CN1946693A - 脱氧埃坡霉素的治疗性制剂 - Google Patents

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Abstract

脱氧埃坡霉素制剂在稀释到水性介质之前和之后均是稳定的。

Description

脱氧埃坡霉素的治疗性制剂
                          技术领域
本发明涉及脱氧埃坡霉素类化合物的药物制剂及其制备方法和应用。
                          背景技术
称为埃坡霉素(epothilones)的多聚乙酰类化合物已成为潜在治疗性化合物的来源，其作用机制类似于紫杉醇(见，例如，Cowden，C.J.和Paterson，I.，“合成化学.比红杉醇好的癌症药物？”(″Synthetic chemistry.Cancer drugs better thantaxol？″)，Nature 1997，387，238-9)。由于观察到某些埃坡霉素对已发展出紫杉醇抗性的肿瘤具有活性(Harris，C.R.，Balog，A.，等，“埃坡霉素：对多药物抗性细胞系和肿瘤具有增强的活性的微管稳定剂”(″Epothilones：microtubulestabilizing agents with enhanced activity against multidrug-resistant cell lines andtumors，″)，Actualites de Chimie Therapeutique 1999 25，187-206)，并且其潜在的不良副作用较小(Muhlradt，P.F.和Sasse，F.，“埃坡霉素B像红杉醇一样稳定微管而不显示出类似红杉醇的内毒素活性”(″Epothilone B stabilizes microtubuli ofmacrophages like taxol without showing taxol-like endotoxin activity″)，CancerRes.1997 57(16)，3344-6)，对埃坡霉素和埃坡霉素类似物的兴趣随之增加。正在研究其治疗效力的埃坡霉素和埃坡霉素类似物中包括埃坡霉素B和半合成埃坡霉素B类似物，BMS-247550，也称为“氮杂埃坡霉素B(azaepothilone B)”(见，例如，McDaid等，“在I期临床研究中验证一种埃坡霉素B类似物BMS-247550的药效动力学”(″Validation of the Pharmacodynamics of，an Analogue ofEpothilone B，during a Phase I Clinical Study，″)，Clin Cancer Res 2002 8(7)，2035-43)，以及BMS-310705。
脱氧埃坡霉素B(1)，也称为“埃坡霉素D”，是另一种埃坡霉素衍生物，其有希望具有与紫杉醇相媲美的抗肿瘤特性，目前正研究其治疗效力(Su，D.-S.，Meng，D.，等，“(-)-埃坡霉素B的全合成：Suzuki偶联方法的延伸以及埃坡霉素的结构-活性关系研究”(“Total synthesis of(-)-epothilone B：an extension of the Suzuki couplingmethod and insights into structure-activity relationships of the epothilones，”)，Ang.Chemie，Int.Ed.Eng.1997 36(7)，757-759；Chou，T.C.，Zhang，X.G.，等，“脱氧埃坡霉素B可治疗紫杉醇难治性人肿瘤异种移植物”(“Desoxyepothilone B iscurative against human tumor xenografts that are refractory to paclitaxel，”)，Proc NatlAcad Sci USA 1998 95(26)，15798-802；Harris，C.R.，Kuduk，S.D.，等，“有希望的癌症化疗药物12，13-脱氧埃坡霉素B的新化学合成：发现了对醛醇缩合的非对映立体选择性的大范围效果”(“New Chemical Synthesis of the Promising CancerChemotherapeutic Agent 12，13-Desoxyepothilone B：Discovery of a SurprisingLong-Range Effect on the Diastereoselectivity of an Aldol Condensation，”)，J.Am.Chem.Soc.1999 12l(30)，7050-7062.；Chou，T.-C.，O’Connor，O.A.，等，“非常有希望的一类微管稳定剂的合成、发现和研究：脱氧埃坡霉素B和F对裸鼠中的人肿瘤异种移植物的疗效”(“The synthesis，discovery，and development of a highlypromising class of microtubule stabilization agents：curative effects ofdesoxyepothilones B and F against human tumor xenografts in nude mice，”)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001 98(14)，8113-8118；Danishefsky等US 2002/0058817A1(2002)；Martin，N.和Thomas，E.J.，“埃坡霉素B和D的全合成：allylstannanes在有机合成中的应用”(“Total syntheses of epothilones B and D：applications ofallylstannanes in organic synthesis，”)，Tetrahedron Letters 2001 42(47)，8373-8377；以及Danishefsky等US 2002/0058286 A1(2002))。也已证明，该化合物比具有12，13-环氧化物结构的埃坡霉素如埃坡霉素B或BMS-247550毒性小。
