CN1853628A - 含有苯并咪唑衍生物的注射剂的制备方法 - Google Patents

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CN1853628A CN 200510066869 CN200510066869A CN1853628A CN 1853628 A CN1853628 A CN 1853628A CN 200510066869 CN200510066869 CN 200510066869 CN 200510066869 A CN200510066869 A CN 200510066869A CN 1853628 A CN1853628 A CN 1853628A
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金东渊
李俊渊
许演九
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Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
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Il Yang Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明公开一种制备2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1H－吡咯－1－基)－1H－苯并咪唑(IY－81149)或其盐的注射剂的方法，其包括：(i)用无机或有机碱化剂调节2－[(4－甲氧基－3－甲基)－2－吡啶基]甲基亚磺酰基－5－(1H－吡咯－1－基)－1H－苯并咪唑或其盐的pH至9.0－10.0范围内，然后冷冻干燥得到冻干产品；以及(ii)向包含0.2－50(w/v)％的非水溶剂的含水溶剂中加入药物学可接受的添加剂以制备注射溶剂，该溶剂在将步骤(i)的冻干产品加入至步骤(ii)中的溶剂时pH为9.0－11.0；以及使用相同方法制备的注射剂以及注射药包。

Description

含有苯并咪唑衍生物的注射剂的制备方法
技术领域
本发明涉及含有苯并咪唑衍生物的注射剂的制备方法。更具体而言，本发明涉及2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的注射剂的制备方法，其包括将2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的冻干产品溶于包括非水溶剂的含水溶剂中以使溶液的pH为9.0-11.0。
背景技术
2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(下文中称作“IY-81149)是一种由本发明的发明人开发的新型化合物，其可通过不可逆地抑制参与胃酸分泌的质子泵而产生对胃酸分泌的有效的抑制作用。就该化合物而言，产品专利的申请目前在包括韩国、日本及美国的27个国家中或在审查进程之中或己获得授权。
含有IY-81149的注射剂可用于治疗患有胃溃疡、十二指肠溃疡以及反流性食管炎的患者，特别是不能接受药物口服给药的患者或需要迅速给药抗溃疡药物的卓—艾二氏综合症(ZES)患者。
与常规的pH为4-8的注射剂不同，含有IY-81149或其盐的注射剂应调节pH至大于9.0以提高溶解度。但是到目前为止，由于在该pH范围存在诸如溶血或局部刺激性的问题使得配制药物制剂具有困难。
第5,589,491号美国专利公开一种含有苯并咪唑衍生物奥美拉唑及其类似物的注射剂或注射药包。根据该专利的注射剂的特征为该注射剂包含不含非水溶剂的含水溶剂，其pH为9.5-11.5，并且尽管pH范围较高却不存在如溶血或局部刺激性的副作用。然而，根据以上美国专利文献的注射剂制备如下：通过在5％葡萄糖溶液或生理盐水(0.9％的氯化钠水溶液)中溶解药物冻干产品，用于在使用前复溶。可是，由于奥美拉唑在这些溶液中的稳定性有限，对于用5％葡萄糖溶液配制的药物溶液，该注射剂必须在6小时内使用，对于用生理盐水配制的药物溶液，该注射剂必须在12小时内使用。
此外，在上述文献中，未提到IY-81149(2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑)。
发明内容
作为对能够稳定地含有IY-81149或其盐而不导致副作用的注射剂的广泛而深入的调查和研究的结果，本发明的发明人发现，当使用前复溶时，将碱化剂加入至IY-81149或其盐中以调节其pH至9-10范围内，然后将冷冻干燥制备的冻干产品溶于能够使最终pH为9-11的包含0.2-50(w/v)％的非水溶剂的含水溶剂中，由此可使IY-81149或其盐显示出超过24小时的持久的稳定性且不导致任何诸如溶血或局部刺激性的副作用，本发明的发明人从而在该发现的基础上完成了本发明。
