JP2017513925A - 徐放性ブプレノルフィン溶液 - Google Patents
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Abstract
本開示は、オピオイド、特にブプレノルフィン、生体適合性有機溶媒、及び所望によりグリコールを含む、疼痛またはオピオイド依存症の処置に使用するための徐放性医薬製剤を提供する。医薬製剤は、薬剤溶液の形態である。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2014年3月10日に出願された英国特許出願第1404139.6号の優先権を主張するものであり、当該開示の全体を参照により本明細書に援用する。
本出願は、2014年3月10日に出願された英国特許出願第1404139.6号の優先権を主張するものであり、当該開示の全体を参照により本明細書に援用する。
本開示は、オピオイド及び生体適合性有機溶媒の溶液を含む徐放性医薬製剤に関する。医薬製剤は、患者への単回注入後、少なくとも1ヶ月の期間の間、オピオイドの持続放出をもたらすことができる。医薬製剤は、疼痛及びオピオイド依存症の処置に有用である。
ブプレノルフィン((2S)−2−[(−)−(5R,6R,7R,14S)−9a−シクロ−プロピル−メチル−4,5−エポキシ−6,14−エタノ−3−ヒドロキシ−6−メトキシモルヒナン−7−イル]−3,3−ジ−メチルブタン−2−オルとしても知られる)は、オピオイド依存症の処置用に、商標名SUBUTEX(登録商標)(Indivior PLCによるブプレノルフィン)及びSUBOXONE(登録商標)(Indivior PLCによるブプレノルフィン/ナロキソン)として上市されている。これらの製品は、錠剤及びフィルム製剤であり、1日治療量のブプレノルフィンの送達が意図され、頬側または舌下のいずれかで摂取される。しかしながら、オピオイド依存問題を持つ患者では、流用にかかる問題がしばしある。したがって、一定かつ有効量のブプレノルフィンを1ヶ月以上の期間にわたって患者に送達し、患者の代謝中にブプレノルフィンの蓄積を生じない、より長期間の流用不可能なブプレノルフィンを投与するための方法が必要とされている。
医薬業界では様々な持続放出法が採用されており、例えば、非分解性ブプレノルフィンインプラントであるPROBUPHINE(登録商標)(Titan Pharmaceuticals)は、患者内に一度埋め込めば、6ヶ月間、ブプレノルフィンを放出することが示されている。インプラントはオピオイド依存症の処置に有効であり得るが(Lingら、JAMA,304(14):1576−83(2010))、患者内への配置のための外科的処置と、空のリザーバを患者から取り出すための2回目の外科的処置が必要である。
容易に注入することができ、外科的除去を必要としない生分解性ブプレノルフィン送達系も研究されている。Sigmonら、Addiction,101:420−432(2006)は、1回の筋肉注射後、少なくとも4週間、血漿ブプレノルフィン濃度を維持することができる生分解性ポリマーマイクロカプセルデポ系を報告した。しかしながら、このようなマイクロカプセル系は、複雑な製造工程によってのみ製造することができる。
WO2011/154724には、流動性生分解性液体系が開示されている。この系は、生分解性ポリマー、生体適合性溶媒及びブプレノルフィンを全て可溶化し、1ヶ月またはそれ以上の間、ブプレノルフィンをゆっくりと放出することができる注入可能な液体として使用するものである。この系は、注入後、in situで固体インプラントを形成する。
米国特許出願公開第2013/0190341号は、ホスファチジルコリン及びジオレイン酸グリセロールを用い、ブプレノルフィンの放出を制御する液晶相を形成する脂質系予備製剤を開示している。注入可能な製剤を製造するために、エタノールを添加して、ブプレノルフィンを含む全ての構成成分を溶解し、溶液を形成する。このような溶液は、1回の皮下注入後、最大2週間、ブプレノルフィン血漿濃度をもたらし得る。
WO2007/103185は、注入部位で薬剤デポを形成する、様々な溶媒系の迅速放出ブプレノルフィン懸濁液を開示している。これらの溶媒系には、水溶液、水混和性でないゴマ油、ならびにクエン酸エステル及びポリエチレングリコールなどの水混和性有機溶媒が挙げられる。当該出願で例示された放出が最も遅い製剤は、マウスにおいて、6日で53.97%のブプレノルフィンが放出され、4〜5日間の鎮痛作用を達成した。
WO2011/154725は、ブプレノルフィンの薬物担持量が10%以上と高い、界面活性剤を含む、ブプレノルフィン水性懸濁液を記載している。これらの懸濁液は、1回の皮下または筋肉注射後、ラットで約1ヶ月間、イヌで14〜20日間、ブプレノルフィンを連続的に放出すると考えられる。
上述した全ての系がブプレノルフィンの持続放出を提供すると言われているが、調製及び注入が容易で、良好な放出動態を有する、少なくとも1ヶ月以上継続することが可能な、より良いブプレノルフィン徐放性製剤の開発が依然として必要とされている。
Lingら、JAMA,304(14):1576−83(2010)
Sigmonら、Addiction,101:420−432(2006)
本開示は、治療上有効な量のオピオイドを患者に少なくとも1ヶ月間送達することができる、非ポリマー性オピオイド製剤を提供する。製剤は、(i)治療上有効な量のオピオイド、(ii)生体適合性有機溶媒、及び(iii)所望によりグリコールの溶液を含む。オピオイドは、好ましくは、ブプレノルフィン、モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、メペリジン、コデイン、メタドン、ジフェノキシレートまたはプロポキシフェンなどのオピオイドアゴニストである。生体適合性有機溶媒は、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの2つ以上の組み合わせなどの当該技術分野において知られている任意のものであり得る。グリコールは、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせなどの当該技術分野において知られている任意のものであり得る。
本発明の一態様によれば、(i)遊離塩基若しくは薬学的に許容可能な塩の形態である、少なくとも5重量%のブプレノルフィンと、(ii)N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒とを含み、これらから本質的になり、またはこれらからなり、生分解性ポリマーを含まない、薬剤溶液が提供される。一実施形態において、溶液は、少なくとも8重量%、例えば、少なくとも9重量%または少なくとも10重量%のブプレノルフィンを含む。
一実施形態において、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはジメチルスルホキシド(DMSO)から選択される生体適合性有機溶媒中に溶解させた5〜55重量%のブプレノルフィンの溶液を含み、いかなる生分解性ポリマーも含まない、組成物が提供される。
一実施形態において、本開示は、(i)遊離塩基若しくは薬学的に許容可能な塩の形態である、10重量%〜55重量%のブプレノルフィンと、(ii)N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒と、(iii)所望によりグリコール、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはこれらの組み合わせからなる群から選択されるグリコールと、(iv)所望により水と、(v)所望により酸化防止剤とを含み、これらから本質的になり、またはこれらからなり、生分解性ポリマーを含まない、製剤を提供する。グリコールが存在する場合、(i):(ii):(iii)の重量比は、1:3:7〜1:0.5:0.1であってよい。所望により、(i):(ii):(iii)の重量比は、1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08であってよい。製剤は、オピオイド依存症または疼痛を処置するために使用され得る。
本発明のこれらの態様及び他の態様について、本明細書にて詳述する。
驚くべきことに、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはジメチルスルホキシド(DMSO)などの生体適合性有機溶媒中の比較的高濃度のブプレノルフィンなどのオピオイド溶液が、生分解性または非分解性ポリマーなどのいかなる放出調節剤を含むことなく、またシクロデキストリンなどのいかなる複合化剤を含むことなく、動物において、単回皮下注入後少なくとも1ヶ月間、一定かつ長期のオピオイド放出をもたらすことができることが見出された。
