KR20080071185A - 부프레노르핀을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents

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로버트 디. 시몬스
알랜 와인가르텐
유핑 리
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Abstract

고양이, 개 및 다른 작은 포유동물에게, 아편유사제(opioid)를 귀 또는 경피적으로 투여하여 전신 진통(systemic analgesia)을 제공하는 방법이 기재되어 있다. 또한 상기 방법을 사용하기 위한 조성물이 기재되어 있다.
약제학적 조성물, 아편유사진통제, 전신 진통제, 부프레노르핀

Description

부프레노르핀을 포함하는 약제학적 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING BUPRENORPHINE}
본 발명은 전신 진통(systemic analgesia)을 제공하는 조성물 및 방법에 관한 것이고, 특히 고양이, 개 및 다른 작은 포유동물에게, 아편유사진통제(opioid analgesics)를 귀(otic) 또는 경피(transdermal)적으로 투여하는 것에 관한 것이다.
본원에 인용된 모든 특허, 특허원, 간행물, 시험 방법, 및 기타 물질은 본원에서 참고문헌에 의해 삽입된다.
통증은 신체의 스트레스 호르몬 시스템을 활성화시키고, 사망률 및 이환률(mortality)에 영향을 미친다. 포유동물에서 통증의 경감(진통)은 영향을 미치도록 적정된 아편유사제에 의해 안전하게 제공될 수 있다. 아편유사제는 심혈관 부작용이 최소인 진통을 제공할 수 있고, 단독 및 마취제와 결합하여도 안전하며, 역 반응이 발생되어야만 하는 경우, 가역성이 존재한다.
역사적으로, 아편유사제를 포함하는 약리학적 제제는 전신 주사(피하, 근육 내 또는 정맥 내)를 경막 외, 막 내(거미막 밑 공간 안으로), 설하, 경구, 직장 및 경피적으로 투여하여 진통을 제공한다. 경막 외 및 외피 내부로 전달하는 것을 제 외하고는, 이 제제들의 투여는 전신계 약물 전달을 제공하여 진통 효과를 생성한다. 경막 외 및 외피 내 투여는 진통제를 통증(예: 아편유사제 수용체)의 척수 전달에 포함된 척수에서 수용체로 직접 투여하는 것을 포함하여, 문제의 약리학적 제제에 대한 전신 노출에 대한 필요성을 피한다.
아편유사제는 고등 대뇌 중추(higher brain center)로 통증 충격의 전달을 막기 위해 신경 시스템 내 아편유사제 수용체와 결합함으로써 진통을 생성하고, 이에 따라 통증에 대한 지각을 축소시키거나 또는 차단한다. 세 가지 유형의 잘 특성화된 아편유사제 수용체가 있다: 무(mu), 카파(kappa) 및 델타(delta). 대부분의 임상적으로 유용한 아편유사제 투약은 무 작용제이다.
TORBUGESIC-SA(부토르판올 타트레이트)는 수술주기(perioperative) 진통제로 미국에서 승인된 수의학 제품이다. 부토르판올은 아편유사제 작용제/길항제이다.
옥시모르폰, 모르핀, 메페리딘 및 펜타닐과 같은 완전 아편유사제 작용제(full opioid agonist)는 동물에게 최중증 진통제를 제공할 수 있고, 마취제와 결합하여 사용해도 안전하다. 예를 들어, 하이드로모르폰은 주사 경로의 투여에 의한 수술주기 진통제로서 수의학 실습에서 사용된다. 그러나, 비경구 투여는 수의학적 훈련 없이 동물 소유주에 의한 사용으로는 현실적이지 않다. 많은 아편유사제의 경구 제형은 또한 이용가능하지만, 아편유사제 작용제는 과도한 간 일차통과 대사작용(first-pass metabolism)때문에 경구로 투여되는 경우 낮은 전신 생체이용률을 가진다. 펜타닐은 점착성의 약물-채워진 패치를 통해 경피적으로 투여되었으나, 상기 패치들은 고가이고, 털로 덮힌 동물에 사용하는 것은 불편하다. 게 다가, 경피 패치는 치료학적 효과를 성취하는데 여섯 시간까지 시간이 필요하며, 진통제는 중간에 다른 수단에 의해 제공되어야만 한다.
상기 토의한 동물에게 아편 유사제를 투여하는 현재 방법들의 단점 외에도, 사람에 의한 과다 복용의 가능성 및 남용의 잠재성은 동물에서 사용하는 것으로 그 사용이 제한된다.
미국 특허 제5,589,480호는 전신 진통제를 유도하는데 효과가 없는 양으로 아편유사 진통제제를 피부에 국소적으로 투여함으로써, 염증이 있는 피부에서 진통을 유도하는 방법에 관한 것이다. 이 특허에 따르면, 효과적인 진통제는 "전신 순환에서 아편유사 진통제제의 경피적 전달의 상당한 부재"에서 유도되어야 한다.
