CN100482216C - 氢氧根释放剂增强透皮渗透的用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种提高皮肤或粘膜组织对局部或透皮给予的药学或美容活性物质透过性的方法。该方法采用特定量的氢氧根释放剂，该量能够在提高活性物质透过体表的同时尽可能避免对皮肤的伤害、刺激或致敏。本发明还提供了采用氢氧根释放剂作为渗透增强剂的局部制剂和给药系统。

Description

氢氧根释放剂增强透皮渗透的用途

技术领域

本发明主要涉及药学活性物质的局部透皮给药。更具体地说，涉及增强透过皮肤或粘膜组织的渗透性从而实现药学活性物质局部给药的方法和组合物。

技术背景

透皮给药具有诸多优点。首先，该方法舒适，方便，是一种非侵入性给药方法。它避免了口服中吸收和代谢速度多变的问题，以及胃肠刺激等其他缺点。而且，透皮给药可以实现对各种特定药物血液浓度的严格控制。

皮肤是一种结构复杂而且较厚的膜。分子从外界进入并通过完好皮肤首先需通过角质层及其表面的各种物质。然后，它们必须透过活的表皮，乳突真皮和毛细血管壁，然后进入血管或淋巴管。要以如此方式吸收，分子必须在穿透不同组织时克服不同的阻抗。因此，跨皮传送是一个复杂的过程。然而，局用组合物或透皮药物吸收的主要障碍在于角质层细胞。角质层是一致密的高度角化细胞薄层，厚约10-15微米，覆盖着体表的大部分区域。据信，正是由于这些细胞的高度角化和致密排列导致许多时候药物无法渗透。许多药物如果不采用某些强化透皮性的手段，其透过皮肤的速度极慢。

为了提高药物透过皮肤的速度，曾提出过多种方法，每一种都用到化学渗透增强剂或物理渗透增强剂。对皮肤渗透的物理增强包括例如：电渗透技术，例如离子电渗透技术。对用超声波(声波渗透)来强化物理渗透也已有所研究。化学增强剂指与药物一同给予(有时，先用化学增强剂处理皮肤)，用来提高对角质层渗透性，从而强化药物对整个皮肤渗透性的化合物。理想的是，此类作为化学渗透增强剂(本文又称其为“渗透增强剂”)的化合物无害，且仅起着促进药物穿透角质层扩散的作用。

本领域已有多种已知可增强皮肤渗透性的化合物，在相关教科书和文献中已有所记载。目前用于增强皮肤渗透性的化合物包括：亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)和癸基甲基亚砜(C₁₀MSO)；醚类，例如二甘醇一乙基醚(

)和二甘醇一甲基醚；表面活性剂，例如月硅酸钠，十二烷基硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵，苯扎氯胺，泊洛沙姆(231，182，184)，Tween(20，40，60，80)和卵磷脂(美国专利4,783,450)；1-取代氮杂环庚-2-酮，尤其是1-n-十二烷基氮杂环庚-2-酮(Nelson Research & Development Co.的

Irvine，Calif；见美国专利3,989,816，4,316,893，4,405,616和4,557,934)；醇，例如乙醇，丙醇，辛醇，苄醇等；脂肪酸，例如月硅酸，油酸和戊酸；脂肪酯，例如肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯，例如丙二醇，乙二醇，甘油，丁二醇，聚乙二醇和聚乙二醇一月硅酸酯(PEGML；见美国专利4,568,343)；酰胺及其他含氮化合物，例如脲，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯类；烷酮类；和有机酸，尤其是水杨酸和水杨酸盐(酯)，柠檬酸和琥珀酸。“透皮渗透增强剂”，Smith等编辑(CRC Press，1995)对本领域给予了极好的评论，并提供了数种化学和物理增强剂的背景信息。虽然已有许多已知化学渗透增强剂，但仍然需要新的增强剂：它对于提高药物的透皮速度极其有效，对皮肤没有伤害、刺激和致敏等作用，甚至可用于有效的透皮递送肽、蛋白质和核酸等大分子药物。现在发现，氢氧根释放剂即使不与助增强剂联用，仍是非常有效的渗透增强剂，具有前述已知渗透增强剂的所有优点。此外，与传统增强剂不同，用氢氧根释放剂透皮递送药物，若用量得当，没有全身性毒性。