Figure A20058001286200051
总体来说，埃坡霉素，特别是脱氧埃坡霉素的水溶性很差；现有的埃坡霉素制剂通常含有以商品名CREMOPHOR出售的蓖麻油衍生物促溶剂(聚乙氧基蓖麻油；BASF Aktiengesellschaft)以促进溶解。已发现CREMOPHOR引起患者不适并有毒性，部分原因是由于过敏反应。因此，宜提供不需要CREMOPHOR的增强型脱氧埃坡霉素制剂。另外，当储存在水性介质中时，脱氧埃坡霉素的16-元环系统容易发生水解。因此，仍然需要化学和物理上对长期储存具有稳定性，并能提供在给药前稀释到水性介质时化学和物理稳定、具有良好耐受性的脱氧埃坡霉素制剂。
                          发明概述
本发明一方面提供药物浓缩物，用于制备可治疗增殖性疾病(通常但不一定在哺乳动物中，优选人中)的药物组合物。在一个实施方式中，本发明提供包含脱氧埃坡霉素和药学上可接受的运载体的药物浓缩物，这些运载体的实施方式将在下文详述。本发明的药物浓缩物在标准条件下储存时具有化学和物理稳定性，并且提供了在给药前适当稀释到水性介质中时均质的溶液。
在本发明具体实施方式中，本发明的药物浓缩物包含至少一种醇类。在本发明提供的药物浓缩物的更具体实施方式中，所述醇类是可与水混溶的醇如乙醇。
在本发明的其它具体实施方式中，本发明的药物浓缩物包含至少一种二元醇。在本发明提供的药物浓缩物的更具体实施方式中，所述二元醇是例如丙三醇或丙二醇。
在本发明的其它具体实施方式中，本发明的药物浓缩物包括至少一种多元醇。在本发明提供的药物浓缩物的更具体实施方式中，所述多元醇是聚(C2-C3)亚烷基二醇。
在本发明的其它具体实施方式中，本发明的药物浓缩物包括至少一种表面活性剂，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单酯，如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，Tween80，BASF Aktiengesellschaft)；或SolutolHS-15(聚氧乙烯二醇660羟基硬脂酸酯，BASF Aktiengesellschaft)。
在本发明的其它具体实施方式中，本发明的药物浓缩物包括至少一种有机溶剂，如二甲乙酰胺或N-烷基吡咯烷酮(如N-甲基吡咯烷酮)，或二甲亚砜(DMSO)。
在本发明的具体实施方式中，本发明的药物浓缩物含有浓度高达约100mg/mL的脱氧埃坡霉素。在本发明更具体的实施方式中，本发明的药物浓缩物含有浓度约1mg/mL-约20mg/mL的脱氧埃坡霉素。在本发明更具体的实施方式中，本发明的药物浓缩物含有浓度约1mg/mL-约10mg/mL的脱氧埃坡霉素。在本发明更具体的实施方式中，本发明的药物浓缩物含有浓度约8-10mg/mL的埃坡霉素D。
本发明另一个方面提供可即刻给予需要治疗的患者的药物组合物，该药物组合物是通过将上述的药物浓缩物稀释到水性介质中制备的。所述药物组合物提供了治疗有效浓度的脱氧埃坡霉素，并且所述药物组合物有效递送治疗有效量的脱氧埃坡霉素。
在本发明另一个方面，提供的药物组合物用于治疗对脱氧埃坡霉素敏感的增殖性疾病。在具体实施方式中，增殖性疾病是癌症。在更具体的实施方式中，所述癌症选自乳腺癌(包括转移性乳腺癌)、膀胱癌、结肠直肠癌(包括转移性结肠癌)、非小细胞肺癌、前列腺癌、头颈癌、胆管癌、软组织肉瘤、胃癌、肝细胞癌、肾癌、卵巢癌、淋巴癌和脑癌。
在其它实施方式中，提供的药物组合物用于治疗以细胞增殖为特征的非癌疾病(例如，牛皮癣、多发性硬化、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化等)。
在其它实施方式中，本发明提供为需要该治疗的患者有效提供治疗有效剂量水平的脱氧埃坡霉素的药物组合物。在具体实施方式中，所述组合物有效提供约0.1mg/m2-约200mg/m2的剂量水平。
                          发明详述
本发明一方面提供药物浓缩物，用于制备可治疗增殖性疾病(通常但不一定在哺乳动物中，优选人中)的药物组合物。在一个实施方式中，本发明提供包含脱氧埃坡霉素和药学上可接受的运载体的药物浓缩物，这些运载体的实施方式将在下文详述。本发明的药物浓缩物在标准条件下储存时具有化学和物理稳定性，并且提供了在给药前适当稀释到水性介质中时均质的溶液。
本文所用术语“脱氧埃坡霉素”包括通式(I)的化合物，
Figure A20058001286200071
其中
R1是芳基，杂芳基，或下式的基团
Figure A20058001286200072
其中R3是芳基或杂芳基，Z是H、Me、或F；
R2是H或C1-C4 alkyl；
X是O或NH；且
A-B是CH2-CH2或反式-CH＝CH。
本文所用术语“芳基”包括芳族单环或多环烃基，例如苯基、萘基等，包括其取代或未取代形式。本文所用术语“杂芳基”包括含有一个或多个非碳原子的芳族单环或多环烃基，例如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、咪唑基、唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异唑基、异噻唑基等，包括其取代或未取代形式。本文所用术语“烷基”直链、支链和环状饱和烃基，包括其取代或未取代形式。上述各基团上的取代基的离子包括但不限于卤素、烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、羧基、羰基、氧、酰胺基、硝基、氰基、叠氮基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟基和烷硫基。
