KR101307650B1 - 구역에 대한 경피 방법 및 패치 - Google Patents

Abstract

다른 것들 중에서 제공되는 것은, 개체의 미손상 피부의 일부에 하기 i, ii 및 iii 의 조성물을 적용하는 것을 포함하는, 개체에서의 지연된 기간 동안 급성, 지연성 또는 예기 구토의 치료 방법으로서:

i. 구토억제에 유효한 양의 5-HT₃ 수용체 길항제;

ii. 피부 접촉층의 0.5 중량% 내지 15 중량% 를 구성하는 침투 향상 양의 침투 향상제; 및

iii. 접착제,

치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도가 개시 시간으로부터 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 제공된다.

Description

구역에 대한 경피 방법 및 패치 {TRANSDERMAL METHOD AND PATCH FOR NAUSEA}

본 출원은 2006 년 4 월 26 일에 출원된 미국 출원 11/380,268 호, 2005 년 5 월 18 일에 출원된 미국 출원 60/682,251 호, 2005 년 7 월 27 일에 출원된 미국 출원 60/702,744 호, 및 2006 년 1 월 17 일에 출원된 미국 출원 60/759,381 호의 우선권을 청구한다.

본 발명은 구역 및 구토의 치료를 위한 경피 장치 및 방법, 더욱 특히 지연된 기간 동안 구역 및 구토의 치료를 위한 5-HT₃ 수용체 길항제를 함유하는 경피 방법, 조성물 및 장치에 관한 것이다.

화학요법 또는 방사선에 의한 항암 치료 중인 대부분의 환자는 환자의 일반적인 불만 사항인 구역 및 구토와 같은 치료의 부작용을 경험한다. 항암 치료의 상기 부작용을 예방 또는 최소화하기 위해, 세로토닌 수용체 길항제 또는 5-HT₃ 수용체 길항제로서 알려진, 5-히드록시트립타민 서브타입 3 (이하 '세로토닌' 으로 언급됨) 의 길항제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 돌라세트론, 히드로돌라세트론, 아자세트론, 라모세트론, 레리세트론, 인디세트론, 이타세트론, 팔로노세트론, 라모세트론, 알로세트론 및 그의 혼합물을 수일 동안 폭 넓게 비경 구 또는 경구로 투여해왔다.

구역 및 구토는 또한 기타 이유로 인해, 예컨대 예를 들어, 수술후, 멀미로부터, 또는 환자에 의해 섭취된 기타 약물의 부작용으로서 발생할 수 있다. 부작용으로서 구역 및 구토를 일으킬 수 있는 약물의 예는 특정 항박테리아제 및 항바이러스제, 글루코스 수준 조절 생활성제, 예컨대 인슐린 및 아밀린 또는 그의 천연 및 합성 유사제, α-글루코다아제 억제제, 술포닐우레아, 메글리티나이드, 티아졸리딘디온, 비구아나이드, 2중 PPARα/γ 작용제, PPARγ 작용제, 및 인슐린 분비촉진제이다.

환자가 구역 및 구토를 겪고 있는 임의의 상황에서, 구토억제제의 경구 투여는 힘들고, 환자에게 더 많은 불쾌감을 유발한다. 정맥내 (IV) 또는 근육내 (IM) 투여는 일반적으로 집에서 사용하기에 현실성이 없다. 경구, IM, 및 IV 투약은 상기 투여 경로가 구토억제제의 혈장 수준을 변동시키더라도, 지속적인 구토 억제 이익을 달성하기 위해 시간에 걸쳐 환자에게 다중 투여량으로 제공되어야만 한다. 부가적으로, 구역 및 구토가 역행되기 힘드므로, 예방적으로 제공되는 경우 구토억제제가 가장 효과적이다.

상기 문제에 대처하기 위해, 구토억제제를 경피로 투여할 수 있도록 구토억제제의 조성물을 패치의 형태로 제형화하려는 시도가 있었다.

경피로 투여되는 구토억제제를 개발하려고 하는 시도는 또다른 문제를 발생시켰다. 예를 들어, 경피 조성물에 사용되는 일부 침투 향상제 (예, 테르펜) 는 피부 자극을 유도한다. 경피 적용용 구토억제제를 가용화하기에 종종 필요 한 알코올은 또한 피부에 자극적이다. 또한, 알코올의 빠른 소모 때문에, 몇 시간보다 더 긴 기간에 걸친 지연된 전달을 달성하기가 어렵다. 저점도의 용액으로 이루어진 경피 조성물을 사용하는 경우, 약물의 혈액 수준이 유효한 수준 미만으로 쉽게 떨어져, 원하는 약물학적 효과를 감소시킬 수 있다.

구토억제제를 경피로 투여하기 위한 다른 노력에는 약물의 경피 침투를 향상시키기 위한 보충 에너지와 같은 복잡한 적용 장치 또는 기술이 포함된다. 경피 구토억제 치료를 기재하는 현행 기술은 종종 치료적 혈장 수준을 달성하기 위해 경구 또는 IV 작용제를 모방하는 데 초점을 맞춘다. 이러한 작용제의 전형적인 전달이 활성제의 안정성을 유지하기 위해 약물의 염 형태로 시도되고 있다. 그러나, 구토억제제의 염 형태는 비교적 낮은 경피 침투성을 가지며, 지연된 기간에 걸쳐 치료적 혈장 수준을 달성하기가 어렵다. 유리 염기 형태의 사용은, 자극적일 수 있거나 투여 형태가 불안정한 것으로 고려되므로, 전형적으로 고려되지 않는다.

그러므로, 사용하기 간편하고, 피부에 무자극적이며, 구역 및 구토를 지속적이고 효과적으로 예방, 개선 또는 치료하기 위해 24 시간, 2 일, 3 일 또는 그 이상 동안 피부에 방치할 수 있는 구토억제제의 경피 조성물을 제공하는 것이 바람직하다. 게다가, 활성 및 침투 향상제의 적절하나 작용적으로 유의한 농도로, 그럼에도 불구하고 현행 교시를 사용하여 구토억제제를 매우 지연된 시간 기간에 걸쳐 전달하는 패치를 제형화하고, 심지어 조성물의 제거 후 혈액 수준에서 측정된 것과 같은 전달을 잘 유지하는 것이 가능하다.

