CN112778513A - 一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及到一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法。其包括如下步骤：(1)将聚氧乙烯蓖麻油置于容器中，然后加入吸附剂和无水醇类溶剂；(2)氮气环境下20～55℃搅拌2～6h后滤除固体成分得到滤液；(3)所述滤液与离子交换树脂混合，并在室温搅拌至少1小时后除去离子交换树脂得到滤液二；(4)所述滤液二在40～50℃减压浓缩除去醇类溶剂即得。本发明中提供的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法中，在传统精制基础上加入一种溶剂使得混合物料体系流动性变优，易于搅拌与过滤，降低对设备的要求，缩短工艺周期，便于工业化生产。

Description

一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法及其应用
技术领域
本发明涉及精细化工技术领域，具体涉及到一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法。
背景技术
聚氧乙烯(35)蓖麻油为紫杉醇注射液的辅料，其制备方法，尤其是精制方法，非常重要。现有专利文献中有通过无机吸附剂处理聚氧乙烯蓖麻油的记载，然而存在搅拌和过滤困难，生产困难且收率低，只有75～80％等问题。而且申请人根据其实施例中的方案重现后所得的聚氧乙烯蓖麻油羧酸根未明显降低，与紫杉醇配伍后的制剂pH明显高于原研且稳定性较差，未能解决精制前紫杉醇注射液稳定性较差的问题。虽然也有文献记载，通过直接加入无机酸的方式降低聚氧乙烯蓖麻油中的羧酸根，从而提升与紫杉醇配伍后制剂的稳定性的问题。但相应制剂的pH值明显低于原研制剂的pH值，与原研差异较大，显著影响制剂的性能发挥。
此外，传统精制聚氧乙烯(35)蓖麻油的方法存在流动性差导致的不易搅拌与不易过滤等缺点，使得其对设备要求高，工艺周期长，收率低，且传统方法精制所得聚氧乙烯(35)蓖麻油与API(紫杉醇)及其他辅料混合后制备的制剂中仍需加入无机酸或有机酸来维持制剂的稳定，保证货架时间。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的第一方面提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将聚氧乙烯蓖麻油置于容器中，然后加入吸附剂和无水醇类溶剂；
(2)氮气环境下20～55℃搅拌2～6h后滤除固体成分得到滤液；
(3)所述滤液与离子交换树脂混合，并室温搅拌至少1小时后除去离子交换树脂得到滤液二；
(4)所述滤液二在40～50℃减压浓缩除去醇类溶剂即得。
作为本发明的一种技术方案，步骤(1)中所述吸附剂为金属氧化物和/或硅酸盐。
作为本发明的一种技术方案，所述金属氧化物为酸性金属氧化物。
作为本发明的一种技术方案，所述金属氧化物和硅酸盐的重量比例为2：(0.7～1.5)。
作为本发明的一种技术方案，所述金属氧化物和硅酸盐的重量比例为2：1。
作为本发明的一种技术方案，所述离子交换树脂为阳离子交换树脂。
作为本发明的一种技术方案，所述聚氧乙烯蓖麻油与无水醇类溶剂之间的配比为(1～5)kg：(4～8)L。
作为本发明的一种技术方案，所述无水醇类溶剂为碳链长度不高于5的醇类化合物。
本发明的第二个方面提供了一种如上所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法精制得到的聚氧乙烯蓖麻油在生物制药领域中的应用。
本发明的第三个方面提供了一种紫杉醇注射液，所述紫杉醇注射液中包含如上所述的精制方法制备得到的聚氧乙烯蓖麻油。
有益效果：本发明中提供的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法中，在传统精制基础上加入一种溶剂使得混合物料体系流动性变优，易于搅拌与过滤，降低对设备的要求，缩短工艺周期，便于工业化生产。而且，聚氧乙烯蓖麻油精制收率明显提高，从原先的75～80％提升至90～95％，及以上，与此同时后处理过滤过程明显缩短，降低过滤过程中聚氧乙烯蓖麻油氧化杂质。此外，用本发明精制中使用离子交换树脂处理所得聚氧乙烯(35)蓖麻油与API(紫杉醇)及其他辅料混合后制备的制剂中无需再加入酸来维持制剂的稳定性以保证货架时间。
附图说明
图1是本申请实施例1中精制的聚氧乙烯(35)蓖麻油制得的API制剂(样品A)在60摄氏度下存放5天之后的液相色谱图。
图2是对图1中各峰分析结果图。
图3是采用未精制的聚氧乙烯蓖麻油制得的API制剂(样品C)在60摄氏度下存放5天之后的液相色谱图。
图4是对图3中各峰分析结果图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明提供技术方案中的技术特征作进一步清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明中的词语“优选的”、“优选地”、“更优选的”等是指，在某些情况下可提供某些有益效果的本发明实施方案。然而，在相同的情况下或其他情况下，其他实施方案也可能是优选的。此外，对一个或多个优选实施方案的表述并不暗示其他实施方案不可用，也并非旨在将其他实施方案排除在本发明的范围之外。
