JP2021511326A - ブプレノルフィンの徐放送達のための薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、増強された安定性および生物学的利用率を有するブプレノルフィンの徐放送達のためのデポー組成物を対象とする。本組成物は、注射可能な低粘度の液体であり、治療レベルのブプレノルフィンを１週間〜３ヶ月間の期間にわたって送達することができるデポーをインサイチュで形成することができる。

Description

本発明の分野は、ブプレノルフィンの徐放および放出制御送達のための送達系に関する。より具体的には、本発明は、ブプレノルフィン、代謝産物、プロドラッグ、またはそれらの塩の薬学的に許容される有機溶液を含有する徐放送達系に関する。加えて、物理的および化学的安定性の両方を提供するために、好適な抗酸化剤が単独または組み合わせで含まれる。

オピオイド依存症は、オピオイド中毒の深刻な病状であり、オピオイド（例えば、モルヒネ、ヘロイン、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドンなど）の強迫的な使用を特徴とする。オピオイド依存症は、１９９０年の１８，０００人の死亡から上昇して、２０１３年には５１，０００人の死亡をもたらした（ＧＢＤ ２０１３ Ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ａｎｄ Ｃａｕｓｅｓ ｏｆ Ｄｅａｔｈ，Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ（１７ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ ２０１４）．”Ｇｌｏｂａｌ，ｒｅｇｉｏｎａｌ，ａｎｄ ｎａｔｉｏｎａｌ ａｇｅ−ｓｅｘ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｌｌ−ｃａｕｓｅ ａｎｄ ｃａｕｓｅ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｆｏｒ ２４０ ｃａｕｓｅｓ ｏｆ ｄｅａｔｈ，１９９０−２０１３：ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇｌｏｂａｌ Ｂｕｒｄｅｎ ｏｆ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｓｔｕｄｙ ２０１３”．Ｌａｎｃｅｔ３８５：１１７−１７１）。オピオイド依存症の社会的影響は、医療、精神疾患、生活の質、作業生産性の減少、犯罪活動、および社会福祉支出に関連する費用の点で相当なものである（Ｈａｌｌ Ｗ，Ｄｏｒａｎ Ｃ，Ｄｅｇｅｎｈａｒｄｔ Ｌ，Ｓｈｅｐａｒｄ Ｄ．Ｉｌｌｉｃｉｔ ｏｐｉａｔｅ ａｂｕｓｅ．Ｉｎ：Ｊａｍｉｓｏｎ ＤＴ，Ｂｒｅｍａｎ ＪＧ，Ｍｅａｓｈａｍ ＡＲ，ｅｔ ａｌ，ｅｄｓ．Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｐｒｉｏｒｉｔｉｅｓ ｉｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｃｏｕｎｔｒｉｅｓ．２ｎｄ ｅｄ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ（ＤＣ）：Ｗｏｒｌｄ Ｂａｎｋ；２００６．Ｃｈａｐｔｅｒ４８）。不正オピオイド使用は、深刻な潜在的リスクを呈し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、および結核の伝染、ならびに呼吸抑制および過剰摂取による死亡の高い発生率を含む。処方オピオイドの乱用が北米で上昇傾向にあることは、よく認識されている。オピオイド誤用に関連する米国の医療緊急事態は、２００４〜２０１１年の間に１８３％増加した（Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｕ．Ｓ．Ｅｍｅｒｇｅｎｃｙ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ Ｖｉｓｉｔｓ ｆｏｒ Ｏｐｉｏｉｄ Ｏｖｅｒｄｏｓｅ，１９９３−２０１０，Ｈａｓｅｇａｗａ，ｅｔ ａｌ，Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌｕｍｅ １５，Ｉｓｓｕｅ １０，１ Ｏｃｔｏｂｅｒ ２０１４，Ｐａｇｅｓ １７６５−１７７０）。明らかに、安全で、効果的であり、かつ遵守が容易な療法を有することが非常に望ましい。

ブプレノルフィン（（２Ｓ）−２−［（−）−（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，１４Ｓ）−９ａ−シクロ−プロピル−メチル−４，５−エポキシ−６，１４−エタノ−３−ヒドロキシ−６−メトキシモルフィナン−７−イル］−３，３−ジ−メチルブタン−２−オールとしても知られる）は、以下の式に示される化学構造を有する。

ブプレノルフィンは、部分μ−オピエート受容体アゴニストおよびμ−アンタゴニストである。これは、比較的長い作用持続時間を有する強力な鎮痛剤であり、興味深い特有の混合部分μ−アゴニスト−アンタゴニストプロファイルも持っており、これによりオピオイド依存患者の解毒および維持治療に治療的に有用となっている。ブプレノルフィン（Ｓｕｂｕｔｅｘ（登録商標）およびＳｕｂｏｘｏｎｅ（登録商標））、Ｂｕｎａｖａｉｌ（商標）、ならびにＺｕｂｓｏｌｖ（商標）を含有する舌下錠剤／フィルム製剤は現在、オピオイド依存症の治療のために米国で承認されている。本明細書で参照される全ての書籍、記事、および特許は、参照により完全に組み込まれる。

これらの生成物は、治療レベルのブプレノルフィンを最大数時間にわたってしか提供することができない。患者は、これらの薬物を定期的に毎日複数回服用する必要がある。しかしながら、遵守は典型的には、オピオイド依存患者の問題であり、転換に関する問題があることが多い。したがって、長期間にわたって患者において比較的一定な有効用量を達成するためのブプレノルフィンの持続および制御された送達が、患者の遵守および治療結果を改善するために非常に望ましい。

固形留置剤、微粒子、注入可能な流動性ポリマー製剤などの様々な徐放系が、長期間にわたって医薬品を送達するために使用されてきた。しかしながら、固形留置剤は典型的には、外科留置を必要とし、さらに、非分解性送達系では、Ｐｒｏｂｕｐｈｉｎｅ（登録商標）の場合のように、空のリザーバーを取り除くために第２の外科手技が必要である。微粒子の製造プロセスは、非常に複雑である一方で、Ａｔｒｉｇｅｌなどの生分解性ポリマー液体製剤は、安定性の問題を有することが多く、このため、Ｅｌｉｇａｒｄ（登録商標）の場合のように、担体および活性剤が異なる容器にパッケージングされる。

ブプレノルフィンの送達を延長するために用いられる別の方法は、薬物をエステル化して、生体変換性エステル結合を形成し、その後それを、注射部位に薬物リザーバーを形成する注射可能な油性製剤に製剤化することによって、ブプレノルフィンプロドラッグを合成することである。（Ｌｉｕ ＫＳ ａｎｄ ｅｔ ａｌ．Ａｎｅｓｔｈ Ａｎａｌｇ．２００６ Ｍａｙ；１０２（５）：１４４５−５１．米国特許出願第２００５／００７５３６１号およびＵＳ７０８４１５０）。最大５日間の有効持続期間が達成されたが、共有結合によるエステル化は、ブプレノルフィンの特徴を変化させる可能性があり、予想外の／望ましくない毒性をもたらす可能性がある。加えて、プロドラッグは典型的には、新たな化学的実体として審査され、有意により多くのインビトロおよびインビボでの前臨床試験およびヒト臨床試験が必要になる。

より最近では、Ｉｎｄｉｖｉｏｒによって開発された皮下徐放ブプレノルフィン送達が、２０１７年後半にＳｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）の商品名で米国ＦＤＡによって承認された。Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）は、経粘膜ブプレノルフィン含有生成物による治療を開始し、その後最低７日間にわたって用量を調整した患者における中等度〜重度のオピオイド使用障害（ＯＵＤ）の治療のための、最初の月１回の注射可能なブプレノルフィン製剤である。Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）は、生分解性のＡｔｒｉｇｅｌポリマー送達技術に基づく。Ａｔｒｉｇｅｌポリマー送達技術は、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を有する、ポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）またはポリ（ＤＬ−ラクチド）（ＰＬＡ）を含む（ＵＳ ８７７５２７０、米国特許出願第２０１６／０１２８９９７ Ａ１号）。Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）の主要な構成成分には、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）を有するポリ（ＤＬ−ラクチド−コ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、および活性成分ブプレノルフィン（ＵＳ ８９２１３８７）が含まれる。ブトリノルフィンをＡｔｒｉｇｅｌ系に溶解することによって調製されるＳｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）は、使用前に混合ステップなしで事前充填シリンジに充填することができるが、例えば、製剤の高い粘度による他の欠点も依然として存在し、注射用の大きな針（１９ゲージ）が患者に不快感を与え、遵守を低下させる可能性がある。さらに、経時的な色の変化（最初は無色から琥珀色）は、安定性の問題の別の指標になる可能性がある。加えて、経粘膜ブプレノルフィンによる誘導および用量調整後のＳｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）の推奨用量は、最初の２ヶ月間は毎月３００ｍｇであり、その後維持用量は、毎月１００ｍｇである。Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）の主要な用量は、３００ｍｇであり、これは、１．５ｍＬの注射体積に相当する。その後、この大量の投薬量が皮下組織内で凝固して、デポーを形成する。組織液を吸収することによってＰＬＧＡデポーが膨潤することが知られており、したがって薬物受容者への不快感を悪化させる（Ｓｅｑｕｅｉｒａ Ｊ．Ａ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）（ＰＬＧＡ）ｍａｔｒｉｘ ｉｍｐｌａｎｔｓ．Ｃｈａｐｔｅｒ １０ Ｎａｎｏｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｏｆ Ｃｅｌｌｓ，Ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ Ｏｒｇａｎｓ，２０１８，Ｐａｇｅｓ ３７５−４０２）。したがって、さらなる改善の必要性が存在する。

別の皮下投与される徐放ブプレノルフィン投薬量が、２０１８年後半にＢｕｖｉｄａｌ（登録商標）／Ｂｒｉｘａｄｉ（商標）の商品名でＥＭＡ／ＦＤＡによって承認された。Ｂｕｖｉｄａｌ（登録商標）には、中等度〜重度のオピオイド使用障害（ＯＵＤ）を治療する毎週および毎月の投薬量が存在する。Ｂｕｖｉｄａｌ（登録商標）は、ＦｌｕｉｄＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）という商品名を有する脂質ベースのマトリックスによってブプレノルフィンをカプセル化する。Ｂｕｖｉｄａｌ（登録商標）の主要な構成成分には、ホスファチジルコリンなどのホスホリド、ジオレイン酸グリセロールとしてのジアシルエステル、エタノールまたはＮＭＰとしての溶媒、ならびに活性成分ブプレノルフィン（ＵＳ８２３６７５５およびＵＳ９９３７１６４）が含まれる。ＦｌｕｉｄＣｒｙｓｔａｌ（登録商標）もまた、注射後に固形デポーを形成し、この固形デポーでは、ホスファチジルコリンが脂肪組織を徐々に溶解し、不快感を悪化させる可能性がある（Ｒｏｔｕｎｄａ，Ａ．Ｍ．，Ｋｏｌｏｄｎｅｙ，Ｍ．Ｓ．Ｍｅｓｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ：Ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ Ｃｌａｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｖｉｅｗ．Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，（２００６）３２（４），４６５−４８０）。さらに、Ｂｕｖｉｄａｌ（登録商標）によって寄与される単回注射体積（０．６４ｍＬ）は、Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）の体積（１．５ｍＬ）よりも少ないようであるが、Ｂｕｖｉｄａｌ（登録商標）の１ヶ月間の累積注射体積は、２．６ｍＬほどにも達する可能性がある。したがって、この不快感は、Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ注射によって引き起こされる不快感よりも少なくない可能性がある。

