TWI386191B - 用於嘔吐之經皮給藥方法及貼片 - Google Patents

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用於嘔吐之經皮給藥方法及貼片

本發明係關於用於治療噁心及嘔吐之經皮給藥裝置及方法，且更特定言之係關於用於在持續時段內治療噁心及嘔吐之含有5－HT₃ 受體拮抗劑之經皮給藥方法、組合物及裝置。

經歷抗癌化學療法或放射治療之大多數患者遭受過諸如噁心及嘔吐(患者之常見病症)之治療副作用。為預防該等抗癌治療之副作用或使該等抗癌治療之副作用最小化，已廣泛投與5－羥基色胺亞型3之拮抗劑(本文中稱為"血清素")，諸如昂丹司瓊(ondansetron)、格拉司瓊(granisetron)、托匹司瓊(tropisetron)、多拉司瓊(dolasetron)、氫多拉司瓊(hydrodolasetron)、阿紮司瓊(azasetron)、拉莫司瓊(ramosetron)、來立司瓊(lerisetron)、吲地司瓊(indisetron)、伊他司瓊(itasetron)、哌龍司瓊(palonosetron)、雷莫司瓊(lamosetron)、艾羅司瓊(allosetron)及其混合物(已知為血清素受體拮抗劑或5－HT₃ 受體拮抗劑)，其係經多天非經腸或口服投藥。

噁心與嘔吐亦可因其他原因(諸如手術後、動暈症或作為患者所服其他藥物之副作用)而發生。可引起噁心及嘔吐之副作用之藥物實例係某些抗菌劑及抗病毒劑、控制葡萄糖含量之生物活性劑，諸如胰島素與澱粉不溶素(amylin)或其天然及合成類似物、α－糖苷酶抑制劑、磺醯脲、美格替耐(meglitinide)、噻唑烷二酮類、雙胍、雙PPARα/γ促效劑、PPARγ促效劑及胰島素促分泌劑。

未知病源學之噁心或嘔吐，包括週期性嘔吐綜合症亦可使個體虛弱。在週期性嘔吐綜合症(CVS)中人們經歷持續數小時或甚至數天之反覆或週期性嚴重噁心及嘔吐，且常與更長之無症狀期交替。各次發作均類似於先前者。發作傾向於在每天約相同時間起始，持續相同時間長度且呈現相同強度下之相同症狀。發作前症狀可預測即將來臨之發作且定義為"前驅症狀"。

在患者遭受噁心及嘔吐之任何狀況下，口服投與止吐劑係刺激性的且使患者產生更多不適。靜脈內(IV)或肌肉內(IM)投藥對家庭使用而言一般不實用。儘管該等投藥途徑提供波動之止吐劑血漿含量，然而必須隨時間以多次劑量提供患者口服、IM及IV劑量以獲得連續之止吐效益。另外，因為噁心及嘔吐係刺激性逆轉，所以若以預防性施用則止吐劑為最有效。在化學治療、放射治療、服用藥物引起之嘔吐或CVS前驅期間之狀況下，當可提前預期噁心及嘔吐時該預防法相當重要。

為解決該等問題，已嘗試調配貼片形式之止吐劑組合物以便可經皮投與止吐劑。

研發經皮投藥之止吐劑的嘗試已引起其他問題。例如，經皮給藥組合物中使用之某些滲透增強劑(例如萜類)誘發皮膚刺激。溶解經皮應用之止吐劑常需要之醇類亦對皮膚有刺激。又因為該醇迅速耗盡，所以難以達成幾小時以上之時段之持續傳遞。當使用由低黏度溶液組成之經皮給藥組合物時，藥物之血液含量可易於降低至有效含量以下，因此降低所要藥理作用。

經皮投與止吐劑之其他努力已包括複雜應用裝置或技術，諸如補充能量以增強藥物之經皮滲透。描述經皮給藥止吐治療之現行技術常集中於仿效口服或IV劑以獲得治療性血漿含量。已使用保持活性劑穩定性之鹽形式藥物嘗試該等藥劑之典型傳遞。然而，鹽形式止吐劑具有相對低之經皮滲透性，且難以達戍在持續時段內之治療性血漿含量。通常不考慮使用游離鹼形式，因為其可能有刺激性或認為其在劑型中不穩定。

因此期望提供止吐劑之經皮給藥組合物，其使用簡單，對皮膚無刺激，且其可連續定位留存於皮膚上歷時24小時、兩天、三天或更長時間且有效地預防、改善或治療噁心與嘔吐。此外，適量但功能顯著之濃度之活性劑及滲透增強劑使得使用當前教示來調配在極其實質之時段內傳遞止吐劑之貼片成為可能，且量測血液含量時表明甚至在移除該組合物後仍保持傳遞。

已報導對血液之增量傳遞，而使用缺乏滲透增強劑之經皮傳給藥遞裝置。參見WO 2004/069141。根據本發明，在功能顯著濃度之滲透增強劑存在下可達成明顯持續之傳遞。'141申請案中教示滲透增強劑之缺乏限制不穩定性及刺激。滲透增強劑之缺乏限制最大血漿濃度及活性部分之總傳遞。另一方面，內含物滲透增強劑導致刺激性組合物。令人驚奇的是，治療性血漿含量係使用本發明之教示而達成並保持，但使用適量而功能顯著之濃度之滲透增強劑以使得終產物無刺激且穩定。

在一實施例提供在持續時期內治療個體急性、遲發性或預期性嘔吐之方法，該方法包含：在個體之完整皮膚或黏膜部分應用一組合物歷時24小時或更長時間，該組合物包含：i.止吐有效量之5－HT₃ 受體拮抗劑；ii.占皮膚接觸層0.5重量%至15重量%之滲透增強量之滲透增強劑；及iii.黏著劑，其中自起始時間至移除該組合物後12小時或更長時段提供治療有效範圍內之5－HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度。在某些實施例中，移除該組合物12小時或更長時間後一個體應用第二該組合物，其中自起始時間至移除第二該組合物後12小時或更長時段提供治療有效範圍內之5－HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度。