혈액으로의 확장된 전달이 보고되어 있으나, 침투 향상제가 결핍된 경피 전달 장치를 사용한다. WO 2004/069141 참조. 본 발명으로, 현저히 지연된 전달은 작용적으로 유의한 농도의 침투 향상제의 존재로 달성된다. 침투 향상제의 결핍은 불안정성 및 자극을 제한하는 '141 출원에 교시된다. 본 발명의 교시를 사용하여, 그러나 적절하나 작용적으로 유의한 농도의 침투 향상제를 사용하여 상기 동일한 이점을 달성한다.

발명의 요약

하나의 구현예에서 제공되는 것은, 개체의 미손상 피부 또는 점막의 일부에 하기 i, ii 및 iii 을 포함하는 조성물을 24 시간 이상 동안 적용하는 것을 포함하는 개체에서의 지연된 기간 동안 급성, 지연성 또는 예기 구토의 치료 방법으로서:

i. 구토억제에 유효한 양의 5-HT₃ 수용체 길항제;

ii. 피부 접촉층의 0.5 중량% 내지 15 중량% 를 구성하는 침투 향상 양의 침투 향상제; 및

iii. 접착제,

치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도가 개시 시간으로부터 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 제공된다. 특정 구현예에서, 조성물 제거 12 시간 이상 후에, 두번째 상기 조성물을 적용하고, 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도가 개시 시간으로부터 두번째 상기 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 제공된다.

특정 구현예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제는 또다른 구토억제제 또는, 별개의 투여 형태의 동일한 작용제와 함께 투여된다.

부가적으로 제공되는 것은, 하기 i, ii 및 iii 을 포함하는 피부 접촉 조성물을 포함하는 구토억제 경피 투여용 조성물로서:

i. 구토억제에 유효한 양의 5-HT₃ 수용체 길항제;

ii. 피부 접촉층의 0.5 중량% 내지 15 중량% 를 구성하는 침투 향상 양의 침투 향상제; 및

iii. 접착제,

개체의 미손상 피부의 일부에 24 시간 (또는 이상) 동안 적용한 다음 제거하는 경우, 조성물은 개체에게 개시 시간으로부터 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공한다.

추가 제공되는 것은 하기 (a) 및 (b) 를 포함하는, 패치를 포함하는 개체에서의 구역 및 구토의 경피 예방, 개선 또는 치료용 장치로서:

(a) 지지층; 및

(b) 하기 i, ii 및 iii 을 포함하는 피부 접촉층:

i. 구토억제에 유효한 양의 5-HT₃ 수용체 길항제;

ii. 피부 접촉층의 0.5 중량% 내지 15 중량% 를 구성하는 침투 향상 양의 침투 향상제; 및

iii. 접착제,

개체의 미손상 피부의 일부에 24 시간 (또는 이상) 동안 적용한 다음 제거하는 경우, 장치는 개체에게 개시 시간으로부터 장치가 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공한다.

도 1 은 본 발명의 장치의 구현예를 사용한 인간 해부용 시신 피부를 통한 그라니세트론의 시험관 내 유입 그래프이다.

도 2 는 본 발명의 장치의 구현예를 사용한 인간 해부용 시신 피부를 통한 그라니세트론의 시험관 내 누적 전달 그래프이다.

도 3 은 본 발명의 장치를 사용하여 수득된 약동학 프로파일을 나타낸다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "5-HT₃ 수용체 길항제" 는 개체에서 항-구역 및 항-구토 효과를 제공하기 위해 5-히드록시트립타민 수용체 길항제로서 작용하는 임의의 약물의 계열을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "구토억제" 는 개체에서의 구역 및 구토의 예방, 개선 또는 치료를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "구토억제제" 는 개체에서 구역 및 구토를 예방, 개선 또는 치료하기 위해 사용되는 약물 또는 물질을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "구토억제에 유효한 양" 은 개체에서 구역 및 구토를 경감 (개선을 포함) 시키는 구토억제제의 투여량 또는 혈중 수준 (문맥에 따라 다름) 을 말한다. 혈중 수준의 경우, 수준은 적합하게 지연된다면, 개체에서 구역 및 구토를 경감 (개선을 포함) 시킨다. 양은 표적된 환자/대상 집단의 구획(들) 에서 유효한 것으로 예상될 수 있는 양이며, 전달 장치 또는 부형제의 적합한 수로 나뉜 양일 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "개체" 는 살아있는 포유류를 말하며, 제한 없이 인간 및 기타 영장류, 가축 및 경기용 동물, 예컨대 소, 돼지 및 말, 및 애완동물, 예컨대 고양이 및 개가 포함된다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "개시 시간" 은 경피 장치 또는 조성물의 적용 후 개체의 혈액에서 구토억제에 유효한 양이 수득될 때까지의 시간을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "침투 향상" 은 침투 향상제(들) 의 부재시 치료제에 대한 피부의 침투성과 비교해서, 침투 향상제(들) 의 존재시 동일한 치료제에 대한 피부의 침투성의 증가를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "침투 향상제" 는 치료제에 대한 피부의 침투성을 증가시키기 위해 작용하는 작용제 또는 작용제의 혼합물을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "침투 향상 양" 은 상당한 부분의 투여 기간을 통해 침투 향상을 제공하는 침투 향상제의 양을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 어구 "미손상 피부의 일부" 는 미손상 온전한 피부 또는 점막성 조직의 한정된 영역을 말한다. 상기 영역은 통상 약 5 cm² 내지 약 100 cm² 의 범위일 것이다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "염" 은 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기염을 말하나, 이에 제한되지 않는다. 전형적인 무기염에는 수소 할라이드, 예컨대 히드로클로라이드, 카르보네이트, 포스페이트, 술페이트, 수소 술페이트, 히드로브로마이드, 니트레이트 및 술파이드가 포함된다. 유기염에는 모노카르복실산 및 폴리카르복실산, 예컨대 아세트산, 말산, 말레산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 타르타르산 등의 염을 포함하는 산부가염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 바와 같은, 구 "지연된 시간 기간" 은 약 24 시간 이상을 말하고, 전형적으로 약 48 또는 72 시간 내지 168 시간 범위의 기간을 의도할 것이다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "경피" 는 피부통과 및 경점막 투여 둘 다, 즉, 체표면 또는 막, 예컨대 미손상 온전한 피부 또는 미손상 온전한 점막성 조직을 통한 구토억제제와 같은 약물의 체순환 내로의 통과를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 구 "경피 장치 경과 (wear) 시간" 또는 "패치 경과 시간" 은 경피 장치가 개체의 피부 또는 점막의 일부 상 적소에 유지되는 동안의 시간 간격을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "경피로 흡수가능한" 은 본 발명의 경피 장치로 제형화되는 경우, 체표면 또는 막, 예컨대 미손상 온전한 피부 또는 점막성 조직을 통해 순환계 내로 통과하기 위한 약물의 능력을 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "급성 구역 및 구토" 는 개체가 화학요법, 방사선, 또는 약물 치료를 받은 후 24 시간까지 유지되는 개체에서의 구역 및 구토를 말한다. 또한 수술후 구역 및 구토 및 멀미로 인한 구역 및 구토와 관련될 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "지연성 구역 및 구토" 는 화학요법, 방사선, 수술후 또는 후 약물 치료를 받은 후 5 일까지 일어나는 개체에서의 구역 및 구토를 말한다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "예기 구역 및 구토" 는 개체가 치료의 결과로서 구역 및 구토를 경험할 것으로 예상되는 경우 또는 개체가 이전 치료의 결과로서 구역 및 구토를 경험한 경우, 개체가 화학요법, 방사선, 또는 약물 치료를 받은 후 개체에서의 조건화된 반응을 말한다. 예기 구역 및 구토는 또한 수술후에 또는 멀미의 결과로서 경험할 수 있다.