Ｓｕｂｌｏｃａｄｅ（商標）およびＢｕｖｉｄａｌ（登録商標）を含む市販の皮下注射ブプレノルフィン生成物はいずれも、色安定性ではない。いずれも、無色から琥珀色へと経時的に色が変化する（ＦＤＡ諮問委員会の会議報告書：Ｉｎｄｉｖｉｏｒ ＲＢＰ−６０００：ｐｐ３０Ｏｃｔｏｂｅｒ３１，２０１７、およびＢｒａｅｂｕｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＣＡＭ２０３８ｐｐ２９Ｎｏｖ．１，２０１７）。美的問題だけでなく、この変色は、化学、製造、および制御（ＣＭＣ）の課題を増加させるが、これは、色が常に非経口医薬品の仕様において重要な属性であるためである。加えて、ラベル情報に基づいて、いずれの生成物にも、１８ヶ月間の有効期間が付与されており、これは、小分子製剤の観点から理想的ではない。

非経口注射生成物の場合、特に溶液ベースの製剤の場合、安定性（物理的および化学的の両方）ならびに注射可能性が、開発中の重要なパラメータである。好適な保管有効期間を有するために、経時的な物理的および化学的特性の最小限の変化が必要である。加えて、２３ゲージ未満の針などの、より小さなゲージの針を介した注射可能性は、患者の快適性を改善させ、患者の遵守をさらに増強することができる。

２つの市販の生成物が存在するが、より良好な注射可能な徐放ブプレノルフィン投薬量を開発する必要が依然として存在する。具体的には、デポーサイズの改善、色劣化の安定化、有効期間の延長、薬物放出／吸収の増強、および注射の痛みの緩和が、依然として非常に望ましい。

本発明は、ブプレノルフィン、代謝産物、プロドラッグ、またはそれらの塩を長期間にわたって送達することができる、安定化されたブプレノルフィン徐放薬学的組成物を提供する。本薬学的組成物は、色の変化、注射可能性、および化学的安定性などの適切な特性を維持するための増強された能力を持つ。本組成物は、少なくとも７日間、好ましくは少なくとも約２８日間、または最大少なくとも３ヶ月間にわたって治療有効レベルのブプレノルフィンを送達して、オピオイド依存症、疼痛、または他の適応症について患者を治療することができる。

ブプレノルフィン徐放送達は、Ａ）最大５０重量％のブプレノルフィンもしくはその塩、または代謝産物、またはプロドラッグと、Ｂ）薬学的に許容される有機溶媒とを含む組成物によって達成することができる。

薬学的に許容される有機溶媒は、エタノール、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される。特に好ましい薬学的に許容される溶媒は、ベンジルアルコールである。

本薬学的組成物中の薬学的に許容される溶媒の含有量は、５重量％〜９０重量％である。

本発明の薬学的組成物は、好適な抗酸化剤をさらに含む。

安定化されたブプレノルフィン徐放送達はまた、Ａ）最大５０重量％のブプレノルフィンもしくはその塩、または代謝産物、またはプロドラッグと、Ｂ）薬学的に許容される有機溶媒と、Ｃ）脂肪酸と、Ｄ）好適な抗酸化剤とを含む組成物によっても達成することができる。脂肪酸は、様々な炭素鎖長を有する飽和または不飽和脂肪酸の群から選択することができる。脂肪酸の組み込みは、ブプレノルフィンの溶解度を増強する薬学的に許容される有機溶媒との相乗的な共溶媒として機能することができる。より高い溶解度を有する製剤は、全体として必要とされる注射体積を減少させて、患者の快適性および遵守を改善することができる。脂肪酸は、生物学的利用率の改善などの追加の利点を有する。

飽和脂肪酸は、Ｃ_８−Ｃ_２０脂肪酸、例えば、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、およびアラキジン酸の群から選択することができる。不飽和脂肪酸は、Ｃ_８−Ｃ_２０炭素長の、例えば、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレジン酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、およびステアリドン酸との、２つ以上の不飽和結合を含有してもよい。特に好ましい脂肪酸は、オレイン酸である。

本薬学的組成物中の脂肪酸の含有量は、０．１重量％〜５０重量％、好ましくは１重量％〜１５重量％である。

本薬学的組成物は、抗酸化剤を単独または組み合わせでさらに含んだ。抗酸化剤は、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトレン（ＢＨＴ）、トコフェロール、アスコルビン酸（ＶＣ）、パルミチン酸アスコルビル、クエン酸、没食子酸プロピル、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、モノチオグリセロール（ＭＴＧ）、グリコール酸ナトリウム（ＳＴＧ）、リポ酸（ＬｉｐＡ）、チオグリコール酸（ＴＧＡ）、二亜硫酸ナトリウム、ゲンチジン酸モノエタノールアミン、Ｌ−システイン（Ｃｙｓ）、Ｎ−アセチルＬ−システイン、システアミン（ＣｙｓＡ）還元型グルタチオン（Ｇｌｕ）、およびＥＤＴＡナトリウムからなる群から選択することができる。

本発明の薬学的組成物は、ＰＬＡおよびＰＬＧＡなどのポリマー制御放出材料を含まない。

本発明の薬学的組成物は、ブプレノルフィン血漿レベルの変動が狭いか、またはピーク対トラフ比が２０未満、好ましくは１０未満、およびより好ましくは５未満である。

驚くべきことに、これらの一般的な抗酸化剤のうち、ＭＴＧ、ＳＴＧ、およびＴＧＡなどのチオール化抗酸化剤のいくつかは、ストレス条件下で経時的にブプレノルフィン製剤中でのより強力な色の緩和能力を選択的に示した一方で、他の抗酸化剤（Ｇｌｕ、Ｃｙｓ、およびＬｉｐＡ）は、より穏やかな色安定化効果を示した。

ブプレノルフィン製剤中の色の緩和は、ＭＴＧなどのチオール化抗酸化剤を添加することでうまく達成することができるが、ベンジルアルコールの酸化であるベンズアルデヒド（ＢＺ）が、予想外に、同じ期間のインキュベーション条件の後に有意に生成された。

理論に拘束されるものではないが、ベンジルアルコールの酸化は、金属触媒酸化機構またはジスルフィド酸化還元反応もしくはラジカル酸化機構を介して形成される可能性がある。しかしながら、金属キレート剤であるＥＤＴＡまたは還元剤であるＴＣＥＰ（トリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン）の存在下では、ベンジルアルデヒドが依然として形成され、時間とともに増加した。

驚くべきことに、かつ予想外に、ＶＣの選択的な添加では、ベンズアルデヒドの生成は、ＭＴＧの添加により有意に低減することができる。ＥＤＴＡナトリウム（キレート剤）およびＴＣＥＰ（ジスルフィド還元剤）などの他の化学的安定剤では、ＭＴＧの存在下で、ベンジルアルデヒドの形成が依然として生じる。

チオール化試薬は、２−メカプトエタノール（ｍｅｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）などのラジカル捕捉剤としても使用することができるが、製剤中のＭＴＧは、実際にはベンジルアルデヒドの形成を促進する。実際のメカニズムは、依然として不明である。チオール化抗酸化剤または試薬の全てが、ベンジルアルデヒドの形成を促進したわけではない。例えば、ＭＴＧ、ＳＴＧ、Ｃｙｓ、およびＣｙｓＡは、積極的なベンジルアルデヒドの形成を呈したが、Ｇｌｕは、ベンジルアルデヒドの形成に対して反対の効果を示した。興味深いことに、かつ予想外に、ＶＣの添加により、ＳＴＧおよびＭＴＧ含有ＢＡ／ＯＡ溶液のみが、ベンジルアルデヒドの阻害効果を呈し、残りのチオール化含有ＢＡ／ＯＡ溶液は、ＶＣによるベンジルアルデヒドの緩和を示さなかった。

ＭＴＧの濃度は、０．０１重量％〜２重量％の範囲内である。ＭＴＧの濃度は、好ましくは少なくとも０．１重量％、またはより好ましくは少なくとも０．３重量％、または最も好ましくは少なくとも０．５重量％である。

ＶＣの濃度は、０．０１重量％〜１重量％の範囲内であり得る。ＶＣの濃度は、好ましくは少なくとも０．０１重量％、またはより好ましくは少なくとも０．０２重量％、または最も好ましくは少なくとも０．０５重量％である。

ＭＴＧ／ＶＣの有効比は、１〜５０の範囲内、好ましくは５〜４０の範囲内、またはより好ましくは１０〜３０の範囲内で選択される。

薬学的組成物は、小さいゲージの針を通して、好ましくは２１ゲージの針を通して、またはより好ましくは２３ゲージの針を通して、または最も好ましくは２５ゲージの針もしくはより小さい直径の針を通して注射することができる。

本薬学的組成物は、注射可能性を改善するために、１０００センチポアズ（ｃＰｓ）以下、より好ましくは１００ｃＰｓ未満、および最も好ましくは２５ｃＰｓ未満の粘度を有してもよい。

本薬学的組成物は、１つのシリンジに事前充填されて、使用準備済みの構成の生成物を形成することができる。

ブプレノルフィン製剤中で抗酸化剤が変色を緩和する効果を示す。試験される製剤を、６０℃で１４日間保管した。 皮下投与したブプレノルフィン製剤ＦＰ−００６〜ＦＰ−００８のラット（Ｎ＝５）におけるＰＫプロファイルを示す。 Ｂｕｐ／ＯＡ／ＢＡ製剤（ＦＰ−００９）対Ｂｕｐ／ＰＬＧＡ／ＮＭＰ（ＦＰ−０１０）製剤のラット（Ｎ＝６）におけるＰＫプロファイル。 ７５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで皮下投与したＦ−ＳＣ−１（５％のＯＡ）およびＦ−ＳＣ−２（１８％のＯＡ）のラット（Ｎ＝５）におけるＰＫプロファイルを示す。 それぞれ、低（Ｌ）、中（Ｍ）、および高（Ｈ）用量レベル（２５、７５、１５０ｍｇ／ｋｇ、Ｎ＝５）で皮下投与したＦ−ＳＣ−５−Ｌ、Ｆ−ＳＣ−５−Ｍ、およびＦ−ＳＣ−５−Ｈのラット（Ｎ＝５）におけるＰＫプロファイルを示す。 Ｆ−ＳＣ−５を皮下投与した用量レベルに関する曲線下面積の相関関係を示す。 Ｂｕｐ／ＢＡ／ＯＡ製剤対Ｂｕｐ／ＰＬＧＡ／ＮＭＰ製剤のＰＫプロファイルを示す。用量レベルは、７５ｍｇ／ｋｇであり、Ｎ＝６であった。標準偏差は、誤差バーとしてラベル付けする。