本発明の一態様は、(i)遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態である、少なくとも5重量%のブプレノルフィンと、(ii)N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒とを含み、生分解性ポリマーを含まない、薬剤溶液を提供する。
溶液は、少なくとも6重量%、少なくとも7重量%、少なくとも8重量%、少なくとも9重量%、または少なくとも10重量%のブプレノルフィンを、遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態で含み得る。生体適合性有機溶媒中に高濃度(例えば、少なくとも5重量%)のブプレノルフィンを含む溶液は、対象への溶液の皮下投与後の初期バーストが低い。特に、少なくとも8重量%、例えば、少なくとも9重量%、または特に少なくとも10重量%のブプレノルフィンを含む溶液は、溶液の皮下投与後の初期バーストが低いことがわかった。「初期バースト」とは、溶液の皮下投与後まもなく、例えば、溶液の投与後24時間の溶液からのブプレノルフィンの初期放出を意味する。初期バーストは、実施例中に例示するように決定され得る。例えば、初期バーストは、PKデータから、血漿中における溶液からの放出に関する最初の24時間の曲線下面積(AUC):継続時間にわたる総AUCの比(すなわち、AUC0−∞(またはその近似値、例えば、AUC0−28日、AUC0−122日若しくはAUC0−178日)を測定することによって推定することができる。好適には、溶液の皮下投与後24時間中に溶液から放出される初期バーストは、対象に投与されたブプレノルフィンの10重量%未満、例えば、5重量%未満、4.5重量%未満、4重量%未満、3.5重量%未満または3重量%未満である。例えば、溶液の皮下投与後、最初の24時間中に放出される初期バーストは、ブプレノルフィンの約1重量%〜約10重量%、約1.5重量%〜約6重量%、約2重量%〜約5重量%、約1.5重量%〜約4.5重量%であり得る。初期バーストは、溶液がブプレノルフィンの溶液を遊離塩基形態で含むときに、最小化される。
認識されるように、溶液中に存在し得るブプレノルフィンの上限値は、個々の生体適合性溶媒ならびに溶液の他の任意の構成成分、例えば、グリコール及び/または水中におけるブプレノルフィンの溶解度に制限される。実施例にて示すように、ブプレノルフィンの遊離塩基形態は、ブプレノルフィンの塩酸塩に比べて、生体適合性有機溶媒中での溶解度がより高い。したがって、特定の実施形態において、溶液は、ブプレノルフィンの溶液を、生体適合性溶媒及び溶液の他の任意の構成成分中に溶解させた遊離塩基の形態で含む。更に、溶液中に溶解するブプレノルフィンの溶解度の上限には温度が影響する。いくつかの実施形態において、溶液中に存在するブプレノルフィンの上限値は、例えば、室温(20〜22℃、特に約21℃)での溶解限度である。生体適合性有機溶媒中における遊離塩基形態のブプレノルフィンの溶解度が高ければ、高濃度ブプレノルフィン溶液を調製することが可能となる。溶液中のブプレノルフィン濃度が高ければ、比較的少ない注入量で高用量のブプレノルフィンを投与することが可能となる。
ブプレノルフィンが遊離塩基形態である場合、溶液は、好適には、例えば、最大15重量%、最大20重量%、最大25重量%、最大30重量%、最大35重量%、最大40重量%、最大45重量%、最大50重量%、最大55重量%または最大60重量%のブプレノルフィンを含む。
ブプレノルフィンが塩の形態、例えば、ブプレノルフィンの塩酸塩である場合、溶液は、好適には、例えば、最大11重量%、最大12重量%、最大13重量%、最大14重量%、最大15重量%、最大16重量%、最大17重量%、最大18重量%または最大19重量%のブプレノルフィンを含む。
本発明の一態様は、生体適合性有機溶媒に溶解させた5重量%〜55重量%のブプレノルフィンの溶液を含み、生分解性ポリマーを含まない、組成物を提供する。一実施形態において、生体適合性溶媒は、NMP、DMAC、DMSOまたはこれらの2つ以上の組み合わせである。一実施形態において、溶液は、10重量%〜55重量%のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、10重量%〜50重量%のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、15重量%〜50重量%のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、20重量%〜45重量%のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、20重量%〜40重量%のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、25重量%〜45重量%のブプレノルフィンを含み得る。一実施形態において、溶液は、30重量%〜40重量%のブプレノルフィンを含み得る。別の実施形態において、溶液は、約20重量%、約25重量%、約30重量%、約35重量%、約40重量%、約45重量%、約50重量%または約55重量%のブプレノルフィンを含む。ブプレノルフィンは、遊離塩基(非プロトン化)または薬学的に許容可能な塩(例えばHCl)の形態で存在し得る。一実施形態において、ブプレノルフィンは、遊離塩基の形態である。別の実施形態において、ブプレノルフィンは、薬学的に許容可能な塩(例えばHCl)の形態である。
ある特定の実施形態において、生体適合性有機溶媒は、N−メチル−2−ピロリドンである。
ある特定の実施形態において、生体適合性有機溶媒は、ジメチルアセトアミドである。
ある特定の実施形態において、生体適合性有機溶媒は、ジメチルスルホキシドである。
用量に関して、溶液は、最大500mgのブプレノルフィン、例えば、1mg〜500mgのブプレノルフィンを含むことができる。一実施形態において、溶液は、10mg〜350mgのブプレノルフィンを含むことができる。一実施形態において、溶液は、150mg〜300mgのブプレノルフィンを含むことができる。一実施形態において、溶液は、10mg〜50mgのブプレノルフィンを含むことができる。
他の実施形態において、組成物は、注入量1cc中に最大500mgのブプレノルフィン、例えば、注入量1cc中に1mg〜500mgのブプレノルフィンを含むことができる。組成物は、注入量1cc中に最大350mgのブプレノルフィン、例えば、注入量1cc中に10mg〜350mgのブプレノルフィンを含むことができる。組成物は、注入量1cc以下中に150mg〜300mgのブプレノルフィンを含むことができる。組成物は、注入量0.2cc以下中に10mg〜50mgのブプレノルフィンを含むことができる。
溶液は、任意に、最大10重量%の水、例えば、最大8重量%、最大6重量%、最大4重量%または最大2重量%の水を更に含むことができる。好適には、溶液は、約0.01重量%〜約10重量%の水を含み得る。水の添加は、生体適合性有機溶媒によって引き起こされる局所刺激を低減し得る。溶液が遊離塩基形態のブプレノルフィンの溶液である場合、例えば、最大10重量%の水を含む溶液が好適である。
溶液が生体適合性溶媒及び任意の他の構成成分中のブプレノルフィンの塩の溶液である場合、溶液は、より多量の水を任意に含み得、例えば、溶液は、最大20重量%の水を更に含み得る。したがって、ブプレノルフィンの塩、例えば、HCl塩の溶液を含む溶液は、最大18重量%、最大16重量%、最大14重量%または最大12重量%、最大10重量%、最大8重量%、最大6重量%、最大4重量%または最大2重量%の水を更に含み得る。
別の実施形態において、溶液は、水を含まない。
他の実施形態において、溶液は、グリコールを最大70重量%、例えば、溶媒混合物の重量に対して、5%〜70%の量で更に含み得る。グリコールも同様に、生体適合性有機溶媒(例えば、NMP)の局所刺激を低減し得る。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、10%〜60%の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、15%〜50%の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、20%〜60%、または溶媒混合物の重量に対して、20%〜50%の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、20%〜40%の量で存在することができる。他の実施形態において、グリコールは、溶媒混合物の重量に対して、20%〜30%の量で存在することができる。「溶媒混合物の重量に対するグリコール%」に関する言及は、生体適合性有機溶媒(ii)の混合物中に存在するグリコール、及び溶液中に存在するグリコールの重量%を意味ものと理解されたい。
一実施形態において、溶媒混合物は、90重量%〜50重量%の生体適合性有機溶媒と、10重量%〜50重量%のグリコールとを含む。一実施形態において、溶媒混合物は、80重量%〜50重量%の生体適合性有機溶媒と、20重量%〜50重量%のグリコールとを含む。一実施形態において、溶媒混合物は、70重量%〜50重量%の生体適合性有機溶媒と、30重量%〜50重量%のグリコールとを含む。