본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "피부 접촉층" 은 피부 또는 점막에 접촉하기 위한 경피 장치의 층이다.

본원에서 사용된 바와 같은, "유입률" 은 인간 해부용 시신 피부에 대한 장치의 적용으로부터 모델링된 비율을 의미한다.

본 발명은 구토억제제의 경피 투여에 의한 지연된 시간 기간 동안 구역 및 구토의 예방, 개선 또는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에서 사용되는 구토억제제는 경피 장치에서, 5-HT₃ 수용체 길항제의 유리 염기 형태이고, 이의 예에는 온단세트론, 그라니세트론, 트로피세트론, 돌라세트론, 히드로돌라세트론, 아자세트론, 라모세트론, 레리세트론, 인디세트론, 이타세트론, 팔로노세트론, 라모세트론, 알로세트론 및 그의 혼합물이 포함된다. 투여 후 길항제는 제시된 기타 투여 수단 또는 염 형태의 투여를 형성하는 것과 유사한 염 또는 대사산물을 형성할 것이라는 것이 인지될 것이다. 또한 본 발명은 본 발명의 방법과 함께 사용하기 위한 장치 및 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 방법은 화학요법, 방사선 요법, 기타 약물 요법, 멀미, 또는 수술후 반응으로 인한 구역 및 구토의 예방, 개선 또는 치료에 유효하다. 상기 방법에는 수일에 걸친 구토억제제의 경피 투여가 포함되기 때문에, 이것은 연장된 시간 동안 구역 및 구토의 예방, 개선 또는 치료에 유효하다. 본 발명의 부가적인 이점에는, 상기 방법에 일부 구현예에서 2, 3, 4, 5, 6, 7 일 또는 그 이상 동안 적소에 두는 경피 장치의 배치가 포함되므로 개선된 환자 수용; 장치를 적용한 시간부터 그것을 제거할 때까지의 시간 또는 그것을 제거한 후, 연장된 기간 동안, 예컨대 6, 9, 12, 18 또는 24 시간 또는 그 이상, 구역 및 구토로부터 환자 보호; 화학요법 후 병원 또는 진찰실을 떠나면서, 장치가 구역 및 구토를 예방 또는 감소시킬 것이라는 것을 아는, 환자 신뢰를 증가시키는 것이 포함된다. 부가적으로는, 장치는 제거될 때까지 구토억제제의 혈액 수준을 치료학적으로 유효한 범위로 유지할 수 있다. 일부 구현예에서, 장치를 24 시간 이상 (또는 36 시간 이상, 또는 48 시간 이상, 또는 72 시간 이상) 동안 경과시킨 후, 혈액 수준을 제거 후 연장된 기간 동안, 예컨대 6, 9, 12, 18 또는 24 시간 또는 그 이상 동안 치료학적으로 유효한 범위로 유지한다. 장치가 구토억제제를 통제된 비율로 전달하므로, 작용제는 예를 들어, IV 에 의해 투여되는 경우와 같이 혈장 농도에서의 초기 급상승이 없다; 그러므로, 상기 방법은 종종 기타 형태의 투여로 경험하는 부작용, 예컨대 두통 및 변비를 감소시킨다.

특정 구현예에서, 5-HT₃ 수용체 길항제의 치료적으로 유효한 혈액 수준은 적용 24 시간 내, 적용 18 시간 내, 적용 12 시간 내, 또는 9 시간 내, 또는 8 시간 내, 또는 7 시간 내, 또는 6 시간 내에 유지된다. 이러한 개시 기간은 5-HT₃ 수용체 길항제 및 특정 피부 접촉층 제형에 따라 다를 것이다.

특정 구현예에서, 패치는 개시 기간 후, 24 시간 이상, 48 시간 이상, 또는 72 시간 이상, 또는 96 시간 이상, 또는 120 시간 이상, 또는 144 시간 이상, 또는 168 시간 이상 동안 5-HT₃ 수용체 길항제 1 μg/㎠/hr 이상 (예컨대 1 내지 25 μg/㎠/hr) 의 유입률을 제공한다. 특정 구현예에서, 패치는 개시 기간 후, 24 시간 이상, 48 시간 이상, 또는 72 시간 이상, 또는 96 시간 이상, 또는 120 시간 이상, 또는 144 시간 이상, 또는 168 시간 이상 동안 5-HT₃ 수용체 길항제 2 μg/㎠/hr 이상 (예컨대 2 내지 10 μg/㎠/hr) 의 유입률을 제공한다.