本发明内容

因此，本发明的主要目的是为本领域提供一种提高活性物质用于患者体表后渗透进入和/或穿透体表的速度的新方法。

本发明的目的还在于提供这样一种方法，用氢氧根释放剂作为渗透增强剂来提高活性物质穿透患者皮肤或粘膜组织流量。

本发明的目的还在于提供这样一种方法，其中对氢氧根释放剂的用量进行了优化，使得它在增强渗透的同时尽可能降低或消除皮肤伤害、刺激或致敏的可能性。

本发明的目的还在于提供这样一种方法，其中所述的活性物质是药学活性物质，选自游离酸，游离碱，游离酸的碱加成盐，游离碱的酸加成盐，非可离子化药物，肽和蛋白质。

本发明的目的还在于提供这样一种方法，其中所述的活性物质是具有美容功效的药物。

本发明的目的还在于提供这样一种方法，其中的活性物质是局部传递，药物的给予也是局部的。

本发明的目的还在于提供这样一种方法，其中的活性物质是全身性传递，药物的给予是透皮的。

本发明的目的还在于提供用于实施上述方法的制剂和给药系统。

本发明的其他目的，优点和新特征有些体现在后文描述之中，有些则可由本领域技术人员通过阅读后文或实施本发明而得知。

本发明内容之一是一种提高活性物质穿透患者体表速度的方法。该方法包括：向患者体表的既定部位联合给予药物和既定量的氢氧根释放增强剂，所述既定量应可有效地提高药物穿透体表但不造成伤害。氢氧根释放增强剂的既定量以可将体表pH调节在约8.0-13为宜，约8.0-11.5更好，8.5-11.5最好。如果用的是皮肤贴片，以上就是贴片基本面(即与皮肤或粘膜接触的表面)与体表之间界面处的优选pH。然而，各种氢氧根释放剂的最适量(或浓度)取决于其种类，即碱性强弱，分子量，以及其他药物透皮递送领域公知的其他因素。这一最适量可通过常规试验将体表pH保持在上述范围(即8.0-13为宜，约8.0-11.5更好，8.5-11.5最好)来确定。可用传统的药物透皮递送手段或“贴片”来给予活性物质，此时，一般将药物和氢氧根释放剂包含在一个或多个药物储库中。然而，也可以采用液体或半固体制剂将药物和氢氧根释放剂给予到体表。也可以先用增强剂处理体表，例如在透皮给药之前先用氢氧根释放剂稀溶液处理体表。此类溶液一般含有质子性溶剂(例如水或醇)，pH一般为8.0-13，以8.0-11.5为佳，8.5-11.5更好。

在本发明的相关内容中，提供了一种组合物，用于以氢氧根释放剂为渗透增强剂来透过体表递送药物。通常，此类制剂包含：(a)治疗有效量的药物；(b)有效量的氢氧根释放剂，该有效量在提高药物透过体表流量的同时对其没有伤害；(c)用于局部或透皮给药的药用载体。所述组合物可以是各种适合体表给药的形式，例如霜剂，搽剂，溶液，凝胶，油膏，膏剂等，也可以制成包含脂质体、胶束和/或微球体的形式。可将所述组合物直接施于体表，也可以借助于给药器，虽非必需但最好都在有水存在下进行，这是为了使氢氧根释放剂能够产生氢氧根离子，从而提高活性物质透过患者体表的流量。因此，制剂或药库可以是水性的即含水，也可以是非水性的但与一封闭覆盖层联用，从而在给药期间将体表的水分蒸发保留在制剂或透皮系统内。