在本发明的具体实施方式中，
R1是下式的基团
Figure A20058001286200081
其中R3是芳基或杂芳基，Z是Me；
R2是CH3或CF3，
A-B是CH2-CH2或反式-CH＝CH，并且
X是O。
在本发明更具体的实施方式中，
R1是下式的基团
Figure A20058001286200082
其中R3是4-噻唑基、2-甲基-4-噻唑基、2-(羟甲基)-4-噻唑基、2-(氨基甲基)-4-噻唑基、2-吡啶基、2-喹啉基、2-苯并噻唑基、4-唑基、2-甲基-4-唑基、3-异唑基、或甲基唑基，且Z是Me；
R2是CH3或CF3，
A-B是CH2-CH2或反式-CH＝CH，且
X是O。
在本发明更具体的实施方式中，脱氧埃坡霉素是埃坡霉素D。
在一个实施方式中，本发明提供浓缩物形式的组合物，其含有脱氧埃坡霉素和药学上可接受的运载体。这些浓缩物不含有除各组分中通常含有的水之外的其它水份。所述浓缩物在室温或低于室温储存时具有化学和物理稳定性，并且提供了在给予患者之前稀释到水性介质中时在足够长的时间内保持均质的水溶液，所述水性介质例如水、盐水、或葡萄糖水溶液。对于本发明的目的，当浓缩物和其水性稀释液的物理形式没有观察到变化时，该浓缩物和其水性稀释液称为具有物理稳定性；例如，在物理稳定性阶段，物理稳定的浓缩物和水性稀释液不出现相分离，例如一种或多种成分的结晶或沉淀或分离成多个不可混溶的液相。“室温”指约10℃-40℃的温度，优选约15℃-30℃，最优选约25℃。另外，对于本发明的目的，当一段指定的时间后如果分析显示脱氧埃坡霉素保持了至少95％的纯度，则该脱氧埃坡霉素在浓缩物或水性稀释液中具有化学稳定性。
在本发明一个实施方式中，所述浓缩物提供当在水性介质中稀释最高达约10倍(v/v)时保持均质多达48小时的水性溶液，所述水性介质例如水、葡萄糖水溶液或盐水。本发明另一个实施方式中，所述浓缩物提供当在水性介质中稀释约5倍(v/v)至最多约10倍(v/v)时保持均质多达24小时的水性溶液。
药学上可接受的运载体可选自本领域所知的任何此类运载体，可单独使用或与其它药学上可接受的运载体组合使用。药学上可接受的运载体的例子包括但不限于简单的醇，例如乙醇；二醇，例如丙三醇和丙二醇；多元醇，例如聚(C2-C3)亚烷基二醇如聚乙二醇(PEG)，例如PEG400或PEG600；环糊精如β-环糊精、羟基丙基-β-环糊精和磺丙基-β-环糊精(Captisol，CyDex)；表面活性剂，如聚氧乙烯去水山梨糖醇单酯，例如聚山梨醇酯80(聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯，TWEEN80，BASF Aktiengesellschaft)，聚山梨醇酯60(聚氧乙烯山梨糖醇单硬脂酸酯，TWEEN60，BASF Aktiengesellschaft)，聚山梨醇酯40(聚氧乙烯山梨糖醇单棕榈酸酯，TWEEN40，BASF Aktiengesellschaft)，或聚山梨醇酯20(polyoxyethylenesorbitol monolaurate，TWEEN20，BASF Aktiengesellschaft)，和SolutolHS-15(聚氧乙烯二醇羟基硬脂酸酯，BASF Aktiengesellschaft)；和有机溶剂，如二甲乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。
本发明某些实施方式中，药物浓缩物含有溶于药学上可接受的运载体的脱氧埃坡霉素，所述药学上可接受的运载体包含醇、二醇、多元醇和表面活性剂。在本发明的具体实施方式中，所述醇是乙醇，所述二醇选自丙三醇和丙二醇，所述多元醇是分子量约在200-600道尔顿的聚乙二醇，所述表面活性剂是聚氧乙烯去水山梨糖醇单酯。在本发明的具体实施方式中，药学上可接受的运载体包含约40％(v/v)-70％(v/v)的乙醇，约5％(v/v)-20％(v/v)的丙三醇，约5％(v/v)-20％(v/v)聚山梨醇酯80，和约5％(v/v)-30％(v/v)的聚乙二醇。在本发明更具体的实施方式中，药学上可接受的运载体包含约60％(v/v)乙醇，约10％(v/v)丙三醇，约10％(v/v)PEG400，和约10％(v/v)聚山梨醇酯80。在本发明更具体的实施方式中，药学上可接受的运载体包含约50％(v/v)乙醇，约10％(v/v)丙二醇，约30％(v/v)PEG 400，和约10％(v/v)聚山梨醇酯80。
在本发明的某些具体实施方式中，所述醇是乙醇，所述二醇选自丙三醇和丙二醇，所述多元醇是分子量约在200-600道尔顿的聚乙二醇，表面活性剂是SolutolHS-15。在本发明的具体实施方式中，药学上可接受的运载体包含约40％(v/v)-80％(v/v)的乙醇，约10％(v/v)-40％(v/v)的SolutolHS-15，和约5％(v/v)-40％(v/v)的聚乙二醇。在本发明某些更具体的实施方式中，药学上可接受的运载体包含约50％(v/v)乙醇，约30％(v/v)PEG400，和约20％(v/v)SolutolHS-15。本发明其它更具体的实施方式中，药学上可接受的运载体包含约65％(v/v)乙醇，约10％(v/v)PEG400，和约25％(v/v)SolutolHS-15。
本发明某些实施方式中，脱氧埃坡霉素溶于上述药学上可接受的运载体之一，浓度约为0.1mg/mL-100mg/mL。在本发明的具体实施方式中，脱氧埃坡霉素溶于上述药学上可接受的运载体之一，浓度约为1mg/mL-50mg/mL。在本发明更具体的实施方式中，脱氧埃坡霉素溶于上述药学上可接受的运载体之一，浓度约为1mg/mL-10mg/mL。在本发明更具体的实施方式中，脱氧埃坡霉素溶于上述药学上可接受的运载体之一，浓度约为8mg/mL-10mg/mL。