在某些實施例中，5－HT₃ 受體拮抗劑係與另一止吐劑，或與單獨投藥形式之相同藥劑聯合投藥。

另外提供經皮投藥之止吐組合物，其包含皮膚接觸組合物，該皮膚接觸組合物包含：i.止吐有效量之5－HT₃ 受體拮抗劑；ii.占皮膚接觸層0.5重量%至15重量%之滲透增強量之滲透增強劑；及iii.黏著劑，其中當將該組合物應用於個體之完整皮膚部位歷時24小時(或更長時間)且繼之移除時，其提供個體自起始時間至移除該組合物後12小時或更長時段之治療有效範圍內之5－HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度。

進一步提供預防、改善或治療個體噁心及嘔吐之經皮給藥裝置，其包含貼片，該貼片包含(a)載體層；及(b)皮膚接觸層，該皮膚接觸層包含：i.止吐有效量之5－HT₃ 受體拮抗劑；ii.占皮膚接觸層0.5重量%至15重量%之滲透增強量之滲透增強劑；及iii.黏著劑，其中當將該裝置應用於個體之完整皮膚部位歷時24小時(或更長時間)且繼之移除時，其令人驚奇地自起始時間至該裝置移除後12小時或更長時段提供個體治療有效範圍內之5－HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度。

在一較佳實施例中，儘管存在滲透增強劑及活性成份，然而調配物令人驚奇地展示最小刺激。第一應用後的刺激記分小於1.0。

進一步提供預防、改善或治療噁心及嘔吐之經皮給藥應用裝置，其可先於期望或預期之噁心及嘔吐30分鐘至36小時(諸如2－36小時、12小時、24小時等)應用。

在一實施例中，該組合物展示一或多種下列成人活體內平均血漿概況：i.經皮給藥組合物在貼片應用後整個6至24小時期間，或在貼片應用後整個6至36小時期間提供1 ng/ml或1 ng/ml以上(諸如2 ng/ml或2 ng/ml以上)之血漿濃度；ii.經皮給藥組合物提供之血漿含量顯著低於相同HT₃ 受體拮抗劑以標準非經腸治療劑量快速非經腸投藥(例如IV注射)所獲得之血漿含量；iii.經皮給藥組合物(例如格拉司瓊以15至25 mg 5－HT₃ 受體拮抗劑調配)在佩帶貼片3天，或佩帶貼片4天，或佩帶貼片5天期間提供相同HT₃ 受體拮抗劑(以單次或分次劑量)口服投藥之每日標準總劑量(例如格拉司瓊為每天2 mg)所獲得之總暴露量(如曲線下面積所定義)75%或75%以上。iv.經皮給藥組合物(諸如格拉司瓊)提供之5－HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度：(i)在應用後6小時(或12小時，或18小時)至應用後96小時(或120小時，或144小時)為1 ng/ml至12 ng/ml(或至10 ng/ml)；(ii)視情況在應用後18小時至應用後96小時為1 ng/ml(或2 ng/ml，或3 ng/ml)至12 ng/ml(或至10 ng/ml)；(iii)視情況在應用後24小時(或18小時)至應用後120 小時為2 ng/ml(或3 ng/ml)至12 ng/ml(或至10 ng/ml)。

本文所用之術語"5－HT₃ 受體拮抗劑"係指用作5－羥基色胺受體拮抗劑以提供個體抗噁心及抗嘔吐效果之任何類型藥物。

本文所用之術語"止吐"係指預防、改善或治療個體之噁心及嘔吐。

本文所用之術語"止吐劑"係指用以預防、改善或治療個體之噁心及嘔吐之藥物或材料。

本文所用之術語"止吐有效量"係指提供個體噁心及嘔吐之緩解(包括改善)之止吐劑的劑量或血液含量(視上下文而定)。在血液含量之狀況下，若該含量適當持續則提供個體噁心及嘔吐之緩解(包括改善)。劑量係期望對目標患者/受試人群區段有效之量，且可為經合理數目之傳遞裝置或媒劑分割之量。

出於本專利申請範圍之目的，血液濃度之列舉及其他經血液量測之藥物動力學參數係基於對第一世界西方人群成人(18－65)的平均值之研究。例如，期望癌症患者可顯示較高之血液濃度，可能為幾乎1.5至3倍之較高濃度。結果可因亞群(諸如不同種族者)、代謝分佈、其他攝生療法或其類似因素而變化。

本文所用之術語"個體"係指活的哺乳動物，且包括(不限於)人類與其他靈長類，諸如牛、豬及馬之家畜及運動動物，以及諸如貓與狗之寵物。

本文所用之術語"起始時間"係指個體應用經皮給藥裝置或組合物後直至個體血液中獲得止吐有效量之時間。

本文所用之術語"滲透增強"係指在滲透增強劑存在下皮膚對治療劑的滲透性相較於在滲透增強劑不存在下皮膚對相同治療劑的滲透性有所增強。

本文所用之術語"滲透增強劑"係指用以增加皮膚對治療劑的滲透性之藥劑或藥劑混合物。

本文所用之術語"滲透增強量"係指貫穿投藥期之實質部分提供滲透增強之滲透增強劑的量。

本文所用之片語"完整皮膚部位"係指完整未損的皮膚或黏膜組織之定義區域。該區域將通常在約5 cm² 至約100 cm² 之範圍內。

本文所用之術語"鹽"係指(但不限於)醫藥學上可接受之有機或無機鹽。典型之無機鹽包括諸如氯化氫之鹵化氫、碳酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽及硫化物。有機鹽包括(但不限於)酸加成鹽，包括諸如乙酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙酸、丁二酸、反丁烯二酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、酒石酸及其類似物之單羧酸與聚羧酸的鹽。