本发明的另一项内容提供了一种用氢氧根释放剂作为渗透增强剂来局部或透皮给药的给药系统。该系统一般包括：至少一个药库，其中含有药物和有效量的氢氧根释放剂，该有效量可提高药物透过体表的流量但对其没有伤害；保持该系统向体表持续递送药物和增强剂的机构；在使用中作为外表面的衬层。所述衬层可以是封闭性，也可以是非封闭性的，但以封闭性的为佳。所述药库可以由聚合物胶粘剂构成，在使用中，该胶粘剂作为系统的基础面，是保持该系统向体表持续递送药物和增强剂的机构。所述药库也可以由水凝胶构成，或可以是“贴片”型结构内的密封囊，囊中是液态或半固态的药物和氢氧根释放剂。

附图说明

图1显示实施例1贴片的雌二醇累计释放量。

图2显示实施例2贴片的酮洛芬累计释放量。

图3显示实施例3贴片的苯丙醇胺累计释放量。

图4显示实施例5贴片的布洛芬累计释放量。

图5显示实施例6贴片的苯丙醇胺累计释放量。

图6显示实施例7贴片的苯丙醇胺累计释放量。

图7显示实施例8贴片的苯丙醇胺累计释放量。

图8显示实施例9贴片的雌二醇累计释放量。

图9显示实施例10贴片的雌二醇累计释放量。

图10显示实施例11贴片的雌二醇累计释放量。

图11显示实施例12贴片的苯丙醇胺累计释放量。

图12显示实施例16贴片的双氯芬酸累计释放量。

图13显示实施例17凝胶的双氯芬酸累计释放量。

图14显示实施例18贴片的睾酮累计释放量。

具体实施方式

I.定义和综述：

在详细描述本发明之前需指出，本发明并不局限于特定的药物或给药系统，这些都可改换。还需要指出的是，本文中的术语只是用来描述本发明，没有限定的作用。

需要指出的是，说明书和权利要求提及某一物质时，除非特别说明，都包含复数的意义。例如，“药学活性物质”包括两种或两种以上化合物的混合物，“氢氧根释放剂”包括两种或两种以上氢氧根释放剂的混合物。

在说明书和权利要求中，本发明术语定义如下。

“处理”指降低症状的程度和/或频率，消除症状和/或其病因，预防症状和/或其病因，和伤害的减轻或恢复。因此，本发明所述“处理”患者的方法既包括对易患者的预防，又包括对已表现出临床症状的患者的治疗。

“氢氧根释放剂”在此指可在水性环境中释放出游离氢氧根离子的物质。该物质可以自含氢氧根而直接释放(例如碱金属氢氧化物)，或者，该试剂可以在水溶液中反应生成氢氧根离子(例如金属碳酸盐)。

“活性物质”，“药物”和“药学活性物质”都表示可产生所需效果的化学物质或化合物，包括具有治疗作用、预防作用或美容作用的物质，还包括具有所需效果的化合物的衍生物和类似物。

“治疗有效量”指活性物质的量足以提供所需疗效，同时没有毒性。

“透皮”给药表示将药物施于患者皮肤表面，让药物透过皮肤组织进入患者血液，从而发挥全身性作用。“透皮”包括“透粘膜”给药，即将药物施于患者粘膜(例如舌下、颊侧、阴道、直肠)表面，让药物透过粘膜组织进入患者血液。

“局部给药”即通常所指的将治疗活性物质局部施于皮肤或粘膜，例如治疗各种皮肤病时那样。与透皮给药相比，局部给药产生局部作用而非全身性作用。除非另作说明，“局部给药”和“透皮给药”在此同义。

“体表”指皮肤或粘膜组织。

皮肤或粘膜组织的“预定区域”指所给予的药物增效制剂透过的皮肤或粘膜区域，是一块确定面积、完整无破损的活皮肤或粘膜组织。该区域的面积一般约为5-200cm²，更多的是约5-100cm²，以20-60cm²为佳。然而，本领域技术人员知道，皮肤或粘膜组织给药区域的面积可以有很大不同，这取决于药贴的形状、剂量等因素。