上述药物浓缩物优选制备为无菌形式，例如，通过无菌滤膜(例如用0.2微米的滤膜)过滤所述制剂。任何组合物液体形式的无菌制剂、无菌小药瓶的制备和填充、以及在无菌条件下稀释和/或混合用于胃肠外使用的液体都是本领域技术人员所熟知的。
本发明的药物浓缩物可装在由不与所述制剂反应的材料制成的任何方便的容器，例如小瓶、两室的小瓶系统、或安瓿中。通常，容器由玻璃例如硼硅玻璃或碱石灰玻璃制成，容器可以是无色的或者有色从而防止见光分解。小瓶可以是本领域常见的任何体积，优选其大小足够容纳1-10mL浓缩物。更优选的，小瓶的大小足够容纳浓缩物和制备适于胃肠外给药的药物组合物时所需的稀释液。容器优选可容纳能够刺穿的封闭物，如允许在无菌条件下将液体转移入或转移出容器的无菌橡皮塞或隔膜帽。容器可填充有惰性气体，例如，用氮气或氩气，以延迟存贮时的氧化降解。
可通过将上述浓缩物适当稀释到无菌水、盐水或葡萄糖溶液中来获得合适形式的胃肠外给药的本发明药物组合物。在本发明的一个实施方式中，浓缩物以1∶5或1∶10(v/v)稀释到过滤除菌的注射用水(WFI)中、5％葡萄糖溶液中、0.9％的盐水或4.5％的盐水中。
可通过将任何合适形式的脱氧埃坡霉素(如晶体或无定形固体形式，例如冻干物)溶于载体中，然后过滤除菌装入如上所述的合适容器中，来制备本发明的组合物。在本发明的一个实施方式中，先将脱氧埃坡霉素溶于第一赋形剂中以提供分装在合适容器中的浓缩贮液，从而提供合适量的埃坡霉素。然后将合适量的剩余的赋形剂加入该容器中，充分混合，最终的组合物过滤除菌装入最终的小药瓶中。在本发明的一个具体实施方式中，脱氧埃坡霉素首先以约10mg/mL-100mg/mL的浓度溶于乙醇，将合适的等份转移到最终的小药瓶中，以提供所需最终量的脱氧埃坡霉素。其它赋形剂按顺序加入，从而形成均质溶液。本领域技术人员可很容易地确定赋形剂加入的合适顺序。
脱氧埃坡霉素制剂在稀释入水性介质之前和之后的稳定性可很容易地确定，例如，如下实施例4所述通过目测沉淀或结晶的形成或目测相分离来确定。或者，可利用基于光散射的自动或半自动技术。也可用如下实施例5所述的渗透压测定法来检测这些制剂。本发明制剂中脱氧埃坡霉素的稳定性可很容易地测定，例如如下实施例1所述用HPLC分析来测定。
通过下面的实施例来阐述本发明，这些实施例不用于限制本发明的范围。
实施例1-埃坡霉素D的HPLC分析
如下所述用HPLC检测埃坡霉素D。流动相A由以下物质组成：450mL的水(通过逆向渗透纯化)、550mL的乙腈(HPLC级)和1.25mL的冰醋酸。流动相B由以下物质组成：100mL的水(通过逆向渗透纯化)、900mL的乙腈(HPLC级)和1.0mL的冰醋酸。将10mg埃坡霉素D溶于10mL甲醇来制备1mg/mL的埃坡霉素D参比标准。将这种1mg/mL的参比标准稀释在甲醇中制备稀释的标准样品。用装有ZORBAX 4.6×150mm EclipseC8柱(Agilent)的Hewlett-Packard 1100HPLC系统进行色谱层析，流动率为1.0mL/min，柱温度为35℃，在250nm进行UV检测，用4nm带宽和360nm作为参照。在35分钟内运行下列溶剂梯度：t＝0min，％B＝0；t＝12min，％B＝0％；t＝14min，％B＝100％；t＝20min，％B＝100％；t＝22min，％B＝0％；t＝35min，％B＝0％。这些情况下，埃坡霉素D在10.1分钟洗脱。发现少许污染在如下时间洗脱：埃坡霉素C，8.0min；10，11-脱氢埃坡霉素D，8.9min；埃坡霉素C10，11.9min。用UV峰下面积与标准曲线比较来定量埃坡霉素D。用0.4mg/mL溶液的6个单独制品进行6次注射，这种定量方法产生≤2.2％的相对差错。用同样的0.4mg/mL溶液注射6次产生的注射差错为≤0.3％。一系列标准溶液的分析显示了1-10μg埃坡霉素D/注射的线性度。用该方法检测到埃坡霉素D的下限是0.08μg，定量的下限是0.23微克埃坡霉素D。
实施例2-埃坡霉素D的表征
用调制差示扫描热量法(MDSC)分析埃坡霉素D(批号：K360-38-A)以证实该材料的熔点和同质性。将埃坡霉素D(9.5mg)置于铝盘中，并用铝盖密封。将样品置于MDSC小室(MDSC 2920，TA Instruments)中，用下列程序从20℃-70℃升温：(1)在20.00℃平衡；(2)等温5.00min；(3)每60秒调整±1.00℃；(4)打开数据存贮；(5)以1.00℃/min的速率升温到200.00℃；(6)在200.00℃平衡；(7)等温5.00min；(8)关闭数据存贮；(9)以10.00℃/min的速率升温到20.00℃；(10)方法结束。产生的热解曲线说明在122.6℃有一个熔化转变。还在～66℃观察到玻璃转换温度。
实施例3-埃坡霉素D在各种制剂中的溶解度
在乙醇中制备埃坡霉素D的贮液(100mg/mL)。将需要量的乙醇、丙二醇、丙三醇、PEG400、和/或Tween80加入到合适体积的埃坡霉素D贮液中，如下表所示制备含有10mg/mL埃坡霉素D的埃坡霉素D制剂。轻微振荡之后，目测各小瓶中埃坡霉素D的溶解度。用0.2微米的PVDF(聚偏二氟乙烯)滤膜对各制剂进行注射器式过滤。然后将各制剂1∶10稀释在逆向渗透去离子水(RODI)、5％葡萄糖(D5W)、或0.9％盐水中。在制备时、稀释时、以及室温孵育1、19或30小时后进行目测观察。溶液保持澄清(“澄清”)，或观察到沉淀(“ppt”)或结晶(“xtal”)。
在一个试验中，如表1所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，10％Tween80不变的情况下，乙醇(EtOH)和丙二醇(PG)比例的变化所带来的影响。(表1和后续的表中，所有百分数都是体积百分数。)