グリコールは、ポリエチレングリコール(PEG)、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせであり得る。一実施形態において、グリコールは、約100〜約1,000の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、グリコールは、約100〜約800の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、グリコールは、約200〜約500の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、グリコールは、約250〜約450の平均分子量を有するポリエチレングリコールである。一実施形態において、ポリエチレングリコールは、PEG300、PEG400またはこれらの組み合わせであり、これらはいずれも、例えば、Sigma−AldrichまたはThe Dow Chemical Companyから市販されている。一実施形態において、グリコールは、PEG300、PEG400、プロピレングリコールまたはこれらの2つ以上の組み合わせである。一実施形態において、グリコールは、PEG300である。一実施形態において、グリコールは、PEG400である。一実施形態において、グリコールは、PEG300とPEG400の組み合わせである。一実施形態において、グリコールは、プロピレングリコールである。
「PEG300」という用語は、約280〜約320の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。「PEG400」という用語は、約380〜約420の平均分子量を有するポリエチレングリコールを指す。「プロピレングリコール」という用語は、約76の分子量を有する化合物CH3CH(OH)CH2OHを指す。
生体適合性有機溶媒のグリコールに対する比は、0.4:1〜4:1であり得る。一実施形態において、この比は、0.65:1〜2.5:1である。一実施形態において、この比は、1:1〜1.5:1である。
ブプレノルフィンのグリコールに対する比は、0.15:1〜5:1であり得る。一実施形態において、この比は、0.4:1〜3.5:1である。一実施形態において、この比は、0.5:1〜1:1である。
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィンと、NMP、DMAC及びDMSOのうちの1つまたは複数から選択される生体適合性有機溶媒と、ポリエチレングリコール(例えば、PEG300、PEG400)、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせから選択されるグリコールとを含み、生体適合性有機溶媒とグリコールの比は1:3:7〜1:0.5:0.1である。一実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08である。一実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、1:2:2〜1:1:0.4である。他の実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:1.05:0.45、または1:0.8:0.2である。別の実施形態において、ブプレノルフィンと生体適合性有機溶媒とグリコールの比は、1:0.74:0.08である。
生体適合性有機溶媒及びグリコールを含む溶液に関して本明細書に記載する実施形態のいずれかにおいて、有機溶媒は、例えば、NMPであってよく、グリコールは、例えば、プロピレングリコールであってよい。
生体適合性有機溶媒及びグリコールを含む溶液に関して本明細書に記載する実施形態のいずれかにおいて、有機溶媒は、例えば、NMPであってよく、グリコールは、例えば、PEG300であってよい。
生体適合性有機溶媒及びグリコールを含む溶液に関して本明細書に記載する実施形態のいずれかにおいて、有機溶媒は、例えば、NMPであってよく、グリコールは、例えば、PEG400であってよい。
好適には、溶液中に存在する溶媒は、生体適合性有機溶媒と、所望によりグリコール、及び所望により水のみである。したがって、一実施形態において、溶液は、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリコールまたはこれらの2つ以上の組み合わせ以外のいかなる有機溶媒も含まない。別の実施形態において、溶液は、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、所望によりグリコール及び所望により水、またはこれらの2つ以上の組み合わせに溶解させたブプレノルフィンからなる。別の実施形態において、溶液は、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及び所望によりグリコール、またはこれらの2つ以上の組み合わせに溶解させたブプレノルフィンからなる。別の実施形態において、溶液は、N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド、またはこれらの2つ以上の組み合わせに溶解させたブプレノルフィンからなる。これらの実施形態において、ブプレノルフィン、溶媒、任意のグリコール及び任意の水の濃度は、本明細書にて開示する値のいずれであってもよい。
本明細書に記載の組成物は、任意に、1つまたは複数の薬学的に許容可能な酸化防止剤を更に含み得る。酸化防止剤は、アスコルビン酸、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)またはこれらの組み合わせであってよい。一実施形態において、酸化防止剤は、アスコルビン酸、ビタミンE、BHT、BHAまたはこれらの組み合わせである。酸化防止剤は、約0.01重量%〜約10重量%、または約0.1重量%〜約5重量%、または約0.1重量%〜約3重量%の量で存在してよい。酸化防止剤により、ブプレノルフィン安定性が向上し得る。
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、NMP及びPEG400から本質的になり得、これらは1:3:7〜1:0.5:0.1の比で存在する。一実施形態において、この比は、1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08であり得る。一実施形態において、この比は、1:2:2〜1:1:0.4であり得る。他の実施形態において、この比は、1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:1.05:0.45、1:0.8:0.2または1:0.74:0.08であり得る。
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、NMP及びPEG400からなり得、これらは1:3:7〜1:0.5:0.1の比で存在する。一実施形態において、この比は、1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08であり得る。他の実施形態において、化合物は、1:2:2〜1:1:0.4の比で存在する。他の実施形態において、この比は、1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:1.05:0.45または1:0.8:0.2または1:0.74:0.08である。
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、NMP及びPEG300から本質的になり得、これらは1:3:7〜1:0.5:0.1の比で存在する。一実施形態において、この比は、1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08であり得る。一実施形態において、この比は、1:2:2〜1:1:0.4であり得る。他の実施形態において、この比は、1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:1.05:0.45、1:0.8:0.2または1:0.74:0.08であり得る。
一実施形態において、組成物は、ブプレノルフィン、NMP及びPEG300からなり得、これらは1:3:7〜1:0.5:0.1の比で存在する。一実施形態において、この比は、1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08であり得る。他の実施形態において、化合物は、1:2:2〜1:1:0.4の比で存在する。他の実施形態において、この比は、1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:1.05:0.45、1:0.8:0.2または1:0.74:0.08である。