本文所用之片語"持續時段"係指約24小時或更長時間，且將通常意謂約48或72小時至168小時範圍內之時段。

本文所用之術語"經皮給藥"係指經皮與經黏膜投藥兩者，亦即諸如止吐劑之藥物經諸如完整無損的皮膚或完整無損的黏膜組織之身體表面或膜進入全身循環。

本文所用之片語"經皮給藥裝置佩帶時間"或"貼片佩帶時間"係指經皮給藥裝置定位保持於個體的皮膚或黏膜部分之時間間隔。

本文所用之術語"經皮可吸收性"係指在本發明之經皮給藥裝置內調配時藥物經諸如完整無損的皮膚或黏膜組織之身體表面或膜進入循環系統之能力。

本文所用之術語"急性噁心及嘔吐"係關於個體接收化學治療、放射或藥物治療後持續達24小時之個體噁心及嘔吐。其可亦係關於手術後噁心及嘔吐及動暈症所致之噁心及嘔吐。

本文所用之術語"遲發性噁心及嘔吐"係關於個體接收化學治療、放射治療、手術後或藥物治療後達5天發生之個體噁心及嘔吐。

本文所用之術語"預期性噁心及嘔吐"係關於個體接收化學治療、放射或藥物治療後，若個體期望作為治療結果而經歷噁心及嘔吐或若個體作為先前治療之結果而經歷噁心及嘔吐之個體條件反應。預期性噁心及嘔吐亦可在手術後或作為動暈症之結果而經歷。

本文所用之術語"皮膚接觸層"係經皮給藥裝置用於接觸皮膚或黏膜之層。

本文所用之"通量率"意謂裝置應用至人類屍體皮膚之模型化速率。

本發明係關於藉由經皮投與止吐劑以在持續時段內預防、改善或治療噁心及嘔吐之方法。本發明中使用之止吐劑係經皮給藥裝置中游離鹼形式之5－HT₃ 受體拮抗劑，其實例包括昂丹司瓊、格拉司瓊、托匹司瓊、多拉司瓊、氫多拉司瓊、阿紮司瓊、拉莫司瓊、來立司瓊、吲地司瓊、伊他司瓊、哌龍司瓊、雷莫司瓊、艾羅司瓊及其混合物。應瞭解投藥後該拮抗劑將形成類似之鹽或代謝物，如提供其他投藥設備或鹽形式投藥所形成者。本發明亦係關於用於本發明方法之裝置及組合物。

本發明之方法對預防、改善或治療歸因於化學治療、放射治療、其他藥物治療、動暈症、妊娠劇吐或手術後反應之噁心及嘔吐有效。因為該方法涉及經數天時間經皮投與止吐劑，所以其對預防、改善或治療延續時間內噁心及嘔吐有效。本發明之其他益處包括改良患者順應性，因為該方法涉及經皮給藥裝置之安置，在某些實施例中其定位留存2、3、4、5、6、7天或更長時間，自裝置應用時起直至其移除或在其移除後延續期(諸如6、9、12、18或24小時或更長時間)內保護患者免於噁心及嘔吐；增加患者在化學治療後脫離醫院或醫師診室之信心，知道該裝置將預防或降低噁心及嘔吐。另外，該裝置可將止吐劑之血液含量保持於治療有效範圍內直至其移除。在某些實施例中，佩帶該裝置24小時或更長時間(或36小時或更長時間、或48小時或更長時間、或72小時或更長時間、或96小時或更長時間、或120小時或更長時間)後血液含量在移除後之延續期(諸如6、9、12、18或24小時或更長時間)保持於治療有效範圍內。因為該裝置以受控速率傳遞止吐劑，所以血漿濃度無(例如)經IV投與藥劑時之起始尖峰；因此該方法減少其他投藥形式有時經歷之諸如頭痛及便秘之副作用。

在某些實施例中，5－HT₃ 受體拮抗劑之治療有效血液含量在應用24小時內、應用18小時內、應用12小時內達到，或在9小時內、或在8小時內、或在7小時內、或在6小時內達到。該起始期將因5－HT₃ 受體拮抗劑及特定皮膚接觸層調配物而變化。

在某些實施例中，貼片提供起始期後歷時24小時或更長時間、48小時或更長時間、或72小時或更長時間、或96小時或更長時間、或120小時或更長時間、或144小時或更長時間、或168小時或更長時間之1 μg/cm² /hr或以上(諸如1與25 μg/cm² /hr之間)之5－HT₃ 受體拮抗劑通量率。在某些實施例中，貼片提供起始期後歷時24小時或更長時間、48小時或更長時間、或72小時或更長時間、或96小時或更長時間、或120小時或更長時間、或144小時或更長時間、或168小時或更長時間之2 μg/cm² /hr或以上(諸如2與10 μg/cm² /hr之間)之5－HT₃ 受體拮抗劑通量率。

在某些實施例中，貼片自起始時間至24小時或更長時間、48小時或更長時間、或72小時或更長時間、或96小時或更長時間、或120小時或更長時間、或144小時或更長時間、或168小時或更長時間內將每天10 μg(微克/天)或以上(諸如每天10至10,000 μg)之5－HT₃ 受體拮抗劑傳遞至個體。在某些實施例中，貼片自起始時間至24小時或更長時間、48小時或更長時間、或72小時或更長時間、或96小時或更長時間、或120小時或更長時間、或144小時或更長時間、或168小時或更長時間內將每天20 μg(微克/天)或以上、或每天50 μg或以上、每天100 μg或以上、每天200 μg或以上、每天500 μg或以上、每天1,000 μg或以上、每天2,000 μg或以上、每天4,000 μg或以上、每天6,000 μg或以上之5－HT₃ 受體拮抗劑傳遞至個體。應瞭解試圖傳遞之量將因5－HT₃ 受體拮抗劑而變化。例如所需昂丹司瓊的劑量可高於格拉司瓊。

用於本發明裝置之滲透增強劑可用以增加皮膚對皮膚接觸層中5－HT₃ 受體拮抗劑之滲透性。一般而言，滲透增強劑之量越高則皮膚之滲透性增加越多；然而滲透增強劑之量較高時亦可發生黏著劑冷流而必需過早移除經皮給藥貼片。"冷流"係儲集材料自其襯底層下或其類似者橫向流動之現象。在滲透增強劑之量較高時5－HT₃ 受體拮抗劑亦可自基質中結晶，因此限制其滲透性。因此，期望使用之滲透增強劑之量將可靠增強藥物的滲透性而同時限制或預防黏著劑冷流及藥物結晶。在本發明裝置之實施例中，滲透增強劑之量為皮膚接觸層(或組合物)重量的15%或以下(或約14%或以下、或約13%或以下、或約12%或以下、或約11%或以下、或約10%或以下、或約9%或以下)以增強藥物的滲透性而不引起顯著之黏著劑冷流或藥物結晶。滲透增強劑係以滲透增強之量存在。滲透增強劑(例如)可以皮膚接觸層(或組合物)重量的約0.5%或以上(或約1%或以上、或約2%或以上、或約3%或以上、或約4%或以上、或約5%或以上、或約7%或以上)劑量存在。