根据本发明的一个方面，上述以及其他目的可通过提供一种制备2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的注射剂的方法达到，该方法包括：
(i)用无机或有机碱化剂调节2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的pH至9.0-10.0范围内，然后冷冻干燥得到冻干产品；以及
(ii)向包含0.2-50(w/v)％的非水溶剂的含水溶剂中加入药物学可接受的添加剂以制备注射溶剂，该溶剂在步骤(i)的冻干产品被加入至步骤(ii)的溶剂时pH为9.0-11.0。
在步骤(i)中的无机或有机碱化剂为常规的广泛用于碱化的碱，优选为选自以下组中：二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸、以及其混合物。
在步骤(i)中的冷冻干燥时，可加入优选为甘露醇的防冻剂。
在步骤(ii)中，该含水溶剂为通常注射用溶剂，且优选为选自以下组中：注射用蒸馏水、生理盐水、以及5％的葡萄糖水溶液。
此外，在步骤(ii)中，包含于含水溶剂中的非水溶剂为本领域中普遍应用的注射用溶剂，且优选为选自以下组中：乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80(TweenTW 80)、聚氧蓖麻油(polyoxy castor oils)(CremophorTM EL及CremophorTM RH40)、聚乙二醇硬脂酸酯(SolutoTM HS15)、以及其混合物。该非水溶剂的用量优选为0.2-30(w/v)％。
在步骤(ii)中，所述的药物学可接受的添加剂为通常用于制备注射剂中的添加剂，且优选为选自以下组中：稳定剂、等渗剂、防腐剂、螯合剂、镇痛剂、增溶剂、pH调节剂以及其混合物。
在步骤(ii)中，相对于溶剂的总体积，该药物学可接受的添加剂的用量优选为0.1-20(w/v)％，更优选为0.2-15(w/v)％。
加入稳定剂以防止活性成分的氧化，可应用无水亚硫酸钠、焦亚硫酸钠(sodium metabisulfite)等所常规应用的稳定剂。生理盐水可用作等渗剂。作为防腐剂，可提及对羟基苯甲酸甲酯(羟苯甲酯)、对羟基苯甲酸丙酯(羟苯丙酯)等。作为去除痕量重金属的螯合剂，可提及乙二胺四乙酸二钠(EDTA·2Na)。苯甲醇和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆188，泊洛沙姆407)可分别用作镇痛剂及增溶剂。
在步骤(ii)中，pH调节剂为常规的酸或碱，并优选为酸如稀盐酸及磷酸，或选自以下组中的无机或有机碱化剂：氢氧化钠、氢氧化钾、2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇缓冲液(Tris缓冲液)、N-甲基葡糖胺，磷酸盐缓冲液如磷酸氢钾(K2HPO4)、磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢钠(Na2HPO4)、磷酸二氢钠(NaH2PO4)，碳酸钠、碳酸钾、精氨酸、二乙醇胺、三乙醇胺、以及其混合物。当步骤(i)中的冻干产品被溶于步骤
(ii)的溶剂中时(当在使用前复溶时)，将该pH调节剂的添加量应能够使注射液的最终pH在9.0-11.0范围内。如果注射液的pH小于9.0，则由于苯并咪唑衍生物所具有的独特的及固有的性质，IY-81149或其盐的溶解度陡然降低，从而导致结晶沉淀或注射液的混浊。而当注射液的pH大于9.0时，将增加溶血或局部刺激性的危险。同时，根据本发明的注射剂，如将于下文叙述的试验例中所证实，不具有诸如溶血以及局部刺激性的副作用。当注射液的pH大于11.0时，注射液的给药将导致严重的副作用如严重的溶血及局部刺激，从而使得其不可能作为注射剂应用。
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种注射剂，其制备如下：通过使用无机或有机碱化剂将2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的pH调节至9.0-10.0范围内，随后冷冻干燥得到冻干产品，并将该冻干产品溶于包含0.2-50(w/v)％的非水溶剂的含水溶剂中使最终pH为9.0-11.0。
根据本发明的另一个方面，本发明提供一种注射药包，其包括(i)一种2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的冻干产品，其pH为9.0-10.0，以及(ii)包含0.2-50(w/v)％的非水溶剂的含水溶剂，其制备为可使得当将(i)中的冻干产品加入至(ii)的含水溶液中时的最终pH在9.0-11.0范围内。