本発明は、ブプレノルフィンの徐放送達系を対象とする。本明細書で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、別段文脈が明らかに指示しない限り、複数の言及を含む。したがって、例えば、「製剤」への言及は、複数のそのような製剤を含むため、１つのブプレノルフィン製剤は、複数のブプレノルフィン製剤を含む。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される」という用語は、それが適用される材料、物質、化合物、分子、ポリマー、または系が、妥当な用量および速度でそれが投与される動物において、重度の毒性、重度の有害な生物学的反応、または致死を引き起こしてはならないことを意味する。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物がその酸塩または塩基塩を作製することによって修飾されている誘導体を指す。好適な許容される塩には、アミンなどの塩基性残基の鉱物塩または有機酸塩、およびカルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含まれるが、これらに限定されない。許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性の塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来の非毒性の塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。具体的には、許容される塩には、例えば、哺乳動物においてインビボで天然に存在する塩が含まれ得る。

本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、宿主において、根底にある障害または疾患の治療もしくは予防、または根底にある障害もしくは疾患に関連する症状の治療に有用な量のブプレノルフィン、その薬学的に許容される塩を含むことが意図される。

本明細書で使用される場合、「相乗効果」は、それらの個々の効果の合計よりも大きな効果を生成する、２つ以上の薬剤、実体、因子、または物質の間に生じる効果である。

本発明は、ブプレノルフィン、代謝産物、プロドラッグ、またはそれらの塩を長期間にわたって送達することができる、安定化されたブプレノルフィン徐放送達薬学的組成物を提供する。本明細書で使用される場合、一態様では、「安定化された」という用語は、その調製時と再試験時との間の期間中に、特定の保管条件下で実質的に未変化の薬学的組成物のままである状態を意味する。具体的には、本発明は、本組成物が、特定の保管条件下で、１週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、またはそれ以上の期間にわたって、１０％超、５％超、３％超、または２％変動しないように、本出願の組成物の安定性を増強する方法を提供する。保管条件には、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃以上を含む、通常の温度または高温が含まれ得る。

さらなる態様では、本発明は、ブプレノルフィン組成物の見かけの色が無色から淡黄色（ＵＳＰ＜６３１＞に記載の比較可能なＵＳＰ色標準Ａ〜Ｅまで）で維持されるように、本出願の組成物の色安定性を増強する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「長期間」という用語は、特定の保管条件下で１週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間以上にわたる期間を意味する。保管条件には、３０℃、５０℃、６０℃以上を含む、通常の温度または高温が含まれ得る。

本発明は、１）少なくとも１重量％のブプレノルフィンまたはその塩と、２）エタノール、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコール、グリコフロール、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される溶媒とを含む、薬学的組成物に関する。

一態様では、本薬学的組成物中のブプレノルフィンは、遊離塩基の形態である。本薬学的組成物中のブプレノルフィンは、１重量％〜４０重量％、好ましくは５重量％〜３５重量％、より好ましくは１０重量％〜３０重量％の量で存在する。

別の態様では、本薬学的組成物中の薬学的に許容される溶媒は、ベンジルアルコール（ＢＡ）である。

別の態様では、本薬学的組成物中の薬学的に許容される溶媒は、グリコフロールである。

別の態様では、本薬学的組成物中の薬学的に許容される溶媒は、ポリエチレングリコールである。

別の態様では、本発明の薬学的組成物は、ブプレノルフィンの徐放送達を達成するためにＰＬＡまたはＰＬＧＡを使用する必要がない。これにより、製剤の調製がはるかに容易になり、同じ治療結果を達成するのにより単純な製剤を使用することができるようになる。

本発明は、１）少なくとも１重量％のブプレノルフィンまたはその塩と、２）エタノール、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される溶媒と、３）脂肪酸とを含む、薬学的組成物をさらに提供する。

一態様では、本薬学的組成物中のブプレノルフィンは、遊離塩基の形態である。本薬学的組成物中のブプレノルフィンは、１重量％〜４０重量％、好ましくは５重量％〜３５重量％、より好ましくは１０重量％〜３０重量％の量で存在する。

別の態様では、本薬学的組成物中の薬学的に許容される溶媒は、ベンジルアルコール（ＢＡ）である。

別の態様では、本薬学的組成物中の脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレジン酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、およびステアリドン酸からなる群から選択される。脂肪酸は、０．１重量％〜４０重量％、または１重量％〜３０重量％、または３重量％〜１０重量％のいずれかの量で存在する。

別の態様では、本薬学的組成物中の脂肪酸は、オレイン酸である。

本発明は、１）少なくとも１重量％のブプレノルフィンまたはその塩と、２）エタノール、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される溶媒と、３）脂肪酸と、４）安定剤とを含む、薬学的組成物をさらに提供する。ここで、オピオイド使用障害（ＯＵＤ）および疼痛管理におけるその治療効果で知られているブプレノルフィンは、生理活性剤として機能し、脂肪酸は、溶解度増強剤および生体吸収増強剤の両方として機能し、有機溶媒は、溶解剤および担体としても機能し、安定剤は、本明細書で提供される製剤中の構成成分の化学分解を抑制する。

一態様では、本薬学的組成物中のブプレノルフィンは、遊離塩基の形態である。本薬学的組成物中のブプレノルフィンは、１重量％〜４０重量％、好ましくは５重量％〜３５重量％、より好ましくは１０重量％〜３０重量％の量で存在する。

別の態様では、本薬学的組成物中の薬学的に許容される溶媒は、ベンジルアルコール（ＢＡ）である。

別の態様では、本薬学的組成物中の脂肪酸は、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレジン酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、およびステアリドン酸からなる群から選択される。脂肪酸は、０．１重量％〜４０重量％、または１重量％〜３０重量％、または３重量％〜１０重量％のいずれかの量で存在する。

別の態様では、本薬学的組成物中の脂肪酸は、オレイン酸である。

別の態様では、本薬学的組成物中の安定剤は、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、モノチオグリセロール（ＭＴＧ）、グルタチオン（Ｇｌｕ）およびリポ酸（ＬｉｐＡ）、アスコルビン酸（ＶＣ）、ならびにエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）からなる群から選択される。モノチオグリセロール（ＭＴＧ）およびアスコルビン酸（ＶＣ）が、好ましい安定剤である。それらは、単独または組み合わせで使用することができる。モノチオグリセロール（ＭＴＧ）とアスコルビン酸（ＶＣ）との組み合わせが使用される場合、１対１００のＭＴＧ／ＶＣの比が望ましい。

別の態様では、本薬学的組成物中のモノチオグリセロール（ＭＴＧ）およびアスコルビン酸（ＶＣ）はそれぞれ、０．１％〜２．０％および０．０１％〜０．０５％である。

別の態様では、本薬学的組成物の色は、６０℃で３ヶ月間保管した後、色が無色から淡黄色のままである。

上記の全ての態様では、本発明は、長期間にわたって流動性の液体としての実質的に濃縮されたブプレノルフィン製剤に関する。本明細書で使用される場合、「長期間」は、特定の保管条件下で１週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間以上にわたる期間を意味する。保管条件には、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃以上を含む、室温または高温が含まれ得る。本明細書で使用される場合、「実質的に濃縮された」という用語は、本明細書に記載の組成物が、少なくとも５重量％（ｗｔ％）のブプレノルフィン塩基、代謝産物、または塩、好ましくは少なくとも１５〜重量％のブプレノルフィン、およびより好ましくは少なくとも２５重量％のブプレノルフィンを含むことを意味する。一態様では、本明細書で使用される場合、「流動性液体」という用語は、本組成物が、目に見える微粒子または不透明なエマルジョンを有しないことを特徴とする、透明で非粘性の溶液であることを意味する。

一態様では、低い粘度のため、本発明のブプレノルフィン組成物は、蠕動式ポンプ、回転式ポンプ、またはピストンポンプとして通常のポンプを使用して容易に輸送することができ、その後、バイアル、アンプル、および事前充填可能なシリンジを含む好適な容器に充填することができる。容器に適切な材料には、タイプＩ（ホウケイ酸）ガラス、ならびに（環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、およびポリプロピレン（ＰＰ）を含む）高度に耐薬品性なプラスチックが含まれる。栓およびプランジャーの好適な封着材料は、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥまたはＴｅｆｌｏｎ（登録商標））およびポリチレンテトラフルオロエチレン（ｐｏｌｙｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ）（ＥＴＦＥまたはＦｕｒｏｔｅｃ（登録商標））などの耐薬品性フルオロポリマーを積層させたブチルゴムである。

さらなる態様では、本発明は、小さいサイズの針を使用して容易に注射することができる、ブプレノルフィンの高濃度で非粘性の溶液を提供する。１ｍＬのシリンジ中の本発明で提供されるブプレノルフィン溶液は、小さいサイズの針を通して手動で、または３０ニュートン（Ｎ）未満、好ましくは１０Ｎ未満の力で注射器を使用して、注射することができる。針の好適なサイズは、長さ８〜２５ｍｍで２３〜３０ゲージである。針の好ましいサイズは、２５〜３０ゲージ、好ましくは２７〜３０ゲージである。本発明は、より小さいサイズの針の使用により、潜在的に痛みがより少ない注射を提供する。これは、１９ゲージのサイズよりも大きい針を必要とすることが多い、ポリマーまたは油デポーなどの既存の生成物とは異なる。

本発明は、ブプレノルフィン組成物の溶解度増強剤として脂肪酸を使用する方法を提供する。本明細書で使用される場合、「溶解度」という用語は、併用液体溶媒中の固体溶質の飽和濃度を意味する。さらに所見を述べることなく、飽和濃度は、室温で評価した。本明細書で使用される場合、「増強剤」という用語は、溶媒中の構成成分の添加により、二構成成分系中の飽和濃度が、単一構成成分溶媒中の飽和濃度よりも高いことを意味する。脂肪酸によって提供される溶解度増強の強度は、少なくとも１０％、または少なくとも３０％、または少なくとも５０％である。好適な脂肪酸は、飽和または不飽和脂肪酸のいずれかであり得る。飽和脂肪酸の例には、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、およびアラキジン酸を含む、Ｃ_８−Ｃ_２０炭素鎖の基が含まれる。不飽和脂肪酸は、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレジン酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、およびステアリドン酸を含む、Ｃ_１０−Ｃ_２０炭素長の鎖内に１つ以上の不飽和結合を示し得る。好ましい脂肪酸は、オレイン酸である。本発明で示されるブプレノルフィン溶液中の脂肪酸の好適な含有量は、０．１〜５０重量％である。