5－HT₃ 受體拮抗劑之量(例如)可自約下述下限之一(排除極限或排除端點)至上限(除外或包括)之一變化。以皮膚接觸層或組合物重量計，下限為0.1%、0.2%、0.5%、1%、2%、3%或4%。以皮膚接觸層或組合物重量計，上限為15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%或6%。而且該等劑量可另外因特定之5－HT₃ 受體拮抗劑而變化。

本發明裝置之實施例係應用於個體皮膚或黏膜之經皮給藥貼片。該貼片具有層壓或另外附著至載體層之皮膚或黏膜接觸層(簡稱為"皮膚接觸層")。通常，皮膚接觸層在使用前由可移動之釋藥襯膜覆蓋以保護皮膚接觸表面且保持其潔淨直至其應用於皮膚或黏膜。

載體層用作皮膚接觸層之載體且提供障壁層以預防皮膚接觸層中藥物散失至環境中。該載體之選用材料應與黏著劑、藥物及滲透增強劑相容，且應對任何貼片組份滲透性最低。載體可不透明以保護基質貼片組份免於紫外線曝露引起之降解。此外，載體應可黏結且支撐黏著層，還應可彎曲以適應貼片使用者之移動。適當載體材料包括金屬箔、金屬化多層箔、複合箔或含有聚酯之薄膜，諸如聚對苯二甲酸酯、聚酯或鍍鋁聚酯(aluminized polyester)、聚四氟乙烯、聚醚嵌段醯胺共聚物、聚甲基甲基丙烯酸乙烯酯嵌段共聚物、聚胺基甲酸酯、聚二氯亞乙烯、耐綸、聚矽氧彈性體、橡膠基聚異丁烯、苯乙烯、苯乙烯－丁二烯與苯乙烯－異戊二烯共聚物、聚乙烯及聚丙烯。例如，可使用約0.0005至0.01吋之厚度。釋藥襯膜可由與載體相同之材料或其他適當釋放表面塗佈之適當薄膜製造。

適用之黏著劑包括丙烯酸系聚合物(例如包括丙烯酸烷酯之聚丙烯酸酯)、聚乙酸乙烯酯、天然與合成橡膠、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、塑化聚醚嵌段醯胺共聚物、塑化苯乙烯－丁二烯橡膠嵌段共聚物及其混合物。例如，聚丙烯酸酯可為Duro－Tak 87－4098、Duro－Tak 87－2052、Duro－Tak 387－2353(或Duro－Tak 87－2353)、Duro－Tak 387－2287(或Duro－Tak 87－2287)、Duro－Tak 387－2516(或Duro－Tak 87－2516)(所有均來自National Starch & Chemical,Bridewater,NJ)或其混合物。例如，苯乙烯－丁二烯橡膠壓敏黏著劑可為黏著劑DURO－TAK87－6173(National Starch & Chemical)。如該技術中已熟習，黏著劑單體可包括羧酸部分(或其鹽)及/或諸如羥基之其他官能基。或者黏著劑單體可不具有官能單體(如合成者，例如確保無實質性酯鍵水解)。黏著劑聚合物常在(諸如使用交聯單體)一定程度上交聯。

滲透增強劑(若存在)通常係長度為C_{1 2} －C_{1 8} 的脂肪醯基鏈之脂肪酸酯。該酯之醇組份通常為C₁ －C₆ 或C₂ －C₄ ，諸如異丙醇。

除黏著劑、止吐劑及滲透增強劑外，貼片可另外包含各種添加劑。該等添加劑大體上係彼等醫藥學上可接受之成份，其在藥物傳遞技術中已熟知，且更特定言之在經皮給藥藥物傳遞之技術中已熟知。添加劑成份之非限制性實例包括稀釋劑、賦形劑、潤膚劑、增塑劑、皮膚刺激降低劑(其亦可包括降低黏膜刺激之藥劑)、載體及該等物之混合物。例如，適當之稀釋劑可包括礦物油、低分子量聚合物、增塑劑及其類似物。多種經皮給藥藥物傳遞調配物具有長期暴露於皮膚或黏膜後引起刺激之傾向，因此添加刺激降低劑有助於獲得皮膚或黏膜耐受性更佳之組合物。

然而，甚至不存在刺激降低劑時，現行經皮給藥組合物之某些實施例係非刺激性的。在某些實施例中，平均累積刺激記分(如實例4中量測)低於2，或低於1.5，或低於1.2，或低於1.1，或低於1.0。

對於本發明之實施例之止吐劑傳遞，含有黏著劑、5－HT₃ 受體拮抗劑及滲透增強劑之貼片裝置係用以在選定之完整皮膚或黏膜部分與皮膚或黏膜相接觸，且藉由黏著劑定位固持。

在某些實施例中，經皮給藥組合物(應用於患者之前)大體上不含水。在某些實施例中，經皮給藥組合物大體上不含四甘醇(亦稱做四氫呋喃聚乙二醇醚)。在某些實施例中，經皮給藥組合物大體上不含親水性有機溶劑，包括大體上不含乙醇、異丙醇、丁醇、苄醇、丙二醇、丙三醇、具有600或600以下分子量之聚乙二醇、二乙二醇單乙醚、三乙酸甘油酯、N－甲基吡咯啶酮、2－吡咯啶酮、二甲亞碸、癸基甲基亞碸、二噁烷、內酯或其混合物。出於先前所述之目的，"親水性有機溶劑"不包括長度為C_{1 2} －C_{1 8} 的脂肪醯基鏈之脂肪酸酯。應瞭解，當經皮給藥組合物大體上不含標稱量之組份時，該等組份可以與製程參數一致的量存在，然而其存在量不對功能、加工、儲存或對經皮給藥裝置的有效使用或銷售而言重要之某些因素有實質影響。