  表1.埃坡霉素D在含有10％Tween80和不同浓度的乙醇和丙二醇的10mg/mL制剂中的溶解度
制剂   ％EtOH   ％PG   目视现象
初始 RODI D5W 盐水
  1h   19h   1h   19h   1h   19h
  ABCDEFGH   8070605040302010   1020304050607080   澄清澄清澄清澄清澄清澄清pptppt   澄清澄清澄清澄清澄清澄清--   澄清澄清澄清澄清澄清xtal--   澄清澄清澄清澄清澄清澄清--   澄清xtalxtal澄清澄清xtal--   澄清澄清澄清澄清澄清澄清--   澄清xtalxtal澄清澄清澄清--
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
另一个试验中，如表2所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，10％Tween80不变的情况下，乙醇(EtOH)和PEG400(PEG)比例的变化所带来的影响。
  表2.埃坡霉素D在含有10％Tween80和不同浓度的乙醇和PEG400的10mg/mL制剂中的溶解度
制剂   ％EtOH   ％PEG400   外观现象
初始 RODI D5W 盐水
1h 19h 1h 19h 1h 19h
  ABCDEFGH   8070605040302010   1020304050607080   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtalxtalxtalxtal澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtalxtalxtalxtal澄清澄清xtal   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtalxtalxtalxtalxtalxtalxtal
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
另一个试验中，如表3所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，60％乙醇不变的情况下，Tween80和丙二醇(PG)比例的变化所带来的影响。
  表3.埃坡霉素D在含有60％乙醇和不同浓度的Tween80和丙二醇的10mg/mL制剂中的溶解度
制剂   ％Tween80   ％PG   外观现象
初始 RODI D5W 盐水
1h 19h 1h 19h 1h 19h
  ABCDEF   101112131415   302928272625   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtalxtal澄清xtalxtal   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清xtal澄清澄清xtalxtal   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtal澄清xtal澄清澄清
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
另一个试验中，如表4所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，40％丙二醇(PG)不变的情况下，Tween80和乙醇比例的变化所带来的影响。
  表4.埃坡霉素D在含有40％丙二醇和不同浓度的Tween80和乙醇的10mg/mL制剂中的溶解度
制剂   ％Tween80   ％EtOH   外观现象
初始 RODI D5W 盐水
1h 19h 1h 19h 1h 19h
  ABCDEF   101112131415   504948474645   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清xtal澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtal澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清xtal澄清澄清澄清xtal
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
另一个试验中，如表5所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，60％PEG400不变的情况下，Tween80和乙醇比例的变化所带来的影响。
  表5.埃坡霉素D在含有60％PEG400和不同浓度的Tween80和乙醇的10mg/mL制剂中的溶解度
制剂   ％Tween80   ％EtOH   外观现象
初始 RODI D5W 盐水
1h 19h 1h 19h 1h 19h
  ABCDEF   101112131415   302928272625   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清xtal澄清澄清xtal   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtal澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清xtal澄清澄清
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