他の実施形態において、組成物は、NMP中、約40%のブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、NMP及びPEG400を含む溶液中、約15%〜約35%のブプレノルフィンからなり得、NMP及びPEG400は、40:60〜70:30の範囲、好ましくは50:50〜60:40の範囲の比で存在する。一実施形態において、組成物は、60:40のNMP/PEG400溶液中、約30%のブプレノルフィンからなり得る。別の実施形態において、組成物は、50:50のNMP/PEG400溶液中、約20%のブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、NMP及びPEG300を40:60〜70:30の範囲の比、好ましくは50:50〜60:40の比で含む溶液中、約15%〜約35%のブプレノルフィンからなり得る。一実施形態において、組成物は、50:50のNMP/PEG300溶液中、約20%のブプレノルフィンからなり得る。別の実施形態において、組成物は、60:40のNMP/PEG300溶液中、約30%のブプレノルフィンからなり得る。
他の実施形態において、組成物は、約450mgのNMP中、約300mgのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約700mgの60:40のNMP/PEG400溶液中、約300mgのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約600mgの50:50のNMP/PEG400溶液中、約150mgのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約80mgの50:50のNMP/PEG400溶液中、約20mgのブプレノルフィンからなり得る。他の実施形態において、組成物は、約117mgの60:40のNMP/PEG400溶液中、約50mgのブプレノルフィンからなり得る。
特に記載のない限り、本明細書における個々の構成成分の%に関する言及は、重量%基準である。
本発明の更なる態様によれば、医薬として使用するための本明細書に記載の組成物が提供される。
本発明の更なる態様によれば、オピオイド依存症または疼痛の処置にて使用するための本明細書に記載の組成物が提供される。
本発明の更なる態様によれば、オピオイド依存症または疼痛の処置のための医薬の製造における本明細書に記載の組成物の使用が提供される。
本発明の別の態様によれば、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物のいずれかを患者に皮下投与することを含む、患者のオピオイド依存症または疼痛を処置する方法が提供される。
本発明の別の態様によれば、患者のオピオイド依存症または疼痛を処置するのに使用するための本明細書に記載の組成物が提供され、当該組成物は、患者に皮下投与される。
本発明の別の態様によれば、患者のオピオイド依存症または疼痛を処置するための医薬を製造するための本明細書に記載の組成物の使用が提供され、当該組成物は、患者に皮下投与される。
一実施形態において、本明細書に記載する使用のための組成物、組成物の使用及び方法は、疼痛の処置を対象にしたものである。
一実施形態において、本明細書に記載する使用のための組成物、組成物の使用及び方法は、オピオイド依存症の処置を対象にしたものである。
好ましくは、本明細書に記載する使用のための組成物、組成物の使用及び方法は、治療上有効な量の本明細書に記載の組成物のいずれかを月1回皮下投与することによる、オピオイド依存症または疼痛のための治療を提供する。「月」という用語は、28日〜31日の期間を指す。一実施形態において、1ヶ月は30日である。他の実施形態において、組成物は、患者に3ヶ月に1回皮下投与される。
通常、「治療上有効な量」は、1日当たり約0.10ミリグラム(mg)〜約10mgの量のブプレノルフィンを指す。投与方法は、組成物の投与後、約1日以内に、治療上有効な濃度のブプレノルフィンを提供することができる。本明細書に記載の組成物は、投与後、約1ヶ月〜約3ヶ月の間、治療上有効な濃度のブプレノルフィンを提供し得る。
組成物の調製
本発明は、好適には、本明細書に定義する組成物の製造方法を提供する。方法は、好適には、本明細書に定義する組成物を形成するのに必要な任意の適切な構成成分を、適切と思われる任意の特定の順番で、一緒に混合することを含む。当業者は、薬剤溶液組成物を形成するために、実施例または当該技術分野においてよく知られた技術を参考にすることができる。実施形態が異なれば、構成成分の異なる組み合わせを、場合により異なる量で、好適に混合することが必要となるであろう。このような組み合わせ及び量は、当業者であれば、組成物に関する前述の開示を参照することにより、導き出すことができる。
本発明は、好適には、本明細書に定義する組成物の製造方法を提供する。方法は、好適には、本明細書に定義する組成物を形成するのに必要な任意の適切な構成成分を、適切と思われる任意の特定の順番で、一緒に混合することを含む。当業者は、薬剤溶液組成物を形成するために、実施例または当該技術分野においてよく知られた技術を参考にすることができる。実施形態が異なれば、構成成分の異なる組み合わせを、場合により異なる量で、好適に混合することが必要となるであろう。このような組み合わせ及び量は、当業者であれば、組成物に関する前述の開示を参照することにより、導き出すことができる。
好適には、方法は、好適には、構成成分全てが(実質的にまたは完全に)生体適合性有機溶媒中に溶解するように、適切な構成成分を一緒に混合することを伴う。好適には、溶液は、室温で調製される。あるいは、生体適合性有機溶媒及び他の構成成分中へのブプレノルフィンの溶解を助けるために、混合物を、例えば、30〜40℃にゆっくり加熱してもよい。
方法は、構成成分のそれぞれ、一部または全ての1つまたは複数の事前混合物(または事前溶液)を最初に調製し、その後、かかる事前混合物または事前溶液を、任意に、事前混合物または事前溶液として供給されない任意の構成成分とともに、一緒に混合して、溶液を最終的に形成することを伴い得る。
本明細書に記載の溶液中に存在するブプレノルフィンは、溶液中に溶解している。好ましくは、ブプレノルフィンの全てが溶液中に溶解している。しかしながら、いくつかの実施形態において、溶液は、溶解していない少量のブプレノルフィンを含み得、例えば、5重量%未満、1重量%未満または0.1重量%未満が固体として存在してもよいが、これは好ましくない。したがって、溶液が固体のブプレノルフィンを含む場合、この固体を、好ましくは溶液の使用の前に、例えば濾過によって除去する。
最終組成物は、好適には粒子状物質を除去するために、濾過され得る。好適には、濾過は、1μm以下、好適には0.22μmのサイズのフィルターを通す。好適には、濾過は、PESフィルターまたはPVDFフィルターのいずれか、好適には0.22μmのPESフィルターを通す。
本明細書に記載の溶液は、好ましくは、滅菌溶液として調製される。滅菌薬剤溶液を調製するための方法は、よく知られており、例えば、無菌加工条件下にて、滅菌した構成成分から溶液を調製することまたは溶液の滅菌濾過により調製することが挙げられる。したがって、更なる実施形態において、本明細書に記載の溶液のいずれかは、滅菌した状態で提供される。溶液は、好適には、パイロジェンフリーである。一般に、パイロジェンフリー溶液は、パイロジェンフリー出発材料及びパイロジェンフリー反応容器/加工装置を用いて調製することができる。したがって、特定の溶液は、滅菌したものであり、かつパイロジェンフリーのものである。
パッケージまたは医療器具
本発明の組成物は、例えば、本明細書に定義する組成物を予め充填したまたは充填する滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具に組み込むことができる。したがって、本発明は、本明細書に定義する組成物を予め充填したまたは充填するように構成された滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具を提供する。滅菌容器は、好適には、パイロジェンフリーである。
本発明の組成物は、例えば、本明細書に定義する組成物を予め充填したまたは充填する滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具に組み込むことができる。したがって、本発明は、本明細書に定義する組成物を予め充填したまたは充填するように構成された滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具を提供する。滅菌容器は、好適には、パイロジェンフリーである。
滅菌容器は、好適には、シリンジ、ディスペンサ、カートリッジ、バイアル、アンプル、ボトルまたは自己注射用ペンから選択される。