別の態様では、有機溶媒の適切な添加により、高濃度のブプレノルフィン製剤の粘度を有意に低減し、したがって注射可能性を改善し、突破力および滑走力を含む注射中の力を低減する。生体適合性有機溶媒の好適な例には、エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２００〜６００、トリエチレングリコール、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコフラール、トリアセチン、およびグリセロールとしての一般的な薬学的に許容される溶媒が含まれるが、これらに限定されない。好ましい生体適合性有機溶媒は、ベンジルアルコールである。本発明の全ての態様では、ブプレノルフィン溶液中の生体適合性有機溶媒の含有量は、１０〜９０重量％の範囲である。有機溶媒の好ましい割合は、３０〜８０重量％の範囲である。

予想外の態様では、本発明は、脂肪酸と有機溶媒との組み合わせを提供する。ブプレノルフィンの溶解度は、２つを組み合わせた場合、有機溶媒単独または脂肪酸単独のいずれかの場合の溶解度よりも高い。ブプレノルフィンの溶解度を増強する相乗効果は、驚くべきことであり、予想外である。理論によって拘束されるものではないが、多構成成分増強は、２つの潜在的な液体状態の原理によって、個々に、または並行して確立することができる。第１に、脂肪酸は、脂肪族鎖によって高度に疎水性のブプレノルフィン分子に結合し、極性溶媒に対するカルボキシル基の曝露を可能にし、したがってブプレノルフィンと溶媒との間の極性相互作用を干渉させ、したがってブプレノルフィン分子の溶媒和および対応するより高い溶解度を増強する。第２に、脂肪酸上の潜在的に負に帯電したカルボキシル基は、ブプレノルフィン分子上の潜在的に正に帯電したアミン基と相互作用し得る。この電子イオン対は、脂肪酸とブプレノルフィンとの間に疑似イオン結合を形成し、したがってブプレノルフィンと溶媒との間の極性相互作用を増加させ、ブプレノルフィン分子の溶媒和を増強し得る。本発明で多構成成分の溶解度を増強することができる脂肪酸−有機溶媒混合物は、１００：１〜１：１（重量／重量）の範囲の溶媒対脂肪酸の比を持ち得る。有機溶媒中または脂肪酸中でのブプレノルフィンの溶解度と比較すると、多構成成分ブプレノルフィンの溶解度増強は、少なくとも２重量％の溶解度増強をもたらす。好ましい多構成成分ブプレノルフィンの溶解度増強は、少なくとも５重量％であり、より好ましい多構成成分ブプレノルフィンの溶解度増強は、少なくとも８重量％である。好ましい溶媒および脂肪酸はそれぞれ、ベンジルアルコールおよびオレイン酸である。

本発明は、具体的には、ブプレノルフィン組成物の色安定性を維持するために色安定剤を使用する方法を提供する。驚くべきことに、色安定化能力は、アスコルビン酸（ＶＣ）などの一般的に使用される薬学的抗酸化剤が普遍的に持つものではなく（実施例１）、これらでは、ブプレノルフィン組成物の色は、目視検査によって十分に識別可能な色へと暗くなり、これは、品質制御および保証の失敗をもたらし得る。ブプレノルフィン製剤の色劣化は、ＵＳ６３６５５９６の特許におけるようなブプレノルフィン製剤の以前の経験における観察とは明らかに異なり、この特許では、ブプレノルフィンで構成される生成物の変色は、１〜３等量のブプレノルフィンについてアスコルビン酸の存在によって緩和することができる。

チオール化抗酸化剤は、本発明のブプレノルフィン組成物の色を安定化することができることが見出された。好適な色安定剤は、モノチオグリセロール（ＭＴＧ）およびチオグリコール酸（ＴＧＡ）を含むチオール化抗酸化剤、好ましくはＭＴＧである。チオール化抗酸化剤の好適な含有量は、０．０５〜２重量％、好ましくは０．１〜１重量％の範囲である。

予想外に、チオール化抗酸化剤は効果的な色安定化能力を示すが、純度または総不純物含有量の観点から、ブプレノルフィンの化学分解を改善しない可能性があることが見出された。この発見は、チオール化抗酸化剤がブプレノルフィン溶液中の化学分解および変色の両方を効果的に緩和することが開示されている、ＵＳ９６６８９６７の特許に記載のチオールベースの保護の機能とは異なる。したがって、チオール化抗酸化剤が、先行技術のブプレノルフィン製剤中および本発明で提供されるブプレノルフィン組成物中で異なる働きをするという事実は、本発明で提供されるブプレノルフィン組成物中の総不純物に関連する化学分解がまた、ＵＳ９６６８９６７の特許に開示される化学機構とも異なり得るという可能性を示唆している。本発明の組成物中での区別可能な分解経路は、特異的であり、かつ脂肪酸および有機溶媒次第であり得る。

別の態様では、ＭＴＧまたはＴＧＡとしてのチオール化抗酸化剤は、本発明で提供される組成物中の不活性成分の分解を刺激することが見出されている。分解は、大部分が組成物中の有機溶媒中で見出され、具体的にはベンジルアルコール（ＢＡ）の存在下で見出される。ＢＡおよびＭＴＧまたはＴＧＡが存在し、他の抗酸化剤が存在しない場合、本組成物中のベンジルアルコールから酸化されるベンズアルデヒド（ＢＺ）の含有量は、保管中に経時的に増加する。見出されるベンジルアルコールのこの分解は、チオール化抗酸化剤が不在であるブプレノルフィン組成物中では有意により低い。定量的に、チオール化抗酸化剤は、ベンズアルデヒドの生成を１、２、または３倍刺激する。

別の態様では、チオール化抗酸化剤が誘導するベンジルアルコールの分解は、ベンジルアルコールと脂肪酸ビヒクルとの組み合わせを脱酸素するための窒素パージの処理によって低減することはできない。ベンズアルデヒドの発生は、酸素に依存しないと言われている。総説（Ｗａｔｅｒｍａｎ ＫＣ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｔｏ Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ Ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（２００２）７（１），１−３２））の抗酸化剤の選択表では、酸素に依存しない酸化分解を緩和するための非水性液体投薬量に推奨される抗酸化剤は存在せず、これは、チオール化抗酸化剤が誘導する、ベンジルアルコールの酸素に依存しない酸化の稀な発生率をさらに示している。対照的に、ブプレノルフィンの分解は、ベンジルアルコールと脂肪酸ビヒクルとの組み合わせに対する窒素パージの処理によって、特定の保管条件下で長期間にわたって有意に低減することができる。本明細書で使用される場合、「長期間」という用語は、特定の保管条件下で１週間、１ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間以上にわたる期間を意味する。保管条件には、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃以上を含む、室温または高温が含まれ得る。

ベンジルアルコールの分解の重症度は、ベンズアルデヒド（ＢＺ）の生成によって定量化することができる。この態様では、本発明は、ビヒクルのピーク面積を除いた対応するクロマトグラムにおける総ピーク面積に関して、実施例の節に記載のＵＰＬＣ法を使用して、クロマトグラムにおけるＢＺのピークのパーセンテージによって、ＢＺの生成を定量的に評価する方法を提供する。ＭＴＧまたはＴＧＡなどのいくらかのチオール化抗酸化剤が存在する場合、ＢＺ面積％は、特定の保管条件下で長期間、少なくとも１％、２％、３％、５％、または１０％である。

一態様では、本発明は、安定剤の組み合わせを使用して、ブプレノルフィン組成物の安定性を維持するための方法を提供する。本明細書で使用される場合、「安定剤の組み合わせ」という用語は、１つのチオール化抗酸化剤と、１つの硫黄を含まない抗酸化剤とを含む、抗酸化剤の組成物に関連する。抗酸化剤の例には、アスコルビン酸（ビタミンＣまたはＶＣ）、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、没食子酸プロピル、およびトコフェロール（ビタミンＥ）が含まれる。硫黄を含まない抗酸化剤の好適な含有量は、０．００５〜０．５重量％、好ましくは０．０１〜０．１重量％である。チオール化抗酸化剤の好適な含有量は、０．０５〜２重量％、好ましくは０．１〜１重量％の範囲である。好ましい硫黄を含まない抗酸化剤およびチオール化抗酸化剤はそれぞれ、アスコルビン酸およびＭＴＧである。本明細書で使用される場合、「安定性」という用語は、１）本発明で提供される組成物中のブプレノルフィンの分解が、決定されるＵＰＬＣクロマトグラムのピーク面積として、１０、５、３、２、または１％未満であり、２）本発明のブプレノルフィン組成物の色が、無色から淡黄色のままであり、かつ３）ベンズアルデヒドの生成が、決定されるＵＰＬＣクロマトグラムのピーク面積として、特定の保管条件下で長期間、２、１、０．５、または０．２％未満であることを意味する。保管条件には、３０℃、４０℃、５０℃、６０℃以上を含む、室温または高温が含まれ得る。一態様では、以前に定義した特定の保管条件下で長期間、それぞれ、好ましいブプレノルフィンの分解は、３％以下であり、好ましいベンズアルデヒドの生成は、０．５面積％以下である。

さらなる一態様では、本発明は、安定剤の組み合わせを有しない組成物と比較して、安定剤の組み合わせを使用して、組成物中のブプレノルフィンの分解を少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、およびより好ましくは少なくとも７０％の程度まで低減するための方法を提供する。

別の態様では、本発明は、安定剤の組み合わせを有しない組成物と比較して、安定剤の組み合わせを使用して、組成物中のベンジルアルコールの分解を少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％、およびより好ましくは少なくとも７０％の程度まで低減するための方法を提供する。

具体的には、本発明は、ＶＣおよびＭＴＧを含む安定剤の組み合わせを使用して、ブプレノルフィン組成物中のブプレノルフィンおよびベンジルアルコールの分解の緩和の追加の増強を実証する方法を提供する。理論に拘束されるものではないが、安定化の効果の組み合わせを超えたこの追加の増強は、１）ＭＴＧが促進する化学分解の効果をＶＣが緩和し得ること、２）ＶＣが調節する抗酸化保護をＭＴＧが後押しし得ること、または３）前述の効果が同時に作用することによって寄与され得る。