在另一實施例中本發明提供藉由經皮投與5－HT₃ 受體拮抗劑(其中5－HT₃ 受體拮抗劑係與另一止吐劑(例如皮質類固醇)組合投藥(例如口服、注射(諸如IV、IP、IM、SC)、經皮、口腔、直腸))或藉由單獨投藥途徑投與之相同或不同5－HT₃ 受體拮抗劑以預防、改善或治療歸因於化學治療、放射治療、其他藥物治療、動暈症或手術後反應之噁心及嘔吐之方法。若對於給定劑型而言適當，則第二投藥形式可單獨劑量時程投藥。

已知同時投與5－HT₃ 受體拮抗劑及皮質類固醇用以治療噁心及嘔吐。例如，US 5,929,059(Sanger等人)揭示治療及/或預防噁心及嘔吐之方法，其包含將格拉司瓊及類固醇(諸如地塞米松(dexamethasone)或其醫藥學上可接受之鹽或酯)投與人類或動物受檢者。Sanger等人另外揭示該等兩種成份可口服、經直腸、非經腸或經口腔投藥，且口服投藥為較佳。

然而如本文先前所述，口服投與抗嘔吐化合物可為激惹性的且可導致患者更大之不適。另外，口服、非經腸(例如IV、IM)、經直腸及經口腔投與活性成份產生活性成份血漿含量之波動。因此，經皮投與5－HT₃ 受體拮抗劑預防、改善或治療噁心及嘔吐，且繼之投與止吐有效量之可增強5－HT₃ 受體拮抗劑之止吐特性的止吐性皮質類固醇係有利的。止吐性皮質類固醇之投藥可在5－HT₃ 受體拮抗劑經皮投藥開始之同時起始，或在5－HT₃ 受體拮抗劑已經皮投藥1小時或更長時間，12小時或更長時間，或24小時或更長時間後起始。投藥可保持12小時或更長時間，或24小時或更長時間，48小時或更長時間，72小時或更長時間，96小時或更長時間，120小時或更長時間，144小時或更長時間，或168小時或更長時間。皮質類固醇之投藥可以單次劑量發生或以選擇性間隔投與額外劑量。適用之投藥途徑包括(例如)口服或非經腸途徑。

適用於本發明之該實施例之止吐性皮質類固醇包括(例如)地塞米松、甲潑尼龍(methylprednisolone)、潑尼龍(prednisolone)、其生理學上可接受之鹽或酯，或其組合。地塞米松可以地塞米松醇或醫藥學上可接受之鹽或酯的形式投藥。適當之鹽及酯包括乙酸酯、異煙鹼酸酯、苯基丙酸酯、特戊酸酯、乙酸第三丁酯、三氧基十一烷酸酯、偏硫酸基苯甲酸二鈉及磷酸二鈉。

根據本發明之該實施例的方法使用之類固醇(諸如地塞米松)劑量例如可在每劑量單位0.5至20 mg之範圍內。可每天投與單位劑量1至4次。然而，精確劑量將視投藥途徑及所治療之病況而定，且應瞭解劑量必須視患者之年齡與重量，以及所治療之病況的性質及嚴重性而常規變化。

用於地塞米松口服投藥之組合物(諸如錠劑及膠囊)可藉由習知設備與醫藥學上可接受之賦形劑製備，諸如黏結劑(例如預膠凝化玉米澱粉、聚乙烯吡咯啶酮或羥基丙基甲基纖維素)、填充劑(例如乳糖、微結晶纖維素或磷酸氫鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石或矽石)、崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸鈉)或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉)。錠劑可藉由此技術中熟知之方法包衣。口服投與之液體製劑可采(例如)用溶液、糖漿或懸浮液之形式，或其可作為在使用前與水或其他適當媒劑構造的無水製品存在。該等液體製劑可藉由習知設備與醫藥學上可接受之添加劑製備，諸如懸浮劑(例如山梨醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)、乳化劑(例如卵磷脂或阿拉伯膠)、非水媒劑(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)及防腐劑(例如甲基或丙基－對－羥基苯甲酸或山梨酸)。該等製劑亦可含有適當之緩衝鹽、調味劑、著色劑及甜味劑。

皮質類固醇之口服投藥製劑可經適當調配以提供活性成份之受控釋放。

對於非經腸投藥而言，組合物可以適於快速注射或連續點滴之形式存在。注射調配物可作為添加有防腐劑之單位劑型(例如注射器、安瓶或多次劑量容器)存在。組合物可採用諸如油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液的形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。另外，活性戍份可為在使用前與適當媒劑(例如無菌無熱原質水)構造之粉末形式。

在本發明之某些實施例中，經皮給藥貼片具有皮膚接觸層，該皮膚接觸層包含：i.止吐有效量之5－HT₃ 受體拮抗劑之游離鹼；ii.滲透增強劑量之滲透增強劑，其選自由十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯或長度為C_{1 2} －C_{1 8} 的脂肪醯基鏈之脂肪酸酯組成之群；及iii.黏著劑，其選自由下列各物組成之群：丙烯酸系聚合物(包括烷基丙烯酸系聚合物之聚丙烯酸酯)、聚乙酸乙烯酯、天然及合成橡膠、乙烯－乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧烷、聚胺基甲酸酯、塑化聚醚嵌段醯胺共聚物、塑化苯乙烯－丁二烯橡膠嵌段共聚物及其混合物；將經皮給藥貼片應用於需要抗嘔吐治療或預防之個體的皮膚或黏膜。隨後，將止吐有效量之全身性皮質類固醇經口服投與個體以增強5－HT₃ 受體拮抗劑之止吐效果。

