JP2009516686A - ブプレノルフィンを含む薬学的組成物 - Google Patents

ブプレノルフィンを含む薬学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2009516686A
JP2009516686A JP2008541335A JP2008541335A JP2009516686A JP 2009516686 A JP2009516686 A JP 2009516686A JP 2008541335 A JP2008541335 A JP 2008541335A JP 2008541335 A JP2008541335 A JP 2008541335A JP 2009516686 A JP2009516686 A JP 2009516686A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acceptable composition
acid
buprenorphine
animal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2008541335A
Other languages
English (en)
Inventor
ロバート ディー． シモンズ，
アラン ワインガーテン，
ユーピン リー，
Original Assignee
シェーリング−プラウ・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37745944&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2009516686(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by シェーリング−プラウ・リミテッド filed Critical シェーリング−プラウ・リミテッド
Publication of JP2009516686A publication Critical patent/JP2009516686A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A61K9/0017—Non-human animal skin, e.g. pour-on, spot-on
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

オピオイドの耳への投与および経皮投与により、ネコ、イヌ、および他の小哺乳動物へ、全身鎮痛を提供するための方法が開示される。そのような方法における使用のための組成物もまた開示される。そのような組成物は、ブプレノルフィン、水相および有機相からなる溶媒を含む薬学的に受容可能なキャリア系、少なくとも一つの浸透増強剤、そして必要に応じて、安定剤、保存剤、抗酸化剤、粘度増加剤、および／または張度調整剤を含む。