一態様では、本発明は、最終滅菌の処理を使用して、ブプレノルフィン組成物を滅菌するための方法を提供する。本明細書では、本ブプレノルフィン組成物は、本発明の以前の全ての実施形態で提供されている。著者の知識の限りでは、ブプレノルフィン−有機溶媒系がエネルギー駆動の最終滅菌に許容され得ることは開示されていない。本明細書で使用される場合、「許容される」という用語は、安定性が処理によって減少しないことを意味する。関連する例は、ＵＳ ９２９５６４５の特許に提供されており、この特許では、水性懸濁液ブプレノルフィン製剤は、オートクレーブ処理が可能であると主張されている。電気化学的観点から見て、酸化電位は、有機溶媒よりも水性環境で低い。したがって、オートクレーブ法は、水性ブプレノルフィン懸濁液に有意な酸化分解をもたらさない可能性があることが理解できる。

さらなる態様では、本発明に適用可能な最終滅菌法は、湿熱オートクレーブ、Ｅ−ビーム、ガンマ線照射、および紫外光を含み得る。好ましい方法は、オートクレーブである。オートクレーブの操作パラメータは、１）滅菌温度が少なくとも１１５℃、好ましくは少なくとも１２０℃であること、および２）以前の温度での加熱持続期間が１０〜６０分間、好ましくは２０〜３０分間続くことを含む。オートクレーブ内で使用される好適な容器には、タイプＩガラスならびに（ＣＯＰ、ＣＯＣ、およびＰＰとしての）熱安定性プラスチックで構成される、圧着バイアル、アンプル、事前充填可能なシリンジが含まれる。

一態様では、本発明は、徐放の持続期間にわたってブプレノルフィン液体投薬量の生体吸収増強剤として機能する脂肪酸を使用する方法を提供する。本明細書では、この方法は、ブプレノルフィン投薬量が血管外投与を介して、好ましくは筋肉内および皮下投与を介して、ならびにより好ましくは皮下投与を介して適用される間に適用可能である。さらに、本明細書で使用される場合、「徐放」という用語は、周囲環境に直ちに放出されるのではなく、長期間にわたって検出可能な速度で残存する、デポー、留置剤、またはリザーバーからの生理活性剤の送達を意味する。本発明によって提供される徐放の持続期間は、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、またはそれ以上である。ブプレノルフィン投薬量中の脂肪酸の好適な含有量は、０．１〜５０重量％である。

一実施形態では、本発明で提供されるブプレノルフィンは、具体的には、ブプレノルフィン−有機溶媒溶液と比較して、徐放期間中の生体吸収の増強を示す。ここで、脂肪酸の助けによる徐放の増強率は、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、またはそれ以上の期間にわたる、ＡＵＣの少なくとも５０％の増加、好ましくはＡＵＣの７０％の増加、および最も好ましくはＡＵＣの１００％の増加である。

別の態様では、本発明で提供されるブプレノルフィンは、具体的には、ポリマーブプレノルフィン投薬量と比較して、徐放期間中の生体吸収の増強を示す。ここで、ポリマーブプレノルフィン投薬量は、５〜４０ｋＤの範囲の分子量を有するポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）またはポリ乳酸（ＰＬＡ）などの生分解性ポリエステルを含む。ここで、脂肪酸の助けによる徐放の増強率は、１ヶ月間、２ヶ月間、３ヶ月間、またはそれ以上の期間にわたる、ＡＵＣの少なくとも５０％の増加、好ましくはＡＵＣの７０％の増加、および最も好ましくはＡＵＣの１００％の増加である。

さらなる一態様では、本発明は、十分な曝露を送達することができるブプレノルフィン組成物を提供する。本明細書で使用される場合、「十分な曝露」という用語は、５（ｎｇ／ｍＬ×日）／（ｍｇのＢｕｐ／ｋｇ重量）以上のレベルの、好ましくは１０（ｎｇ／ｍＬ×日）／（ｍｇのＢｕｐ／ｋｇ重量）以上のレベルの、２８日間の用量で正規化した投薬後の曲線下面積（ｎ−ＡＵＣ_{０−２８ｄ}）を定量的に意味する。本明細書では、ｎ−ＡＵＣ_{０−２８ｄ}は、本発明で提供されるブプレノルフィン製剤を皮下投与した雄のラットにおけるＰＫプロファイルによって抽出される。

具体的には、本発明は、徐放持続期間にわたって生体吸収を調節する方法を提供する。この方法は、ＡＵＣがＢｕｐ／ＯＡ比（重量／重量）とともに逆に増加する傾向に関する。１、２、３、５、または１０のレベルのＢｕｐ／ＯＡ比でブプレノルフィン製剤を投薬することによって、用量で正規化したＡＵＣは、２０、１０、９、８、７、または５（ｎｇ／ｍＬ）／（ｍｇ／ｋｇ）以上のレベルであり得る。つまり、本発明は、生物薬剤への曝露の所定の必要性に基づいて、徐放ブプレノルフィン組成物を正確に調製する機会を提供する。

別の態様では、本発明は、徐放持続期間にわたってブプレノルフィンの血漿レベルの変動を調節するための方法をさらに提供する。この方法は、変動幅がＢｕｐ／ＯＡ比（重量／重量）とともに逆に増加する傾向に関する。具体的には、１、２、３、５、１０、または２０のレベルのＢｕｐ／ＯＡ比でブプレノルフィン製剤を投薬することによって、ピーク対トラフ比（Ｃｍａｘ／ＣｍｉｎまたはＣｍａｘ／Ｃｌａｓｔ）は、２０、１０、７、５、または３以下のレベルであり得る。本発明は、血漿レベル変動の所定の必要性に基づいて、徐放ブプレノルフィン組成物を正確に調製する機会を提供する。

本発明のブプレノルフィン製剤によって提供される追加の利点は、ＡＵＣが一般に、用量レベルと直線的かつ正に関連することであり、これは、好ましい薬物動態特性、すなわち、用量比例性である。この特性により、用量投与前のより正確な投薬計画が可能となる。医師は、様々な身体的特徴、症状の重症度、またはブプレノルフィンへの応答を有する異なる患者に対して、正確な用量を選択することができる。

全体として、本発明の徐放は、薬物送達調節剤として機能する脂肪酸を使用する単純な方法に関する。この方法は、拡散を遅延させるための高粘性ポリマーおよび脂質デポーを含まない。また、植物油中への生理活性剤の溶解、および油デポーの製剤化のために、脂肪酸を薬物に共有結合させるために化学修飾を使用する必要もない。理論に拘束されるものではないが、１〜３の範囲の低い親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）を有する脂肪酸は、両親媒性特性を利用して、固化プロセスおよび薬物結晶のサイズまたは形態を調節することができる。投薬量を投与すると、脂肪酸は、ブプレノルフィンを組み込んで、ある程度親水性の皮下環境に分散された、ある程度ブプレノルフィンに富んだ疎水性液滴を形成する。有機溶媒がブプレノルフィン組成物から拡散していく時間にわたって、ブプレノルフィンに富んだ液滴は徐々に固化し、マイクロサイズのブプレノルフィン結晶へと変化する。

本明細書で使用される場合、「治療すること」、「治療する」、または「治療」という用語は、（ｉ）病的状態（例えば、オピオイド使用障害（ＯＵＤ））の発生の予防（例えば、予防法）、（ｉｉ）病的状態（例えば、ＯＵＤ）の阻害またはその発症の抑止、および（ｉｉｉ）病的状態の軽減（例えば、ＯＵＤに関連する症状の軽減）を含む。

以下の実施例は、本発明の組成物および方法を説明する。以下の実施例は、限定と見なされるべきではなく、有用な放出制御薬物送達組成物を作製するための方法を単に教示するべきものである。

純度評価のためのＵＰＬＣ法。
親ブプレノルフィンのピーク面積を、クロマトグラム内のブプレノルフィン誘導体の全ての区別可能なピークの総ピーク面積で割った比によって、ブプレノルフィンの純度を決定した。ＵＰＬＣを、以下の機器および条件で操作した。ＬＣシステム：ポンプ（ＬＣ−３０ＡＤ）、自動回収装置（ＳＩＬ−３０ＡＣ）、ＰＤＡ（ＳＰＤ−Ｍ３０Ａ）、およびカラムオーブン（ＣＴＯ−２０Ａ）を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ ＵＰＬＣ；ＨＰＬＣカラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ、３．０×１５０ｍｍ；カラムオーブン温度：３０℃；ＨＰＬＣ溶出および勾配：流量：０．３ｍｌ／分、移動相Ａ（ＭＰＡ）：ｐＨ４．５、１０％のアセトニトリルを有するリン酸二水素カリウム；移動相Ｂ（ＭＰＢ）：アセトニトリル。勾配を下の表に示す。

実施例１．ブプレノルフィン製剤の調製および安定性評価
製剤の調製手順は主に、ビヒクルの調製、製剤の混合、および滅菌を含む。簡潔には、ブプレノルフィン塩基固体を、４００〜７００ｍｇの重さのガラスバイアルに添加した。その後、脂肪酸（例えば、ＣＰＡおよびＯＡ）、薬学的溶媒（例えば、ＢＡおよびＢＢ）、または一般的な非経口成分であるゴマ油（ＳＯ）などの植物油を含む約５グラムのビヒクルを、表１に示される組成物として調製した（ブプレノルフィン塩基の割合を除く）。その中で、他のビヒクル構成成分と混合する前に、アスコルビン酸を水に溶解した。１３００〜１６００ｍｇの範囲の重さで調製したビヒクルを、ブプレノルフィン固体を有するバイアルに割り当てた。室温で一晩、中等度に撹拌した後、最終組成物を補完する２グラムの製剤を回収することができる。その後、各製剤を、安定性研究のためにゴム製セプタムで封着したバイアルにアリコートした。保管条件は、２５、４０、および６０℃である。

様々な温度で経時的に、具体的には３８０ｎｍの波長での吸光度に関連する紫外可視分光法を使用して、製剤の色の変化を評価した。ＵＳＰプロトコル１０６１では、可視光は、３８０〜７７０ｎｍの波長を有する放射線と定義される。例えば、これらの製剤の３８０ｎｍでの吸光度（可視波長での最大吸光度）の測定は、ＶＣを補充したとしても、経時的に普遍的に増加することを示した（表２）。同じ条件下で、ＶＣを含有しない製剤（ＦＰ−００４ ｖｓ ＦＰ−００５）と比較して、ＶＣは、実際には３８０ｎｍでの吸光度を増加させるようである。これは、ＶＣ単独では、効果的な色安定剤ではない可能性があることを示す。

若干の修正を加えた欧州薬局方（ＥＰ）法（０７／２００９：１１８０）に基づいて、２４０ｎｍでの紫外線検出を有するＵＰＬＣを使用して、２５、４０、および６０℃で保管したブプレノルフィン製剤の純度を評価した。操作パラメータについては、例示的なＵＰＬＣ法の段落に記載されている。純度を、ブプレノルフィンのピーク面積をビヒクルのピークを除いた総ピーク面積で割ったパーセンテージとして示す（表３（ａ））。