在另一實施例中，經皮給藥裝置係與套組形式之全身性皮質類固醇(諸如地塞米松)共同提供。

在另一實施例中，本發明提供藉由與口服或注射投與止吐劑組合之5－HT₃ 受體拮抗劑的經皮投藥預防、改善(包括預防性投藥後之後續症狀之改善)或治療歸因於化學治療、放射治療、其他藥物治療、動暈症或手術後反應之噁心及嘔吐之方法。止吐劑可選自由下列各物組成之群：5－HT₃ 受體拮抗劑、大麻鹼、NK₁ 受體拮抗劑、多巴胺拮抗劑、皮質類固醇或任何其他已知止吐劑。在某些實施例中，止吐劑係在經皮給藥裝置應用於個體皮膚之同時投與個體。在其他實施例中，其他止吐劑係以選擇性時序投藥以提供經皮投藥之停滯期至血漿之起始傳遞。

在一實施例中，經皮給藥裝置具有套組形式之止吐劑。在另一實施例中，該套組包括描述在經皮給藥裝置應用於個體皮膚的同時將止吐劑投與個體之標籤。第二組份之實例包括包含與第一經皮給藥裝置相同或不同止吐劑之劑型。例如，第二劑型可口服、經由注射(諸如IV、IP、IM、SC)、經皮、經口腔、經直腸或其類似方式投藥。

在另一實施例中，經皮給藥裝置在個體將經受產生嘔吐風險的事件前應用於個體之皮膚(例如)達24小時。該等事件包括投與產生嘔吐風險之醫藥化合物，諸如用於抗癌治療之化學治療劑及產生嘔吐風險之手術或其他醫學程序。在另一實施例中，經皮給藥裝置在個體將經受產生嘔吐風險的事件前0.5小時或更長時間(1小時或更長時間，或2小時或更長時間，或4小時或更長時間，或8小時或更長時間，或10小時或更長時間，或12小時或更長時間，或24小時或更長時間，或36小時或更長時間)應用於個體皮膚。

在其他適於提供長期格拉司瓊傳遞之經皮給藥裝置中，該長期傳遞係藉由避免使用滲透增強劑而獲得。本發明提供包括該增強劑但不提供長期傳遞，且同時避免與增強劑相關聯之刺激及不穩定的裝置。此外在某些實施例中，相較於全部對應但不存在滲透增強劑之裝置，基於裝置標化面積之現行裝置提供藉由峰值血漿含量或AUC(曲線下面積)量測提供至血漿之更強經皮傳遞。在某些實施例中，該傳遞於應用裝置後24、48、72、96或120小時經量測為1.5倍或以上，或1.7倍或以上，或2倍或以上。

實例1：黏著劑混合物及經皮傳遞裝置之製備

組份

調配物A與調配物B係使用上表1中所示各組份之量製備。

本文實例中使用之苯乙烯－丁二烯橡膠壓敏性黏著劑係購自National Starch and Chemical in Bridgewater,NJ之DURO－TAK87－6137黏著劑。本文實例中使用之丙烯酸－乙酸乙烯酯壓敏性黏著劑係購自National Starch and Chemicalin Bridgewater，NJ之DURO－TAK87－2516黏著劑。本文實例中使用之十四烷酸異丙酯係NF級。本文實例中使用之聚酯釋藥襯膜係購自Loparex,Inc.，且本文實例中使用之聚酯襯底係以2610F購自3M。

製程

將格拉司瓊鹼溶解於諸如甲苯之適當溶劑中，且與經選擇黏著劑混合。繼之將十四烷酸異丙酯添加至混合物中且混合內容物直至獲得均質溶液。

將該均質溶液在聚酯釋藥襯膜之矽化表面上塗佈至所要厚度。繼之將塗佈之釋藥襯膜通過乾燥烘箱直至蒸發掉溶劑。將乾燥之黏著劑塗佈之釋藥襯膜自烘箱中移出，且繼之用聚酯襯底層層壓。藉由衝壓將該多層層壓物切割為所要尺寸與幾何形狀單元以供傳遞所要之每日目標劑量，或其可捲成捲筒而儲存或運輸至其他位置。繼之該捲筒層壓物可展開且藉由衝壓而切割為所要尺寸與幾何形狀之單元。將該等衝壓單元隨後放置於各自袋中且密封以便日後作為貼片使用。

刺激資料

調配物A在家兔刺激測試、天竺鼠敏感度測試、狗毒性動力學及人類刺激測試中進行檢測，並發現其無刺激性且無毒性。

實例2：經皮給藥傳遞裝置之格拉司瓊通量測試 製程

將熱分離之人類屍體皮膚切割為所要尺寸且將其黏附於Franz擴散單元上。將釋藥襯膜自根據上述實例1描述之調配物B製造之貼片剝離。將貼片置於皮膚上且將貼片與皮膚夾持在一起。添加受體溶液至擴散單元且將該套組保持於32℃。在週期性時間點(24小時、48小時、72小時、96小時及120小時)採樣受體溶液之等分試樣。在各時間點量測受體溶液中格拉司瓊濃度且計算實例A與B中之通量率。圖1中說明所得資料。指示時間內格拉司瓊之累積傳遞同樣由受體溶液中各時間點之格拉司瓊濃度計算且在圖2中說明。

實例3：說明性實例中格拉司瓊之穩定性

貼片係根據上述實例1描述之製程使用表2所示之調配物製造。繼之使用下述方法測試貼片中的格拉司瓊穩定性。

將貼片樣品在50℃下儲存高達2個月。藉由使用高效液相層析法週期性測試格拉司瓊含量及雜質總量來評估產物之穩定性。結果顯示於下表3中。

表3之資料顯示，格拉司瓊在本發明之實例組合物中於50℃下歷經至少2月保持穩定，其中在起始時間T₀ 格拉司瓊效能幾乎無損耗且該調配物相關之雜質量低。

實例4：活體內測試之樣品

貼片係根據上述方法使用表4中顯示之成份及各自量製造。

實例4中使用的丙烯酸系黏著劑係購自National Starch and Chemical in Bridgewater,NJ之DURO－TAK87－2516。

在11名個體中進行隨機交叉臨床研究，該等個體接收格拉司瓊之經皮給藥貼片或IV溶液。調配各25 cm² 貼片以傳遞每天2 mg之格拉司瓊。將實例4之25 cm² 貼片應用於個體皮膚且定位留存96小時，屆時將其移除。其後為10天洗脫期，繼之同一個體接收每天2 mg單次日劑量之格拉司瓊IV。第一期中接收IV治療之個體在交叉治療中接收經皮給藥貼片。在佩帶貼片及投與IV劑量之96小時時段中，以及移除貼片及中斷IV投與後額外2天內週期性量測所有測試個體的格拉司瓊血漿含量。