Description

（発明の分野）
本発明は、全身鎮痛を提供するための組成物および方法、より詳細には、イヌ、ネコ、および他の哺乳動物へのオピオイド鎮痛薬の耳への投与および経皮投与に関する。
（発明の背景）
本明細書中で引用されるすべての特許、特許出願、刊行物、試験方法、および他の物質は、参考として援用される。
疼痛は、身体のストレスホルモン系を活性化し、病的状態および死亡の一因となる。動物における疼痛の軽減（鎮痛）は、効果が生じるように滴定されるオピオイドにより安全に提供され得る。オピオイドは、最小限の心臓血管副作用で十分な鎮痛を提供し得る。オピオイドは単独で、そして麻酔薬と組合わせて安全であり、たとえ副作用が生じても、可逆性である。
歴史的に、薬理学的物質（オピオイドを含む）は、鎮痛を提供するため、全身注射（皮下注射、筋肉内注射、または静脈内注射）投与、硬膜外投与、（クモ膜下腔への）髄腔内投与、舌下投与、経口投与、直腸投与、そして経皮投与されてきた。硬膜外送達および髄腔内送達を除いて、これらの物質の投与は、全身薬物送達を提供し、鎮痛効果をもたらす。硬膜外投与および髄腔内投与は、疼痛の脊髄伝達に関与する脊髄におけるレセプター（例えば、オピオイドレセプター）への鎮痛薬の直接投与を伴い、当該薬理学的物質の全身暴露に対する必要性を回避する。
オピオイドは、神経系内のオピオイドレセプターと結合することで鎮痛をもたらし、より上位の脳の中枢への疼痛の衝動の伝達をブロックし、それによって、疼痛の知覚を減衰またはブロックする。三つの型の十分に特徴決定されたオピオイドレセプター：μ、κ、およびδが存在する。臨床的に有用なオピオイド医薬のほとんどはμアゴニストである。
ＴＯＲＢＵＧＥＳＩＣ−ＳＡ（酒石酸ブトルファノール）は、手術時の鎮痛のために米国で認可された獣医学的生成物である。ブトルファノールは、オピオイドアゴニスト／アンタゴニストである。
完全オピオイドアゴニスト（例えば、オキシモルホン、モルヒネ、メペリジン、およびフェンタニル）は、動物に十分な鎮痛を提供し得、麻酔薬と組合わせた使用に対して安全である。例えば、ヒドロキシモルホンは、獣医学的実施において、注射可能な投与経路による手術時の鎮痛薬として用いられる。しかしながら、非経口投与は、獣医学的訓練なしでの動物の所有者による使用のためには、実用的ではない。数多くのオピオイドの経口処方物もまた利用可能であるが、オピオイドアゴニストは、広範囲の肝臓初回通過代謝に起因して、経口投与された場合、低い全身性バイオアベイラビリティを有する。フェンタニルは、接着性薬物充填パッチにより経皮投与されているが、そのようなパッチは高価であり、毛皮で覆われた動物への使用には不便である。その上、経皮パッチは、治療効果を達成するのに最大６時間もの時間を必要とし、その間、鎮痛は他の方法で提供されなければならない。
上に記載される動物へのオピオイドの投与のための現行の方法の欠点に加えて、ヒトによる過剰投与の可能性および乱用の可能性は、動物におけるそれらの使用を制限している。
特許文献１は、全身鎮痛の誘発のためには有効でない量のオピオイド鎮痛薬を皮膚に局所投与することによって、炎症性皮膚における鎮痛を誘発するための方法に関する。この特許によると、有効な鎮痛は、「このオピオイド鎮痛薬の全身循環への経皮送達の実質的な非存在下」で誘発されなければならない。
特許文献２は、皮膚または粘膜組織において鎮痛を誘発する方法に関し、この方法は、末梢ムスカリン様レセプター（その量は、鎮痛の全身への誘発のために有効ではない）に作用する鎮痛薬を眼に投与する方法を包含し、それにより、その皮膚または粘膜組織の鎮痛は、中枢神経系へのその鎮痛薬の経皮送達または経粘膜送達の実質的な非存在下で誘発される。オキシモルホンおよびモルヒネが、ムスカリン様レセプターアゴニスト鎮痛薬と組み合わせて使用され得る鎮痛薬であると言及されるが、それら自身がムスカリン様レセプターアゴニストではない。「粘膜組織」は、眼の結膜を除く粘膜であると、本明細書中に明確に定義される。
耳の経路による特定の獣医学的薬物の投与もまた公知であるが、これは全身鎮痛のためではない。例えば、メチマゾールは、甲状腺機能亢進を制御するためにネコの耳介へ投与される。特許文献３は、慢性疼痛を制御するためのケタミンの鼻への投与または眼への投与に関する。特許文献４は、眼の疼痛を処置するための、κオピオイドアゴニストの眼への投与に関する。この特許は、κオピオイドは、末梢組織におけるレセプター上で作用し、一方、μオピオイドは脳におけるレセプターを活性化することで、疼痛を軽減することを強調する。κオピオイドの局所作用は、全身作用よりも有利であると言われている。したがって、この発明は、全身鎮痛ではなく、眼の組織における疼痛の処置のために適切であるにすぎない。
米国特許第５，５８９，４８０号明細書 米国特許第６，０１１，０２２号明細書 米国特許第５，５４３，４３４号明細書 米国特許第６，１９１，１２６Ｂ１号明細書
先行技術の処方物および方法の上述の制限ならびに欠点の観点から、そして上では詳細に言及されていない他の不都合なことの観点から、鎮痛を全身に誘発するための改善された方法のための、当該分野における必要性がいまだ存在する。
（発明の要旨）
したがって、動物への、耳への投与および経皮投与のための薬学的に受容可能な組成物、ならびにその使用のための方法が開示される。そのような組成物は、ブプレノルフィン、水相および有機相からなる溶媒を含む薬学的に受容可能なキャリア系、少なくとも一つの浸透増強剤、そして必要に応じて、安定剤、保存剤、抗酸化剤、粘度増加剤、および／または張度調整剤を含む。本発明の組成物はまた、非オピオイド鎮痛薬（例えば、非ステロイド系抗炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）、Ｎ−メチル−ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）レセプターアンタゴニスト、α−２−アドレナリン作動性レセプターアゴニスト、ナトリウムチャネル遮断薬、または一過性レセプターポテンシャル（ｔｒａｎｓｉｅｎｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）（ＴＲＰ）イオンチャネルリガンド）を必要に応じて含み得る。
上述の目的および他の目的とともに、本発明の利点および特徴は、以下で明らかとなり、本発明の性質は、以下の発明の詳細な説明および添付の特許請求の範囲を参照することでより明確に理解され得る。
（発明の詳細な説明）
全身鎮痛を提供するための、全身循環におけるオピオイドの有効な濃度が、耳への投与経路または経皮投与経路により達成され得ることが見出されている。耳への投与経路または経皮投与経路を用いることで、オピオイドの肝臓／腸の壁（「初回通過」）での代謝が回避され、これは経口投与と比較して、バイオアベイラビリティを増強し得る。
本発明は、哺乳動物（たとえば、ネコおよびイヌ）のための、全身鎮痛（例えば、先制鎮痛および手術時鎮痛）を提供するためのオピオイド鎮痛生成物に関する。本発明は、薬学的に受容可能なビヒクル中の、少なくとも一つのオピオイド鎮痛薬を含む。本発明の組成物は、手術または損傷に関連する疼痛を同時に防止または低減するために用いられ得る。例えば、新形成、変形性関節症、慢性疼痛、掻痒に関連する慢性疼痛の処置のための使用もまた意図される。
用語「耳の（ｏｔｉｃ）」、および「耳で（ｂｙ ｅａｒ）」は、本明細書中で交換可能に用いられ、耳に関するものを意味する。
本明細書中で用いられる場合、「アヘン剤」は、アヘンの任意の調製物または派生物を意味する。用語「オピオイド」は、アヘン剤、およびアヘン剤に類似の合成または半合成麻酔薬の両方のことをいう。
本明細書中で用いられる場合、用語「水相」は、水、等張溶液、緩衝系および／または任意の水混和性の溶媒で構成される溶媒系を意味する。
本明細書中で用いられる場合、用語「有機相」は、任意の有機溶媒または水混和性の溶媒系もしくは水と非混和性の溶媒系で構成される溶媒系を意味する。
活性な成分は、オピオイド鎮痛薬、特に、μアヘン剤レセプターにアゴニスト活性を有するもの（例えば、ブプレノルフィン、モルヒネ、ジアモルフィン（ｄｉａｍｏｒｐｈｉｎｅ）、メペリジン、メタドン、エトルフィン、レボルファノール、フェンタニル、アルフェンタニル、スフェンタニル、オキシコドン、ヒドロコドン、コデイン、およびオキシモルホン）を含む。より広範囲の安全域および活性のより長い持続時間のために、ブプレノルフィンが特に好ましい。