安定性結果は、いずれの保管条件でも、ＶＣを含有する製剤中のブプレノルフィンの純度が、９８．６８％よりも高いままであることを示した。対照的に、ＦＰ−００５およびＦＰ−００８などのＶＣを有しない製剤では、ブプレノルフィンの純度が、有意に劣化した。ＦＰ−００５およびＦＰ−００８の場合、ＶＣを含有する製剤と比較して、６０℃で１ヶ月間に、それぞれ最大４％〜８％より多い不純物が生成された。また、ブプレノルフィンの化学分解のレベルが、黄変呈色のレベルと単純には相関していないことも見出された（表３（ｂ））。ＦＰ−００８は、試験したブプレノルフィン製剤の中で目視検査による最も少ない色の変化を示したが、最も高い重症度の分解を示した。

実施例２．Ｂｕｐの溶解度に対するＢＡ／ＯＡの相乗効果
ＢＡ／ＯＡ混合物中のブプレノルフィンの溶解度を、室温で試験した。実験手順は、約６００ｍｇのビヒクル中の４００ｍｇのブプレノルフィン塩基固体の添加を含む。ビヒクルは、ＢＡ単独、ＯＡ単独、および一連の増加する重量パーセントのＯＡで調製したＢＡ／ＯＡ混合物を含む。例えば、１０％のＯＡビヒクルはそれぞれ、約２００ｍｇのＯＡおよび１８００ｍｇのＢＡで構成された。溶解度研究に使用されるビヒクルの完全な組成を、表４に示す。個々の構成成分を供給した後、混合物を３日間撹拌して、室温での可溶化平衡に近づけた。高速遠心分離後に上清を収集し、ＵＰＬＣ測定によってアッセイした。ＵＰＬＣ分析の場合、カラムおよびポンプ系はそれぞれ、Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ、３．０×１５０ｍｍ、およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−３０ＡＤである。０．０５％のトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を有する水中、４８％のアセトニトリルを使用して、注入した試料を均一濃度で溶出させ、カラムを４５℃のオーブンに置いた。検出波長は、２２０ｎｍである。表４に示されるように、結果は、Ｂｕｐの溶解度が、約２１〜約３６重量％の範囲で、混合物中のＯＡ含有量とともに増加することを示した。１５〜４０重量％のＯＡを有するＢＡ／ＯＡビヒクルは、ＯＡまたはＢＡのいずれか個々でのそれと比較して、ブプレノルフィンの増強された溶解度を提供する。ＢＡ／ＯＡの好適な組み合わせを使用することによって、最大５０％のＢｕｐが達成可能であり得る。より高い溶解度のＢｕｐは、同じ用量を達成するための注入体積を低減することができる。より少ない注入体積を有する生成物は、患者の快適性を改善し、したがって遵守を増加させるはずである。

実施例３．Ｂｕｐ／ＢＡ／ＯＡ製剤に対する硫黄含有抗酸化剤の効果
製剤の安定化のために、表５に示されるように、メチオニン（Ｍｅｔ）、モノチオグリセロール（ＭＴＧ）、システイン（Ｃｙｓ）、グルタチオン（Ｇｌｕ）、チオグリコール酸ナトリウム（ＳＴＧ）、およびリポ酸（ＬｉｐＡ）などの硫黄含有抗酸化剤を製剤に含めた。その中で、ＶＣを補充し、抗酸化剤を補充しない製剤が、対照として機能する。２グラムのＢＡおよび０．５５グラムのＯＡを厳密に混合して、透明なＢＡ／ＯＡ原液を形成した。その後、ＥＤＴＡ、ＶＣ、Ｍｅｔ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、およびＳＴＧを含む対応する量の抗酸化剤溶液をそれぞれ、５重量％、２０重量％、５重量％、１０重量％、１０重量％、および４０重量％で水に事前に溶解した。ＭＴＧおよびＬｉｐＡをそれぞれ、４０重量％および２０重量％でＢＡに事前に溶解した。したがって、これらの抗酸化剤溶液を、設計された濃度でＢＡ／ＯＡビヒクルに添加した。その後、１５０ｍｇのブプレノルフィン塩基を、２Ｒバイアルに量り入れ、３５０ｍｇの前述のビヒクル溶液で溶解して、３０重量％のブプレノルフィン含有量を有するブプレノルフィン製剤を生成した。製剤を含有する２Ｒバイアルを、ゴム栓およびアルミニウム封着によってさらに圧着した。さらに通告することなく、全てのビヒクルを、最初に窒素で１０分間パージし、その後２Ｒバイアルの製剤のオーバーヘッドスペースを、窒素でさらに２分間パージした。製剤を、室温で一晩撹拌しながら配合した。

安定性試験中、全ての製剤を、６０℃でインキュベートした。色の変化を、目視検査した。ブプレノルフィンの純度を、純度評価の段落に記載のように、ＵＰＬＣによって測定した。物理的変化を、目視観察によって試験した。図１に示されるように、６０℃で１４日間インキュベートした後、ＭＴＧおよびＳＴＧを有する製剤は、他の製剤よりも穏やかな呈色を示した。Ｂｕｐ／ＢＡ／ＯＡ溶液のこの色緩和効果は、ストレス条件下で１４日後、０．１％という低い濃度のＭＴＧの存在下（Ｆ１−３の出力と称される）で効果的である。

実測例４．ブプレノルフィン製剤中での窒素パージの効果
試料調製は、実施例３に示される手順と同様であった。簡潔には、２グラムのＢＡおよび０．５５グラムのＯＡを含むＢＡ／ＯＡ原液を調製し、その後対応する量のＭＴＧ溶液（ＢＡ中４０重量％のＭＴＧ）を補充して、表６に示される設計された組成に到達させた。Ｆ８−３およびＦ８−５の調製手順中、ビヒクル溶液を、窒素で１０分間パージした（溶液中に針の先端が現れた）。その後、１５０ｍｇのブプレノルフィン塩基を、２Ｒバイアルに量り入れ、３５０ｍｇのビヒクル溶液で溶解して、３０重量％のブプレノルフィン含有量を有するブプレノルフィン製剤を生成した。ブプレノルフィン製剤を含有する２Ｒバイアルを、ゴム栓／アルミニウム封着によってさらに圧着し、そのオーバーヘッドスペースを、窒素をさらに２分間充填した。対照的に、Ｆ８−６およびＦ８−７の製剤を含有するビヒクルおよびバイアルには、窒素処理は適用しなかった。製剤を、室温で一晩撹拌しながら配合した。その後、全ての製剤を、６０℃で３ヶ月間インキュベートした。

ブプレノルフィンの純度を、純度評価の段落のようにＵＰＬＣによって測定し、これを、ブプレノルフィンのピーク面積をビヒクルおよびＢＺのピークを除いた総ピーク面積で割ったパーセンテージとして示す。同様に、ＢＺレベルを、ＢＺのピーク面積をビヒクルのピーク面積を除いたクロマトグラムに示される総ピーク面積で割ったパーセンテージとして示す。表６に示されるように、窒素パージは、ブプレノルフィンの分解を有意に最小化する強力な効果を示す。しかしながら、窒素パージは、６０℃で３ヶ月間にわたって、ＢＺの生成にはいかなる効果も示さなかった。

実施例５．ブプレノルフィン製剤に対する抗酸化剤の組み合わせの効果
外観および化学的安定性の両方が、薬学的生成物の開発にとって重要である。この実施例では、ＢＡ／ＯＡ製剤のＢｕｐの安定性に対する、単独または組み合わせでのＭＴＧおよびＶＣの両方の効果を調査した。製剤を、実施例３の記載と同様の手順で調製した。簡潔には、２グラムのＢＡおよび０．５５グラムのＯＡを含むＢＡ／ＯＡ原液を調製し、その後対応する量のＭＴＧ溶液（ＢＡ中４０重量％のＭＴＧ）およびＶＣ（水中２０重量％）を補充して、表７に示される設計された組成に到達させた。全てのビヒクル溶液を、最初に窒素で１０分間パージした（溶液中に針の先端が現れた）。その後、１２０ｍｇのブプレノルフィン塩基を、２Ｒバイアルに量り入れ、２８０ｍｇのビヒクル溶液で溶解して、３０重量％のブプレノルフィン製剤を調製した。２Ｒバイアルを含有する製剤を、ゴム栓／アルミニウム封着によってさらに圧着した。その後、バイアルのヘッドスペースを、窒素でさらに２分間パージした。製剤を、室温で一晩撹拌しながら混合した。その後、製剤を、６０℃で１ヶ月間インキュベートした。外観を、目視観察によって評価した。ブプレノルフィンの純度を、ＵＰＬＣによって測定し、これを、ブプレノルフィンのピーク面積をビヒクルのピークを除いた総ピーク面積で割ったパーセンテージとして示す。同様に、ＢＺレベルを、ＢＺのピーク面積をビヒクルのピーク面積を除いたクロマトグラムに示される総ピーク面積で割ったパーセンテージとして示す。ＶＣは、ＢＺの生成の最小化には効果的であるが、色変化の予防には効果的でない一方で、ＭＴＧは、色変化の抑制には効果的であるが、ＢＺの有意な生成を引き起こすことが見出された。ＭＴＧとＶＣとの組み合わせは、色変化およびＢＺ生成の抑制に非常に効果的である。したがって、２つの異なるタイプの安定剤の組み合わせは、ブプレノルフィン製剤の安定性を維持するための非常に有用なツールとなり得る。

実施例６．ブプレノルフィン製剤中での抗酸化剤による正味安定化
この実施例は、ＢＺ増加が、偽（Ｆ９−１）によって示された以前の安定性パラメータの、研究製剤のブプレノルフィンの純度増加とＢＺ増加との差である、正味純度改善（ＮＰＩ）および正味ＢＺ生成（ＮＢＺ）に対する抗酸化剤の調節を要約する。（表７の結果を使用して計算した）正味安定化結果を、表８および９に列挙する。ＮＰＩおよびＮＢＺを抽出して、ブプレノルフィンおよびＢＡの化学分解を予防するための抗酸化剤の絶対能力をそれぞれ評価し、これは、３つの抗酸化剤処理（ＶＣ、ＭＴＧ、およびそれらの組み合わせ）ならびに２つのレベルの補充剤（ＶＣについては０．０２および０．０５重量％、ＭＴＧについては０．１および０．５重量％）を伴った。ＮＰＩまたはＮＢＺでの安定性の獲得は、相互関係から免れてＶＣおよびＭＴＧが完全に独立して機能すると想定した場合の効果（表８および９の列Ａ）と比較した、ＶＣとＭＴＧとの組み合わせの抗酸化剤の存在下でのブプレノルフィンまたはＢＡの分解の追加の緩和（表８および９の列Ｂ）と定義される。安定性の獲得の程度は、Ｂｕｐ／ＯＡ／ＢＡ製剤の安定化に対するＶＣとＭＴＧとの穏和な相互作用と正に関連している。