結果(圖3)表明接收格拉司瓊IV之個體在投與快速IV劑量後經歷格拉司瓊血漿含量之尖峰，且血漿含量下降極快。另一方面，佩帶貼片之個體之格拉司瓊血漿含量穩步增加且達到保持至貼片移除後96小時之平臺，屆時血漿含量緩慢且穩步下降，同時在移除貼片後仍保持於治療有效範圍內歷經24小時以上。觀察到整個佩帶時間及貼片移除後另外2天內格拉司瓊之典型血漿含量在0.1－25 ng/ml範圍內。因此，該實例之貼片提供全部貼片佩帶時間及貼片移除後24小時以上時間之治療有效範圍內之血漿含量。

從不同患者亞群可見到不同藥物動力學概況，如同自一亞洲研究中所見。結果是否反映基因變化、衛生條件、飲食習慣、健康狀況、對抗性藥物療法或其他因素之不同尚不明確。

實例5：刺激測試

根據表4之調配物製造之貼片亦在193名健康志願者中進行累積刺激研究之測試。將活性劑與安慰劑貼片(貼片相同，而以黏著劑替代活性劑)應用於各健康志願者之脊椎旁區域。5天後用一套新貼片替代該等貼片。總共進行四次該等應用。下表顯示試驗之單次與累積刺激記分。根據7點數刻度及表示描述性元件之字母等級對貼片部位分級。將字母記分轉換為數字記分且添加入數字刻度作最終評估。令人驚奇的是，儘管存在活性劑，活性劑貼片之平均累積刺激記分仍低於安慰劑(0.66對0.83)。另外如下表所說明，代表典型用途之第一應用中，活性劑貼片具有顯著較大之受試者數目，而記分較安慰劑低。

本說明書中引用之公開案與參照案(包括但不限於專利及專利申請案)以引用之方式全部併入本文中，其引用之全部部分就如同將各公開案或參照案特定且個別地顯示從而以引用之方式併入本文中作為完整陳述一般。本申請案針對其主張優先權之任何專利申請案亦以上述公開案與參照案之方式併入本文中。

儘管本發明已重點描述某些實施例，彼等熟習此技術者顯而易見較佳之裝置與方法可變化且希望本發明在本文之特定描述外可用於實務。因此，本發明包括所有涵蓋在隨後之專利申請範圍定義之本發明精神與範疇內之修改。

圖1係使用本發明裝置之實施例，格拉司瓊經人類屍體皮膚之活體外通量曲線圖。

圖2係使用本發明裝置之實施例，格拉司瓊經人類屍體皮膚之活體外累積傳遞曲線圖。

圖3展示使用本發明之裝置獲得之藥物動力學概況。

Claims (25)