미국 특허 제6,011,022호는 말초 무스카린 수용체에 영향을 미치는 진통제를 눈에 투여하는 것을 포함[여기서, 투여량은 진통제의 유도를 위한 전신적으로 비효과적인 양이고, 이에 의해 피부 또는 점막 조직의 진통은 중추 신경계로 진통제의 경피 또는 점막 전달의 실질적 부재에서 유도된다]하여, 피부 또는 점액 조직에서 진통을 유도하는 방법에 관한 것이다. 옥시모르폰 및 모르핀은 무스카린 수용체 작용제 진통제와 결합되어 사용될 수 있는 진통제로 언급되지만, 이들이 무스카린 수용체 작용제 자체는 아니다. "점막 조직"은 눈의 결막을 배제하는 것으로서 명세서에서 구체적으로 한정된다.
귀 경로에 의한 특정 수의학 약물의 투여가 또한 공지되었으나, 전신 진통의 준비(provision)를 위한 것은 아니다. 예를 들어, 메티마졸은 갑상선기능항진증(hyperthyroidism)을 조절하기 위해 고양이의 귓바퀴에 투여된다. 미국 특허 제 5,543,434호는 만성적인 통증을 조절하기 위해 케타민을 비강 또는 눈에 투여하는 것에 관한 것이다. 미국 특허 제6,191,126 B1호는 눈의 통증을 치료하기 위하여, 눈에 카파 아편유사제 작용제를 투여하는 것에 관한 것이다. 이 특허는 카파 아편유사제가 말초 조직에서 수용체에 작용하는 한편, 무 아편유사제가 뇌에서 수용체를 활성화시킴에 따라 고통을 경감시킴을 강조하고 있다. 카파 아편유사제의 국소 작용은 전신 작용에 비해 이점이 있다고 한다. 따라서, 이 발명은 전신 진통제가 아닌, 단지 눈 조직에서 통증을 치료하는 것에 적합하다.
선행 기술의 제형 및 방법, 상기한 제한 및 단점의 관점에서뿐만 아니라 위에서 특별히 언급하지 않은 기타 단점의 관점에서도, 전신적으로 유도하는 진통제를 위한 개선된 수단에 대한 당해 분야에서의 필요성이 여전히 존재하는 것이 명백하다.
발명의 요약
따라서, 동물에게 귀 및 경피적으로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물 및 이의 사용에 대한 방법이 기재되어 있다. 이러한 조성물은 부프레노르핀, 수 상(water-phase) 및 유기 상을 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체 시스템, 하나 이상의 침투 증진제(penetration enhancing agent) 및, 임의로, 안정화제, 보존제, 항산화제, 증점제 및/또는 긴장성 조절제를 포함한다. 본 조성물은 또한 임의로 비-아편유사진통제를 포함할 수 있는데, 그 예로는 비-스테로이드 소염 약물(NSAID), N-메틸-d-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 알파-2 아드레날린 수용체 작용제, 나트륨 채널 차단제, 또는 일시적 수용체 전위(TRP) 이온 채널 리간드가 있다.
이후에 명백해질 본 발명의 상기한 목적, 기타의 목적, 이점 및 특징과 함께 본 발명의 본질은 이후에 기술된 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위를 참고하여 보다 분명하게 이해될 수 있다.
도 1은 5마리의 건강한 고양이에게 0.25 내지 0.50mg/kg의 투여량으로 부프레노르핀 제형을 귀에 투여한 이후에 시간에 대한 부프레노르핀의 혈장 농도 평균(± 1 SD)을 나타내는 그래프이다.
도 2는 고양이에게 발톱제거(declaw) 과정, 및 피하용 멜록시캄, 고양이용 FDA-승인된 수술후 진통제, 또는 귀용 부프레노르핀으로 치료를 한 이후에 고양이용 비주얼 아날로그 스케일(Visual Analogue Scale: VAS)에 의해 평가된 평균 통증을 보여주는 그래프이다. 멜록시캄이 투여된 고양이는 점선으로 나타내고, 각 시점마다 나타낸 +1 SD를 가진다. 부프레노르핀이 투여된 고양이는 실선으로 나타나고, 각 시점마다 -1 SD를 가진다.
도 3은 0.17 내지 0.35mg/kg 또는 0.35 내지 0.70mg/kg 중의 하나의 투여량으로 부프레노르핀 제형을 경피적으로 투여한 이후에 6마리의 건강한 고양이에서 시간에 대한 부프레노르핀의 평균 혈장 농도를 나타내는 그래프이다. 0.17 내지 0.35mg/kg으로 투여된 고양이에 대한 데이타는 점선으로 나타내고, 각 시점마다 -1 SD를 가진다; 0.35 내지 0.70mg/kg으로 투여된 고양이에 대한 데이타는 실선으로 나타내고, 각 시점마다 나타낸 +1 SD를 가진다.
전신 진통제를 제공하는 목적의 전신 순환에서 아편유사제의 유효한 농도가 귀 또는 경피적인 경로의 투여에 의해 성취될 수 있는 것이 밝혀졌다. 귀 또는 경피적인 경로의 투여를 이용하여, 아편유사제의 간/장 벽("일차 통과") 대사작용을 피하는데, 이는 경구 복용에 비해 생체이용률을 증진시킬 수 있다.