另一个试验中，如表6所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，60％乙醇不变的情况下，Tween80和PEG400(PEG)比例的变化所带来的影响。
  表6.埃坡霉素D在含有60％乙醇(EtOH)和不同浓度的Tween80和PEG400的10mg/mL制剂中的溶解度
  制剂 ％Tween80 ％PEG400   外观现象
初始   RODI   D5W   盐水
1h 19h 1h 19h 1h 19h
  ABCDEF   101112131415   302928272625   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtal澄清澄清澄清澄清澄清
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
另一个试验中，如表7所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，10％Tween80不变的情况下，乙醇(EtOH)和丙三醇(Glyc)比例的变化所带来的影响。
  表7.埃坡霉素D在含有10％Tween80和不同浓度的乙醇和丙三醇的10mg/mL制剂中的溶解度
制剂   ％EtOH   ％Glyc   外观现象
初始 RODI D5W 盐水
  1h   19h   1h   19h   1h   19h
  ABCDEFGH   8070605040302010   1020304050607080   澄清澄清澄清pptpptpptpptppt   澄清澄清澄清-----   xtalxtalxtal-----   澄清澄清澄清-----   澄清澄清xtal-----   澄清澄清澄清-----   xtalxtalxtal-----
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
另一个试验中，如表8所示，测定了在含有10mg/mL埃坡霉素D的制剂中，10％Tween80不变的情况下，PEG400(PEG)和丙三醇(Glyc)比例的变化所带来的影响。
  表8.埃坡霉素D在含有10％Tween80和不同浓度的PEG400和丙三醇的10mg/mL制剂中的溶解度
制剂   ％PEG400   ％Glyc   外观现象
初始 RODI D5W 盐水
1h 19h 1h 19h 1h 19h
  ABCDEFG   80706050403020   10203040506070   澄清ImmImmimmimmimmimm   澄清xtalxtalxtalxtalxtalxtal   xtal------   澄清xtalxtalxtalxtalxtalxtal   xtal------   澄清xtalxtalxtalxtalxtalxtal   xtal------
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶；“imm”＝不可混溶
另一个试验中，如表9所示，测定了10mg/mL埃坡霉素D在含有10％Tween80和各种数量的乙醇、PEG400、丙二醇(PG)、和/或丙三醇(Glyc)的组合物中的溶解度。
  表9.埃坡霉素D在含有10％Tween80和各种浓度的乙醇、PEG400和丙二醇或(PG)或丙三醇(Glyc)之一的10mg/mL制剂中的浓度
制剂   ％EtOH   ％PEG   ％Other   外观现象
初始 RODI 盐水
  1h   24h   1h   24h
  ABCDEFGHI   605550606055506060   303030252030302520   -5PG10PG5PG10PG5Glyc10Glyc5Glyc10Glyc   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtalxtal澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清澄清
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
实施例4-稀释稳定性
检测了各制剂中8-20mg/mL埃坡霉素D制剂的稀释稳定性。在乙醇中制备埃坡霉素D贮液(100mg/mL)。将需要量的乙醇、PEG400、10％Tween80和丙二醇或丙三醇之一加入到合适体积的埃坡霉素D贮液中，按下表所示制备埃坡霉素D制剂。轻微振荡后，目测各小瓶中埃坡霉素D的溶解度。通过0.2微米的PVDF膜针筒过滤各制剂。然后各制剂以1∶8、1∶10或1∶12稀释到逆向渗透去离子水(RODI)或0.9％盐水中。在制备过程中、稀释过程中以及室温孵育1和24小时后目测观察。如表10和11所示，观察到溶液保持澄清(“澄清”)或观察到沉淀(“ppt”)或结晶(xtal”)。
  表10.埃坡霉素D在10％Tween80、60％乙醇、20％PEG400和10％丙三醇中的溶解度(mg/mL)
  埃坡霉素D量(mg/mL)   外观现象
初始   RODI稀释   盐水稀释
  1∶08   1∶10   1∶12   1∶08   1∶10   1∶12
0h 24h 0h 24h 0h 24h 1h 24h 1h 24h 1h 24h
  810121620   澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清pptppt   澄清澄清澄清--   澄清澄清澄清pptppt   澄清澄清澄清--   澄清澄清澄清pptppt   澄清澄清xtal--   澄清澄清xtalpptppt   xtalxtal---   xtalxtalxtalpptppt   -----   xtalxtalxtalpptppt   -----