好ましい実施形態において、処方物は、長時間作用性である（例えば、その処方物は、必要に応じて、一日に３回まで投与される）。その処方物は短時間作用性ではなく、長時間作用性の処方物であるため、本発明の一つの特定の利点は、低減された投与頻度であり、その生成物が投与される人に利便性を提供する。
本発明は、一つの局面において、例えば、耳への投与または経皮投与により、薬学的に受容可能な組成物（これは、例えば、ブプレノルフィンを含む）を動物へ投与することによって、疼痛を軽減する方法を包含することがまた理解される。投与はまた、例えば、複数滴もしくは一滴を、動物の耳または皮膚へ塗布することによって達成され得る。
例えば、ブプレノルフィンの血漿濃度は、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．１ｍｇ／ｋｇの単回用量の耳への投与後に、約５ｎｇ／ｍｌより大きいＣｍａｘが約６０分のＴｍａｘで達成され、そして約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２ｍｇ／ｋｇの用量で、約７ｎｇ／ｍｌより大きいＣｍａｘが約３０分のＴｍａｘで達成された。
別の例において、ブプレノルフィンの血漿濃度は、約０．３ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇの単回用量での耳への投与後に、約２８ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘが約９０分のＴｍａｘで達成され、そして約０．２５ｍｇ／ｋｇ〜約０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、約１０ｎｇ／ｍＬより大きい初期ピークが約３０分で達成され、続いて、約１２ｎｇ／ｍｌより大きいＣｍａｘが約２時間のＴｍａｘで達成された。
なお別の実施形態において、ブプレノルフィンの血漿濃度は、約０．３５ｍｇ／ｋｇ〜約０．７０ｍｇ／ｋｇの単回用量での経皮投与後に、約１０ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘが約３０分のＴｍａｘで達成された。約０．１７ｍｇ／ｋｇ〜約０．３５ｍｇ／ｋｇの用量が用いられたとき、約３ｎｇ／ｍｌより大きいＣｍａｘが約４時間のＴｍａｘで達成された。
鎮痛活性を有するオピオイド鎮痛薬の代謝産物もまた使用され得る。そのような代謝産物は、鎮痛活性なグルクロニドおよびオピオイドのサルフェートの形態（例えば、モルヒネ−６−グルクロニド（ｇｌｕｃｏｒｏｎｉｄｅ））を含む。
薬物の不快な臭い、低いバイオアベイラビリティにより引き起こされる起こりえる問題のため、または局所的鎮痛効果の可能性のため、そのようなオピオイドのプロドラッグの形態を使用することが望まれ得る。特に好ましいプロドラッグの形態は、３−フェノールのヒドロキシル基がエステル化されている形態である。本発明における使用のために適切なプロドラッグ誘導体の例としては、米国特許第４，６６８，６８５号および米国特許第４，６７３，６７９号（両方とも、Ｄｕｐｏｎｔへと譲渡されている）に開示されるものが挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、非オピオイド鎮痛薬（例えば、ＮＳＡＩＤ）の包含を可能にしている。好ましいＮＳＡＩＤとしては、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン（ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ブクロクス酸、カルプロフェン、セレコキシブ（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ）、クリダナク、デラコキシブ（ｄｅｒａｃｏｘｉｂ）、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピロン（ｄｉｐｙｒｏｎｅ）、エトドラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フィロコキシブ（ｆｉｒｏｃｏｘｉｂ）、フロブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ミロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキセピナック、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピプロフェン（ｐｉｐｒｏｆｅｎ）、プラモプロフェン（ｐｒａｍｏｐｒｏｆｅｎ）、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、テポキサリン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン（ｔｒｉｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、ジドメタシン、またはゾメピラク、それらの薬学的に受容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。特に好ましいＮＳＡＩＤとしては、カルプロフェン、デラコキシブ、エトドラク、フィロコキシブ、フルニキシン、ケトプロフェン、メロキシカム、およびテポキサリンが挙げられる。好ましいＮＭＤＡレセプターアンタゴニストとしては、メマンチン、ケタミン、チレタミン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいＮＭＤＡレセプターアンタゴニストは、ケタミンである。好ましいα−２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとしては、クロニジン、デトミジン、デキスメデトミジン、ファドルミジン（ｆａｄｏｌｍｉｄｉｎｅ）、メデトミジン、モキソニジン、ロミフィジン、キシラジン、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいα−２アドレナリン作動性レセプターアゴニストとしては、デトミジンおよびキシラジンが挙げられる。好ましいナトリウムチャネル遮断薬としては、ベンゾカイン、ブピバカイン、ラモトリジン、レボブピビカイン（ｌｅｖｏｂｕｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、リドカイン、リグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｉｎｅ）、オキシブプロカイン、プリロカイン、プロキシメタカイン、ロピビカイン（ｒｏｐｉｖｉｃａｉｎｅ）、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにこれらの混合物が挙げられる。特に好ましいナトリウムチャネル遮断薬としては、ブピバカインおよびリドカインが挙げられる。
一般に、本発明の処方物は、耳で、または経皮的に受容可能なビヒクル中に、約０．１％〜約１０％のオピオイドを含む。そのオピオイドの量は、投与量および／または投薬スケジュールを変えるように変更され得る。第二の鎮痛薬（例えば、ＮＳＡＩＤ）の量は、そのオピオイドとの相乗効果およびバイオアベイラビリティに依存し、効果が生じるように滴定される。
本発明の組成物は、種々の形態を成し得る。例えば、それらは、ゲル、液体、または軟膏であり得る。