“增强渗透”或“增强透过”在此表示皮肤或粘膜组织对特定药学活性物质的透过性提高，即，即药物透过皮肤或粘膜组织的速率比之增强前相对提高(即，药物透过体表的“流量”)。增强剂的增透效果可通过测定药物通过动物或人的皮肤扩散的速度来观察，所述测定可用例如本领域已知且后文实施例所用的Franz渗滤仪进行。

“有效量”的渗透增强剂指增强剂的量无毒、无伤害性，但足以按所需提高皮肤的透性，并相应提高渗透深度、给药速度和给药量。

“载体”或“运载体”在此表示适合透皮给药的载体类物质。本发明所用的载体和运载体包括本领域已知的各种无毒且不与组合物中其他组分发生不良反应的物质。

“水性”在此指制剂或给药系统含水，或在施于皮肤或粘膜组织后变得含水。

“肽类药物”在此指包含肽、多肽或蛋白质的活性物质、药物或药学活性物质，还包括肽类药物的药学活性衍生物及片断。为了便于论述，“肽类药物”还包括单个氨基酸及其衍生物。

“肽”指氨基酸通过酰胺键连接而成的聚合物。“肽”通常为较小的蛋白质，即长约2-10个氨基酸。“肽”包括包含2个氨基酸的“二肽”，3个氨基酸的“三肽”，依此类推。

“多肽”指约含10-50个氨基酸的聚合物。

“蛋白质”一般指含50个以上氨基酸的聚合物。可用作本发明肽类药物的蛋白质可以是天然蛋白质，改性天然蛋白质或化学合成蛋白质，合成蛋白或与天然蛋白质相同，或者不同。

综上所述，本发明涉及提高活性物质透过患者体表速率的方法、组合物和给药系统，所述方法包括将药物与有效量的氢氧根释放剂一起施于患者体表的预定区域，所述有效量足以提高药物透过体表的流量但不会对其造成伤害。

II.氢氧根释放剂

“氢氧根释放剂”指可在水性液体中释放游离氢氧根离子的化合物。所述水性液体可以是皮肤表面的天然水分，或加在所用药贴或组合物中的水，所述药贴或组合物可以带有封闭性背衬。同理，所用的所有液体或半固体制剂都以水性的为宜，或联用一层封闭性材料。

各种氢氧根释放剂均可采用，只要它能够在水性液体中释放出氢氧根离子。合适的氢氧根释放剂例如但不限于：无机氢氧化物，无机氧化物，以及碱金属或碱土金属的弱酸盐。所述无机氢氧化物例如：氢氧化铵，碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化钾，氢氧化镁等。所述无机氧化物例如氧化镁，氧化钙等。金属弱酸盐例如：乙酸钠，硼酸钠，偏硼酸钠，碳酸钠，碳酸氢钠，磷酸钠，磷酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，柠檬酸钾，乙酸钾，磷酸氢钾，磷酸钾，磷酸氢铵，等等。其中优选金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾。

重要的是各种药贴或制剂中氢氧根释放剂的含量应能够在提高药物透过体表流量的同时尽可能减小可能对皮肤造成的伤害。一般说来，这意味着，与本发明制剂或给药系统接触的体表的pH(即，体表与所述制剂或给药系统之间界面处的pH)应在大约8.0-1.3范围内，以8.0-11.5为佳，8.5-11.5更好。通常，但非一定，这意味着所述制剂或药物组合物或给药系统的pH应在大约8.0-13的范围内，以8.0-11.5为佳，8.5-11.5更好。