いくつかの実施形態において、器具またはパッケージは、使用する直前に、組成物が充填され得る。いくつかの実施形態において、組成物は、器具またはパッケージ内に、例えば、プレフィルドシリンジとして、提供することができる。
パーツキット
本発明は、医療器具(組成物をその中に含んでいない)と、本明細書に定義する組成物(所望により個別のパッケージまたは容器中に収容されている)と、所望により投与(例えば、組成物の皮下投与)に関する指示を含む説明書一式とを含む、パーツキットを提供する。したがって、ユーザは、投与の前に、医療器具に組成物(バイアルまたはアンプルまたは同様のもので提供され得る)を充填することができる。
本発明は、医療器具(組成物をその中に含んでいない)と、本明細書に定義する組成物(所望により個別のパッケージまたは容器中に収容されている)と、所望により投与(例えば、組成物の皮下投与)に関する指示を含む説明書一式とを含む、パーツキットを提供する。したがって、ユーザは、投与の前に、医療器具に組成物(バイアルまたはアンプルまたは同様のもので提供され得る)を充填することができる。
本明細書に記載の組成物は、好適には、容器及び当該組成物を含む医薬品として調製される。
以下の実施例は、例示を目的にするものであり、本開示の範囲を限定する意図はない。
ラット前臨床研究は全て、オスのSprague−Dawleyラットで実施した。各時点当たり各試験物品当たりラット5匹に、全身麻酔下で、以下に記載のおよそ100mgの試験物品を胸部背側(DT)領域に皮下注入した。研究中、明らかな毒性に関して動物を観察し、注入部位における赤み、出血、膨潤、分泌物、痣及び試験物品の排出を含む、存在するあらゆる試験部位の異常を観察し記録した。加えて、投与時の注入重量を記録し、投与時及び終了時における体重を調べて記録した。選択した時点で、各試験物品当たりラット5匹に麻酔をかけ、心臓穿刺により出血させた(約5mL)。血液を、ラベルを貼ったカリウムEDTAチューブ内に採取した。血液を3000rpmで10分間、遠心分離にかけた。血漿画分を、ラベルを貼った5mLプラスチック培養チューブに移し、−20℃で保存した。以下に記載の手順を用いて、ラット血漿サンプルのブプレノルフィン濃度を分析した。採血後、ラットを二酸化炭素チャンバ内で屠殺した。注入部位を切開し、残存薬物及び周辺組織を慎重に取り出し、シンチレーションバイアル内に入れた。バイアルを分析まで−20℃で保存した。以下に記載のブプレノルフィン分析方法を用いて、回収した残存薬物/組織のブプレノルフィン含量を分析した。
ラット血漿サンプル中のブプレノルフィン分析:この手順は、Li−Heng Paoら、Journal of Chromatography B,746:241−247(2000)に記載の方法を基準にした。高速液体クロマトグラフィーは、次の条件とした。移動相:80/20 アセトニトリル/5mM酢酸ナトリウム緩衝液(pH3.75);流量:1.2mL/分;オートサンプラー温度:室温;カラム温度:25℃;検出:蛍光(215nmでの励起及び355nmでの発光);総試験時間:12分;注入量:50μL;カラム:Phenomenex Luna Silica(2)250×4.6mm、5μm;カラム保存:100%アセトニトリル;ブプレノルフィン及び内部標準のおおよその保持時間:7.3分及び7.9分。
ブプレノルフィン抽出/分析手順:回収した残存薬物/組織が入ったバイアルに、10mLの配合物溶解溶液[90/5/5アセトニトリル/氷酢酸/水]を添加した。次いで、バイアルを、オービタルシェーカー上で、200rpmで室温にて少なくとも2時間振盪させた。次いで、バイアルを2500rpmで10分間遠心分離にかけた。遠心分離後、バイアルを遠心分離器から取り出した。バイアルの上清の一部をHPLCバイアル中に移し、必要に応じて、バイアル中に移したこの溶液を、配合物溶解溶液を用いて、HPLC分析に適した濃度まで更に希釈した。
高速液体クロマトグラフィーは、次の条件とした。移動相A:0.065%オクタンスルホン酸ナトリウム及び0.1%トリフルオロ酢酸の水溶液;移動相B:90/10 アセトニトリル/0.065%オクタンスルホン酸ナトリウム及び0.1%トリフルオロ酢酸の水溶液;流量:1.0mL/分;オートサンプラー温度:室温;カラム温度:30℃;検出:285run(UV);総試験時間:21分;注入量:20μL;カラム:Phenomenex Luna C18250×4.6mm、5μm;カラム保存:70/30アセトニトリル/水。各サンプル試験は次のグラジエントプログラムに従う。
上記表からわかるように、ブプレノルフィンは、およそ16.8分の保持時間を有した。
標準溶液の調製は次の通りに実施した。10mLの0.2%酢酸水溶液中におよそ10mgのブプレノルフィンを溶解することによって、標準ストック溶液を作製した。HPLCバイアル中にて、適量の標準ストック溶液を水で希釈することによって、40ppm〜500ppmの範囲の連続標準を調製した。
イヌ研究は、体重が8〜12kgの範囲のオスのビーグル犬で実施した。1群当たりイヌ6頭に、研究計画に応じて、イヌ1頭当たり10mg〜60mgのブプレノルフィン相当量を胸部背側領域に皮下注入した。各注入前後に、注入シリンジを秤量することによって、正確な注入用量を得た。注入後、定期的にイヌの頚静脈からEDTAチューブに採血した。次いで、血漿サンプルを得て、分析まで−20℃の凍結機内に保存した。採血時点で、イヌの体重を1日1回量った。採血日に、赤み、出血、膨潤、分泌物、痣及び試験物品の排出を含む、あらゆる異常について、試験部位を評価した。また、研究期間全体を通して、投与後、明らかな毒性の徴候について、イヌを観察した。
イヌ血漿サンプル中のブプレノルフィン分析:液−液抽出工程に続くLC−MS−MS分析を用いて、イヌ研究の血漿サンプルのブプレノルフィン及びノルブプレノルフィン濃度を分析した。
実施例1:生体適合性溶媒中でのブプレノルフィン溶解度の測定
過剰量のブプレノルフィンまたはブプレノルフィン塩酸塩を、選択した溶媒約0.5gを含有する1.8ccのHPLCバイアル中に量り取った。バイアルに蓋をし、100rpmで回転するジャーミル上に室温にて一晩置いた。その後、バイアルを遠心分離にかけ、透明な溶液の一部を量り取り、1%酢酸水溶液中に希釈した。上述のHPLC法を用いて、溶液中のブプレノルフィン含量を測定した。
過剰量のブプレノルフィンまたはブプレノルフィン塩酸塩を、選択した溶媒約0.5gを含有する1.8ccのHPLCバイアル中に量り取った。バイアルに蓋をし、100rpmで回転するジャーミル上に室温にて一晩置いた。その後、バイアルを遠心分離にかけ、透明な溶液の一部を量り取り、1%酢酸水溶液中に希釈した。上述のHPLC法を用いて、溶液中のブプレノルフィン含量を測定した。
表1及び2は、NMP、DMSOまたはDMACを溶媒として用いて、50%を超えるブプレノルフィン(w/w)を含む溶液を室温で調製することができることを示している。ブプレノルフィン塩酸塩溶液でも、NMP、DMSOまたはDMAC中10重量%超で調製することができる。
実施例2:NMP中の20重量%及び40重量%のブプレノルフィン溶液の調製
0.630g及び0.840gのブプレノルフィン遊離塩基を、2つの別個の1ドラムバイアル内に量り取った。次いで、2.520g及び1.260gのNMPを各バイアルに適宜加えた。バイアルを振盪させ、薬物が完全に溶解するまでボルテックス処理した。次いで、各溶液を3ccのシリンジに投入し、0.2μの滅菌PTFEシリンジチップフィルタをシリンジに取り付けた。次いで、溶液を濾過し、濾液を複数の1ccのガラスアンプル中に充填した。次いで、アンプルを裸火で封止した。
0.630g及び0.840gのブプレノルフィン遊離塩基を、2つの別個の1ドラムバイアル内に量り取った。次いで、2.520g及び1.260gのNMPを各バイアルに適宜加えた。バイアルを振盪させ、薬物が完全に溶解するまでボルテックス処理した。次いで、各溶液を3ccのシリンジに投入し、0.2μの滅菌PTFEシリンジチップフィルタをシリンジに取り付けた。次いで、溶液を濾過し、濾液を複数の1ccのガラスアンプル中に充填した。次いで、アンプルを裸火で封止した。
実施例3:ラットにおける初期バースト研究
最初のラット研究では、1%〜40%の範囲にわたるブプレノルフィン濃度の7つのNMP溶液をラットのDT領域に皮下注入した。24時間の時点で、ラットに麻酔をかけ、血液サンプル(約5mL)を心臓穿刺により採取した。次いで、ラットを屠殺し、各ラット中の残存薬物を取り出した。血漿及び残存薬物の両方のサンプルを、ブプレノルフィン含量について分析した。結果を表3及び4に示す。
最初のラット研究では、1%〜40%の範囲にわたるブプレノルフィン濃度の7つのNMP溶液をラットのDT領域に皮下注入した。24時間の時点で、ラットに麻酔をかけ、血液サンプル(約5mL)を心臓穿刺により採取した。次いで、ラットを屠殺し、各ラット中の残存薬物を取り出した。血漿及び残存薬物の両方のサンプルを、ブプレノルフィン含量について分析した。結果を表3及び4に示す。
2回目のラット研究では、各種溶媒または溶媒混合物中の6つのブプレノルフィン溶液について、最初のラット研究と同様に24時間のラット研究で調査した。結果を表5及び6に示す。