上記組成物において用いられる溶媒は、水相および有機相からなる。上記処方物のための適切な溶媒としては、グリセリルホルマル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、２−ピロリドン、グリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチルイソソルビド、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、Ｃ２〜Ｃ９アルキレンジオール（例えば、ブチレンジオール、ペンチレングリコール、ネオペンチルジオール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール）、モノエチルエーテル、またはジＣ２〜Ｃ５アルキレンジオール、モノＣ１〜Ｃ４アルキルエーテルのような化合物（例えば、ジプロピレングリコール、モノプロピルエーテル、モノプロピルエーテル、およびモノエチルエーテル）が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい溶媒としては、２−ピロリドン、グリセリルホルマル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチルイソソルビド、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、および水が挙げられる。特に好ましい溶媒は、プロピレングリコールである。
好ましくは、そのような溶媒は、上記処方物の約８０重量％までの量で存在する。より好ましくは、そのような溶媒は、上記処方物の約１０％〜約７５％で存在する。
適切な浸透増強剤は、新油性成分および／または親水性成分を含み得る。適切な浸透増強剤は、例えば、アルコール、非イオン性溶解剤、または乳化剤であり得る。適切な浸透増強剤としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルポリシロキサン（ＤＭＰＸ）、オレイン酸、カプリル酸、イソプロピルアルコール、１−オクタノール、（変性または無水）エタノール、ベンジルアルコール、および他の薬学的グレードの、または無水のアルコール（メタノールを除く）が挙げられるが、それらに限定されない。他の浸透増強剤としては、水、スルホキシドおよび類似の化合物（例えば、ＤＭＳＯ、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など）、ならびにアゾンおよび関連化合物、ピロリドン（例えば、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、２−ピロリドン（２−ピロリルなど）、脂肪アルコール、脂肪酸、および関連構造（例えば、オレイルアルコール、オレイン酸、リノール酸、ミリスチル酸イソプロピルなど）、アルコールおよびグリコール（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ラウリルアルコールエステル、ラウリルアルコールなど）、プロピレングリコールのエステル（例えば、プロピレングリコールモノラウレート）、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）など）、尿素、精油、テルペンおよびテルペノイド（例えば、メントール、ユーカリ油、１，８−シネオール）、リン脂質および溶媒ならびに関連化合物（例えば、トランスカトール（ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ）（エトキシジグリコール）など）が挙げられる。好ましい浸透増強剤は、メントール、アルコール、ベンジルアルコール、エタノール、水、グリコール、プロピレングリコールのエステル、プロピレングリコールモノラウレート、ラウリルアルコールエステルまたはラウリルアルコールである。
上記ビヒクルの粘度は、種々のさらなる物質の使用により必要に応じて、増加または減少され得る。粘度増強剤は、水分散性酸ポリマー、ポリサッカリドゴム、および／またはそれらの混合物であり得る。本発明の組成物における使用のための適切な粘度増強剤としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、硫酸マグネシウム、プロピレングリコール、ラノリン、グリセリン、ヒドロキシプロピルセルロース、および耳における使用のために適切であると当業者に公知である他の物質が挙げられるが、それらに限定されない。好ましい粘度増強剤は、ヒドロキシプロピルセルロースである。
本発明の組成物における使用のための適切な乳化剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）３０ジポリヒドロキシステアレート（例えば、ＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手可能であるＡＲＬＩＣＥＬ Ｐ１３５）、ＰＥＧ−４０ステアレートソルビタンオレエート（Ｃｒｏｄａ，Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪから入手可能であるＣＲＩＬＬ４）、ポリソルベート８０（ＩＣＩ Ｓｕｒｆａｃｔａｎｔｓから入手可能であるＴＷＥＥＮ８０）が挙げられる。
有機溶液の一つの成分は、その有機溶液のために適切な界面活性剤（モノグリセリド、または類似の化合物（例えば、モノオレイン酸グリセリル、モノラウリル酸グリセリル、モノベヘン酸グリセリル、モノエイコサン二酸（ｍｏｎｏ−ｅｉｃｏｓａｄｉｏａｔｅ）グリセリル、モノステアリン酸グリセリル）、あるいは他の脂肪酸モノ置換グリセリドが挙げられるが、それらに限定されない）のような化合物で構成される溶媒である。
上記有機溶液のための適切な膜形成剤としては、ポリアクリルアミド、または増粘剤として作用するような他の化合物（例えば、他のアクリルアミドコポリマー、ポリアクリレートコポリマー、セルロースポリマーおよびセルロースコポリマー、ならびにポリビニルピロリドンポリマーおよびポリビニルピロリドンコポリマー）が挙げられるが、それらに限定されない。
他の任意の不活性な成分が、所望される場合、本発明の組成物に加えられ得る。そのような成分としては、保存剤、キレート剤、抗酸化剤、および安定剤が挙げられる。例示的な保存剤としては、ＢＨＴ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の処方物は、別の実施形態において、自己保存性であることがまた理解される。例示的なキレート剤としては、エデト酸ナトリウムが挙げられるが、それに限定されない。例示的な抗酸化剤としては、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ＢＨＴ、およびナトリウムモノチオグリセロールが挙げられるが、それらに限定されない。本発明の処方物中の任意の活性成分の変性を保護するための好ましい安定剤としては、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ナトリウムモノチオグリセロール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）が挙げられるが、それらに限定されない。他の好ましい安定剤としては、クエン酸トリエチル、ＵＳＰ、ＮＦ、酢酸、氷酢酸、フマル酸、塩酸、希塩酸、リンゴ酸、硝酸、リン酸、希リン酸、硫酸、および酒石酸が挙げられるが、それらに限定されない。本発明における使用のための特に好ましい安定剤としては、ＢＨＴ、ＢＨＡ、ナトリウムモノチオグリセロール、約５％または５％未満の濃度のクエン酸、および約０．１％ｗ／ｖ〜約２％ｗ／ｖの濃度のモノチオグリセロールが挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物のｐＨは、好ましくは、ブプレノルフィン溶液またはブプレノルフィンＨＣｌ溶液を維持するように調整される。好ましくは、本発明の組成物のｐＨは、約３〜約１０であり、好ましくは約３．５〜約６である。適切な緩衝剤が、ｐＨを維持するために加えられ得る。適切な緩衝剤としては、塩化カリウム、リン酸ナトリウムまたはリン酸カリウム（一塩基および二塩基）、酢酸ナトリウムまたは酢酸カリウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸カリウム（四ホウ酸ナトリウム十水和物）、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、ならびに等価物またはそれらの混合物、ならびに弱酸（例えば、酢酸、ホウ酸、およびリン酸）が挙げられるが、それらに限定されない。
本発明の組成物を調製するために、上記ビヒクルまたはビヒクルの一部が、調合容器（ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ ｖｅｓｓｅｌ）に加えられ、続いて、残留賦形剤および活性物質が加えられる。混合物は、すべての固体が溶解するか、または懸濁するまで混合される。その組成物を最終容量に至らせるためのさらなる溶媒が、必要な場合、加えられ得る。添加物質（例えば、上で列挙されたもの）はその容器中に含まれ得、その処方物中で混合され得る（添加の順序は重要ではない）。