对无机氢氧化物来说，氢氧根释放剂的含量一般相当于所在局部使用制剂或给药系统或药贴中药库的约0.5-4.0wt％，以0.5-3.0wt％为佳，0.75-2.0wt％更好，1.0wt％最好。上述含量适用于如下制剂和药贴，即其中的活性物质是(1)无电荷分子，即，苯丙醇胺处于非离子化有利碱形式，和(2)制剂或药贴中没有其他会与无机氢氧化物反应或被其中和的其他物质。对其中的苯丙醇胺为酸加成盐形式和/或另有其他会与无机氢氧化物反应或被其中和的物质(即酸性非活性物质)的制剂和药贴来说，无机氢氧化物的含量应是如下所述的总量：(1)中和所述酸加成盐和/或其他碱可中和物质所必需的量，加上(2)该制剂或药库的约0.5-4.0wt％，以0.5-3.0wt％为佳，0.75-2.0wt％更好，1.0wt％最好。即，对苯丙醇胺酸加成盐来说，无机氢氧化物的含量应是刚好足以中和该盐的量加上提高药物透皮流量的量(即，约0.5-4.0wt％，以0.5-3.0wt％为佳，0.75-2.0wt％更好，1.0wt％最好)。对药贴而言，以上百分比的基数是制剂组分与胶粘剂、凝胶或液体储库干重的总和。

对无机氧化物和金属弱酸盐等其他氢氧根释放剂来说，其在制剂或给药系统中的含量可高得多，例如20wt％，有时甚至可高达25wt％，但一般约为2-20wt％。

通过控制氢氧根释放剂在给药期间的释放速度和/或释放量，还可采用更高的氢氧根释放剂含量。

然而，对所有本发明氢氧根释放剂而言，各自的最佳含量取决于该碱的强弱，分子量，以及所给药物内可离子化位点数，制剂或药贴中的其他酸性物质等因素。本领域熟练技术人员不难确定特定氢氧根释放剂的最佳含量。

III.活性物质

所给的活性物质可以是各种适合局部使用，透皮或透粘膜给药，并可引发局部或全身性作用的化合物。这包括了各种一般通过体表和膜系统(包括皮肤)给予的药物，包括：镇痛剂；麻醉剂；抗关节炎药；呼吸道用药，包括抗哮喘药；抗癌药，包括抗肿瘤药；抗胆碱能药；抗惊厥药；抗抑郁药；抗糖尿病药；止泻药；驱虫药；抗组胺药；抗高血脂药；抗高血压药；抗感染药，例如抗菌剂和抗病毒药；消炎药；抗偏头痛制剂；止吐药；抗肿瘤药；抗帕金森氏病药；止痒药；抗精神病药；退热药；抗痉挛药；抗痨药；抗溃疡药；抗病毒药；抗焦虑药；食欲抑制剂；注意力集中困难(ADD)和注意力集中困难性多动症(ADHD)药物；心血管制剂，包括钙通道阻抑剂，CNS药物；β阻抑剂和抗心律失常药；中枢神经系统兴奋剂；伤风感冒药，包括减充血剂；利尿剂；遗传物质；草药；激素药物；催眠药；低血糖药；免疫抑制剂；白三烯抑制剂；有丝分裂抑制剂；肌肉松弛剂；麻醉药拮抗剂；尼古丁；营养剂，例如维生素、必需氨基酸和脂肪酸；眼药，例如抗青光眼药；副交感神经阻抑剂；肽类药物；精神兴奋剂；镇静剂；甾体；拟交感神经药；镇定剂；血管扩张药，包括主冠动脉、外周血管和脑血管扩张药。

有效成分的给药量取决于多种因素，并根据所给的具体药物、所治的具体病症、症状严重程度、患者的年龄、体重、身体状况，以及主治医生的判断因人而异。透皮给药特有的其他因素还包括：给药系统中载体和胶粘剂层(如果采用)的溶解度和透过性，所述系统在皮肤或身体其他表面上的保持时间。所述系统或组合物中药物的最低含量必须满足能在用药期间维持所需的释放速度。出于安全考虑的最高含量必须符合释放速度不得超过致毒性水平。一般说来，最高浓度即无副作用的该药物载体能容量，所述副作用包括诸如刺激之类组织学副作用，进入身体起动脉冲过高，或者诸如丧失粘性、粘稠度及其他性能降低之类对给药系统本身特性的副作用。