実施例７．オートクレーブ処理可能なブプレノルフィン製剤
製剤の調製手順は主に、ビヒクルの調製、製剤の混合、および滅菌を含む。第１に、２０重量％のＶＣ水溶液、液体脂肪酸、溶媒、および抗酸化剤などの液体成分を混合することによってビヒクルを調製して、２０ｍｌのバイアルに１０グラムのビヒクルを生成した。その後、透明な混合ビヒクルを窒素で５分間パージした（ビヒクル中に針の先端が現れる）。ブプレノルフィン塩基および組成物を補完するビヒクルを添加し、ガラスバイアルに量り入れ、約３グラムの製剤を調製した。供給成分を有する全てのバイアルを、アルミニウムキャップで圧着し、窒素を１分間充填して、ヘッドスペースが窒素保護下にあることを確実にした。その後、ブプレノルフィン固体およびビヒクルを混合し、室温で２〜４時間撹拌して、透明なブプレノルフィン溶液を生成した。製剤の組成を、表１０に示す。

回収した製剤を、このようにして、前面から、２９Ｇの針を連結した１ｍＬの事前充填可能なガラスシリンジ（ＢＤ ｈｙｐａｋ固定針シリンジ）に充填し、フルオロポリマーコーティングしたブチルゴムプランジャー（Ｗｅｓｔ ２３４０ ４４３２／５０ Ｂ２−４０ Ｗｅｓｔａｒ（登録商標）ＲＵ）で封着した。充填量は、約３００ｍｇの製剤Ｆ１０−１である。針シールドキャップを有する製剤を充填した固定針シリンジを、このようにして、１２１℃で３０分間オートクレーブ処理した。オートクレーブ処理後、製剤の漏出またはプランジャーの転位は、観察されなかった。その後、これらの充填された製剤を、様々な保管条件下で水平に保管した。安定性研究中、製剤のｐＨは、室温の脱イオン水で１０倍に希釈した後に測定し、純度は、ブプレノルフィンのピーク面積をビヒクルによって生成されたピークを除いた総ピーク面積で割ったパーセンテージを使用して計算し、色は、目視検査によって評価する。一般に、全ての安定性パラメータは、初期条件と同様である（表１１）。

実施例８．増強された生体吸収を示すブプレノルフィン製剤
脂肪酸および有機溶媒を含む２つのブプレノルフィン製剤（ＦＰ−００６および００７）、ならびに１つのブプレノルフィン−ＮＭＰ対照であるＦＰ−００８を、インビボ薬物動態（ＰＫ）研究のために調製した。組成は、表１に列挙されるものと同一であった。ＦＰ−００８を除いて、製剤の調製手順は主に、ビヒクルの調製、製剤の混合、および滅菌を含む。第１に、２０重量％のＶＣ水溶液、脂肪酸（ＯＡ）、および溶媒などの液体成分を混合することによってビヒクルを調製して、２０ｍｌのバイアルに１０グラムのビヒクルを生成した。その後、透明な混合ビヒクルを窒素で５分間パージした（ビヒクル中に針の先端が現れる）。ブプレノルフィン塩基および組成物を補完するビヒクルを添加し、ガラスバイアルに量り入れ、約３グラムの製剤を調製した。製剤を含有する全てのバイアルを、アルミニウムキャップで圧着し、窒素を１分間充填して、ヘッドスペースが窒素保護下にあることを確実にした。その後、固体およびビヒクルを室温で一晩混合して、透明な溶液を生成した。Ｂｕｐ塩基およびＮＭＰ溶媒の直接混合によって、ＦＰ−００８を調製した。２時間の撹拌で、透明な溶液が得られた。全ての試験物品を、０．２２μｍの濾過を使用して滅菌し、その後窒素保護下でアルミニウム圧着したバイアルに充填した。

試験製剤のＰＫ研究を、約３００グラムの体重を有する雄のスプラーグドーリーラットにおいて実行した。各試験製剤について、５匹のラットに、背側胸部の部位を通して７５ｍｇ／ｋｇのレベルで皮下投与した。抗凝固剤としてＥＤＴＡ二ナトリウムを用いて側静脈を出血させることによって、血液試料を収集した。収集した血液試料を、採血後６０分以内に１０００×ｇで１５分間遠心分離した。血漿試料を、−６０℃未満の冷凍庫に保管した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して、試料中のブプレノルフィン血漿レベルを測定した。動物試験の他の例においても、このインビボ研究手順を使用した。

ＰＫプロファイルを、図２にプロットする。（用量レベルによって正規化した）曲線下面積（ｎ−ＡＵＣ）、ピーク対トラフ（Ｐ／Ｔ）比、および以前の両方のパラメータの積である組み合わせ因数を含む、徐放に関連するＰＫパラメータを、適宜表１２に抽出および要約する。具体的には、組み合わせ因数は、生物学的利用率および放出制御の両方を考慮し、これらは、徐放の効力を評価する二機能指標として機能する。ＰＫ結果は、Ｂｕｐ／ＯＡ／ＢＡ製剤であるＦＰ−００６およびＦＰ−００７の両方が、少なくとも１ヶ月間の徐放を達成することができたことを示唆している。さらに、ＦＰ−００７は、最も高い組み合わせ徐放因数（ｎ−ＡＵＣ／（Ｐ／Ｔ））を示す。脂肪酸を有しない製剤（ＦＰ−００８）と比較して、Ｂｕｐ／ＯＡ／ＢＡ製剤は、インビボで７５％〜１２０％より高い曝露を実証した。

別の実施例では、１つのＢｕｐ／ＯＡ／ＢＡ製剤および１つのＢｕｐ ＰＬＧＡ製剤を、インビボ薬物動態（ＰＫ）研究のために調製した。組成を、表１３に列挙した。ＦＰ−００９の調製手順は、ＦＰ−００６の手順に記載の手順と同様であり、簡潔には、抗酸化剤溶液の調製、ビヒクルの調製、製剤の配合、および滅菌濾過を含む。ＦＰ−０１０の調製手順は、ＰＬＧＡ（Ｅｖｏｎｉｋ、ＲＧ５０２Ｈ、ＭＷ＝７〜１７ｋＤ）をＮＭＰに溶解し、その後固体ブプレノルフィン塩基を以前に調製したポリマービヒクルに溶解することを含んだ。透明で粘性のＦＰ−０１０に、適宜滅菌濾過を実行し、窒素保護を有する圧着したバイアルに充填した。

このインビボＰＫプロファイルに、わずかな修正を実行した。同一のパラメータは、投与経路（皮下）、用量レベル（７５ｍｇ／ｋｇ）、および治療される動物（雄のスプラーグドーリーラット）を含む。この研究では、６つの複製に、両方の製剤を投薬した。ＰＫプロファイル（図３）は、典型的なポリマーブプレノルフィン製剤であるＦＰ−０１０と比較して、Ｂｕｐ／ＯＡ／ＢＡ製剤であるＦＰ−００９が実証するインビボでの増強された生体吸収を明らかに実証した。定量的ＰＫパラメータは、同等のＣ_ｍａｘで、ＦＰ−００９のＡＵＣが、ＦＰ−０１０が発揮したＡＵＣの２倍以上であったことをさらに示唆している。加えて、ＦＰ−００９のピーク対トラフ比（ＰＴＲ）は、ＦＰ−０１０のＰＴＲよりも４０％低く、これは、ポリマー放出制御材料の助けを借りずに、Ｂｕｐ／ＯＡ／ＢＡ製剤が実証するより狭い変動を示唆している（表１４）。これにより、より単純で費用効果の高い製造プロセスで、より単純な製剤を生成することができるようになる。

実施例９．ブプレノルフィン製剤の制御可能なＰＫ特性
製剤の調製手順は主に、実施例８に記載のように、ビヒクルの調製、製剤の混合、および滅菌を含む。簡潔には、２０重量％のＶＣ水溶液、液体脂肪酸、溶媒、および他の抗酸化剤などの液体成分を混合することによってビヒクルを調製して、２０ｍｌのバイアルに１０グラムのビヒクルを生成した。その後、透明な混合ビヒクルを窒素で５分間パージした（ビヒクル中に針の先端が現れる）。ブプレノルフィン塩基およびビヒクルを量り、ガラスバイアルに添加し、アルミニウムキャップで圧着し、窒素を１分間充填して、ヘッドスペースが窒素保護下にあることを確実にした。その後、ブプレノルフィン塩基およびビヒクルを混合し、室温で一晩撹拌して、透明な溶液を得た。全ての試験物品を、０．２２μｍの濾過を使用して滅菌し、その後窒素保護を有するアルミニウム圧着したバイアルに充填した。製剤の組成を、表１５に示す。

５〜１８％の範囲のＯＡ含有量で、ＯＡ／ＢＡビヒクルを有するブプレノルフィン製剤を投薬したラットにおける２８日間のＰＫプロファイルを得た。投与、用量レベル、および血液試料の評価を含む実験方法は、実施例８に記載の手順と同一である。簡潔には、７５ｍｇ／ｋｇの用量レベル（Ｆ−ＳＣ−１および２）を、ラットに皮下投与した（Ｎ＝５）。ＬＣ／ＭＳ／ＭＳを使用して、ブプレノルフィン血漿レベルを分析した。ＰＫプロファイルを、図４に説明する。全ての製剤は、少なくとも１ヶ月間にわたって、良好な徐放ＰＫプロファイルを示す。

用量比例性研究では、Ｆ−ＳＣ−５をそれぞれ、２５、７５、１５０ｍｇ／ｋｇのレベルで皮下投与した。ＬＣ ＭＳ／ＭＳを使用して、ブプレノルフィン血漿レベルを評価した。用量レベル（２５、７５〜１５０ｍｇのＢｕｐ／ｋｇラット）に対する投薬後２８日以内の曲線下面積（ＡＵＣ_{０〜２８日間}）（Ｎ＝５）のプロットを、図６に示した。ＡＵＣ_{０〜２８日間}は、非常に良好な用量比例性をもって、用量レベルと高度に正に関連している。

実施例１０．ベンズアルデヒドの形成に対する光の効果
この実施例では、いくつかの安定剤またはＭＴＧ、ＥＤＴＡ、およびＶＣの組み合わせを、ＢＡのみの溶液およびＢＡ／ＯＡの組み合わせ溶液の両方に含める。一般に、対応する量の抗酸化剤（重量％）を、ＢＡ（１．８ｇ）溶液またはＢＡ／ＯＡ（１．８ｇ／０．４９ｇ）溶液に添加した。混合物を、ボルテックスによってさらによく混合し、事前に定義された条件下でインキュベートした。ＢＡピーク面積に対するＢＺピーク面積のパーセンテージによって計算したＵＰＬＣによって、ＢＺ％を決定した。