본 발명은 고양이 및 개와 같은 포유동물을 위한, 전신 진통, 예를 들어, 예방적 및 수술주기 진통을 제공하는 아편유사제 진통제 제품에 관한 것이다. 본 발명은 약제학적으로 허용되는 비히클에서 하나 이상의 아편유사진통제를 포함한다. 본 발명의 조성물은 수술 또는 부상과 관련된 통증을 동시에 예방하거나 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 종양, 골관절염, 소양증(pruritis) 등과 관련된 만성 통증의 치료를 위한 용도가 또한 고려된다.
용어 "귀" 및 "귀에 의해"는 귀에 관계한 수단으로 본원에서 상호 교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용된, "아편제"는 아편의 제제 또는 유도체를 의미한다. 용어 "아편"은 아편제 및 아편제와 유사한 합성 또는 반-합성 마취제 모두를 일컫는다.
본원에서 사용된, 용어 "수 상"은 물, 등장성 용액, 완충제 시스템 및/또는 물과 혼합할 수 있는 임의의 용매로 이루어진 용매 시스템을 의미한다.
본원에서 사용된, 용어 "유기 상"은 특정한 유기 용매 또는 물과 혼합될 수 있거나 또는 혼합될 수 없는 용매 시스템으로 이루어진 용매 시스템을 의미한다.
활성 성분은 아편유사진통제를 포함하고, 이들은 특히 무 아편제 수용체, 예를 들어 부프레노르핀, 모르핀, 디아모르핀, 메페리딘, 메타돈, 에토르핀, 레보르판올, 펜타닐, 알펜타닐, 서펜타닐, 옥시코돈, 하이드로코돈, 코데인, 및 옥시모르폰에서 작용제 활성을 가진다. 특히 바람직한 것은 부프레노르핀으로, 활성의 더 넓은 안전 마진(margin) 및 더 오래 지속되는 지속 기간 때문이다.
바람직한 양태에서, 제형은 장기 작용성이며, 예를 들면, 필요한 경우, 하루에 세 번 까지 투여한다. 이는 장기 작용성 제형이기 때문에, 단기 작용성 제형과 대조적으로, 본 발명의 하나의 특별한 이점은 제품을 투여하는 사람을 위해 편리함을 제공하면서 빈번하게 투여하는 것을 감소시킨 점이다.
또한, 본 발명은 하나의 양태에서, 예를 들어, 부프레노르핀을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물을 포함하여, 동물에게 귀 또는 경피적으로 투여함으로써 통증을 경감하는 방법을 포함한다. 용량 투여는 또한 예를 들어, 동물의 귀 또는 피부에 다수 또는 단일 점적(drop)을 적용함으로써 성취될 수 있다.
예를 들어, 부프레노르핀의 혈장 농도는, 약 0.05 내지 약 0.1mg/kg의 용량에서 단일 용량으로 귀에 투여한 이후에, 약 60분의 T최대(Tmax)에서 약 5ng/ml 초과의 C최대(Cmax)가 성취되었고, 약 0.1 내지 약 0.2mg/kg의 용량에서는, 약 30분의 T최대에서 약 7ng/ml 초과의 C최대가 성취되었다.
다른 예에서, 부프레노르핀의 혈장 농도는, 약 0.3 내지 약 0.6mg/kg의 용량에서 단일 용량으로 귀에 투여한 이후에, 약 90분의 T최대에서 약 28ng/ml의 C최대를 성취하였고, 약 0.25 내지 약 0.5mg/kg의 용량에서는 약 30분의 T최대에서 약 10ng/ml 초과의 초기 피크(peak)를 성취하였고, 이후에 약 2시간의 T최대에서 약 12ng/ml 초과의 C최대를 성취하였다.
다른 양태에서, 부프레노르핀의 혈장 농도는, 약 0.35 내지 약 0.70mg/kg의 용량에서 단일 용량으로 경피적으로 투여한 이후에, 약 30분의 T최대에서 약 10ng/ml의 C최대를 성취하였다. 약 0.17 내지 약 0.35mg/kg의 용량이 사용되는 경우, 약 4시간의 T최대에서 약 3ng/ml 초과의 C최대를 성취하였다.
또한, 진통 작용을 가진 아편유사진통제의 대사산물이 이용될 수 있다. 이러한 대사작용은 모르핀-6-글루코로나이드와 같은 진통적으로 작용하는 글루쿠로나이드 및 설페이트 형태의 아편유사제를 포함한다.