当希望在应用前通过切实有效的复溶使用根据本发明的注射剂时，加入预定部分的(ii)中的含水溶剂，并振荡以在含有(i)中的冻干产品的容器(通常为小瓶)中溶解，并且之后再向其中加入剩余部分的溶剂以制备注射剂。如此制备的注射液可通过静脉内注射直接给药，或通过将该冻干产品在100ml生理盐水或100ml 5％葡萄糖溶液中稀释以配制输液并通过滴注静脉内给药。
根据本发明的活性成分可包括IY-81149或其药物学可接受的盐。更优选地，该活性成分可包括IY-81149或其药物学可接受的碱金属盐。
具体实施方式
实施例
现在，将参考以下实施例对本发明更为详细地加以叙述。提供这些实施例仅用于说明本发明，而不应认为是对本发明的范围和精神的限制。
实施例1
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   2.4mg
(注射用溶剂的处方)
  SolutolTMHS 15   20mg
  无水亚硫酸钠   20mg
  羟苯甲酯   20mg
  生理盐水   10mg
  氢氧化钠   1.6mg
将2.125g IY-81149的钠盐在搅拌下溶于注射用蒸馏水中，并向其中加入120mg的氢氧化钠。将2.0甘露醇作为防冻剂加入所得混合物中。然后，加入注射用蒸馏水以达到指示50ml容积的刻度线，然后将溶液搅拌。将经搅拌的溶液过滤灭菌，并将其分为1ml的等分试样装入10ml的小瓶中。用橡胶塞半塞住小瓶的瓶口，并在氮气下冷冻干燥。
与此独立地，将20mg的SolutolTM HS15与10ml的生理盐水混合，将20mg的无水亚硫酸钠及1.6mg氢氧化钠作为稳定剂、20mg羟苯甲酯作为佐剂溶解于其中以制备注射溶剂。
将如此制备的注射溶剂装入并溶解于含有上述所制备的冻干产品的小瓶中以制备pH为9.2且为澄清溶液的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)。
实施例2
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   40mg
  甘露醇   40mg
  二乙醇胺   0.3mg
(注射用溶剂的处方)
  CremophorTM EL   3g
  焦亚硫酸钠   40mg
  羟苯丙酯   20mg
  氢氧化钾   3mg
  5％葡萄糖   10ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.5的注射剂(IY-81149Na，4mg/ml)，为澄清溶液。
实施例3
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  三乙醇胺   0.3mg
(注射用溶剂的处方)
  CremophorTM RH40   20mg
  无水亚硫酸钠   20mg
  N-甲基葡糖胺   10mg
  氯化钠   90mg
  注射用蒸馏水   10ml
根据上述处方以及实施例中所述的工艺，制备得到pH为10.0的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)，为澄清溶液。
实施例4
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钾   2mg
注射用溶剂的处方
  丙二醇   3g
  无水亚硫酸钠   20mg
  乙二胺四乙酸二钠   10mg
  生理盐水   10ml
  氢氧化钾   2ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.5的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)，为澄清溶液。
实施例5
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   40mg
  甘露醇   40mg
  碳酸钠   50mg
(注射用溶剂的处方)
  聚乙二醇400   4g
  焦亚硫酸钠   20mg
  羟苯丙酯   30mg
  磷酸氢钠   20.5mg
  磷酸二氢钠   2.5mg
  5％葡萄糖溶液   10ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为10.2的注射剂(IY-81149Na，4mg/m1)，为澄清溶液。
实施例6
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  碳酸钾   30mg
(注射用溶剂的处方)
  聚乙二醇300   3g
  无水亚硫酸钠   20mg
  羟苯甲酯   20mg
  三乙醇胺   0.2ml
  生理盐水   9.8ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.6的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)，为澄清溶液。