应当理解，除了在任何操作实例中，或者以其他方式指出的情况下，表示例如说明书和权利要求中使用的成分的量的所有数字应被理解为在所有情况下被术语“约”修饰。
本发明的第一方面提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将聚氧乙烯蓖麻油置于容器中，然后加入吸附剂和无水醇类溶剂；
(2)氮气环境下20～55℃搅拌2～6h后滤除固体成分得到滤液；
(3)所述滤液与离子交换树脂混合，并室温搅拌至少1小时后除去离子交换树脂得到滤液二；
(4)所述滤液二在40～50℃减压浓缩除去醇类溶剂即得。
本发明中采用的聚氧乙烯蓖麻油为市售产品，对其具体来源并不做特殊限定，具体的，本发明中的聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯(35)蓖麻油。
本发明中在将聚氧乙烯蓖麻油加入到容器中后加入吸附剂对其中的杂质等成分进行吸附，在此过程中就一同加入无水醇类溶剂。申请人发现，通过这一操作一方面有助于降低聚氧乙烯蓖麻油在于吸附剂混合后的粘稠度，使其易于搅拌。另一方面，有助于加快聚氧乙烯蓖麻油成分中的杂质能够快速被吸附剂吸附，使聚氧乙烯蓖麻油与杂质成分之间充分分离，有助于提高聚氧乙烯蓖麻油的纯度的同时，还能提高聚氧乙烯蓖麻油的精制收率。
本发明中的聚氧乙烯蓖麻油在于吸附剂一起搅拌混合过程是在氮气保护下进行，将聚氧乙烯蓖麻油、吸附剂以及无水醇类溶剂加入到容器中后，用氮气置换容器内的空气，然后再进行具体的搅拌混合操作。
在一些实施方式中，所述聚氧乙烯蓖麻油与无水醇类溶剂之间的配比为(1～5)kg：(4～8)L。
进一步的，所述聚氧乙烯蓖麻油与无水醇类溶剂之间的配比为3kg：(5.5～6.5)L。
进一步优选的，所述聚氧乙烯蓖麻油与无水醇类溶剂之间的配比为3kg：6L。
在一些实施方式中，所述无水醇类溶剂为碳链长度不高于5的醇类化合物。
进一步的，所述无水醇类溶剂为异丙醇和/或乙醇。
申请人发现在步骤(1)中加入的无水醇类溶剂的用量与聚氧乙烯蓖麻油配比对精制后聚氧乙烯蓖麻油的收率，以及精制所得聚氧乙烯蓖麻油存放稳定性有着至关重要的影响。当无水醇类溶剂的配比过少时，其对聚氧乙烯蓖麻油和吸附剂混合物的粘稠度降低作用不够明显，不能够明显的缩短工艺周期。然而当无水醇类溶剂配比过高时，也影响精制所得聚氧乙烯蓖麻油的稳定性和精制收率。一方面可能是由于当无水醇类溶剂配比过高，影响吸附剂对聚氧乙烯蓖麻油中杂质成分的充分吸附，导致聚氧乙烯蓖麻油中还残留一些杂质，影响聚氧乙烯蓖麻油的存放稳定性。另一方面，可能由于无水醇类溶剂与聚氧乙烯蓖麻油之间的溶剂化等相互作用，可能在过滤时有部分聚氧乙烯蓖麻油损失，从而影响其精制收率。而只有再特定配比下，才能得到最佳的精制收率，以及最佳的稳定性等性能。
在一些实施方式中，步骤(1)中所述吸附剂为金属氧化物和/或硅酸盐。
进一步的，所述金属氧化物为酸性金属氧化物。
进一步的，所述金属氧化物为酸性氧化铝；所述硅酸盐为硅酸镁硅镁型吸附剂。
进一步的，所述金属氧化物和硅酸盐的重量比例为2：(0.7～1.5)。
进一步优选的，所述金属氧化物和硅酸盐的重量比例为2：1。
进一步优选的，所述酸性金属氧化物(酸性氧化铝)的重量占所述聚氧乙烯蓖麻油的至少8wt％；进一步的，其重量占所述聚氧乙烯蓖麻油的10wt％。
申请人发现，在采用吸附剂对聚氧乙烯蓖麻油进行吸附处理时，酸性金属氧化物(酸性氧化铝)和硅酸镁硅镁型吸附的配比对聚氧乙烯蓖麻油的精制收率以及稳定性也有较关键的影响。由于酸性氧化铝和硅酸镁吸附剂结构上的差异，其对聚氧乙烯蓖麻油中不同杂质成分吸附能力不同，尤其是在体系中加入适量的无水醇类溶剂的前提下，酸性氧化铝和硅酸镁吸附剂对聚氧乙烯蓖麻油中杂质的选择性吸附能力发生变化。当采用的酸性氧化铝和硅酸镁性吸附剂之间的重量比例为特定配比，尤其是其比例为2:1时，在这些吸附剂、无水醇类溶剂等成分之间的协同作用之下，能够充分的除去聚氧乙烯蓖麻油中的杂质成分，同时又能避免聚氧乙烯蓖麻油的损失，从而显著提高聚氧乙烯蓖麻油精制收率，以及聚氧乙烯蓖麻油的稳定性。
在一些实施方式中，所述离子交换树脂为阳离子交换树脂。本发明中对所述阳离子交换树脂的种类和选择并不做特殊限定，可以选用本领域技术人员所熟知的各类阳离子交换树脂，例如交联为7％的苯乙烯-二乙烯共聚体上带有磺酸基(-SO3H)的7320阳离子交换树脂。
本发明的第二个方面提供了一种如上所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法精制得到的聚氧乙烯蓖麻油再生物制药领域中的应用。
本发明的第三个方面提供了一种紫杉醇注射液，所述紫杉醇注射液中包含如上所述的精制方法制备得到的聚氧乙烯蓖麻油。
