稳定药物制剂的方法，所述溶剂体系包括一种极性溶剂和一种增溶剂，其中增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，其特征在于包括以下步骤：以吸附剂处理具有低含量碱性化合物的聚氧乙烯蓖麻油以降低极性杂质的含量，以及将处理过的聚氧乙烯蓖麻油、一定量的极性溶剂和一定量的药物活性物质进行混合。
8、如权力要求7所述的方法，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油所含碱性化合物的含量以聚氧乙烯蓖麻油的质量计低于0.6×10-6克当量。
9、如权力要求7或8所述的方法，其特征在于所述聚氧乙烯蓖麻油是CremophorEL-P。
10、如权力要求7-9中任一项所述的方法，其特征在于，用吸附剂处理聚氧乙烯蓖麻油导致酸性物质含量降低。
11、如权力要求10所述的方法，其特征在于，所述酸性物质的含量以聚氧乙烯蓖麻油的质量计被降低至小于0.06％质量百分比。
12、如权力要求10或11所述的方法，其特征在于，所述用来降低酸性物质含量的吸附剂是硅胶或铝硅酸盐。
13、如权力要求7-12中任一项所述的方法，其特征在于，所述极性溶剂是乙醇。
14、如权力要求13所述的方法，其特征在于，经处理的聚氧乙烯蓖麻油与乙醇以1∶1比例混合。
15、如权力要求7-14中任一项所述的方法，其特征在于，其中的药物活性物质微溶于水。
16、如权力要求15所述的方法，其特征在于，所述药物活性物质选自紫杉醇、喜树碱及其衍生物组成的群组。
17、一种含有低含量碱性化合物和低含量酸性化合物的增溶剂用于稳定一种含有一种微溶于水的药物活性物质的药物制剂的用途。
18、如权力要求17所述的用途，其特征在于，所述增溶剂为聚氧乙烯蓖麻油，该聚氧乙烯蓖麻油中碱性化和物的含量以聚氧乙烯蓖麻油的质量计低于0.6×10-6克当量，并经过吸附剂处理以降低酸性化合物的含量。
19、如权力要求18所述的用途，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油是CremophorEL-P。
20、如权力要求18或19所述的用途，其特征在于，用来降低酸性化合物含量的吸附剂是硅胶或铝硅酸盐。
21、如权力要求17-20中任一项所述的方法，其特征在于，其中的聚氧乙烯蓖麻油所含的酸性化合物的含量以聚氧乙烯蓖麻油的质量计低于0.06％质量百分比。
22、如权力要求17-21中任一项所述的方法，其特征在于，其中的药物活性物质选自紫杉醇、喜树碱及其衍生物组成的群组。
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