특정 구현예에서, 패치는 개시 시간으로부터 24 시간 이상, 48 시간 이상, 또는 72 시간 이상, 또는 96 시간 이상, 또는 120 시간 이상, 또는 144 시간 이상, 또는 168 시간 이상까지 동안, 개체에 대해 5-HT₃ 수용체 길항제 10 μg/일 이상 (예컨대 10 내지 10,000 μg/일) 을 전달한다. 특정 구현예에서, 패치는 개시 시간으로부터 24 시간 이상, 48 시간 이상, 또는 72 시간 이상, 또는 96 시간 이상, 또는 120 시간 이상, 또는 144 시간 이상, 또는 168 시간 이상까지 동안, 개체에 대해 5-HT₃ 수용체 길항제 20 μg/일 이상, 또는 50 μg/일 이상, 100 μg/일 이상, 200 μg/일 이상, 500 μg/일 이상, 1,000 μg/일 이상, 2,000 μg/일 이상, 4,000 μg/일 이상, 6,000 μg/일 이상을 전달한다. 전달될 것으로 모색되는 양은 5-HT₃ 수용체 길항제에 따라 다를 것이라는 것이 인식될 것이다. 예를 들어, 온단센트론으로의 양은 그라니세트론에 대한 것보다 많을 수도 있다.

본 발명의 장치에서 사용되는 침투 향상제는 피부 접촉층에서 5-HT₃ 수용체 길항제에 대한 피부의 침투성을 증가시키기 위해 작용할 수 있다. 일반적으로, 침투 향상제의 양이 많을 수록, 피부의 침투성이 더 크게 증가하나; 침투 향상제의 양이 많을 때, 접착제의 콜드 플로우 (cold flow) 가 또한 발생할 수 있어, 경피 패치를 때 이르게 제거해야할 필요가 있게 한다. "콜드 플로우" 는 안감 (backing) 층 등 아래로부터 저장소 물질의 측면 흐름의 현상이다. 또한 침투 향상제의 양이 많을 때, 5-HT₃ 수용체 길항제는 매트릭스를 결정화시킬 수 있어, 침투성을 제한한다. 그러므로, 접착제 콜드 플로우 및 약물 결정화를 여전히 제한 또는 예방하면서, 약물의 침투성을 신뢰성 있게 향상시킬 침투 향상제의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명의 장치의 하나의 구현예에서, 침투 향상제는 뚜렷한 접착제 콜드 플로우 또는 약물 결정화를 일으키지 않고 약물의 침투성을 향상시키기 위해 피부 접촉층 (또는 조성물) 의 15 중량% 이하 (또는 약 14 중량% 이하, 또는 약 13 중량% 이하, 또는 약 12 중량% 이하, 또는 약 11 중량% 이하, 또는 약 10 중량% 이하, 또는 약 9 중량% 이하) 의 양으로 존재한다. 침투 향상제는 침투 향상 양으로 존재한다. 침투 향상제는 예를 들어, 피부 접촉층 (또는 조성물) 의 약 0.5 중량% 이상 (또는 약 1 중량% 이상, 또는 약 2 중량% 이상, 또는 약 3 중량% 이상, 또는 약 4 중량% 이상, 또는 약 5 중량% 이상, 또는 약 7 중량% 이상) 의 양으로 존재할 수 있다.

5-HT₃ 수용체 길항제의 양은 예를 들어, 대략 하기 기재된 하한 중 하나로부터 (종점의 제외 또는 포함하는 한계를 가짐), 또는 상한 중 하나 (제외 또는 포함) 까지 다양할 수 있다. 하한은, 피부 접촉층 또는 조성물의 중량에 대해, 0.1%, 0.2%, 0.5%, 1%, 2%, 3%, 또는 4% 이다. 상한은, 피부 접촉층 또는 조성물의 중량에 대해, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7% 또는 6% 이다. 또다시, 상기 양은 부가적으로는 특정 5-HT₃ 수용체 길항제와 따라 다양할 수 있다.

본 발명의 장치의 하나의 구현예는 개체의 피부 또는 점막에 적용하기 위한 경피 패치이다. 패치는 지지층에 적층된 또는 그렇지 않으면 부착된 피부 또는 점막 부착층 (간단히 "피부 접촉층") 을 갖는다. 전형적으로는, 피부 접촉층은 피부 접촉 표면을 보호하고 피부 또는 점막에 적용할 때까지 깨끗하게 유지하기 위해 사용 전 제거가능한 이면 속지 (release liner) 에 의해 덮여있다.

지지층은 피부 접촉층에 대한 지지체로서 작용하고 피부 접촉층 중의 약물의 환경에 대한 손실을 방지하는 장벽 층을 제공한다. 이러한 지지체에 대해 선택된 물질은 접착제, 약물, 및 침투 향상제와 상용가능해야만 하고, 패치의 임의의 성분에 대해 최소한으로 투과가능해야만 한다. 지지체는 자외선에 대한 노출로부터 매트릭스 패치의 성분을 분해로부터 보호하기 위해 불투명할 수 있다. 또한, 지지체는 접착제 층에 결합하고 이를 지지할 수 있어야만 하나, 패치를 사용하는 사람의 활동을 조정하기 쉬워야만 한다. 담체에 적합한 물질에는 금속 호일, 금속화된 폴리호일, 폴리에스테르, 예컨대 폴리에스테르 테레프탈레이트, 폴리에스테르 또는 알루미늄화 폴리에스테르, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 폴리에틸렌 메틸 메타크릴레이트 블록 공중합체, 폴리우레탄, 폴리비닐리덴 클로라이드, 나일론, 실리콘 엘라스토머, 고무-기재 폴리이소부틸렌, 스티렌, 스티렌-부타디엔 및 스티렌-이소프렌 공중합체, 폴리에틸렌, 및 폴리프로필렌을 함유하는 혼합 호일 또는 필름이 포함된다. 예를 들어, 두께 약 0.0005 내지 0.01 인치를 사용할 수 있다. 이면 속지는 담체와 동일한 물질, 또는 적합한 이면 표면으로 코팅된 기타 적합한 필름으로 제조될 수 있다.

존재하는 경우, 침투 향상제는 전형적으로는 지방 아실쇄 길이 C₁₂-C₁₈ 의 지방산 에스테르이다. 에스테르의 알코올 성분은 전형적으로는 C₁-C₆, 또는 C₂-C₄, 예컨대 예를 들어 이소프로판올이다.