약물의 불쾌한 향, 저 생체이용률, 또는 국소 진통 효과의 잠재성에 의해 발생된 가능한 문제점들로 인해, 상기 아편유사제의 프로드럭(prodrug) 형태를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 특히 바람직한 프로드럭 형태는 3-페놀성 하이드록시 그룹이 에스테르화한 형태이다. 본 발명에서 사용에 적합한 프로드럭 유도체의 예는 미국 특허 제 4,668,685호 및 제 4,673,679호[둘다 두폰트(DuPont)에 양도됨]에 기재된 것들을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)과 같은 비-아편유사진통제의 포함을 허용한다. 바람직한 NSAID는 아세메타식, 아세틸살리실산(아스피린), 알미노프로펜, 벤옥사프로펜, 부클록식 산, 카프로펜, 셀레콕시브, 클리다낙, 데라콕시브, 디클로페낙, 디플루니잘, 디피론, 에토돌락, 페노프로펜, 펜티아작, 피로콕시브, 플로부펜, 플루페나믹 산, 플루페니잘, 플루닉신, 플루프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 인도프로펜, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페나믹 산, 메페나믹 산, 멜록시캄, 미로프로펜, 나부메톤, 나프록센, 니플루믹 산, 옥사프로진, 옥세피낙, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프라모프로펜, 수독시캄, 설린닥, 수프로펜, 테폭살린, 티아프로페닉 산, 티오피낙, 톨페나믹산, 톨메틴, 트리옥사프로펜, 지도메타신, 또는 조메피락, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 NSAID는 카프로펜, 데라콕시브, 에토돌락, 피로콕시브, 플루닉신, 케토프로펜, 멜록시캄 및 테폭살린을 포함한다. 바람직한 NMDA 수용체 길항제는 메만틴, 케타민, 틸레타민, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 NMDA 수용체 길항제는 케타민이다. 바람직한 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 클로니딘, 데토미딘, 덱스메데토미딘, 파돌미딘, 메데토미딘, 목소니딘, 로미피딘, 크실라진, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 알파-2 아드레날린 수용체 작용제는 데토미딘 및 크실라진을 포함한다. 바람직한 나트륨 채널 차단제는 벤조카인, 부피바카인, 라모트리긴, 레보부피비카인, 리도카인, 리그노카인, 옥시부프로카인, 프릴로카인, 프록시메타카인, 로피비카인, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물을 포함한다. 특히 바람직한 나트륨 채널 차단제는 부피바카인 및 리도카인을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 제형은 귀 또는 경피적으로 허용되는 비히클 중에 약 0.1 내지 약 10%의 아편유사제를 포함할 것이다. 아편유사제의 양은 용량 부피 및/또는 투약 스케줄을 변경하도록 다양할 수 있다. NSAID와 같은 제2 진통제의 양은 아편유사제 및 생체이용률을 가진 상승작용에 의존할 것이고, 효과에 따라 적정될 것이다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 겔, 액체, 또는 연고일 수 있다.
조성물에서 사용된 용매는 수 및 유기 상으로 이루어진다. 제형에 적합한 용매는 글리세릴 포르말, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈, 2-피롤리돈, 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸이소소르비드, 물, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세린, 트리에틸 시트레이트, 벤질 알콜, 디메틸이소소르비드, C2-C9 알킬렌 디올, 예를 들어, 부틸렌 디올, 펜틸렌 글리콜, 네오펜틸 디올, 프로필렌 글리콜 디에틸렌 글리콜, 모노에틸 에테르 또는 디 C2-C5 알킬렌 디올, 모노 C1-C4 알킬 에테르와 같은 화합물, 예를 들어, 디프로필렌 글리콜, 모노 프로필 에테르, 모노 프로필 에테르, 및 모노 에틸 에테르를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 2-피롤리돈, 글리세릴 포르말, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸이소소르비드, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세린, 트리에틸 시트레이트, 벤질 알콜, 디메틸이소소르비드 및 물을 포함한다. 특히 바람직한 용매는 프로필렌 글리콜이다.
바람직하게는, 상기 용매는, 제형의 중량을 기준으로 하여, 약 80%이하의 양으로 존재한다. 보다 바람직하게는, 상기 용매는, 제형의 중량을 기준으로 하여, 약 10% 내지 약 75%의 양으로 존재한다.
적합한 침투 증진제는 친유성 및/또는 친수성 성분을 포함할 수 있다. 적합한 침투 증진제는 예를 들어, 알콜, 비이온성 가용화제(nonionic solubilizer) 또는 유화제일 수 있다. 적합한 침투 증진제는 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸 폴리실옥산(DMPX), 올레산, 카프릴산, 이소프로필 알콜, 1-옥탄올, 에탄올(변성 또는 무수), 벤질 알콜 및 다른 약제학적 등급 또는 메탄올을 제외한 무수 알콜을 포함하지만 제한하지는 않는다. 다른 침투 증진제는 물, 설폭사이드 및 유사한 화학물질[예: DMSO, 디메틸아세트아미드(DMA), 디메틸포름아미드(DMF) 등], 아존 및 관련된 화합물, 피롤리돈[예: N-메틸-피폴리돈(NMP), 2-피롤리돈(2-피롤) 등], 지방 알콜, 지방 산 및 관련된 구조물[예: 올레일 알콜, 올레 산, 리놀레 산, 이소프로필 미리스테이트 등], 알콜 및 글리콜[에탄올, 프로필렌 글리콜, 라우릴 알콜 에스테르, 라우릴 알콜 등], 프로필렌 글리콜의 에스테르[예: 프로필렌 글리콜 모노라우레이트], 표면활성제[예: 나트륨 라우릴 설페이트(SLS) 등], 요소, 정유(essential oil), 테르펜 및 테르페노이드[예: 멘톨, 유칼립투스 오일, 1,8-시네올 등], 인지질 및 용매 및 관련된 화합물[예: 트랜스큐톨(transcutol: 에톡시디글리콜) 등]을 포함한다. 바람직한 침투 증진제는 멘톨, 알콜, 벤질 알콜, 에탄올, 물, 글리콜, 프로필렌 글리콜의 에스테르, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 라우릴 알콜 에스테르 또는 라우릴 알콜이다.