上記処方物の塗布後、上記組成物中に存在するオピオイドは、全身吸収される。それが、活性な薬物の連続吸収のためのある程度の遅延放出とともに、迅速な初期吸収を提供し得る（したがって、投与のための静脈内経路または他の非経口経路よりも良好な薬理学的プロフィールを提供し得る）ことは、本発明の方法の利点である。本発明の組成物の投与後の鎮痛作用の開始は、塗布の３０分以内に始まり、鎮痛作用の持続時間は、一般的に少なくとも８時間まで持続する。
本発明の別の利点は、一部の上記処方物は、迅速な吸収相および延長されたプラトー相（遅い吸収相）を有することである。したがって、上記の望ましい特徴は、一つの処方物を用いて達成され得る。本発明の他の利点は、疼痛を有する動物および／またはアヘン剤を摂取する動物は、攻撃的であり得ることである。したがって、本発明の投与は、動物の飼育者が、その動物の口／歯に決して近づかなくてよい（すなわち、動物飼育者の安全性を増加させる）という利点を有する。
本発明の方法およびその方法を実行するための処方物は、現存する生成物に対して他の利点（例えば、獣医スタッフおよび動物の所有者の双方のための投与の容易さ、副作用の低減など）を有する。有害な事象の場合、オピオイドの活性は、オピオイドアンタゴニスト（例えば、ナロキソン）の投与により可逆性である。
投与経路は、経口投与された場合、肝臓初回通過代謝を受け、そして胃腸変性を受けるオピオイドのような多くの鎮痛薬のバイオアベイラビリティを改善し得ると考えられる。そのような化合物の代謝が、投与経路により好ましく影響され得る可能性がある。
適切な投薬量は、上記動物の体重にしたがって決定され得る。当業者により認識されるように、腎臓または肝臓の機能が損なわれる場合、薬物の投与量は、排泄の減少を考慮して、低減される必要があり得る。
本発明の組成物は、多くの形態で包装され得る。好ましくは、上記処方物は、単回用量、単回使用ユニットとして包装される。そのような単回用量包装は、複数回用量の調製物の細菌汚染の問題を克服し、偶発的な深刻な過剰投与の可能性を最小化する。
以下の実施例は、本発明を説明するために与えられ、本発明の範囲または趣旨を制限するものと解釈されるべきではない。
（実施例１−耳）
Figure 2009516686
 この実施例は、当業者に公知の慣習的な手順にしたがって調製され得る。特定の実施形態において、上記処方物は、有機相系および水相系からなる二つの異なる溶媒系（これらは、最終的な処方物を得るために合わせられる）中で、調製または保存され得る。
（実施例２）
５匹の健康なネコに、実施例１の処方物を、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜０．５０ｍｇ／ｋｇの投薬量で投与した。連続血液サンプルを、投与の０時間前に、次に投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、および２４時間後に得た。時間に対するブプレノルフィンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を報告し、図式的に示した。結果を図１に示す。２つの血漿ピークが明らかである−約４ｎｇ／ｍＬの最初のピークは９０分で起こり、一方、約５ｎｇ／ｍＬの第二のピークは８時間で起こる。
これらのデータは、実施例１に記載の処方物は、ブプレノルフィンが投与後すぐに血漿中で検出可能である（これは、鎮痛が初期に起こることを示唆する）という点で利点を有することを表す。第二に、投与後約８時間で生じるピークは、鎮痛が長時間持続することを示唆している。
（実施例３）
１４匹の健康なネコを、実施例１に記載の処方物の鎮痛特性を評価するための下記の研究において用いた。これらのネコを全身麻酔下に置き、左右の前足の爪切除（爪先の取り除き）を、認可された獣医により行った。麻酔の誘発の前に、６匹のネコに、メロキシカムの皮下注射（０．３ｍｇ／ｋｇ）をした（これは、ネコにおける手術後の鎮痛のために米国で認可されている）。８匹のネコに、実施例１に記載の、０．６ｍｇ／ｋｇのブプレノルフィン処方物を投与した。手術後、すべてのネコを、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）を用いて、０．５時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、８時間、および２４時間での疼痛の兆候を評価した。メロキシカムまたはブプレノルフィンで処置したネコについて、手術後の時間に対する平均ＶＡＳを報告し、図式的に示した。結果を図２に示す。
これらのデータは、実施例１に記載の処方物の手術後の鎮痛プロフィールは、ネコについてのＦＤＡで認可された手術後の鎮痛プロフィールと類似していることを示唆する。
（実施例４−耳）
Figure 2009516686
 この実施例は、当業者に公知の慣習的な手順にしたがって調製され得る。特定の実施形態において、上記処方物は、有機相系および水相系からなる二つの異なる溶媒系（これらは、最終的な処方物を得るために合わせられる）中で、調製または保存され得る。
（実施例５−局所／経皮）
Figure 2009516686
 この実施例は、当業者に公知の慣習的な手順にしたがって調製され得る。特定の実施形態において、上記処方物は、有機相系および水相系からなる二つの異なる溶媒系（これらは、最終的な処方物を得るために合わせられる）中で、調製または保存され得る。
（実施例６）
６匹の健康なネコに、実施例５の処方物を、０．１７ｍｇ／ｋｇ〜０．３５ｍｇ／ｋｇの投薬量で一度、次に０．３５ｍｇ／ｋｇ〜０．７０ｍｇ／ｋｇの投薬量で再度投与した。各投与の後に、連続血液サンプルを、投与の０時間前に、次に投与の０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、６時間後、１０時間後、２４時間後および３２時間後に得た。時間に対するブプレノルフィンの血漿濃度（ｎｇ／ｍＬ）を報告し、図式的に示した。結果を図３に示す。
これらのデータは、実施例５に記載の処方物は、ブプレノルフィンは経皮投与後すぐに血漿中で検出可能である（これは、鎮痛が初期に起こることを示唆する）という点で利点を有することを表す。第二に、血漿レベルは、投与後３２時間もの間検出可能であり、これは鎮痛が長時間持続することを示唆している。
本発明の特定の現在好ましい実施形態が本明細書中に記載されているが、記載される実施形態の変更および改変が本発明の趣旨および範囲から外れることなくなされ得ることが、本発明と関連する分野における当業者にとって明らかである。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲および適用可能な法律の規則により必要とされる程度でのみ制限されることが意図される。
図１は、５匹の健康なネコにおける、０．２５ｍｇ／ｋｇ〜０．５０ｍｇ／ｋｇの用量でのブプレノルフィンの耳への投与後の、時間に対するブプレノルフィン処方物の平均（±１ＳＤ）血漿濃度を示す図式である。 図２は、爪先の取り外し手順、および皮下メロキシカム（ネコに対するＦＤＡで認可された手術後の鎮痛薬）、または耳へのブプレノルフィンのいずれかによる処置後の、ネコに対するＶｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）により評価される平均の疼痛を示す図式である。メロキシカムのネコは、破線により表され、各時点に対して示される＋１のＳＤを有する。ブプレノルフィンのネコは、実線により表され、各時点に対して示される−１のＳＤを有する。 図３は、６匹の健康なネコにおける、０．１７ｍｇ／ｋｇ〜０．３５ｍｇ／ｋｇまたは０．３５ｍｇ／ｋｇ〜０．７０ｍｇ／ｋｇの用量のいずれかでのブプレノルフィン処方物の経皮投与後の、時間に対するブプレノルフィンの血漿濃度を示す図式である。０．１７ｍｇ／ｋｇ〜０．３５ｍｇ／ｋｇで投与したネコについてのデータは、破線により表され、各時点に対して示される＋１のＳＤを有し；０．３５ｍｇ／ｋｇ〜０．７０ｍｇ／ｋｇで投与したネコについてのデータは、実線により表され、各時点に対して示される−１のＳＤを有する。