패치는 접착제, 구토억제제 및 침투 향상제 외에도 다양한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 일반적으로 약물 전달의 분야, 더욱 특히, 경피 약물 전달의 분야에 공지된 약학적으로 허용가능한 성분이다. 첨가제 성분의 비제한적인 예에는 희석제, 부형제, 연화제, 가소제, 피부 자극 감소제 (이것에는 또한 점막에 대한 자극을 감소시키는 작용제가 포함될 수 있다), 담체, 및 이의 혼합물이 포함된다. 예를 들어, 적합한 희석제에는 광유, 저분자량 중합체, 가소제, 등이 포함될 수 있다. 많은 경피 약물 전달 제형은 피부 또는 점막에 대한 연장된 노출 후 자극을 야기하는 경향을 가져, 자극 감소제의 첨가는 피부 또는 점막에 의해 더 잘 용인되는 조성물을 달성하는 것을 돕는다.

본 발명의 구현예에 따른 구토억제제의 전달을 위해, 접착제, 5-HT₃ 수용체 길항제, 및 침투 향상제를 함유하는 패치 장치를 미손상 피부 또는 점막의 선택된 일부에서 피부 또는 점막과 접촉시키고, 접착제에 의해 적소에 유지한다.

특정 구현예에서, 경피 조성물 (환자에게 적용 전에) 은 본질적으로 물이 없다. 특정 구현예에서, 경피 조성물은 본질적으로 테트라글리콜 (또한 글리코푸롤 또는 테트라히드로푸르푸릴폴리에틸렌글리콜로서 알려짐) 이 없다. 특정 구현예에서, 경피 조성물은 본질적으로 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질 알코올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 분자량 600 이하의 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 트리아세틴, N-메틸피롤리돈, 2-피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 데실메틸 술폭시드, 디옥산, 락톤 또는 그의 혼합물이 없는 것을 포함하여, 친수성 유기 용매가 본질적으로 없다. 전술한 단서의 목적을 위해, "친수성 유기 용매" 에는 지방 아실쇄 길이 C₁₂-C₁₈ 의 지방산 에스테르가 포함되지 않는다. 이러한 성분의 명목상 양은, 경피 조성물에 본질적으로 이들이 없을 때, 공정 변수와 일치하는 양으로 존재할 수 있으나, 물질이 경피 장치의 유효한 사용 또는 매매에 대해 작용, 취급, 저장 또는 일부 인자 물질에 대한 효과를 갖는 양으로 존재하지 않는다는 것으로 이해될 것이다.

또다른 구현예에서, 본 발명은 또다른 구토억제제 (예, 코르티코스테로이드) 의 투여 (예, 경구, 주사 (예컨대 IV, IP, IM, SC), 경피, 구강, 직장) 와 조합된 5-HT₃ 수용체 길항제, 또는 별도의 투여 경로에 의해 투여되는 동일한 5-HT₃ 수용체 길항제의 경피 투여에 의한 화학요법, 방사선 요법, 기타 약물 요법, 멀미, 또는 수술후 반응으로 인한 구역 및 구토의 예방, 개선 또는 치료 방법을 제공한다. 두번째 투여 형태는 제시된 투여 형태에 적합한 별도의 투여 스케줄에 의해 투여될 수 있다.

구역 및 구토의 치료를 위한 5-HT₃ 수용체 길항제 및 코르티코스테로이드의 현행 투여는 공지되어 있다. 예를 들어, US 5,929,059 (Sanger et al.) 호에는 구역 및 구토의 치료 및/또는 예방 방법이 기재되어 있고, 이것은 인간 또는 동물 대상에, 그라니세트론 및 스테로이드, 예컨대 덱사메타손 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함한다. Sanger et al. 은 상기 2 가지 성분이 경구, 직장, 비경구 또는 구강으로 투여될 수 있고, 경구 투여가 바람직하다는 것을 추가로 기재하고 있다.

그러나, 본원에 상기 기재된 바와 같이, 구토억제 화합물의 경구 투여는 환자에게 힘들 수 있고, 환자에게 더 많은 불쾌감을 유발할 수 있다. 부가적으로는, 활성 성분의 경구, IV, IM, 직장, 및 구강 투여는 활성 성분의 혈장 수준의 변동을 초래한다. 그러므로, 5-HT₃ 수용체 길항제를 경피로 투여하여, 구역 및 구토를 예방, 경감 또는 치료하고, 그 다음 5-HT₃ 수용체 길항제의 구토억제 특성을 향상시킬 수 있는 구토억제에 유효한 양의 구토억제 코르티코스테로이드를 투여하는 것이 유리할 것이다. 구토억제 코르티코스테로이드 투여는 5-HT₃ 수용체 길항제의 경피 투여 시작과 동시에, 또는 5-HT₃ 수용체 길항제를 1 시간 이상, 12 시간 이상, 또는 24 시간 이상 동안 경피로 투여한 후 시작할 수 있다. 투여는 12 시간 이상, 또는 24 시간 이상, 48 시간 이상, 72 시간 이상, 96 시간 이상, 120 시간 이상, 144 시간 이상, 또는 168 시간 이상 동안 유지할 수 있다. 코르티코스테로이드 투여는 단일 투여량으로 발생할 수 있고, 또는 추가적 투여량을 선택된 간격에 투여할 수 있다. 유용한 투여 경로에는 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로가 포함된다.

본 발명의 상기 구현예에 사용하기 적합한 구토억제 코르티코스테로이드에는 예를 들어, 덱사메타손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 그의 생리학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 또는 그의 조합이 포함될 수 있다. 덱사메타손은 덱사메타손 알코올로서 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르의 형태로 투여될 수 있다. 적합한 염 및 에스테르에는 아세테이트, 이소니코티네이트, 페닐프로피오네이트, 피발레이트, t-부틸 아세테이트, 트리옥사운데카노에이트, 2나트륨 메타술파벤조에이트 및 2나트륨 포스페이트가 포함된다.

본 발명의 상기 구현예의 방법에 따라 사용하기 위한 덱사메타손과 같은 스테로이드의 투여량은 예를 들어, 투여 단위 당 0.5 내지 20 mg 의 범위일 수 있다. 단위 투여량은 1 일 당 1 내지 4 회 투여될 수 있다. 그러나, 정확한 투여량은 투여 경로 및 치료되는 상태에 따라 다를 것이며, 환자의 연령 및 체중, 뿐 아니라 치료되는 상태의 특성 및 중증도에 따라 다르게 투여량에 일상적인 변화를 가하는 것이 필요할 수 있다는 것이 인지될 것이다.