비히클의 점도는 다양한 추가 제제를 사용하여 필요한 경우 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있다. 증점제는 수-분산성 산 중합체, 다당류 검(gum), 및/또는 이의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 적합한 증점제는 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 마그네슘 설페이트, 프로필렌 글리콜, 라놀린, 글리세린, 하이드록시프로필셀룰로오스 및 당해 분야의 숙련가에게 공지된 귀에 사용하기에 적합한 다른 제제를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 증점제는 하이드록시프로필셀룰로오스이다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 유화제는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 30 디폴리하이드록시스테아레이트(예: ARLICEL P135: ICI Surfactants, Wilmington, DE로부터 입수가능함), PEG-40 스테아레이트 소르비탄 올레인산(CRILL 4: Croda, Inc., Parsippany, NJ로부터 입수가능함), 폴리소르베이트 80(예: TWEEN 80: ICI Surfactants로부터 입수가능함)을 포함한다.
유기 용액의 하나의 성분은 유기 용액에 적합한 표면활성제와 같은 화합물로 이루어진 용매이며, 모노글리세라이드, 또는 글리세릴 모노-올레에이트, -라우레이트, -베헤네이트, -에이코사디오에이트, -스테아레이트와 같은 화합물, 또는 다른 지방산 일 치환된 글리세라이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
유기 용액을 위한 적합한 필름 형성제(film former)는 증점제로서 작용하는 다당류 또는 기타 유사 화합물(예: 기타 아크릴아미드 공중합체, 폴리아크릴레이트 공중합체, 셀룰로오스 중합체 및 공중합체, 및 폴리비닐 피롤리돈 중합체 및 공중합체)를 포함하며, 제한하지는 않는다.
다른 임의의 불활성 성분들은 필요한 경우, 본 발명의 조성물에 가할 수 있다. 상기 성분들은 보존제, 킬레이트화제, 항산화제 및 안정화제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 보존제의 예로는 BHT, 메틸 p-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤) 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 다른 양태에서 본 발명의 제형은 자가-보존성인 것으로 인정될 것이다. 킬레이트화제의 예로는 에데테이트 나트륨(edetate sodium)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 항산화제의 예로는 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), BHT 및 나트륨 모노티오글리세롤을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 제형 중의 어떠한 활성 성분의 분해도 방지하는 바람직한 안정화제는 BHT, BHA, 나트륨 모노티오글리세롤, 메틸 p-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤) 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 바람직한 안정화제는 트리에틸 시트레이트, USP, NF, 아세트산, 빙초산, 푸마르산, 염산, 묽은 염산, 말산, 질산 인산, 묽은 인산, 황산 및 주석산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명에서 사용을 위해, 특히 바람직한 안정화제는 약 5% 이하의 농도의 BHT, BHA, 나트륨 모노티오글리세롤 또는 시트레이트 및 약 0.1% 내지 2% w/v의 농도의 모노티오글리세롤을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물의 pH는 용액 중의 부프레노르핀 또는 부프레노르핀 염산을 유지하도록 조절된다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물의 pH는 약 3 내지 약 10이고, 더욱 바람직하게는 약 3.5 내지 약 6이다. pH를 유지하기 위해 적절한 완충제를 가할 수도 있다. 적절한 완충제는 염화 칼륨, 나트륨 또는 칼륨 포스페이트(일염기성 및 이염기성), 나트륨 또는 칼륨 아세테이트, 나트륨 또는 칼륨 보레이트(예: 나트륨 테트라보레이트 데카하이드레이트), 나트륨 또는 칼륨 시트레이트, 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드 및 이의 등가물 또는 혼합물, 및 아세트산, 붕산 및 인산과 같은 약산을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위해, 비히클(들) 또는 상기 비히클(들)의 일정 부분을 화합용 용기에 가한 다음, 나머지 부형제와 활성 물질을 가한다. 모든 고형물이 용해될 때까지 또는 현탁액 상태가 될 때까지, 상기 혼합물을 혼합한다. 필요에 따라, 상기 조성물을 최종 용적이 되도록 하는 부가의 용매를 가할 수도 있다. 상기 열거된 바와 같은 부가제를 상기 용기 내에 포함시키고 혼합하여 제형을 만들 수도 있다(부가 순서는 중요하지 않다).