以下是对优选活性物质的分述。

A.药学活性胺

所述活性物质可以是药学活性的含氮碱，例如：仲胺、伯胺和叔胺，也可以是芳族或非芳族含氮杂环，偶氮化合物，亚胺，或上述物质的混合物。

伯胺的例子包括但不限于：安非他明，去甲肾上腺素，苯丙醇胺(包括四种异构体的单独形式及混合物，即(+)-去甲麻黄碱，(-)-去甲麻黄碱，(+)-去甲伪麻黄碱和(-)-去甲伪麻黄碱)，和吡啶硫胺素。

伯胺和叔胺的例子包括但不限于：胺碘酮，阿米替林，氮红霉素，卞非他明，溴苯那敏，苯丁酸氮芥，铝普鲁卡因，氯喹，氯苯那敏，氯吡林，氯丙嗪，桂利嗪，clarthromycin，氯芪酚，环苯扎林，环喷托酯，环磷酰胺，达卡巴嗪，地美环素，辛可卡因，双环维林，安非拉酮，地尔硫

，茶苯海明，苯海拉明，二苯拉林，丙吡胺，多塞平，多西环素，多西拉敏，dypyridame，麻黄碱，肾上腺素，四乙酸乙二胺(EDTA)，红霉素，氟西泮，龙胆紫，羟氯喹，米帕明，异丙肾上腺素，异西喷地，左美沙朵，立多卡因，loxarine，氮芥，美法仑，美沙酮，美沙呋林，美沙芬林，美沙吡林，甲地嗪，左甲硫拉嗪，甲氨蝶呤，甲氧氯普胺，米诺环素，耐替芳，尼卡地平，尼古丁，尼扎替丁，奥芬那君，奥西布宁，土霉素，苯茚胺，非尼拉敏，酚卞明，酚妥拉明，苯福林，苯托沙敏，普鲁卡因胺，普鲁卡因，丙嗪，异丙嗪，丙美卡因，丙氧卡因，右丙氧芬，美吡拉敏，雷尼替丁，东莨菪碱，他莫昔芬，特比萘酚，丁卡因，四环素，宋齐拉敏，tranadol，三氟丙嗪，阿利马嗪，三甲基苯甲酰胺，曲米帕明，曲吡那敏，醋竹桃霉素，乌拉莫司汀，维拉帕米，苯并甲胺。

芳族或非芳族含氮杂环的例子包括但不限于：阿普唑仑，阿莫沙平，槟榔碱，阿斯咪唑，阿托品，氮红霉素，benzapril，苯扎托品，贝哌胺，布拉卡因，丁丙诺啡，丁螺环酮，布托啡诺，咖啡因，卷曲霉素，头孢曲松，chlorazepata，氯环利嗪，铝氮

，氯丙嗪，铝噻嗪，环丙沙星，cladarabine，氯马斯汀，克立咪唑，克林霉素，氯法齐明，氯硝西泮，可乐定，氯氮平，可卡因，可待因，赛克利嗪，赛庚啶，达卡巴嗪，放线菌素D，地昔帕明，二氮嗪，双氢麦角胺，地芬尼多，地芬诺酯，双嘧达莫，多沙普仑，麦角胺，艾司唑仑，famciclovir，芬太尼，黄酮哌酯，氟达拉滨，氟奋乃静，氟西泮，fluvastin，叶酸，更昔洛韦，格雷昔隆，胍乙啶，哈拉西泮，氟哌啶醇，后马托品，氢可酮，氢吗啡酮，羟嗪，莨菪碱，米帕明，伊曲康唑，keterolac，酮康唑，levocarbustine，levorphone，林可霉素，lomefloxacin，洛哌丁胺，劳拉西泮，losartan，洛沙平，马吲哚，美克洛嗪，哌替啶，甲哌卡因，美索达嗪，甲地嗪，乌洛托品，甲巯咪唑，左甲硫拉嗪，美西麦角，甲硝唑，咪达唑仑，米诺地尔，丝裂霉素c，吗茚酮，吗啡，nafzodone，纳布啡，奈啶酸，纳美芬，纳洛酮，纳曲酮，萘甲唑啉，奈多罗米，尼古丁，诺氟沙星，氧氟沙星，奥坦西隆，奥沙西泮，羟考酮，羟甲啉唑，羟吗啡酮，匹莫林，喷他佐辛，喷司他丁，己酮可可碱，奋乃静，酚妥拉明，毒扁豆碱，匹鲁卡因，匹莫西特，普莫卡因，哌唑嗪，丙氯拉嗪，丙嗪，异丙嗪，吡咯他敏，夸西泮，奎尼丁，奎宁，萝芙藤碱，维生素B₂，立福布丁，risperidone，rocuronium，东莨菪碱，舒芬太尼，他克林，替马西泮，特拉唑嗪，特康唑，特非那定，四氢唑啉，甲硫达嗪，替沃噻吨，噻氯匹定，噻吗洛尔，妥拉唑啉，甲苯磺丁脲，托美丁，曲唑酮，三唑仑，三乙培拉嗪，三氟丙嗪，苯海索，阿利马嗪，曲米帕明，筒箭毒碱，维库铵，阿糖腺苷，长春碱，长春新碱，长春瑞宾，赛洛唑啉。