덱사메타손의 경구 투여를 위한 조성물, 예컨대 정제 및 캡슐을 약학적으로 허용가능한 부형제, 예컨대 결합제 (예, 전젤라틴화 옥수수 전분, 폴리비닐피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스); 충전제 (예, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스 또는 칼슘 수소 포스페이트); 윤활제 (예, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예, 감자 전분 또는 나트륨 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예, 나트륨 라우릴 술페이트) 와 함께 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다. 정제는 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 이들은 사용하기 전에 물 또는 기타 적합한 부형제와 함께 구성을 위해 건조 제품으로 제시될 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁화제 (예, 소르비톨 시럽, 셀룰로오스 유도체 또는 경화 식용 지방); 유화제 (예, 레시틴 또는 아카시아); 비수성 부형제 (예, 아몬드유, 유성 에스테르, 에틸 알코올 또는 분별된 식물성유); 및 방부제 (예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산) 와 함께 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있다. 또한 제제는 적합하게 완충 염, 풍미제, 착색제 및 감미제를 함유할 수 있다.

코르티코스테로이드의 경구 투여를 위한 제제는 활성 성분의 제어된 방출을 제공하기 위해 적합하게 제형화될 수 있다.

비경구 투여를 위해 조성물은 일시 주사 또는 연속적 주입에 적합한 형태로 제시될 수 있다. 주사용 제형은 첨가된 방부제와 함께 단위 투여량 형태로, 예를 들어 주사기, 앰플 또는 다중 투여 용기 중에 제시될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 부형제 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있고, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 부형제, 예를 들어, 멸균된 피로겐이 없는 물과 함께 구성을 위한 분말 형태일 수 있다.

본 발명의 특정 구현예에서, 하기 i, ii 및 iii 을 포함하는 피부 접촉층을 갖는 경피 패치를 구토억제 치료 또는 예방이 필요한 개체의 피부 또는 점막에 적용한다:

i. 구토억제에 유효한 양의 5-HT₃ 수용체 길항제의 유리 염기;

ii. 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트 또는 지방 아실쇄 길이 C₁₂-C₁₈ 의 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 침투 향상 양의 침투 향상제; 및

iii. 아크릴 (알킬 아크릴 포함), 비닐 아세테이트, 천연 및 합성 고무, 에틸렌비닐아세테이트 공중합체, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트, 폴리우레탄, 가소성 폴리에테르 블록 아미드 공중합체, 가소성 스티렌-부타디엔 고무 블록 공중합체, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 접착제. 그 다음, 구토억제에 유효한 양의 전신성 코르티코스테로이드를 5-HT₃ 수용체 길항제의 구토억제 유효성을 향상시키기 위해 개체에 경구 투여한다.

추가 구현예에서, 경피 장치는 키트의 형태로 덱사메타손과 같은 전신성 코르티코스테로이드와 함께 제공된다.

또 다른 구현예에서, 본 발명은 구토억제제(들) 의 주사에 의한 경구 또는 투여와 조합된 5-HT₃ 수용체 길항제의 경피 투여에 의한, 화학요법, 방사선 요법, 기타 약물 요법, 멀미, 또는 수술후 반응으로 인한 구역 및 구토의 예방, 개선 (또는 예방 투여 후 연속 징후의 개선 포함) 또는 치료 방법을 제공한다. 구토억제제는 5-HT₃ 수용체 길항제, 칸나비노이드, NK1 수용체 길항제, 도파민 길항제, 코르티코스테로이드, 또는 임의의 기타 공지된 구토억제제로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 구현예에서, 경피 장치를 개체의 피부에 적용하는 것과 동시에 구토억제제를 개체에 투여한다. 또 다른 구현예에서, 기타 구토억제제(들) 은 경피 투여의 지체기 동안 혈장으로의 초기 전달을 제공하기 위해 선택되는 타이밍으로 투여된다.

하나의 구현예에서, 경피 장치는 키트의 형태로 구토억제제와 함께 제공된다. 추가 구현예에서, 키트는 경피 장치를 개체의 피부에 적용하는 것과 대략 동시에 구토억제제를 개체에 투여하는 것을 기술하는 라벨링을 포함한다. 두번째 성분의 예에는 첫번째 경피 장치와 동일한 또는 별개의 구토억제제를 포함하는 투여 형태가 포함된다. 두번째 투여 형태는 예를 들어, 경구, 주사 (예컨대 IV, IP, IM, SC) 에 의해, 경피, 구강, 직장, 등으로 투여하기 위한 것일 수 있다.

또 다른 구현예에서, 경피 장치를 예를 들어, 개체가 구토의 위험을 야기하는 사건에 적용되기 24 시간 전까지, 개체의 피부에 적용한다. 이러한 사건에는 구토의 위험을 야기하는 약학 화합물의 투여, 예컨대, 예를 들어, 항암 요법을 위한 화학치료제, 및 구토의 위험을 야기하는 수술 또는 기타 의료적 절차가 포함된다. 추가 구현예에서, 경피 장치를 개체가 구토의 위험을 야기하는 사건에 적용되기 0.5 시간 이상 (1 시간 이상, 또는 2 시간 이상, 또는 4 시간 이상, 또는 8 시간 이상, 또는 10 시간 이상, 또는 12 시간 이상) 전에 개체의 피부에 적용한다.

그라니세트론의 장기간 전달을 제공하기에 적당한 기타 경피 장치에서, 이러한 장기간 전달을 침투 향상제 없이 달성한다. 본 발명은 이러한 향상제를 포함하나, 그럼에도 불구하고 향상제와 관련될 수 있는 자극 및 불안정성을 피하는 동시에, 장기간 전달을 제공하는 장치를 제공한다. 게다가, 특정 구현예에서, 본 장치는 장치 면적-표준화 기준으로, 모두, 그러나 침투 향상제 부재에 해당하는 장치보다 피크 혈장 수준 또는 AUC (곡선 하 면적) 에 의해 측정된 바와 같은 더 큰 혈장으로의 경피 전달을 제공한다. 특정 구현예에서, 이러한 전달은 장치의 적용 후 24, 48, 72, 96 또는 120 시간에 측정한 것의 1.5 배 이상, 또는 1.7 배 이상, 또는 2 배 이상이다.