Claims (43)

  1. ブプレノルフィン、水相および有機相からなる溶媒を含む薬学的に受容可能なキャリア系、および少なくとも一つの浸透増強剤を含む、動物への耳への投与のための薬学的に受容可能な組成物。
  2. 前記浸透増強剤が、親油性成分および／または親水性成分を含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  3. 前記浸透増強剤が、前記ブプレノルフィンの浸透を増強するために十分な量の、プロピレングリコール、メントール、アルコール、グリコールのエステル、または水からなる群より選択される、請求項２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  4. 前記グリコールが、プロピレングリコールモノラウレートである、請求項３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  5. 前記アルコールが、エタノール、ラウリルアルコール、およびラウリルアルコールエステルからなる群より選択される、請求項３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  6. 前記アルコールが、ラウリルアルコールのエステルである、請求項５に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  7. 前記溶媒が、２−ピロリドン、グリセリルホルマル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチルイソソルビド、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、および水からなる群より選択される、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  8. 前記溶媒が、プロピレングリコールである、請求項７に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  9. 前記組成物が、約３〜約１０の範囲のｐＨを有する、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  10. 安定剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  11. 前記安定剤が、ＢＨＴ、ＢＨＡ、およびナトリウムモノチオグリセロールからなる群より選択される、請求項１０に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  12. 保存剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  13. 前記保存剤が、ＢＨＴ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）から選択される、請求項１２に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  14. 粘度増強剤および／または抗酸化剤をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  15. 前記粘度増強剤が、水分散性酸ポリマー、ポリサッカリドゴム、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  16. 前記粘度増強剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項１５に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  17. 前記抗酸化剤が、ＢＨＴ、ＢＨＡおよびナトリウムモノチオグリセロールからなる群より選択される、請求項１４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  18. 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  19. 前記非オピオイド鎮痛薬が、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、セレコキシブ、クリダナク、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フィロコキシブ、フロブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ミロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキセピナック、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピプロフェン、プラモプロフェン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、テポキサリン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、ゾメピラク、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１８に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  20. 請求項１に記載の薬学的に受容可能な組成物中のブプレノルフィンを、耳へ投与することによる、動物における鎮痛を誘発するための方法。
  21. ブプレノルフィンを耳へ投与することによって、動物における全身鎮痛効果を誘発するための方法。
  22. 前記鎮痛効果が、少なくとも約８時間にわたる、請求項２１に記載の方法。
  23. ブプレノルフィンを耳へ投与することによって、動物における全身鎮痛効果を誘発するための方法であって、ここで、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．６ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、該動物において約５ｎｇ／ｍｌ〜約２８ｎｇ／ｍｌの範囲のＣｍａｘおよび約０．５時間〜約２時間の範囲のＴｍａｘのブプレノルフィンレベルが達成される、方法。
  24. ブプレノルフィン、水相および有機相からなる溶媒を含む薬学的に受容可能なキャリア系、および少なくとも一つの浸透増強剤を含む、動物への経皮投与のための薬学的に受容可能な組成物。
  25. 前記浸透増強剤が、親油性成分および／または親水性成分を含む、請求項２４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  26. 前記浸透増強剤が、ブプレノルフィンの浸透を増強するために十分な量の、プロピレングリコール、メントール、アルコール、グリコールのエステル、および水である、請求項２５に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  27. 前記グリコールが、プロピレングリコールモノラウレートである、請求項２６に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  28. 前記アルコールが、エタノール、ラウリルアルコール、およびラウリルアルコールエステルからなる群より選択される、請求項２６に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  29. 前記浸透増強剤が、メントールである、請求項２６に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  30. 前記溶媒が、２−ピロリドン、グリセリルホルマル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチルイソソルビド、エタノール、イソプロパノール、１，２−プロパンジオール、グリセリン、クエン酸トリエチル、ベンジルアルコール、ジメチルイソソルビド、および水からなる群より選択される、請求項２４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  31. 前記溶媒が、プロピレングリコールである、請求項３０に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  32. 前記組成物が、約３〜約１０の範囲のｐＨを有する、請求項２４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  33. 粘度増強剤、保存剤、および／または抗酸化剤をさらに含む、請求項２４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  34. 前記粘度増強剤が、水分散性酸ポリマー、ポリサッカリドゴム、および／またはそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  35. 前記粘度増強剤が、ヒドロキシプロピルセルロースである、請求項３４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  36. 前記保存剤が、ＢＨＴ、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル（メチルパラベン）、およびｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル（プロピルパラベン）から選択される、請求項３３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  37. 前記抗酸化剤が、ＢＨＴ、ＢＨＡおよびナトリウムモノチオグリセロールからなる群より選択される、請求項３３に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  38. 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項２４に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  39. 前記非オピオイド鎮痛薬が、アセメタシン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロクス酸、カルプロフェン、セレコキシブ、クリダナク、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、ジピロン、エトドラク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フィロコキシブ、フロブフェン、フルフェナム酸、フルフェニサール、フルニキシン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、インドプロフェン、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ミロプロフェン、ナブメトン、ナプロキセン、ニフルム酸、オキサプロジン、オキセピナック、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピプロフェン、プラモプロフェン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、テポキサリン、チアプロフェン酸、チオピナク、トルフェナム酸、トルメチン、トリオキサプロフェン、ジドメタシン、ゾメピラク、およびそれらの薬学的に受容可能な塩、ならびにそれらの混合物からなる群より選択される、請求項３８に記載の薬学的に受容可能な組成物。
  40. 請求項２４に記載の薬学的に受容可能な組成物中のブプレノルフィンを、経皮投与することによって、動物における鎮痛を誘発するための方法。
  41. ブプレノルフィンを経皮投与することによって、動物における全身鎮痛効果を誘発するための方法。
  42. 前記鎮痛効果が、少なくとも約８時間にわたる、請求項４１に記載の方法。
  43. ブプレノルフィンを経皮投与することによって、動物における鎮痛を誘発するための方法であって、ここで、約０．１７ｍｇ／ｋｇ〜約０．７０ｍｇ／ｋｇの投与範囲で、該動物において約３ｎｇ／ｍＬ〜約１０ｎｇ／ｍＬの範囲のＣｍａｘおよび約３０分〜約４時間の範囲のＴｍａｘのブプレノルフィンレベルが達成される、方法。
JP2008541335A 2005-11-21 2006-11-16 ブプレノルフィンを含む薬学的組成物 Withdrawn JP2009516686A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73852405P 2005-11-21 2005-11-21
PCT/US2006/044464 WO2007061739A2 (en) 2005-11-21 2006-11-16 Pharmaceutical compositions comprising buprenorphine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2009516686A true JP2009516686A (ja) 2009-04-23