本发明中，在复配制备紫杉醇注射液时并没有对聚氧乙烯蓖麻油的含量进行限定，可以根据本领域技术人员所熟知的方法和含量进行复配制备即可。通过采用上述方法经济的聚氧乙烯蓖麻油复配得到的紫杉醇注射液，能够具备优异的稳定性，相比于传统含有聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇注射液中，为了避免聚氧乙烯蓖麻油中的杂质成分对紫杉醇等成分的促降解作用而添加的无机酸或有机酸，本发明中采用特定方法精制所得的聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇注射液，在不加入酸性成分的前提下可以保证5.0～5.3的pH值，无限接近于原研制剂的pH＝5.15，其存放稳定性也得到显著提升。
下面通过实施例对本发明进行具体描述。有必要在此指出的是，以下实施例只用于对本发明作进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的专业技术人员根据上述本发明的内容做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例
实施例1：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.3kg的酸性氧化铝(SIGMA)，0.15kg的硅镁型吸附剂(硅酸镁，国药)，6L的无水乙醇；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与7320阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
实施例2：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.3kg的酸性氧化铝(SIGMA)，0.15kg的硅镁型吸附剂(硅酸镁，国药)，2L的无水乙醇；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与7320阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
实施例3：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.15kg的硅镁型吸附剂(硅酸镁，国药)，6L的无水乙醇；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与732阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
实施例4：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.3kg的酸性氧化铝(SIGMA)，6L的无水乙醇；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与732阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
实施例5：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.3kg的酸性氧化铝(SIGMA)，0.15kg的硅镁型吸附剂(硅酸镁，国药)；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与732阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
实施例6：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.3kg的酸性氧化铝(SIGMA)，0.15kg的硅镁型吸附剂(硅酸镁，国药)，12L的无水乙醇；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与732阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
实施例7：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.3kg的酸性氧化铝(SIGMA)，0.15kg的硅镁型吸附剂(硅酸镁，国药)，6L的乙酸乙酯；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与7320阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
实施例8：本实施例提供了一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其包括如下步骤：
(1)将3kg聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)置于10L的反应瓶，然后加入0.2kg的酸性氧化铝(SIGMA)，0.5kg的硅镁型吸附剂(硅酸镁，国药)，6L的无水乙醇；
(2)氮气置换瓶内空气，氮气保护，40℃搅拌4h后滤除固体物质得到滤液；
(3)所述滤液与732阳离子交换树脂混合室温搅拌2h后滤除阳离子交换树脂，得到滤液二；
(4)所述滤液二在45℃减压浓缩除去乙醇得到精制后的聚氧乙烯(35)蓖麻油。
性能测试
申请人对上述实施例和对比例中的精制方法制备得到的聚氧乙烯蓖麻油进行了一系列性能测试，其结果如下。