제형이 적용된 이후에, 조성물에 존재하는 아편유사제는 전신에 흡수된다. 본 발명의 방법의 장점은 활성 약물의 지속적인 흡수를 위해, 지연 방출을 가진 빠른 초기 흡수를 제공할 수 있고, 이로써 정맥 또는 기타 비경구 경로의 약물 투여 보다 더 좋은 약물동력학적 프로필을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물의 투여 이후에 진통 작용의 시작은 적용 30분 이내에 시작하고, 진통 작용의 기간은 일반적으로 8시간 이상까지 지속된다.
본 발명의 다른 장점은 몇 가지 제형이 빠른 흡수기(rapid absorptive phase) 및 지속적 편평기(plateau phase; 느린 흡수기)를 가지는 것으로 나타난다. 따라서, 상기 바람직한 특징은 하나의 제형을 사용하여 성취할 수 있다. 본 발명의 다른 장점은 통증이 있는 동물 및/또는 아편유사제를 투여한 동물들이 공격적일 수 있다는 사실이다. 따라서, 본 발명의 투여는 동물 조련사들이 동물의 입/치아 근처에 가지 않아도 되는 이점, 즉 동물 조련사의 안전성의 증가를 가진다.
본 발명의 방법, 및 이 방법을 수행하는 제형은 현존하는 제품에 비하여 다른 장점을 가지며, 이 장점에는 동물의 수의학 보조원 및 주인 모두를 위한 투여의 용이성, 부작용의 감소 등이 있다. 반대의 경우에, 아편유사제의 활성은 아편유사제 길항제(예: 날록손)의 투여에 의해 가역적일 수 있다.
투여 경로는 많은 진통제(예: 경구적으로 투여하는 경우, 간의 제 1-통과 대사작용 및 위장관 분해를 경험하는 아편유사제와 같은 진통제)의 생체이용률을 향상시킬 수 있다고 믿어진다. 상기 화합물의 대사작용은 투여 경로에 의해 바람직하게 영향을 미칠 수 있는 것이 가능하다.
적절한 용량은 동물의 체중에 따라 결정될 수 있다. 당해 분야의 숙련가가 인정하게 되는 바와 같이, 신장 또는 간 기능이 절충되는 경우, 감소된 제거를 설명하기 위해 약물 용량을 감소시킬 필요가 있을 수 있다.
본 발명의 조성물은 많은 형태로 포장(packaging)될 수 있다. 바람직하게는, 제형은 단일-용량, 단일-사용 단위로 포장된다. 상기 단일-용량 포장은 다중-용량 제제의 세균 오염의 문제를 극복하고, 우발적인 급성 과다복용의 경향을 최소화시킨다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명할 목적으로 제공되며, 본 발명의 범위 또는 정신을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예 1 - OTIC
성분 농도 w/w
부프레노르핀 HCl 1.62%
(유리 염기 등가물) (1.50%)
하이드록시프로필셀룰로우스 GF 0.50%
벤질 알콜 5%
정제수 20%
BHT 0.05%
알콜 USP/BP 200 프루프(proof) 15%
프로필렌 글리콜 모노라우레이트 20%
프로필렌 글리콜, 충분량 38%
본 실시예는 당해 분야의 숙련가들에게 공지된 통상적인 과정에 따라 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 제형은 결합하여 최종 제형을 수득하게 되는 유기 상 시스템 및 수 상 시스템으로 이루어진 두 개의 다른 용매 시스템으로 제조되고, 저장될 수 있다.
실시예 2
5마리의 건강한 고양이에게 실시예 1의 제형을 0.25 내지 0.50mg/kg의 용량으로 투여하였다. 일련의 혈액 샘플을 투여 전 0시간에 수집한 다음, 투여 이후에 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8 및 24 시간에서 수집하였다. 시간에 대한 부프레노르핀의 혈장 농도(ng/mL)를 기록하고 그래프로 나타내었다. 그 결과가 도 1에 도시되어 있다. 두 개의 혈장 피크가 명백하다(약 4ng/mL의 제 1 혈장 피크는 90분에서 발생하며, 5ng/mL의 제 2 혈장 피크는 8시간에서 발생한다).
이들 데이타는 실시예 1에서 기술한 제형이, 부프레노르핀을 복용한 직후에 혈장에서 검출될 수 있고, 이는 진통이 즉시 발생할 것을 시사해준다는 점에서 이 익을 가지고 있음을 보여준다. 둘째로, 혈장 피크는 복용한 이후 약 8시간에서 일어나고, 이는 진통제가 오래 지속될 것을 시사한다.
실시예 3
실시예 1에서 기술된 제형의 진통 특성을 평가하기 위해, 하기한 연구에서 14마리의 건강한 고양이가 사용되었다. 고양이는 일반적인 마취제하에 위치시키고, 허가 받은 수의사에 의해 양쪽 앞발톱을 제거했다. 마취제의 유도 전에, 6마리의 고양이에게 고양이용 수술후진통제로 미국에서 승인 받은 멜록시캄을 피하 주사(0.3mg/kg)하였다. 8마리의 고양이에게 실시예 1에서 기술된 부프레노르핀 제형 0.6mg/kg을 투여했다. 수술 다음에, 모든 고양이에게 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간에서 비주얼 아날로그 스케일(VAS)을 사용하여, 통증의 정도를 평가하였다. 멜록시캄 또는 부프레노르핀으로 치료한 고양이용 수술 후 시간에 대한 평균 VAS를 기록하고 그래프로 나타내었다. 그 결과가 도 2에 도시되어 있다.