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
  表11.埃坡霉素D在10％Tween80、50％乙醇、30％PEG400和10％丙二醇中的溶解度(mg/mL)
  埃坡霉素D量(mg/mL)   外观现象
  起始 RODI稀释 盐水稀释
  1∶08   1∶10   1∶12   1∶08   1∶10   1∶12
  0h   24h   0h   24h   0h   24h   1h   24h   1h   24h   1h   24h
  810121620   澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清pptppt   澄清澄清澄清--   澄清澄清澄清pptppt   澄清澄清澄清--   澄清澄清澄清pptppt   澄清澄清xtal--   xtalxtalxtalpptppt   -----   xtalxtalxtalpptppt   -----   澄清xtalxtalpptppt   xtal----
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
如下表12和13所示，在含有8-11mg/mL埃坡霉素D的上述制剂以1∶10稀释到RODI水或0.45％盐水中之后，检测了稀释后最长达48小时的稀释稳定性。
  表12.埃坡霉素D在10％Tween80、60％乙醇、20％PEG400和10％丙三醇中的溶解度(mg/mL)
  埃坡霉素D量，mg/mL   外观现象
起始 RODI稀释 盐水稀释
0h 12h 24h 36h 48h 0h 12h 24h 36h 48h
  891011   澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清xtal   澄清澄清澄清-   xtalxtal澄清-   --xtal-   澄清澄清澄清澄清   xtalxtalxtalxtal   ----   ----   ----
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
  表13.埃坡霉素D在10％Tween80、50％乙醇、30％PEG400和10％丙二醇中的溶解度(mg/mL)
  埃坡霉素D量，mg/mL   外观现象
  起始   RODI稀释   盐水稀释
  0h   12h   24h   36h   48h   0h   12h   24h   36h   48h
  891011   澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清xtal   澄清澄清澄清-   澄清澄清澄清-   澄清澄清澄清-   澄清澄清澄清澄清   xtalxtal澄清xtal   --澄清-   --xtal-   ----
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
实施例5-含有SolutolHS-15的制剂
检测了含有SolutolHS-15的三种制剂中埃坡霉素D的溶解度。混合合适量的赋形剂来制备三种运载体：(1)运载体A：20％SolutolHS-15，30％PEG400，和50％乙醇；(2)运载体C：20％SolutolHS-15，20％PEG400，10％丙二醇，和50％乙醇；以及Vehicle D：20％SolutolHS-15，10％PEG400，20％丙二醇，和50％乙醇。称取约25mg埃坡霉素D到3个玻璃小瓶中。约等体积的三种载体加入到这些小瓶中使埃坡霉素D的终浓度为10mg/mL，分别产生制剂A、C和D。
对于稀释稳定性研究，用以下五种稀释液1∶10和1∶5稀释制剂：(1)注射用水(WFI)；(2)0.9％盐水；(3)0.45％盐水；(4)5％葡萄糖；和(5)2.5％葡萄糖。在72小时的时间段内监测经稀释的制剂的物理外观，用HPLC测定水稀释的样品中埃坡霉素D的浓度和色谱纯度。根据生产商推荐的方法用Vapro 5520蒸汽压渗透压计来检测稀释的制剂的渗透性(Osmolarities)。渗透性(mOsmol/kg)示于下表14。
  表14.含有SolutolHS-15的制剂在稀释后的渗透性
  稀释  埃坡霉素D浓度(mg/mL)   渗透性(mOsmol/kg)
A C D
  1∶10WFI1∶5WFI1∶10 0.9％盐水1∶10 0.45％盐水1∶10 5％葡萄糖1∶10 2.5％葡萄糖  1.02.01.01.01.01.0   120290412271402254   192489513364500348   249581----
  表15.含有SolutolHS-15-的制剂在稀释0、24和48小时后的外观现象
  稀释   埃坡霉素D浓度，mgpermL   外观现象
A C D
0h 24h 48h 0h 24h 48h 0h 24h 48h
  1∶10WFI1∶5WFI1∶10 0.9％盐水1∶10 0.45％盐水1∶10 5％葡萄糖1∶10 2.5％葡萄糖   1.02.01.01.01.01.0   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   澄清澄清澄清澄清澄清澄清   xtalxtal----
注：“ppt”＝沉淀；“xtal”＝结晶
  表16.含有SolutolHS-15的制剂在以1∶10或1∶5稀释到水中0、8和24小时后的埃坡霉素D浓度
  稀释   埃坡霉素D浓度(mg/mL)
  0h   8h   24h
  A 1∶10A 1∶5C 1∶10C 1∶5D 1∶10D 1∶5   1.132.151.112.191.112.17   1.122.111.092.141.082.07   1.112.121.112.2--