表１６に示されるように、紫外光に約１時間曝露した後、特にＭＴＧが存在する場合、ＢＡのみの溶液およびＢＡ／ＯＡの組み合わせ溶液の両方で、ＢＺ％は有意に増加する。ＭＴＧは、化合物とフリーラジカルとの間の酸化反応を予防するための一般的な抗酸化剤である。ＭＴＧがＢＡからＢＺへの酸化を予防しなかったのは、非常に驚くべきことである。しかしながら、ＭＴＧをＶＣと組み合わせると、紫外光に曝露した後のＢＺの形成（Ｆ３−６、８、１１）が有意に減少した。

全ての刊行物、特許、および特許文書は、あたかも個々に参照により組み込まれるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。本発明を、これより以下の非限定的な実施例を用いて説明する。

Claims (60)

1. １）少なくとも１重量％のブプレノルフィンまたはその塩と、２）エタノール、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコール、グリコフロール、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される溶媒と、を含む、薬学的組成物。
2. 前記ブプレノルフィンが、遊離塩基の形態である、請求項１に記載の薬学的組成物。
3. 前記薬学的に許容される溶媒が、ベンジルアルコール（ＢＡ）である、請求項１に記載の薬学的組成物。
4. 前記薬学的に許容される溶媒が、グリコフロールである、請求項１に記載の薬学的組成物。
5. 前記薬学的に許容される溶媒が、ポリエチレングリコールである、請求項１に記載の薬学的組成物。
6. 前記ブプレノルフィンが、１重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
7. 前記ブプレノルフィンが、５重量％〜３５重量％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
8. 前記ブプレノルフィンが、１０重量％〜３０重量％の量で存在する、請求項１に記載の薬学的組成物。
9. １）少なくとも１重量％のブプレノルフィンまたはその塩と、２）エタノール、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される溶媒と、３）脂肪酸と、を含む、薬学的組成物。
10. 前記ブプレノルフィンが、遊離塩基の形態である、請求項９に記載の薬学的組成物。
11. 前記薬学的に許容される溶媒が、ベンジルアルコール（ＢＡ）である、請求項９に記載の薬学的組成物。
12. 前記ブプレノルフィンが、１重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
13. 前記ブプレノルフィンが、５重量％〜３５重量％の量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
14. 前記ブプレノルフィンが、１０重量％〜３０重量％の量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
15. 前記脂肪酸が、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレジン酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、およびステアリドン酸からなる群から選択される、請求項９に記載の薬学的組成物。
16. 前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項９に記載の薬学的組成物。
17. 前記脂肪酸が、０．１重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
18. 前記脂肪酸が、１重量％〜３０重量％の量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
19. 前記脂肪酸が、３重量％〜１０重量％の量で存在する、請求項９に記載の薬学的組成物。
20. １）少なくとも１重量％のブプレノルフィンまたはその塩と、２）エタノール、ベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、グリコール、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、グリコフロール、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ポリエチレングリコール３００（ＰＥＧ３００）、およびポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、ならびにそれらの２つ以上の組み合わせからなる群から選択される薬学的に許容される溶媒と、３）脂肪酸と、４）安定剤と、を含む、薬学的組成物。
21. 前記ブプレノルフィンが、遊離塩基の形態である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
22. 前記薬学的に許容される溶媒が、ベンジルアルコール（ＢＡ）である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
23. 前記ブプレノルフィンが、１重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
24. 前記ブプレノルフィンが、５重量％〜３５重量％の量で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
25. 前記ブプレノルフィンが、１０重量％〜３０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
26. 前記脂肪酸が、カプリル酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、リノール酸、リノレジン酸、γ−リノレン酸、α−リノレン酸、およびステアリドン酸からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
27. 前記脂肪酸が、オレイン酸である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
28. 前記脂肪酸が、０．１重量％〜４０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
29. 前記脂肪酸が、１重量％〜３０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
30. 前記脂肪酸が、３重量％〜１０重量％の量で存在する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
31. 前記安定剤が、Ｌ−メチオニン（Ｍｅｔ）、モノチオグリセロール（ＭＴＧ）、グルタチオン（Ｇｌｕ）およびリポ酸（ＬｉｐＡ）、アスコルビン酸（ＶＣ）、ならびにエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）からなる群から選択される、請求項２０に記載の薬学的組成物。
32. 前記安定剤が、モノチオグリセロール（ＭＴＧ）である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
33. 前記安定剤が、アスコルビン酸（ＶＣ）である、請求項２０に記載の薬学的組成物。
34. 前記安定剤が、１対１００のＭＴＧ／ＶＣの比を有するモノチオグリセロール（ＭＴＧ）とアスコルビン酸（ＶＣ）との組み合わせである、請求項２０に記載の薬学的組成物。
35. 前記モノチオグリセロール（ＭＴＧ）およびアスコルビン酸（ＶＣ）がそれぞれ、０．１％〜２．０％および０．０１％〜０．０５％である、請求項３４に記載の薬学的組成物。
36. ６０℃で３ヶ月間保管した後、色が無色から淡黄色のままである、請求項３４に記載の薬学的組成物。
37. 前記ブプレノルフィンが、１０ｍｇ〜９００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３６のいずれかに記載の薬学的組成物。
38. 前記ブプレノルフィンが、５０ｍｇ〜３００ｍｇの量で存在する、請求項１〜３７のいずれかに記載の薬学的組成物。
39. 粘度範囲が、１０００ｃｐｓ未満である、請求項１〜３８のいずれかに記載の薬学的組成物。
40. 粘度範囲が、２５０ｃｐｓ未満である、請求項１〜３９のいずれかに記載の薬学的組成物。
41. 粘度範囲が、１００ｃｐｓ未満である、請求項１〜４０のいずれかに記載の薬学的組成物。
42. 前記組成物が、２１、２３、２５、またはそれより小さいゲージの針を介して注射され得る、請求項１〜４１のいずれかに記載の薬学的組成物。
43. 前記組成物が、少なくとも７日間、最も好ましくは３０日間の期間にわたって治療有効量のブプレノルフィンを送達する、請求項１〜４２のいずれかに記載の薬学的組成物。
44. 前記組成物が、少なくとも２８日間の期間にわたって治療有効量のブプレノルフィンを送達する、請求項１〜４３のいずれかに記載の薬学的組成物。
45. 前記組成物が、最大９０日間の期間にわたって治療有効量のブプレノルフィンを送達する、請求項１〜４４のいずれかに記載の薬学的組成物。
46. 前記組成物が、単一シリンジに事前充填されて、使用準備済みの構成の生成物を形成する、請求項１〜４５のいずれかに記載の薬学的組成物。
47. 雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した場合、０〜２８日目までの曲線下面積（ＡＵＣ_０−２８）で表されるブプレノルフィンの生物学的利用率が、Ｎ−メチルピロリドンに溶解したブプレノルフィンまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）／Ｎ−メチルピロリドン溶液に溶解したブプレノルフィンの皮下投与で得られる生物学的利用率よりも少なくとも２５％高い、請求項１〜４６のいずれかに記載の薬学的組成物。
48. 雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した場合、０〜２８日目までの曲線下面積（ＡＵＣ_０−２８）で表されるブプレノルフィンの生物学的利用率が、Ｎ−メチルピロリドンに溶解したブプレノルフィンまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）／Ｎ−メチルピロリドン溶液に溶解したブプレノルフィンの皮下投与で得られる生物学的利用率よりも少なくとも５０％高い、請求項１〜４７のいずれかに記載の薬学的組成物。
49. 雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した場合、０〜２８日目までの曲線下面積（ＡＵＣ_０−２８）で表されるブプレノルフィンの生物学的利用率が、Ｎ−メチルピロリドンに溶解したブプレノルフィンまたはポリ（ラクチド−コ−グリコリド）／Ｎ−メチルピロリドン溶液に溶解したブプレノルフィンの皮下投与で得られる生物学的利用率よりも少なくとも７５％高い、請求項１〜４８のいずれかに記載の薬学的組成物。
50. 雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した場合、試験物品の単回皮下投与後の雄のラットにおける血漿ブプレノルフィン濃度対時間プロファイルから決定される、ブプレノルフィンのピーク血漿濃度対ブプレノルフィンのトラフ血漿濃度の比（Ｐ／Ｔ）が、約１０以下である、請求項１〜４９のいずれかに記載の薬学的組成物。
51. 雄のスプラーグドーリーラットに皮下投与した場合、試験物品の単回皮下投与後の雄のラットにおける血漿ブプレノルフィン濃度対時間プロファイルから決定される、ブプレノルフィンのピーク血漿濃度対ブプレノルフィンのトラフ血漿濃度の比（Ｐ／Ｔ）が、約５以下である、請求項１〜５０のいずれかに記載の薬学的組成物。
52. 前記薬学的に許容される溶媒が、２０〜８０重量％の量である、請求項１〜５１のいずれかに記載の薬学的組成物。
53. 放出制御デポーとして使用するための薬学的組成物を形成する方法であって、任意の順序で、薬学的に許容される溶媒と、ブプレノルフィンまたはその塩とを混合することを含み、前記混合することが、放出制御デポーとして使用するための前記薬学的組成物を形成するのに有効な十分な期間にわたって実行される、方法。
54. 前記薬学的に許容される溶媒および前記脂肪酸が、ともに混合されて、混合溶液を形成し、その後前記ブプレノルフィンまたはその塩と混合されて、放出制御デポーとして使用するための前記薬学的組成物を形成する、請求項５３に記載の方法。
55. 前記薬学的に許容される溶媒、前記脂肪酸、および前記安定剤が、ともに混合されて、混合溶液を形成し、その後前記ブプレノルフィンまたはその塩と混合されて、放出制御デポーとして使用するための前記薬学的組成物を形成する、請求項５３に記載の方法。
56. ブプレノルフィンまたはその塩、薬学的に許容される溶媒、脂肪酸、および安定剤を含む組成物を含む単一シリンジを含む、キット。
57. ある病状を有する患者を治療するための方法であって、薬学的に許容される溶媒および脂肪酸と組み合わせて、有効量のブプレノルフィンまたはその塩を前記患者に投与することを含む、方法。
58. 前記病状が、疼痛緩和およびオピオイド依存性の一方または両方を含む、請求項５７に記載の方法。
59. 前記デポーが、１日あたり約０．１〜約１０ミリグラム（ｍｇ）の治療有効投薬量の前記ブプレノルフィンまたはその塩を送達する、請求項５７に記載の方法。
60. 前記投薬量が、前記薬学的組成物の投与後約１日以内に、治療有効レベルの前記ブプレノルフィンまたはその塩を達成し、前記治療有効投薬量の前記ブプレノルフィンまたはその塩が、前記組成物の投与後少なくとも約７日間、前記留置剤の投与後少なくとも約３０日間、前記留置剤の投与後少なくとも約４５日間、および前記デポー組成物の投与後少なくとも約６０日間からなる群から選択される期間にわたって送達される、請求項５７に記載の方法。
    
    

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