이들 데이터는 실시예 1에 기술된 제형의 수술 후 진통 프로필이 고양이에 대한 FDA-승인된 수술 후 진통 프로필이 유사하다는 점을 제안한다.
실시예 4- OTIC
성분 농도 w/w
부프레노르핀 HCl 1.62%
(유리 염기 등가물) (1.50%)
하이드록시프로필셀룰로오스 GF 0.50%
벤질 알콜 5%
BHT 0.05%
알콜 USP/BP 200 프루프(proof) 15%
라우릴 알콜 20%
프로필렌 글리콜, 충분량 58%
본 실시예는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 제형은 결합하여 최종 제형을 수득하는 유기 상 시스템 및 수 상 시스템으로 이루어진 두 개의 다른 용매 시스템으로 제조되고, 저장될 수 있다.
실시예 5 - 국소/ 경피
성분 농도 w/w
부프레노르핀 HCl 2.16%
(유리 염기 등가물) (2.00%)
하이드록시프로필셀룰로오스 GF 0.30%
벤질 알콜 10%
BHT 0.05%
알콜 USP/BP 200 프루프(proof) 20%
레보 멘톨 USP/EP 8%
정제수 10%
프로필렌 글리콜, 충분량 qs
본 실시예는 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 절차에 따라 제조될 수 있다. 특정 양태에서, 제형은 결합하여 최종 제형을 수득하는 유기 상 시스템 및 수 상 시스템으로 이루어진 두개의 다른 용매 시스템으로 제조되고, 저장될 수 있다.
실시예 6
6마리의 건강한 고양이에게 실시예 5의 제형을 0.17 내지 0.35mg/kg을 사용하여 한번에 투여하였고, 이후에 다시 0.35 내지 0.70mg/kg을 사용하여 투여하였다. 각각 투여한 후에, 일련의 혈액 샘플을 투여하기 전 0시간에 수집하였고, 이후에 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 10, 24 및 32시간에서 수집한다. 시간에 대한 부프레노르핀의 혈장 농도(ng/mL)를 기록하고 그래프로 나타내었다. 그 결과가 도 3에 도시되어 있다.
이들 데이터는 실시예 5에서 기술된 제형이, 부프레노르핀을 경피적으로 투여한 직후에 혈장에서 검출될 수 있고, 진통이 초기에 발생할 것을 시사해준다는 점에서 이점을 가지는 것을 보여준다. 둘째로, 혈장 피크는 복용한 이후 32시간 정도로 장시간 동안 검출할 수 있으며, 이는 진통이 오래 지속 될 것을 제시한다.
본 발명의 특정의 현재 바람직한 양태들을 본원에 기술하였지만, 본 발명은 본 발명의 취지와 범위를 벗어나지 않고서도, 상기 기술된 양태의 변화 및 변형이 만들어질 수 있는 것에 관한 것임을 당해 분야의 숙련가들에게는 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구의 범위와 적용 가능한 법률에 의해서 필요한 정도로만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (43)

  1. 부프레노르핀, 수 상 및 유기 상으로 이루어진 용매를 포함하는 약제학적으로 허용되는 담체 시스템, 및 하나 이상의 침투 증진제(penetration enhancing agent)를 포함하는, 동물에게 귀로 투여(otic administration)하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 침투 증진제가 친유성 및/또는 수용성 성분을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 침투 증진제가 부프레노르핀의 침투를 증진시키기 충분한 양으로 프로필렌 글리콜의 에스테르, 멘톨, 알콜, 글리콜, 또는 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 글리콜이 프로필렌 글리콜 모노라우레이트인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  5. 제3항에 있어서, 알콜이 에탄올, 라우릴 알콜 및 라우릴 알콜 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 알콜이 라우릴 알콜의 에스테르인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 용매가 2-피롤리돈, 글리세롤 포르말, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸이소소르비드, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세린, 트리에틸 시트레이트, 벤질 알콜, 디메틸이소소르비드 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 용매가 프로필렌 글리콜인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 조성물이 약 3 내지 약 10의 pH 범위를 가지는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 안정화제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 안정화제는 BHT, BHA 및 나트륨 모노티오글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 보존제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 보존제가 BHT, 메틸 p-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤) 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 증점제 및/또는 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 증점제가 수-분산성 산 중합체, 다당류 검, 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 증점제가 하이드록시프로필셀룰로오스인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 항산화제가 BHT, BHA 및 나트륨 모노티오글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 비-아편유사진통제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 비-아편유사진통제(non-opioid analgesic)가 아세메타식, 아세틸살리실산(아스피린), 알미노프로펜, 벤옥사프로펜, 부클록식 산, 카프로펜, 셀레콕시브, 클리다낙, 데라콕시브, 디클로페낙, 디플루니잘, 디피론, 에토돌락, 페노프로펜, 펜티아작, 피로콕시브, 플로부펜, 플루페나믹 산, 플루페니잘, 플루닉신, 플루프로펜, 플루비프로펜, 인도프로펜, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 메클로페나믹 산, 메페나믹 산, 멜록시캄, 미로프로펜, 나부메톤, 나프록센, 니플루믹 산, 옥사프로진, 옥세피낙, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프라모프로펜, 수독시캄, 설린닥, 수프로펜, 테폭살린, 티아프로페닉 산, 티오피낙, 톨페나믹산, 톨메틴, 트리옥사프로펜, 지도메타신, 또는 조메피락, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  20. 제1항의 약제학적으로 허용되는 조성물 중의 부프레노르핀을 귀로 투여하여 동물에서 진통을 유도하는 방법.