实施例7
(冻干产品的处方)
  IY-81149   40mg
  甘露醇   40mg
  精氨酸   50mg
(注射用溶剂的处方)
  甘油   0.5g
  TweenTM 80   0.2g
  焦亚硫酸钠   30mg
  羟苯丙酯   30mg
  Tris缓冲液   2.3ml
  磷酸   0.1ml
  5％葡萄糖溶液   7.6ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.5的注射剂(IY-81149，4mg/ml)，为澄清溶液。
实施例8
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   2.4mg
(注射用溶剂的处方)
  无水亚硫酸钠   20mg
  羟苯甲酯   20mg
  氯化钠   90mg
  乙醇   3ml
  二乙醇胺   0.2ml
  注射用蒸馏水   6.8ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.8的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)，为澄清溶液。
实施例9
(冻干产品的处方)
  IY-81149   40mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钾   2mg
(注射用溶剂的处方)
  泊洛沙姆188   1.5g
  无水亚硫酸钠   20mg
  羟苯甲酯   30mg
  苯甲醇   100mg
  磷酸氢钾   15mg
  磷酸二氢钾   2mg
  生理盐水   10ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.5的注射剂(IY-81149，4mg/ml)，为澄清溶液。
实施例10
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   1.5mg
(注射用溶剂的处方)
 泊洛沙姆407   1.5g
 焦亚硫酸钠   20mg
 羟苯丙酯   20mg
 碳酸钠   50mg
 生理盐水   10ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.4的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)，为澄清溶液。
实施例11
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   2.4mg
(注射用溶剂的处方)
  无水亚硫酸钠   20mg
  羟苯甲酯   20mg
  乙二胺四乙酸二钠   10mg
  生理盐水   10ml
  氢氧化钠   2.4mg
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为10.2的注射液(IY-81149Na，4.25mg/ml)，为澄清溶液。
实施例12
(冻干产品的处方)
  IY-81149Na   42.5mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   2.4mg
(注射用溶剂的处方)
  无水亚硫酸钠   20mg
  羟苯丙酯   30mg
  氯化钠   90mg
  碳酸钾   40mg
  注射用蒸馏水   10ml
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.5的注射剂(IY-81149Na，4.25mg/ml)，为澄清溶液。
实施例13
(冻干产品的处方)
  IY-81149Mg   42.65mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   1.7mg
(注射用溶剂的处方)
 SolutolTM HS 15   20mg
 无水亚硫酸钠   20mg
 羟苯甲酯   20mg
 生理盐水   10mg
 氢氧化钠   1.6mg
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.8的注射剂(IY-81149Mg，4.265mg/ml)，为澄清溶液。
实施例14
(冻干产品的处方)
  IY-81149Ca   44.37mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   1.8mg
(注射用溶剂的处方)
 SolutolTM HS 15   20mg
 无水亚硫酸钠   20mg
 羟苯甲酯   20mg