실시예 1 : 접착제 혼합물 및 경피 전달 장치의 제조

표 1

성분

상기 표 1 에 제시된 바와 같은 각각의 성분의 양을 사용하여 제형 A 및 제형 B 를 제조하였다.

본원의 실시예에서 사용된 스티렌-부타디엔 고무 감압 접착제는 National Starch and Chemical (Bridgewater, NJ) 에서 입수가능한 DURO-TAK® 87-6173 접착제였다. 본원의 실시예에서 사용된 아크릴레이트-비닐아세테이트 감압 접착제 는 National Starch and Chemical (Bridgewater, NJ) 에서 입수가능한 DURO-TAK® 87-2516 접착제였다. 본원의 실시예에서 사용된 이소프로필 미리스테이트는 NF 등급의 것이였다. 본원의 실시예에서 사용된 폴리에스테르 이면 속지는 Loparex, Inc. 에서 입수가능하고, 본원의 실시예에서 사용된 폴리에스테르 안감은 3M 에서 2610F 로 입수가능하다.

절차

그라니세트론 염기를 톨루엔과 같은 적합한 용매에 용해하고, 선택된 접착제와 혼합한다. 그 다음 이소프로필 미리스테이트를 혼합물에 첨가하고, 균질한 용액이 달성될 때까지 내용물을 혼합한다.

균질한 용액을 폴리에스테르 이면 속지의 실리콘화된 표면 상에서 원하는 두께로 코팅시킨다. 그 다음 코팅된 이면 속지를 용매가 증발할 때까지 건조 오븐에 통과시킨다. 오븐으로부터 건조 접착제-코팅된 이면 속지를 제거한 다음, 폴리에스테르 안감 층으로 적층시킨다. 다층 적충물을 원하는 표적 일일 투여량의 전달을 위해 원하는 크기 및 외형의 단위를 찍어내어 자르거나, 저장 또는 또다른 장소로 운송하기 위해 롤로 감을 수 있다. 그 다음 롤 적층물을 풀고, 원하는 크기 및 외형의 단위로 찍어내어 자른다. 그 다음 상기 찍어낸 단위를 개체 파우치에 넣고, 패치로서 나중에 사용하기 위해 밀봉한다.

자극 데이터

토끼 자극 시험, 기니아 피그 감작화 시험, 개 독성동태 및 인간 자극 시험에서 제형 A 를 시험하고, 비자극성이며 무독성인 것을 발견하였다.

실시예 2: 경피 전달 장치로부터 그라니세트론의 유입에 대한 시험

절차

열로 분리된 인간 해부용 시신 피부를 원하는 크기로 절단하고, Franz 분산 셀 (cell) 에 고정하였다. 상기 실시예 1 에 기재된 바와 같은 제형 B 에 따라 제조된 패치로부터 이면 속지를 벗겨냈다. 피부에 패치를 두고, 패치와 피부를 함께 죄어 고정하였다. 수용체 용액을 분산 셀에 첨가하고, 32℃ 에서 회합을 유지하였다. 수용체 용액의 분취액을 주기적 시점 (24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 및 120 시간) 에 취하였다. 수용체 용액 중의 그라니세트론의 농도를 각 시점에서 측정하고, 실시예 A 및 B 로부터의 유입률을 계산하였다. 결과 데이터를 도 1 에 예증한다. 지시된 시간에 따른 그라니세트론의 누적 전달을 마찬가지로 각 시점에서 수용체 용액 중의 그라니세트론의 농도로부터 계산하고, 도 2 에 예증한다.

실시예 3 : 예증 실시예에서의 그라니세트론의 안정성

표 2

표 2 에 제시된 제형을 사용하여 상기 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 패치를 제조하였다. 그 다음 패치를 하기 기재되는 방법을 사용하여 그라니세트론 안정성에 대해 시험하였다.

패치 샘플을 50℃ 에서 2 개월까지 저장한다. 생성물의 안정성을 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 그라니세트론 함량 및 불순물의 총량에 대해 주기적으로 평가한다. 결과를 하기 표 3 에 제시한다.

표 3

표 3 의 결과는 그라니세트론이 출발 시간 T₀ 에서의 제형에 비해 그라니세트론 잠재성을 거의 상실하지 않고 불순물의 양이 낮으면서, 본 발명의 실시예의 조성물 중에 50℃ 에서 2 개월 이상 동안 안정하게 남아있다는 것을 보여준다.

실시예 4: 생체 내 시험용 샘플

표 4 에 제시된 성분 및 각각의 양을 사용하여 상기 기재된 방법에 따라 패치를 제조하였다.

실시예 4 에서 사용된 아크릴 접착제는 National Starch and Chemical (Bridgewater, NJ) 에서 입수가능한 DURO-TAK? 87-2516 였다.

그라니세트론의 경피 패치 또는 IV 용액을 수여받은 11 개체에서 랜덤화 교차 임상 연구를 수행하였다. 각 25 cm² 패치를 그라니세트론 2 mg/일을 전달하기 위해 제형화하였다. 실시예 4 의 25 cm² 패치를 개체의 피부에 적용하고, 96 시간 동안 방치하고, 이들을 제거하였다. 이어서 10 일 세척 기간을 두고, 이 후 동일한 개체에 2 mg/일의 1 회-1 일 투여량으로 그라니세트론 IV 를 수여하였다. 첫번째 기간 중 IV 치료를 받은 개체에 경피 패치를 치료와 교차하여 수여하였다. 시험 중 모든 개체에 대해 그라니세트론의 혈액 혈장 수준을 패치가 닳고 IV 투약이 투여된 96 시간 동안, 및 패치를 제거하고 IV 투여를 중단한 후 추가 2 일 동안 주기적으로 측정하였다.