Family

ID=37745944

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008541335A Withdrawn JP2009516686A (ja) 2005-11-21 2006-11-16 ブプレノルフィンを含む薬学的組成物
JP2008541364A Pending JP2009516687A (ja) 2005-11-21 2006-11-16 ブプレノルフィンを含む薬学的組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008541364A Pending JP2009516687A (ja) 2005-11-21 2006-11-16 ブプレノルフィンを含む薬学的組成物

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20070116730A1 (ja)
EP (2) EP1954275A2 (ja)
JP (2) JP2009516686A (ja)
KR (1) KR20080071185A (ja)
CN (1) CN101312730A (ja)
AR (1) AR058193A1 (ja)
AU (1) AU2006316607A1 (ja)
BR (1) BRPI0618891A2 (ja)
CA (2) CA2629560A1 (ja)
EC (1) ECSP088461A (ja)
NO (1) NO20082833L (ja)
NZ (1) NZ568313A (ja)
PE (1) PE20070643A1 (ja)
RU (1) RU2008124805A (ja)
TW (1) TW200738240A (ja)
WO (2) WO2007061739A2 (ja)
ZA (2) ZA200804305B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020536974A (ja) * 2017-10-13 2020-12-17 ケンブレックス チャールズ シティ インコーポレイテッドＣａｍｂｒｅｘ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｃｉｔｙ，Ｉｎｃ． 新しい方法

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101410012A (zh) * 2006-03-28 2009-04-15 杰佛林制药公司 低剂量的非甾体抗炎药和β-环糊精的制剂
EP2004203A4 (en) * 2006-03-28 2010-03-31 Javelin Pharmaceuticals Inc FORMULATIONS OF DICLOFENAC AND CYCLODEXTRIN BETA WITH LOW DOSAGE
GB2461681A (en) * 2008-04-17 2010-01-13 Pharmasol Ltd Buprenorphine liquid spray formulation with solvent and antioxidant
PE20081406A1 (es) * 2006-12-20 2008-10-17 Schering Plough Ltd Composiciones farmaceuticas de flunixina
MX2010004373A (es) * 2007-11-01 2010-05-05 Bausch & Lomb Materiales miscibles en agua no acuosos como vehiculos para suministro de farmacos.
EP2889028A1 (en) * 2008-06-24 2015-07-01 Intervet International B.V. Pharmaceutical transdermal compositions and method for treating inflammation in cattle
WO2010072398A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Boehringer Ingelheim Limited Veterinary formulations
WO2011049958A2 (en) * 2009-10-21 2011-04-28 Otonomy, Inc. Modulation of gel temperature of poloxamer-containing formulations
GB2513060B (en) 2010-06-08 2015-01-07 Rb Pharmaceuticals Ltd Microparticle buprenorphine suspension
US9272044B2 (en) 2010-06-08 2016-03-01 Indivior Uk Limited Injectable flowable composition buprenorphine
CA2808628A1 (en) * 2010-08-17 2012-02-23 Ohr Pharmaceutical, Inc. Ophthalmic formulations of squalamine
DK2611445T3 (en) * 2010-09-03 2018-10-22 Zoetis Belgium S A HIGH DOSAGE-BUPRENORPHINE COMPOSITIONS AND USE AS ANALGETIC
PL2632468T3 (pl) * 2010-10-25 2018-04-30 University Of Manitoba Kompozycje terapeutyczne do leczenia symetrycznej polineuropatii cukrzycowej
US20130115253A1 (en) * 2011-11-07 2013-05-09 Mahendra R. Patel Sustained Release Suspension Preparation For Dextromethorphan
US10813897B2 (en) 2011-12-27 2020-10-27 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US11213500B2 (en) 2011-12-27 2022-01-04 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US9468599B2 (en) 2011-12-27 2016-10-18 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US11213501B2 (en) 2011-12-27 2022-01-04 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
US9962391B2 (en) 2011-12-27 2018-05-08 Cmpd Licensing, Llc Composition and method for compounded therapy
WO2014160702A1 (en) * 2013-03-25 2014-10-02 Chs Pharma, Inc. Retinopathy treatment
EP2983668A4 (en) * 2013-04-08 2017-01-11 Virginia Commonwealth University Compositions to alleviate presystemic metabolism of opioids
GB201404139D0 (en) * 2014-03-10 2014-04-23 Rb Pharmaceuticals Ltd Sustained release buprenorphine solution formulations
NZ731309A (en) 2014-11-07 2022-02-25 Indivior Uk Ltd Buprenorphine dosing regimens
CN108463214A (zh) * 2015-10-27 2018-08-28 因塞斯发展股份有限公司 液体丁丙诺啡制剂
CN109789137B (zh) * 2016-09-13 2023-01-13 昱展新药生技股份有限公司 丁丙诺啡缓释制剂
US10646484B2 (en) 2017-06-16 2020-05-12 Indivior Uk Limited Methods to treat opioid use disorder
BR112020007808A2 (pt) 2017-10-20 2020-10-20 Chiesi Farmaceutici S.P.A. formulações farmacêuticas que compreendem um agonista de receptor de opioide como ingrediente ativo, métodos de fabricação e usos terapêuticos destas
CA3089114A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Foresee Pharmaceuticals Co., Ltd. Pharmaceutical composition for sustained release delivery of buprenorphine
WO2023056043A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Elanco Us Inc. Stable formulations of buprenorphine