 生理盐水   10mg
 氢氧化钠   1.6mg
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为10.0的注射剂(IY-81149Ca，4.437mg/ml)，为澄清溶液。
实施例15
(冻干产品的处方)
  IY-81149K   44.27mg
  甘露醇   40mg
  氢氧化钠   2.4mg
(注射用溶剂的处方)
 SolutolTM HS 15   20mg
 无水亚硫酸钠   20mg
 羟苯甲酯   20mg
 生理盐水   10mg
 氢氧化钠   1.6mg
根据上述处方以及实施例1中所述的工艺，制备得到pH为9.6的注射剂(IY-81149K，4.427mg/ml)，为澄清溶液。
试验例1：使用前复溶时注射剂的稳定性
在制备之后立即测量实施例1至15中所制备的注射剂的pH、外观、澄明度以及含量。此外，在25℃下储存24小时后，再次测定这些制剂的上述指标。
采用根据第5,589,491号美国专利中公开的实施例1的方法制备的注射剂作为对照。根据第5,589,491号美国专利中的实施例1的注射剂制备如下：将2.3ml 1N的氢氧化钠加至21.3g奥美拉唑的钠盐中(20g奥美拉唑)，向其中加入注射用水以调节pH至11.5以及总重量为1kg。过滤后，将2g等分试样的该碱性水溶液装入10ml的小瓶中。将胶塞半塞入并进行氮气置换。以常规方法冷冻干燥，将冻干产品溶解于10ml生理盐水中得到奥美拉唑注射剂(4mg(游离化合物)/ml)。
以液相色谱法测定IY-81149或其盐的含量。分析条件如下：
分析条件：
色谱柱：μ-Bondapack C18(3.9×300mm)或与其相当的色谱柱；
流动相：磷酸盐缓冲液(pH 8.3)∶乙腈＝6∶4
检测器：UV-吸收光度计(UV：237nm)
流速：1.0ml/min
进样量：20μl
试验结果如下表1中所示。
表1：注射剂稳定性试验结果
Figure A20051006686900171
由表1可知，实施例1至15的注射剂在25℃下储存24小时后都稳定。特别是实施例1、4、6和11中的制剂所显示的结果优于其他实施例。相似地，使用IY-81149的Mg、Ca及K盐的实施例13至15显示出与实施例1、4、6和11相当的结果。
另一方面，根据第5,589,491号美国专利所公开的实施例1的处方而制备的注射剂维持了与其他的实施例相似的稳定程度。
试验例2：溶血试验
如前所述，pH超过9.0的注射剂可能会导致溶血或局部刺激。因此，在本试验例中，对pH范围为9.0至10.5的根据本发明的注射剂进行溶血试验。也就是说，应用兔的全血对具有优异的稳定性的实施例1、4、6、11和13至15的注射剂以及一种对照制剂进行试验。
自实施例1、4、6、11和13至15的注射剂以及一种对照制剂中取出9.5ml等分试样并装入15ml的离心管中。然后，将0.5ml的洗涤兔红血球加入其中。以同样的方式取9.5ml生理盐水用作对照溶液。将各个离心管于15℃下储存过夜并以4500rpm离心20min。接下来，观察所得的上清液以测定是否存在溶血现象。试验结果如下表2中所示。
表2：溶血试验结果
  实施例   pH   溶血现象
  实施例1   9.2   未观察到
  实施例4   9.5   未观察到
  实施例6   9.6   未观察到
  实施例11   10.2   未观察到
  实施例13   9.8   未观察到
  实施例14   10.0   未观察到
  实施例15   9.6   未观察到
  对照   10.5   未观察到
  生理盐水   6.25   未观察到
根据各个实施例或对照的注射剂都未显示出溶血现象。
试验例3：局部刺激性试验
对根据本发明实施例1、4、6、11和13至15的注射剂以及对照制剂进行局部刺激性试验。也就是说，通过肌肉内注射分别注射1ml的实施例1、4、6、11和13至15的注射剂、1ml对照制剂以及作为阴性对照的1ml生理盐水及作为阳性对照的1ml的1.7％的乙酸水溶液2天后，对3只兔的注射部位的坏死肌肉组织进行比较从而评价局部刺激性。试验结果总结于下表3中。
表3：局部刺激性试验的结果
  实施例   pH   坏死面积(mm2)
  实施例1   9.2   58
  实施例4   9.5   60
  实施例6   9.6   56
  实施例11   10.2   62
  实施例13   9.8   58
  实施例14   10.0   61
  实施例15   9.6   57
  对照   10.5   75
  1.7％乙酸(aq)   3.2   402
  生理盐水   6.25   33
(3只兔的平均值)
根据各个实施例的注射剂显示出56至62mm2的坏死面积，与注射生理盐水时所显示出的程度相似。而对照制剂显示出75mm2的坏死面积，因此表明根据本发明实施例的制剂与对照相比显示出略小的局部刺激性。