  表17：含有SolutolHS-15的制剂以1∶10或1∶5稀释到水中0、8和24小时后埃坡霉素D的色谱纯度
稀释   ％埃坡霉素D峰面积
  0h   8h   24h
  A 1∶10A 1∶5C 1∶10C 1∶5D 1∶10D 1∶5   98.5698.6498.5398.6498.5098.55   98.5598.6598.8598.6498.4898.58   98.5198.6198.4998.60--
表14-17的结果证明，含有在运载体A和C中的10mg/mL埃坡霉素的制剂提供在室温下至少稳定48小时的1∶10和1∶5的稀释液。室温48小时后，这些稀释液中埃坡霉素D的纯度仍然大于98％。
以上实施例已阐释了本发明的某些实施方式，对于药学和医药领域的一般技术人员显而易见的是，很多没有在本文中明确描述的本发明可选实施方式也在本发明范围内。而且，虽然用某些优选实施方式具体描述了本发明，但本发明不限于这些优选实施方式。本发明是由所附的权利要求书限定的。
没有明确纳入作为参考文献的所有参考文献均以其全文纳入本文作为参考文献。

Claims (20)

1.一种药物组合物，其含有脱氧埃坡霉素的均质溶液和药学上可接受的运载体，所述药学上可接受的运载体含有一种或多种选自下组的成份：醇、二醇、聚氧乙烯去水山梨糖醇单酯、聚(C2-C3)亚烷二醇和SolutolHS-15，其中所述药物组合物提供在稀释入水性介质之前和之后具有物理和化学稳定性的溶液。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述脱氧埃坡霉素存在的量约是0.1mg/mL-100mg/mL，其中所述药学上可接受的运载体包含乙醇、丙三醇、聚乙二醇、和聚氧乙烯去水山梨糖醇单酯。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的运载体包含约40％-70％的乙醇，约5％-15％的丙三醇，约10％-40％的PEG 400，和约5％-15％的聚山梨醇酯80。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的运载体包含约60％的乙醇，约10％的丙三醇，约20％的PEG 400，和约10％的聚山梨醇酯80。
5.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约1mg/mL-20mg/mL的埃坡霉素D。
6.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约1mg/mL-10mg/mL的埃坡霉素D。
7.如权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约10mg/mL的埃坡霉素D。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述脱氧埃坡霉素存在的量约是1mg/mL-100mg/mL，其中所述药学上可接受的运载体包含乙醇、丙二醇、PEG400和聚山梨醇酯80。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的运载体包含约40％-70％的乙醇，约5％-15％的丙二醇，约10％-40％的PEG 400，和约5％-15％的聚山梨醇酯80。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的运载体包含约50％的乙醇，约10％的丙二醇，约30％的PEG 400，和约10％的聚山梨醇酯80。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约1mg/mL-20mg/mL的埃坡霉素D。
12.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约1mg/mL-10mg/mL的埃坡霉素D。
13.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约10mg/mL的埃坡霉素D。
14.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述脱氧埃坡霉素存在的量约是1mg/mL-100mg/mL，其中所述药学上可接受的运载体包含乙醇、PEG400和Solutol HS-15。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的运载体包含约40％-70％的乙醇，约10％-40％的PEG 400，和约10％-30％的Solutol HS-15。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的运载体包含约50％的乙醇，约30％的PEG 400，和约20％的Solutol HS-15。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约1mg/mL-20mg/mL的埃坡霉素D。
18.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约1mg/mL-10mg/mL的埃坡霉素D。
19.如权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有约10mg/mL的埃坡霉素D。
20.一种治疗需要用脱氧埃坡霉素治疗的患者对用脱氧埃坡霉素治疗敏感的增殖性疾病的方法，所述方法包括
(a)用水性介质稀释如权利要求1所述的药物组合物以形成注射液；和
(b)将所述注射液胃肠外给予所述患者以提供治疗有效剂量的脱氧埃坡霉素。
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