  21. 부프레노르핀을 귀로 투여하여 동물에서 전신 진통 효과를 유도하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 진통 효과가 약 8시간 이상 지속되는 방법.
  23. 동물에게 부프레노르핀을 귀로 투여(여기서, 약 0.05 내지 약 0.6mg/kg의 복용량 범위에서, 약 5ng/ml 내지 약 28ng/ml의 C최대 및 약 0.5시간 내지 2시간의 범위의 T최대의 동물 내의 부프레노르핀 수준을 성취함)하여 전신 진통제 효과를 유도하는 방법.
  24. 부프레노르핀, 수 상 및 유기 상으로 이루어진 용매를 포함하는, 약제학적으로 허용되는 담체 시스템, 및 하나 이상의 침투 증진제를 포함하는, 동물에게 경피적으로 투여하기 위한 약제학적으로 허용되는 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 침투 증진제가 친유성 및/또는 친수성 성분을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 침투 증진제가 부프레노르핀의 침투를 증진시키기 충분한 양의, 프로필렌 글리콜의 에스테르, 멘톨, 알콜, 글리콜, 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 알콜이 프로필렌 글리콜 모노라우레이트인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 알콜이 에탄올, 라우릴 알콜 및 라우릴 알콜 에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  29. 제26항에 있어서, 침투 증진제가 멘톨인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  30. 제24항에 있어서, 용액이 2-피롤리돈, 글리세릴 포르말, 디메틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸이소소르비드, 에탄올, 이소프로판올, 1,2-프로판디올, 글리세린, 트리에틸 시트레이트, 벤질 알콜, 디메틸이소소르비드 및 물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 용매가 프로필렌 글리콜인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  32. 제24항에 있어서, 조성물이 약 3 내지 약 10의 pH 범위를 가지는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  33. 제24항에 있어서, 증점제, 보존제 및/또는 항산화제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  34. 제33항에 있어서, 증점제가 수-분산성 산 중합체, 다당류 검, 및/또는 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 증점제가 하이드록시프로필셀룰로오스인 약제학적으로 허용되는 조성물.
  36. 제33항에 있어서, 보존제가 BHT, 메틸 p-하이드록시벤조에이트(메틸파라벤) 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트(프로필파라벤)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  37. 제33항에 있어서, 항산화제가 BHT, BHA 및 나트륨 모노티오글리세롤로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  38. 제24항에 있어서, 비-아편유사진통제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 비-아편유사진통제(non-opioid analgesic)가 아세메타식, 아세틸살리실산(아스피린), 알미노프로펜, 벤옥사프로펜, 부클록식 산, 카프로펜, 셀레콕시브, 클리다낙, 데라콕시브, 디클로페낙, 디플루니잘, 디피론, 에토돌락, 페노프로펜, 펜티아작, 피로콕시브, 플로부펜, 플루페나믹 산, 플루페니잘, 플루닉신, 플루프로펜, 플루비프로펜, 인도프로펜, 이속시캄, 케토프로펜, 케토롤락, 메 클로페나믹 산, 메페나믹 산, 멜록시캄, 미로프로펜, 나부메톤, 나프록센, 니플루믹 산, 옥사프로진, 옥세피낙, 페닐부타존, 피록시캄, 피르프로펜, 프라모프로펜, 수독시캄, 설린닥, 수프로펜, 테폭살린, 티아프로페닉 산, 티오피낙, 톨페나믹산, 톨메틴, 트리옥사프로펜, 지도메타신, 또는 조메피락, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  40. 제24항의 약제학적으로 허용되는 조성물 중의 부프레노르핀을 경피적으로 투여하여 동물에서 진통을 유도하는 방법.
  41. 부프레노르핀을 경피적으로 투여하여 동물에서 전신 진통 효과를 유도하는 방법.
  42. 제41항에 있어서, 진통 효과가 약 8시간 이상 동안 지속되는 방법.
  43. 부프레노르핀을 경피적으로 투여(여기서, 약 0.17 내지 약 0.70mg/kg의 용량 범위에서, 약 3ng/mL 내지 약 10ng/ml의 C최대 및 약 30분 내지 약 4시간의 범위의 T최대의 동물 중의 부프레노르핀 수준을 성취함)하여 동물에서 진통 효과를 유도하는 방법.
KR1020087014861A 2005-11-21 2006-11-16 부프레노르핀을 포함하는 약제학적 조성물 KR20080071185A (ko)

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