上記結果は、ブプレノルフィン初期バーストが、溶液のブプレノルフィン含量に大きく依存することを示している。ブプレノルフィン濃度が5%未満の場合、初期バーストが大きかった。しかしながら、ブプレノルフィン濃度が20%以上の場合、ブプレノルフィン溶液の調製に使用する溶媒にかかわらず、初期バーストは、10%未満になると考えられる。
3回目のバースト研究では、4つのブプレノルフィン塩酸塩溶液をラットに皮下注入した。初期バーストの結果を表7に示す。
ブプレノルフィン塩酸塩の大部分が、24時間後、注入部位に依然として残るものの、初期バーストは、ブプレノルフィン溶液と比較して、より大きい。
実施例4:ラットにおける56日のブプレノルフィン放出研究
20重量%のブプレノルフィンを含む2つの溶液配合物をラットに皮下注入した。第1の配合物はNMP溶液であるのに対し、第2の配合物には1:1のNMPとプロピレングリコール(w/w)の溶媒混合物を採用した。血漿サンプルと注入部位から取り出した残存薬物サンプルの両方を分析した。回収した残存薬物からの放出結果を表8に示す。表9は、経時的なブプレノルフィン血漿濃度を示す。データを図1にも示す。
20重量%のブプレノルフィンを含む2つの溶液配合物をラットに皮下注入した。第1の配合物はNMP溶液であるのに対し、第2の配合物には1:1のNMPとプロピレングリコール(w/w)の溶媒混合物を採用した。血漿サンプルと注入部位から取り出した残存薬物サンプルの両方を分析した。回収した残存薬物からの放出結果を表8に示す。表9は、経時的なブプレノルフィン血漿濃度を示す。データを図1にも示す。
ブプレノルフィン血漿濃度は、両配合物で、56日の研究期間全体にわたって一定に維持された。加えて、56日後、相当量のブプレノルフィンが注入部位に依然として残っていた。
実施例5:ビーグル犬における最初の薬物動態研究
NMP中20重量%及び40重量%のブプレノルフィンを含む2つの溶液を、イヌ1頭当たりブプレノルフィン60mgの用量で胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みLC−MS−MS法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。アッセイの結果を表10に記載し、図2にも示す。結果は、両配合物が、1.0ng/mLを上回るブプレノルフィン血漿濃度を31日間維持することができたことを示している。
NMP中20重量%及び40重量%のブプレノルフィンを含む2つの溶液を、イヌ1頭当たりブプレノルフィン60mgの用量で胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みLC−MS−MS法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。アッセイの結果を表10に記載し、図2にも示す。結果は、両配合物が、1.0ng/mLを上回るブプレノルフィン血漿濃度を31日間維持することができたことを示している。
上記の実施例は、総AUC最大178日に対する最初の24時間の曲線下面積(AUC)の比から推定すると、いずれのNMP溶液も、5%未満の極めて低い初期バーストであることを示している。これらの配合物は、類似の総AUCを示し、ブプレノルフィンの既知の副作用以外では、目に見える局所的な組織反応も全身毒性もなかった。
実施例6:ビーグル犬における2回目の薬物動態研究
重量基準で50/50のNMP/PEG400溶媒混合物中に25重量%のブプレノルフィンを含む溶液を、単にブプレノルフィンを溶媒混合物中に溶解させることによって調製した。次いで、溶液を、空の密閉滅菌パイロジェンフリーバイアル中に滅菌濾過した。この溶液を、ビーグル犬3群に対し、イヌ1頭当たり10mg、30mg及び60mgのブプレノルフィンで胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みLC−MS−MS法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。ブプレノルフィン血漿濃度を表11に記載し、データを図3にも示す。ノルブプレノルフィン濃度は、濃度が極めて低く取るに足りないため、記載しなかった。結果は、一定した血漿ブプレノルフィン濃度が、3群全てに関し、それぞれ対応する濃度で、28日間維持されたことを示している。
重量基準で50/50のNMP/PEG400溶媒混合物中に25重量%のブプレノルフィンを含む溶液を、単にブプレノルフィンを溶媒混合物中に溶解させることによって調製した。次いで、溶液を、空の密閉滅菌パイロジェンフリーバイアル中に滅菌濾過した。この溶液を、ビーグル犬3群に対し、イヌ1頭当たり10mg、30mg及び60mgのブプレノルフィンで胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みLC−MS−MS法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。ブプレノルフィン血漿濃度を表11に記載し、データを図3にも示す。ノルブプレノルフィン濃度は、濃度が極めて低く取るに足りないため、記載しなかった。結果は、一定した血漿ブプレノルフィン濃度が、3群全てに関し、それぞれ対応する濃度で、28日間維持されたことを示している。
3群全ての主要な薬物動態パラメータを得た。これらのパラメータを表12に記載する。とりわけ、3群全てで5%未満の非常に低い初期バーストであった。更に、初期及びプラトーの両方の血漿濃度(初期Cmax及びプラトーCmax)がそれぞれの28日における平均濃度(CAve0−28d)の約2倍しか高くなく、28日の期間にわたる非常に安定した血漿濃度を示している。最も重要な点としては、3群のCAve0−28d及びAUC0−122dの両方の値が1:3:6の用量比に極めて近い比であることであり、これは、血漿濃度の増加がこのブプレノルフィン溶液製剤の用量の増加に比例することを示している。
表12に関し、初期最高血漿濃度(初期Cmax)は、各動物の最初の24時間以内に到達したピーク血漿濃度である。各群の初期Cmaxは、当該群の初期Cmaxの平均値である。初期tmaxは、各動物の初期ピーク血漿濃度に達するまでの時間であり、各群の初期tmaxは、当該群のtmaxの中央値である。プラトー最高濃度(プラトーCmax)は、1日後に達した二次血漿ピークであり、プラトーtmaxは、二次ピーク血漿濃度に達するまでの時間である。曲線下面積(AUC)は、台形法を用いて算出した。最初の24時間における初期バーストは、AUC0−122dに対するAUC0−1dの割合である。最初の28日における平均血漿濃度(CAve0−28d)は、28日で除算したAUC0−28dを用いることによって算出した。Cmin1d−28dは、注入後1日〜28日の最低血漿濃度である。各群のCmin1d−28dは、当該群のCmin1d−28dの平均値である。tmin1d−28dは、1日〜28日の期間中にて最低血漿濃度に到達するまでの時間であり、各群のtmin1d−28dは、当該群のtmin1d−28dの中央値である。
実施例7:ビーグル犬における3回目の薬物動態研究
3つのブプレノルフィン溶液配合物を、滅菌濾過後、滅菌パイロジェンフリーバイアル中に調製した。3つの配合物は、以下の組成とした。(1)NMP中50重量%のブプレノルフィン、(2)NMP/PEG400 80/20(w/w)中50重量%のブプレノルフィン;及び(3)NMP/PEG300 70/30(w/w)中40重量%のブプレノルフィン。3つの全ての溶液を、ビーグル犬の個々の3群に対し、イヌ1頭当たり同じ60mgのブプレノルフィンの用量で胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みLC−MS−MS法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。ブプレノルフィン血漿濃度を表13に記載し、データを図4にも示す。ノルブプレノルフィン濃度は、濃度が極めて低く取るに足りないため、記載しなかった。結果は、3つの全ての配合物が類似の血漿プロファイルをもたらしたことを示している。これらのPKパラメータ(表14参照)もまた、これらの配合物がイヌにおいて極めて類似の作用を有することを示している。3つの全ての溶液配合物が非常に安定した血漿濃度をもたらし、Cmin 1−28dに対するCmaxの比は4より小さく、Cmin 1−28dは約1.0ng/mLであった。これらの製剤もまた、3%未満の極めて低い初期バーストであった。