1. 一種組合物用於製備皮膚接觸藥劑之用途，該組合物包含：i.止吐有效量之5-HT₃ 受體拮抗劑，其係占組合物1重量%至12重量%的量之格拉司瓊(granisetron)；ii.滲透增強量之滲透增強劑，其包含占組合物4重量%至12重量%的量之脂肪酸酯，其中該脂肪酸酯係長度為C₁₂ -C₁₈ 的脂肪醯基鏈；及iii.皮膚黏著量之黏著劑，其中該組合物在施用於患者之前基本上不含水且基本上不含親水性有機溶劑，該藥劑係用於在持續時期內治療個體急性、遲發性或預期性嘔吐，其中將該藥劑直接施用於個體之完整皮膚或黏膜之一部分歷時24小時或更長時間，其中該藥劑提供低於2之平均累積刺激記分，且單次施用該藥劑後具有下列作用：a.該藥劑自起始時間至移除該組合物後12小時或更長時段提供治療有效範圍內之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度，其中該起始時間為施用後6小時或更短；b.該藥劑提供藉由相同5-HT₃ 受體拮抗劑(單次或分次劑量)口服給藥3天之標準所達成之曲線下面積之75%或75%以上；c.該藥劑於施用後6小時至施用後120小時提供1 ng/ml至12 ng/ml之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度，及施用後24小時至施用後96小時提供2 ng/ml至12 ng/ml之 5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度；d.該藥劑提供於貼片施用後整個6至24小時期間1 ng/ml或更高之血漿濃度；及e.施用該藥劑5天後，該藥劑提供低於2之平均累積刺激記分；其中a.至e.之作用係由單次施用該藥劑於25 cm² 之皮膚所提供。
2. 如請求項1之用途，其中移除該藥劑12小時或更長時間後，將第二該藥劑施用於個體之完整皮膚或黏膜之一部分，其中自起始時間至移除該第二該藥劑後12小時或更長時段提供治療有效範圍內之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度。
3. 如請求項1之用途，其中該藥劑傳遞之血漿濃度係避免與口服及靜脈內投藥有關之峰值與谷值。
4. 如請求項1之用途，其中該藥劑提供低於1.5之平均累積刺激記分。
5. 如請求項1之用途，其中該滲透增強劑包含占組合物4重量%至10重量%的量之脂肪酸酯。
6. 如請求項1之用途，其中該藥劑係與該應用配合，與產生嘔吐或未知病源學或妊娠劇吐之預期性嘔吐風險的藥物或程序組合使用。
7. 如請求項6之用途，其中該應用係於該產生嘔吐風險之藥物或程序或於歸因於(i)未知病源學或(ii)妊娠劇吐之嘔吐之前發生。
8. 一種用於經皮投與止吐劑之組合物，其包含皮膚接觸組合物，該皮膚接觸組合物包含：i.止吐有效量之5-HT₃ 受體拮抗劑，其係占組合物1重量%至12重量%的量之格拉司瓊；ii.滲透增強量之滲透增強劑，其包含占組合物4重量%至12重量%的量之脂肪酸酯，其中該脂肪酸酯係長度為C₁₂ -C₁₈ 的脂肪醯基鏈；及iii.皮膚黏著量之黏著劑，其中該組合物在施用於患者之前基本上不含水且基本上不含親水性有機溶劑，其中該組合物提供低於2之平均累積刺激記分，且單次施用該組合物後具有下列作用：a.該組合物自起始時間至移除該組合物後12小時或更長時段提供治療有效範圍內之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度，其中該起始時間為施用後6小時或更短；b.該組合物提供藉由相同5-HT₃ 受體拮抗劑(單次或分次劑量)口服給藥3天之標準所達成之曲線下面積之75%或75%以上；c.該組合物於施用後6小時至施用後120小時提供1 ng/ml至12 ng/ml之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度，及施用後24小時至施用後96小時提供2 ng/ml至12 ng/ml之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度；d.該組合物提供於貼片施用後整個6至24小時期間1 ng/ml或更高之血漿濃度；及e.施用該組合物5天後，該組合物提供低於2之平均累 積刺激記分；其中a.至e.之作用係由單次施用該組合物於25 cm² 之皮膚所提供。
9. 一種用於經皮給藥以預防、改善或治療個體之噁心及嘔吐之貼片，其包含：a.一載體層；及b.一皮膚接觸層，其包含：i.止吐有效量之5-HT₃ 受體拮抗劑，其係占皮膚接觸層1重量%至12重量%的量之格拉司瓊；ii.滲透增強量之滲透增強劑，其包含占皮膚接觸層4重量%至12重量%的量之脂肪酸酯，其中該脂肪酸酯係長度為C₁₂ -C₁₈ 的脂肪醯基鏈；及iii.皮膚黏著量之黏著劑，其中該皮膚接觸層在施用於患者之前基本上不含水且基本上不含親水性有機溶劑，其中該貼片提供低於2之平均累積刺激記分，且單次施用該貼片後具有下列作用：a.該貼片自起始時間至移除該貼片後12小時或更長時段提供治療有效範圍內之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度，其中該起始時間為施用後6小時或更短；b.該貼片提供藉由相同5-HT₃ 受體拮抗劑(單次或分次劑量)口服給藥3天之標準所達成之曲線下面積之75%或75%以上；c.該貼片於施用後6小時至施用後120小時提供1 ng/ml至12 ng/ml之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度，及施用後24小時至施用後96小時提供2 ng/ml至12 ng/ml之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度；d.該貼片提供於貼片施用後整個6至24小時期間1 ng/ml或更高之血漿濃度；及e.施用該貼片5天後，該貼片提供低於2之平均累積刺激記分；其中a.至e.之作用係由單次施用該貼片於25 cm² 之皮膚所提供。
10. 如請求項9之貼片，其中當將該貼片施用於個體之完整皮膚之一部分歷時48小時且繼之移除時，其自起始時間至移除該貼片後12小時或更長時段提供個體有效治療範圍內之5-HT₃ 受體拮抗劑血漿濃度。
11. 如請求項9之貼片，其中該5-HT₃ 受體拮抗劑係游離鹼形式。
12. 如請求項9之貼片，其中該滲透增強劑包含占皮膚接觸層4重量%至10重量%的量之脂肪酸酯。
13. 如請求項9之貼片，其另外包含包裝說明標籤，該標籤描述將該貼片與下述一或二者結合施用於個體：(a)對個體投與產生嘔吐風險之藥物，或(b)對個體實施產生嘔吐風險之手術或其他醫學程序，或(c)歸因於未知病源學之預期性嘔吐。
14. 如請求項13之貼片，其中該標籤描述於產生嘔吐之投藥或實施或預期30分鐘或更長時間之前施用該貼片。
15. 如請求項9之貼片，其中當將該貼片施用於人類屍體皮膚之一部分歷時168小時或更長時間時，其提供介於1與25 μg/cm² /hr之間的通量率，該通量率保持於1與25 μg/cm² /hr之間歷時168小時或更長時間。
16. 如請求項9之貼片，其中當將該貼片施用於個體的完整皮膚之一部分歷時168小時時，其自起始期後，每天傳遞介於10與10,000 μg/天之間的5-HT₃ 受體拮抗劑至個體。
17. 如請求項9之貼片，其中當將該貼片施用於個體的完整皮膚之一部分歷時24小時至144小時之時段且繼之移除時，其自起始期直至移除後12小時，每天傳遞介於10與10,000 μg/天之間的5-HT₃ 受體拮抗劑至個體。
18. 如請求項9之貼片，其避免與口服及非經腸投藥有關之峰值與谷值。
19. 如請求項9之貼片，其當施用於個體時提供低於1.5之平均累積刺激記分。
20. 如請求項9之貼片，其當施用於個體時提供低於1.2之平均累積刺激記分。
21. 如請求項9之貼片，其中該黏著劑包含丙烯酸系聚合物。
22. 如請求項9之貼片，其中該貼片提供藉由相同5-HT₃ 受體拮抗劑(單次或分次劑量)口服給藥4天之標準所達成之曲線下面積之75%或75%以上。
23. 如請求項9之貼片，其中該貼片提供藉由相同5-HT₃ 受體 拮抗劑(單次或分次劑量)口服給藥5天之標準所達成之曲線下面積之75%或75%以上。
24. 一種用於經皮給藥以預防、改善或治療個體之噁心及嘔吐之貼片，其包含：a.一載體層；及b.一皮膚接觸層，其包含：i.止吐有效量之5-HT₃ 受體拮抗劑游離鹼，其係占皮膚接觸層1重量%至12重量%的量之格拉司瓊；ii.滲透增強劑量之滲透增強劑，該滲透增強劑以該皮膚接觸層之重量計，大體上由4%或較高及12%或較低之長度為C₁₂ -C₁₈ 的脂肪醯基鏈之脂肪酸酯或其混合物所構成；及iii.皮膚黏著劑量之如請求項9所定義之黏著劑。
25. 如請求項24之貼片，其中該黏著劑包含丙烯酸系聚合物。