试验例4：冻干产品的稳定性
将含有IY81149 Na作为活性成分的实施例2的冻干产品(下文称作“冻干产品1)、含有IY81149 Na作为活性成分的实施例1的冻干产品(下文称作“冻干产品2”)、含有IY81149 Mg作为活性成分的实施例13的冻干产品(下文称作“冻干产品13”)、含有IY81149 Ca作为活性成分的实施例14的冻干产品(下文称作“冻干产品14”)以及含有IY81149K作为活性成分的实施例15的冻干产品(下文称作“冻干产品15”)在室温下储存于加速条件下(40℃，相对湿度75％)，并在刚冷冻干燥后以及冷冻干燥2、4和6小时之后测定它们的含量。测定含量的条件详述于试验例1中。结果如下表4所示。
表4：冻干产品含量稳定性(单位：％)
由表4可以看出，根据本发明的冻干产品的活性成分含量在制备长达6个月之后的变化很小。
工业应用性
如上所述，由于药理学活性成分2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑(IY-81149)或其盐的持续稳定且不导致诸如溶血及局部刺激性的副作用，根据本发明的注射剂可用于工业生产。
尽管为了说明目的公开了本发明的优选的具体实施方案，但本领域技术人员应明白，可在不背离如所附权利要求书中所公开的范围和精神的情况下对本发明进行各种修改、添加及替代。

Claims (5)

1.一种制备2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的注射剂的方法，其包括：
(i)用一种或多种选自二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸及其混合物的无机或有机碱化剂调节2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的pH至9.0-10.0范围内，然后冷冻干燥得到冻干产品；以及
(ii)向包含0.2-50(w/v)％的非水溶剂的含水溶剂中加入药物学可接受的添加剂以制备注射溶剂，其中所述非水溶剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80、聚氧蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯及其混合物中的一种或多种，所述含水溶剂选自注射用蒸馏水、生理盐水及5％葡萄糖水溶液，且该注射溶剂在将步骤(i)的冻干产品加入至步骤(ii)的溶剂中时pH为9.0-11.0。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述药物学可接受的添加剂是选自以下组中：稳定剂、等渗剂、防腐剂、螯合剂、镇痛剂、增溶剂、pH调节剂以及其混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中相对于溶剂的总体积，所述药物学可接受的添加剂的用量为0.1至20(w/v)％。
4.一种如下制备的注射剂：用一种或多种选自二乙醇胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、精氨酸及其混合物的无机或有机碱化剂调节2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐的pH至9.0-10.0范围内，然后冷冻干燥得到冻干产品；并将该冻干产品溶于包含0.2-50(w/v)％的非水溶剂的含水溶剂中使得最终pH在9.0-11.0之间，其中所述非水溶剂选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80、聚氧蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯及其混合物中的一种或多种，所述含水溶剂选自注射用蒸馏水、生理盐水及5％葡萄糖水溶液。
5.一种注射药包，其包括：
(i)一种2-[(4-甲氧基-3-甲基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基-5-(1H-吡咯-1-基)-1H-苯并咪唑或其盐为活性成分的冻干产品，其pH为9.0-10.0，以及
(ii)一种选自注射用蒸馏水、生理盐水以及5％的葡萄糖水溶液的含水溶剂，其包含0.2-50(w/v)％的选自乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、甘油、聚山梨醇酯80、聚氧蓖麻油、聚乙二醇硬脂酸酯及其混合物中的一种或多种非水溶剂，且该含水溶剂被制备为可使得当将(i)中的冻干产品加入至(ii)中的含水溶剂中时最终pH在9.0-11.0范围内。
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