3つのブプレノルフィン溶液配合物を、滅菌濾過後、滅菌パイロジェンフリーバイアル中に調製した。3つの配合物は、以下の組成とした。(1)NMP中50重量%のブプレノルフィン、(2)NMP/PEG400 80/20(w/w)中50重量%のブプレノルフィン;及び(3)NMP/PEG300 70/30(w/w)中40重量%のブプレノルフィン。3つの全ての溶液を、ビーグル犬の個々の3群に対し、イヌ1頭当たり同じ60mgのブプレノルフィンの用量で胸部背側領域に皮下注入した。頚静脈から血液サンプルを定期的に採取し、血漿サンプルを得て、分析まで凍結状態で保管した。血漿サンプルを、検証済みLC−MS−MS法を用いて、ブプレノルフィンとノルブプレノルフィンの両濃度について分析した。ブプレノルフィン血漿濃度を表13に記載し、データを図4にも示す。ノルブプレノルフィン濃度は、濃度が極めて低く取るに足りないため、記載しなかった。結果は、3つの全ての配合物が類似の血漿プロファイルをもたらしたことを示している。これらのPKパラメータ(表14参照)もまた、これらの配合物がイヌにおいて極めて類似の作用を有することを示している。3つの全ての溶液配合物が非常に安定した血漿濃度をもたらし、Cmin 1−28dに対するCmaxの比は4より小さく、Cmin 1−28dは約1.0ng/mLであった。これらの製剤もまた、3%未満の極めて低い初期バーストであった。
表14に関し、初期最高血漿濃度(初期Cmax)は、各動物の最初の24時間以内に到達したピーク血漿濃度である。各群の初期Cmaxは、当該群の初期Cmaxの平均値である。初期tmaxは、各動物の初期ピーク血漿濃度に達するまでの時間であり、各群の初期tmaxは、当該群のtmaxの中央値である。プラトー最高濃度(プラトーCmax)は、1日後に達した二次血漿ピークであり、プラトーtmaxは、二次ピーク血漿濃度に達するまでの時間である。曲線下面積(AUC)は、台形法を用いて算出した。最初の24時間における初期バーストは、AUC0−178dに対するAUC0−1dの割合である。最初の28日における平均血漿濃度(CAve0−28d)は、28日で除算したAUC0−28dを用いることによって算出した。Cmin1d−28dは、注入後1日〜28日の最低血漿濃度である。各群のCmin1d−28dは、当該群のCmin1d−28dの平均値である。tmin1d−28dは、1日〜28日の期間中にて最低血漿濃度に到達するまでの時間であり、各群のtmin1d−28dは、当該群のtmin1d−28dの中央値である。
本発明はまた、NMP、DMACまたはDMSO中への50%を超える極めて高いブプレノルフィン溶解度を利用することによって、注入量の少なさの利益を享受するものである。
いかなる理論に束縛されるものではないが、ブプレノルフィンの溶解度が皮下空間内での水性環境で低いという結果として、またブプレノルフィンが有機溶媒または溶媒混合物から析出し、生物体の皮下空間内で別個のデポを形成するということから、ブプレノルフィンが、放出調節剤の不在下で、持続放出性プロファイルを達成するものと考えられる。
本明細書に記載した本発明の範囲から逸脱することなく、更なる変更及び改善を施すことができる。
本発明について、以下の番号付き条項によって更に例示する。
1.N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはジメチルスルホキシド(DMSO)から選択される極性非プロトン性溶媒中に溶解させた5〜55重量%のブプレノルフィンの溶液を含み、いかなる生体適合性または生分解性ポリマーを含まない、組成物。
2.10〜50重量%のブプレノルフィンを含む、条項1に記載の組成物。
3.20〜40重量%のブプレノルフィンを含む、条項2に記載の組成物。
4.30〜40重量%のブプレノルフィンを含む、条項3に記載の組成物。
5.前記ブプレノルフィンが遊離塩基(非プロトン化)形態としてまたは薬学的に許容可能な塩として存在する、条項1に記載の組成物。
6.最大500mgのブプレノルフィンを含む、条項1に記載の組成物。
7.1ccの溶液中に最大500mgのブプレノルフィンを含む、条項6に記載の組成物。
8.150〜300mgのブプレノルフィンを含む、条項6に記載の組成物。
9.1cc以下の溶液中に150〜300mgのブプレノルフィンを含む、条項8に記載の組成物。
10.10〜50mgのブプレノルフィンを含む、条項6に記載の組成物。
11.0.2cc以下の溶液中に10〜50mgのブプレノルフィンを含む、条項10に記載の組成物。
12.最大10重量%の水を更に含む、条項1に記載の組成物。
13.最大70重量%のグリコールを更に含む、条項1に記載の組成物。
14.前記グリコールの量が前記溶媒混合物の重量の20〜60%である、条項13に記載の組成物。
15.前記グリコールの量が前記溶媒混合物の重量の20〜40%である、条項14に記載の組成物。
16.前記グリコールの量が前記溶媒混合物の重量の30〜40%である、条項15に記載の組成物。
17.前記グリコールがPEG300、PEG400またはプロピレングリコールから選択される、条項13に記載の組成物。
18.極性非プロトン性溶媒のグリコールに対する比が0.4:1〜4:1であり得る、条項13に記載の組成物。
19.前記比が0.65:1〜2.5:1である、条項18に記載の組成物。
20.前記比が1:1〜1.5:1である、条項19に記載の組成物。
21.ブプレノルフィンのグリコールに対する比が0.15:1〜5:1である、条項13に記載の組成物。
22.前記比が0.4:1〜3.5:1である、条項21に記載の組成物。
23.前記比が0.5:1〜1:1である、条項21に記載の組成物。
24.ブプレノルフィンと、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMAC)またはジメチルスルホキシド(DMSO)から選択される溶媒と、PEG300、PEG400またはプロピレングリコールから選択されるグリコールとを、1:3:7〜1:0.5:0.1の比で含む、条項13に記載の組成物。
25.前記比が1:2:2〜1:1:0.4である、条項24に記載の組成物。
26.前記比が1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:1.05:0.45または1:0.8:0.2から選択される、条項24に記載の組成物。
27.ブプレノルフィン、N−メチル−2−ピロリドン(NMP)及びPEG400から本質的になり、比が1:3:7〜1:0.5:0.1である、条項24に記載の組成物。
28.前記比が1:2:2〜1:1:0.4である、条項27に記載の組成物。
29.前記比が1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:1.05:0.45または1:0.8:0.2から選択される、条項27に記載の組成物。
30.ブプレノルフィンの安定性を向上することができる、アスコルビン酸、ビタミンE、BHT、BHAなどの1つまたは複数の薬学的に許容可能な安定化酸化防止剤を更に含む、条項1に記載の組成物。
31.条項1の組成物を皮下投与することを含む、オピオイド依存症または疼痛緩和のために患者を処置する方法。
32.少なくとも30日の期間にわたって、オピオイド依存症または疼痛緩和のための処置を提供する、条項31に記載の方法。
33.最大3ヶ月の期間にわたって、オピオイド依存症または疼痛緩和のための処置を提供する、条項31に記載の方法。
34.前記ブプレノルフィンの治療上有効な用量を、1日当たり約0.10mg〜約10ミリグラム(mg)で提供する、条項31に記載の方法。
35.前記組成物の投与後、前記ブプレノルフィンの治療上有効な濃度を約1日以内に提供し、前記ブプレノルフィンまたはその薬学的に許容可能な塩の前記治療上有効な用量が前記組成物の投与から少なくとも1ヶ月、または前記組成物の投与から最大3ヶ月の間送達される、条項31に記載の方法。
Claims (56)
- (i)遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態である、少なくとも8重量%のブプレノルフィンと、
(ii)N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される生体適合性有機溶媒とを含み、
生分解性ポリマーを含まない、薬剤溶液。 - 前記ブプレノルフィンが有機塩基の形態である、先行請求項のいずれか1項に記載の溶液。
- 前記ブプレノルフィンが10重量%〜55重量%の量で存在する、請求項2に記載の溶液。
- 前記ブプレノルフィンが15重量%〜50重量%の量で存在する、請求項2に記載の溶液。
- 前記ブプレノルフィンが20重量%〜45重量%の量で存在する、請求項2に記載の溶液。
- 前記ブプレノルフィンが30重量%〜40重量%の量で存在する、請求項2に記載の溶液。
- 前記ブプレノルフィンが塩、例えば、塩酸塩の形態であり、任意に、前記ブプレノルフィンが最大約19重量%、例えば、10重量%〜19重量%の量で存在する、請求項1に記載の溶液。
- 10mg〜500mgのブプレノルフィンを含む、先行請求項のいずれか1項に記載の溶液。
- 約1ccの溶液中に10mg〜500mgのブプレノルフィンを含む、請求項8に記載の溶液。
- 150mg〜300mgのブプレノルフィンを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の溶液。