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8533582A (en) * 1981-07-10 1984-01-12 Reckitt & Colman Products Limited Stable solutions of buprenorphine
US4626539A (en) * 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4931279A (en) * 1985-08-16 1990-06-05 Bausch & Lomb Incorporated Sustained release formulation containing an ion-exchange resin
CA2002299A1 (en) * 1988-11-10 1990-05-10 Eugene G. Drust Compositions for the transdermal delivery of buprenorphine salts
US5069909A (en) * 1990-06-20 1991-12-03 Cygnus Therapeutic Systems Transdermal administration of buprenorphine
US6384043B1 (en) * 1993-02-01 2002-05-07 Gholam A. Peyman Methods of alleviating pain sensations of the denuded eye with opioid analgesics
US5613958A (en) * 1993-05-12 1997-03-25 Pp Holdings Inc. Transdermal delivery systems for the modulated administration of drugs
US5871723A (en) * 1995-06-06 1999-02-16 The Regent Of The University Of Michigan CXC chemokines as regulators of angiogenesis
AUPN814496A0 (en) * 1996-02-19 1996-03-14 Monash University Dermal penetration enhancer
ES2177962T3 (es) * 1996-03-25 2002-12-16 Lohmann Therapie Syst Lts Sistema de administracion transdermica de reducido espesor de aplicacion y elevada flexibilidad, y proceso de fabricacion del mismo.
US6004969A (en) * 1996-04-15 1999-12-21 National Science Council Transdermal delivery of buprenorphine preparations
US5900420A (en) * 1997-06-19 1999-05-04 Cole; William L. Method for treating chronic fatigue syndrome and fibromyalgia with buprenorphine
IT1302682B1 (it) * 1998-10-16 2000-09-29 Formenti Farmaceutici Spa Composizioni farmaceutiche orali contenenti buprenorfina
KR100383252B1 (ko) * 1998-12-17 2003-07-16 주식회사 삼양사 부프레놀핀을함유하는경피투여조성물및이를포함하는패취
ATE541565T1 (de) * 1999-05-27 2012-02-15 Khoury George F El Topische verwendung von muskarinischen und opioiden mitteln zur behandlung von tinnitus
US6582724B2 (en) * 1999-12-16 2003-06-24 Dermatrends, Inc. Dual enhancer composition for topical and transdermal drug delivery
KR100452972B1 (ko) * 2000-05-16 2004-10-14 주식회사 삼양사 경피투여용 하이드로젤 조성물
WO2002005647A1 (en) * 2000-07-13 2002-01-24 Euro-Celtique, S.A. Salts and bases of 17-(cyclopropylmethyl)-4,5 alpha-epoxy-6-methylenemorphinan-3,14 diol for optimizing dopamine homeostasis during administration of opioid analgesics
US20040258740A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-23 Nene Labs Transdermal delivery composition

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020536974A (ja) * 2017-10-13 2020-12-17 ケンブレックス チャールズ シティ インコーポレイテッドＣａｍｂｒｅｘ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｃｉｔｙ，Ｉｎｃ． 新しい方法

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0618891A2 (pt) 2011-09-13
AR058193A1 (es) 2008-01-23
WO2007061739A3 (en) 2007-07-12
ZA200804355B (en) 2009-04-29
US20070116730A1 (en) 2007-05-24
ECSP088461A (es) 2008-06-30
RU2008124805A (ru) 2009-12-27
EP1954275A2 (en) 2008-08-13
WO2007061828A2 (en) 2007-05-31
NZ568313A (en) 2011-11-25
AU2006316607A1 (en) 2007-05-31
ZA200804305B (en) 2009-04-29
EP1951240A2 (en) 2008-08-06
NO20082833L (no) 2008-07-29
WO2007061739A2 (en) 2007-05-31
TW200738240A (en) 2007-10-16
WO2007061828A3 (en) 2007-07-19
CA2629560A1 (en) 2007-05-31
CN101312730A (zh) 2008-11-26
US20070117828A1 (en) 2007-05-24
JP2009516687A (ja) 2009-04-23
CA2630072A1 (en) 2007-05-31
PE20070643A1 (es) 2007-08-10
KR20080071185A (ko) 2008-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009516686A (ja) ブプレノルフィンを含む薬学的組成物
JP5377326B2 (ja) ウシ類と他の動物における炎症を処置するための薬学的組成物および方法
AU2013305563A1 (en) Chemical compositions and methods for enhancing transdermal delivery of therapeutic agents
BR112015015891A2 (pt) composição farmacêutica de solução sólida, e, uso de uma composição farmacêutica
PT1811995E (pt) Composição veterinária transmucosa compreendendo detomidina
JP6224115B2 (ja) 騒音嫌悪を軽減する獣医学的方法
CH708257B1 (de) Zusammensetzung zur Behandlung einer Opioid-induzierten unerwünschten pharmakodynamischen Reaktion.
US8933092B2 (en) Methods and compositions comprising sequential administration opioid receptor agonists
US20200368263A1 (en) Long-acting injectable formulations and use thereof
MX2008006610A (en) Pharmaceutical compositions
WO2019050974A1 (en) ANALGESIC FORMULATION FOR THE CONTROL OF PAIN IN DOGS
WO2019032910A1 (en) THERAPEUTIC FORMULATIONS AND USES THEREOF
AU2017101084A4 (en) Combination of meloxicam and xylazine therapy in animals
WO2016097899A1 (en) Injectable formulations of paracetamol

Legal Events

Date Code Title Description
A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20110303