결과 (도 3A) 는 IV 그라니세트론을 수여받은 개체가 각각의 1 일 투여량을 투여받은 후 그라니세트론의 혈액 혈장 수준의 뚜렷한 급상승을 경험하였으며, 혈액 혈장 수준이 매우 빠르게 감소하였다는 것을 나타내었다. 반면, 패치를 붙인 개체에서의 그라니세트론의 혈액 혈장 수준은 점차적으로 증가하고 96 시간 후 패치를 제거할 때까지 유지되는 안정수준에 도달하였고, 이때 혈액 혈장 수준은 천천히 점차적으로 감소하였으며, 그 동안 패치가 제거된 후 24 시간 초과 동안 여전히 치료학적으로 유효한 범위로 남아있었다. 그라니세트론으로는, 전형적인 혈장 수준은 전체 경과 시간에 걸쳐, 그리고 패치 제거 후 추가 2 일 동안 0.1-25 ng/ml 의 범위로 관찰되었다. 그러므로, 상기 실시예의 패치는 혈액 혈장 수준 을 전체 패치 경과 시간 동안 및 그것을 제거한 후 24 시간 초과 둘 다 동안 치료학적으로 유효한 범위로 제공한다.

본 명세서에 언급된 특허 및 특허 출원을 포함하나, 이에 제한되지 않는 공보 및 문헌은, 각 개개의 공보 또는 문헌이 완전히 언급되어 본원에 참조로써 인용되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타난 것처럼 언급된 전체 부분에, 그의 전체가 본원에 참조로서 인용된다. 상기 출원 청구의 범위 우선권에 대한 임의의 특허 출원이 또한 공개 및 참조에 대해 상기 기재된 방식으로 본원에 참조로서 언급된다.

본 발명을 특정 구현예에 강조를 두어 설명하였지만, 당업자들에게는 바람직한 장치 및 방법에서의 변형이 사용될 수 있고, 본 발명이 본원에 구체적으로 기재된 것과 다른 방법으로 실시될 수 있다는 것이 명백할 것이다. 따라서, 본 발명에는 하기 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 발명의 취지 및 범주 내에 포함되는 모든 변경이 포함된다.

Claims (34)

1. 하기 i, ii 및 iii 을 포함하는 피부 접촉 조성물을 포함하는, 개체에서 지연된 기간 동안 급성, 지연성 또는 예기 구토를 치료하기 위한 조성물로서:

   i. 피부 접촉 조성물의 3 내지 7 중량%의, 그라니세트론인 5-HT₃ 수용체 길항제;

   ii. 피부 접촉 조성물의 5 내지 11 중량%의, 이소프로필 미리스테이트인 침투 향상제; 및

   iii. 접착제,

   인간 피부의 25 cm² 의 피부에 대한 조성물의 적용은 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 개시 시간으로부터 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 제공하고, 여기서, 상기 개시 시간은 적용 시간 이후 6 시간 이하이고,

   5-HT₃ 수용체 길항제의 치료학적 유효 혈장농도를 적용 이후 6 시간 내지 개시 시간 이후 120 시간 동안 제공하고, 그 과정에서 3일 동안 비자극성인 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 24, 48, 72 및 96 시간에서의 혈장 수준이, 장치 면적-표준화 기준으로, 침투 향상제 부재인 다른 모든 해당하는 장치에서 제공하는 것보다 1.5 배 이상인 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 24, 48, 72 및 96 시간에서의 혈장 수준이, 장치 면적-표준화 기준으로, 침투 향상제 부재인 다른 모든 해당하는 장치에서 제공하는 것보다 2 배 이상인 조성물.
4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 이소프로필 미리스테이트의 양이 피부 접촉 조성물의 6 질량% 이상 10 질량% 미만인 조성물.
5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 제거 12 시간 이상 후에, 두번째 상기 조성물이 개체의 미손상 피부 또는 점막의 일부에 적용되고, 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 개시 시간으로부터 두번째 상기 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 제공하는 조성물.
6. 삭제
7. 삭제
8. 하기 a 및 b 를 포함하는 패치를 포함하는, 개체에서의 구역 및 구토의 경피적 예방, 개선 또는 치료를 위한 장치로서:

   a. 지지층; 및

   b. 하기 i, ii 및 iii 의 혼합물을 포함하는 피부 접촉층:

   i. 피부 접촉 조성물의 3 내지 7 질량%의, 그라니세트론인 5-HT₃ 수용체 길항제;

   ii. 피부 접촉 조성물의 5 내지 11 질량%의, 이소프로필 미리스테이트인 침투 향상제; 및

   iii. 접착제,

   인간 피부의 25 cm² 의 피부에 대한 장치의 적용은 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 개시 시간으로부터 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간동안 제공하고, 여기서, 상기 개시 시간은 적용 시간 이후 6 시간 이하이고,

   5-HT₃ 수용체 길항제의 치료학적 유효 혈장농도를 적용 이후 6 시간 내지 개시 시간 이후 120 시간 동안 제공하고, 그 과정에서 3일 동안 비자극성인 장치.
9. 제 8 항에 있어서, 24, 48, 72 및 96 시간에서의 혈장 수준이, 적용 면적-표준화 기준으로, 침투 향상제 부재인 다른 모든 해당하는 장치에서 제공하는 것보다 1.5 배 이상인 장치.
10. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 그라니세트론이 유리 염기 형태인 장치.
11. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 그라니세트론이 피부 접촉 조성물의 4 내지 6 질량%의 양인 장치.
12. 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 이소프로필 미리스테이트가 피부 접촉 조성물의 6 질량% 이상 10 질량% 미만의 양인 장치.
13. 제 12 항에 있어서, 개체의 미손상 피부의 일부에 48 시간 동안 적용한 다음 제거하는 경우, 개체에게 개시 시간으로부터 장치가 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하는 장치.
14. 제 13 항에 있어서, 개체의 미손상 피부의 일부에 72 시간 동안 적용한 다음 제거하는 경우, 개체에게 개시 시간으로부터 장치가 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하는 장치.
15. 제 14 항에 있어서, 개체의 미손상 피부의 일부에 96 시간 동안 적용한 다음 제거하는 경우, 개체에게 개시 시간으로부터 장치가 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 제공하는 장치.
16. 제 4 항에 있어서, 조성물 제거 12 시간 이상 후에, 두번째 상기 조성물이 개체의 미손상 피부 또는 점막의 일부에 적용되고, 치료학적 유효 범위의 5-HT₃ 수용체 길항제의 혈장 농도를 개시 시간으로부터 두번째 상기 조성물이 제거된 후 12 시간 이상까지의 기간 동안 제공하는 조성물.
17. 삭제
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