1、申请人讲上述实施例中的方法制备得到的聚氧乙烯蓖麻油与紫杉醇混合制成紫杉醇注射液制剂，并将其在60℃条件下放置5天，然后取出样品测试制剂中成分稳定性情况(紫杉醇降解的情况)，并且与添加未按照本申请实施例中的方法精制的聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)的紫杉醇注射液制剂作为对照组实验，其结果如下表1所示。
2、申请人测试上述实施例中的方法对聚氧乙烯(35)蓖麻油(BASF产)精制后的产量，计算精制收率，其结果如下表1所示。
表1性能测试
Figure BDA0002873459090000081
Figure BDA0002873459090000091
从上述实验结果中以及附图1～4中记载的信息中可以看出，本发明中通过在传统精制基础上加入一种溶剂使得混合物料体系流动性变优，易于搅拌与过滤，降低对设备的要求，缩短工艺周期，收率大大提升。且用本发明精制中使用离子交换树脂处理所得聚氧乙烯(35)蓖麻油与API及其他辅料混合后制备的制剂中无需再加入酸来维持制剂的稳定性以保证货架时间。具体表现为，采用本发明的方法精制的聚氧乙烯(35)蓖麻油制得的API制剂在60摄氏度下保存5天之后基本不降解，保持很高的纯度，而没有加入精制聚氧乙烯(35)蓖麻油或精制方法不恰当的API制剂在60摄氏度下存放5天之后显著降解，纯度显著下降，影响制剂的性能。而且，本发明的方法在精制聚氧乙烯(35)蓖麻油时收率得到显著的提升，有助于降低生产成本。
此外，申请人对本申请实施例1精制所得的聚氧乙烯(35)蓖麻油紫杉醇注射液制剂(记为样品A)；加入有机酸稳定剂的紫杉醇注射液制剂，处方：紫杉醇、ELP(注射用聚氧乙烯蓖麻油)、枸橼酸(记为样品B)；紫杉醇、未纯化的EL(聚氧乙烯蓖麻油)的处方(记为样品C)；以及原研制剂(记为样品D)进行pH值测试，结果如下表2所示：
表2
样品 pH值
样品A 5.2±0.1
样品B 3.8±0.2
样品C 6.5±0.1
样品D 5.15
从上述实验结果中可以看出，通过本发明中的方法精制所得的聚氧乙烯(35)蓖麻油与紫杉醇配伍制备的紫杉醇注射液制剂pH与原研pH相差较小且稳定性较好。
前述的实例仅是说明性的，用于解释本发明所述方法的一些特征。所附的权利要求旨在要求可以设想的尽可能广的范围，且本文所呈现的实施例仅是根据所有可能的实施例的组合的选择的实施方式的说明。因此，申请人的用意是所附的权利要求不被说明本发明的特征的示例的选择限制。在权利要求中所用的一些数值范围也包括了在其之内的子范围，这些范围中的变化也应在可能的情况下解释为被所附的权利要求覆盖。

Claims (10)

1.一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，其包括如下步骤：
(1)将聚氧乙烯蓖麻油置于容器中，然后加入吸附剂和无水醇类溶剂；
(2)氮气环境下20～55℃搅拌2～6h后滤除固体成分得到滤液；
(3)所述滤液与离子交换树脂混合，并室温搅拌至少1小时后除去离子交换树脂得到滤液二；
(4)所述滤液二在40～50℃减压浓缩除去醇类溶剂即得。
2.根据权利要求1所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述吸附剂为金属氧化物和/或硅酸盐。
3.根据权利要求1所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，所述金属氧化物为酸性金属氧化物。
4.根据权利要求2所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，所述金属氧化物和硅酸盐的重量比例为2：(0.7～1.5)。
5.根据权利要求4所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，所述金属氧化物和硅酸盐的重量比例为2：1。
6.根据权利要求1所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，所述离子交换树脂为7320型阳离子交换树脂。
7.根据权利要求1～6任一项所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，所述聚氧乙烯蓖麻油与无水醇类溶剂之间的配比为(1～5)kg：(4～8)L。
8.根据权利要求7所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法，其特征在于，所述无水醇类溶剂为碳链长度不高于5的醇类化合物。
9.一种根据权利要求1～8任一项所述的聚氧乙烯蓖麻油的精制方法精制得到的聚氧乙烯蓖麻油在生物制药领域中的应用。
10.一种紫杉醇注射液，其特征在于，所述紫杉醇注射液中包含如权利要求1～8任一项所述的精制方法制备得到的聚氧乙烯蓖麻油。
CN202011643225.0A 2020-12-30 2020-12-30 一种聚氧乙烯蓖麻油的精制方法及其应用 Pending CN112778513A (zh)

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