- 約0.01cc〜約1ccの溶液中に150mg〜300mgのブプレノルフィンを含む、請求項10に記載の溶液。
- 10mg〜50mgのブプレノルフィンを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の溶液。
- 約0.01cc〜約0.2ccの溶液中に10mg〜50mgのブプレノルフィンを含む、請求項12に記載の溶液。
- 0.01重量%〜10重量%の量の水を更に含む、先行請求項のいずれか1項に記載の溶液。
- グリコールを更に含む、先行請求項のいずれか1項に記載の溶液。
- 前記グリコールが最大70重量%の量で存在する、請求項15に記載の溶液。
- 前記グリコールが10重量%〜70重量%の量で存在する、請求項15に記載の溶液。
- 前記グリコールが20重量%〜60重量%の量で存在する、請求項15に記載の溶液。
- 前記グリコールが20重量%〜40重量%の量で存在する、請求項15に記載の溶液。
- 前記グリコールが30重量%〜40重量%の量で存在する、請求項15に記載の溶液。
- 前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が0.4:1〜4:1である、請求項15〜20のいずれか1項に記載の溶液。
- 前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が0.65:1〜2.5:1である、請求項15〜20のいずれか1項に記載の溶液。
- 前記生体適合性有機溶媒の前記グリコールに対する重量比が1:1〜1.5:1である、請求項15〜20のいずれか1項に記載の溶液。
- ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が0.15:1〜5:1である、請求項15〜20のいずれか1項に記載の溶液。
- ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が0.4:1〜3.5:1である、請求項15〜20のいずれか1項に記載の溶液。
- ブプレノルフィンのグリコールに対する重量比が0.5:1〜1:1である、請求項15〜20のいずれか1項に記載の溶液。
- 前記グリコールがポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの混合物である、請求項15〜26のいずれか1項に記載の溶液。
- 前記グリコールが、約100〜約1,000の分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項27に記載の溶液。
- 前記ポリエチレングリコールが約200〜約500の分子量を有する、請求項27に記載の溶液。
- 前記グリコールがPEG400である、請求項27に記載の溶液。
- 前記グリコールがPEG300である、請求項27に記載の溶液。
- 前記生体適合性有機溶媒がN−メチル−2−ピロリドンである、先行請求項のいずれか1項に記載の溶液。
- アスコルビン酸、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの2つ以上の組み合わせを更に含む、先行請求項のいずれか1項に記載の溶液。
- (i)遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
(ii)N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの2つ以上の組み合わせ、及び
(iii)ポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせからなる群から選択されるグリコールから本質的になり、
(i):(ii):(iii)の重量比が1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08である、薬剤溶液。 - 0.01重量%〜10重量%の量の水を更に含む、請求項34に記載の溶液。
- アスコルビン酸、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの2つ以上の組み合わせを0.01重量%〜10重量%の量で更に含む、請求項34または35に記載の溶液。
- 前記グリコールが、約100〜約1,000の分子量を有するポリエチレングリコールである、請求項34〜36のいずれか1項に記載の溶液。
- (i):(ii):(iii)の前記重量比が1:2:2〜1:1:0.4である、請求項34〜37のいずれか1項に記載の溶液。
- (i):(ii):(iii)の前記重量比が1:2.7:6.3、1:1.5:1.5、1:1.4:0.93、1:0.8:0.2または1:0.74:0.08である、請求項34〜37のいずれか1項に記載の溶液。
- (i)ブプレノルフィン、(ii)N−メチル−2−ピロリドン、及び(iii)PEG400から本質的になり、(i):(ii):(iii)の比が1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08である、請求項34〜36のいずれか1項に記載の溶液。
- (i):(ii):(iii)の前記比が1:2:2〜1:1:0.4である、請求項40に記載の溶液。
- (i)ブプレノルフィン、(ii)N−メチル−2−ピロリドン、及び(iii)PEG300から本質的になり、(i):(ii):(iii)の比が1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08である、請求項34〜36のいずれか1項に記載の溶液。
- (i)遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
(ii)N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの2つ以上の組み合わせ、及び
(iii)約100〜約1,000の分子量を有するポリエチレングリコールからなり、
(i):(ii):(iii)の重量比が1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08である、薬剤溶液。 - (i)遊離塩基または薬学的に許容可能な塩の形態であるブプレノルフィン、
(ii)N−メチル−2−ピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの2つ以上の組み合わせ、
(iii)約100〜約1,000の分子量を有するポリエチレングリコール、プロピレングリコールまたはこれらの組み合わせ、
(iv)0重量%〜10重量%の水、及び
(v)アスコルビン酸、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン、ブチル化ヒドロキシアニソールまたはこれらの2つ以上の組み合わせからなる群から選択される、0重量%〜10重量%の酸化防止剤からなり、
(i):(ii):(iii)の重量比が1:2.7:6.3〜1:0.74:0.08である、薬剤溶液。 - 前記ポリエチレングリコールがPEG300またはPEG400である、請求項43または44に記載の薬剤溶液。
- 前記ブプレノルフィンが遊離塩基の形態である、請求項34〜45のいずれか1項に記載の薬剤溶液。
- 滅菌溶液である、請求項1〜46のいずれか1項に記載の薬剤溶液。
- 医薬として使用するための請求項1〜47のいずれか1項に記載の薬剤溶液。
- オピオイド依存症または疼痛の処置にて使用するための請求項1〜47のいずれか1項に記載の薬剤溶液。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の薬剤溶液をオピオイド依存症または疼痛を処置するために患者に投与することを含む、必要とする患者のオピオイド依存症または疼痛を処置する方法。
- 前記溶液が皮下注入により投与される、請求項48若しくは請求項49に記載の使用のための組成物、または請求項50に記載の方法。
- 前記溶液が月1回患者に投与される、請求項48若しくは請求項49に記載の使用のための溶液、または請求項50に記載の方法。
- 前記溶液が3ヶ月に1回患者に投与される、請求項48若しくは請求項49に記載の使用のための溶液、または請求項50に記載の方法。
- 前記溶液が、前記ブプレノルフィンの治療上有効な用量を、1日当たり約0.10mg〜約10mgの量で提供する、請求項48若しくは請求項49に記載の使用のための溶液、または請求項50に記載の方法。
- 前記使用または前記方法が、前記溶液の投与後、約1日以内に、前記ブプレノルフィンの治療上有効な濃度を提供する、請求項48若しくは請求項49に記載の使用のための溶液、または請求項50に記載の方法。
- 請求項1〜47のいずれか1項に記載の溶液を予め充填したまたは充填するように構成された滅菌容器を含む、パッケージまたは医療器具。
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