芳族杂环胺的例子包括但不限于：乙酰唑胺，阿昔洛韦，膦酸腺苷，别嘌醇，阿普仑唑，阿莫沙平，氨力农，apraclonidine，阿扎他定，氨曲喃，比沙可定，博来霉素，溴苯那敏，丁螺环酮，布康唑，卡比沙明，头孢孟多，头孢唑，头孢克肟，头孢美唑，头孢西尼，头孢哌酮，头孢噻肟，头孢替坦，头孢泊肟，头孢曲松，头孢匹林，氯喹，氯苯那敏，西咪替丁，cladarabine，克霉唑，率唑西林，双脱氧胞苷，双嘧达莫，多沙唑嗪，多西拉敏，衣康唑，依诺沙星，艾司唑仑，乙硫异烟胺，famciclovir，法莫替丁，氟康唑，氟达拉滨，叶酸，庚昔维洛，羟氯喹，双碘喹啉，异烟肼，异西喷地，伊曲康唑，酮康唑，拉莫三嗪，lansoprazole，lorcetadine，losartan，甲苯达唑，巯嘌呤，美沙呋林，美沙吡林，甲氨蝶呤，甲硝唑，咪康唑，咪达唑仑，米诺地尔，nafzodone，奈啶酸，烟酸，尼古丁，硝苯地平，尼扎替丁，奥美拉唑，噁丙嗪，奥昔康唑，罂粟碱，喷司他丁，非那吡啶，非尼拉敏，匹鲁卡因，匹罗昔康，哌唑嗪，伯氨喹，吡嗪酰胺，美吡拉敏，乙胺嘧啶，吡啶硫胺素，吡咯昔定，奎尼丁，奎宁，利巴韦林，利福平，磺胺嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺甲噁唑，柳氮磺胺吡啶，sulfasoxazole，特拉唑嗪，噻苯达唑，维生素B₁，硫鸟嘌呤，宋齐拉敏，噻吗洛尔，曲唑酮，triampterene，三唑仑，三甲双酮，甲氧苄啶，三甲曲沙，曲吡拉敏，托吡卡胺和阿糖腺苷。

偶氮化合物的例子是：非那吡啶和柳氮磺胺吡啶；亚胺的例子有：头孢克肟，西咪替丁，氯法齐明，可乐定，丹曲林，法莫替丁，呋喃唑酮，呋喃妥因，呋喃西林和奥昔康唑。

本发明方法还可用于以上药物的复方，以及/或一种或多种以上药物与其他活性物质复方的给药。

特别适合用本发明方法、组合物和系统给药的含氮药物的例子是苯丙醇胺和奥西布宁。

有关苯丙醇胺可可参考例如Kanfer等所著《药物特性分析》Vol.12，Florey编辑(New York：Acamemic Press，1983)。苯丙醇胺是一种拟交感神经药，被用作食欲抑制剂，减充血剂，抗焦虑药，并被用作减轻疲劳和意识混乱的药物。可参考Wurtman等的美国专利5,019,594，Phipps的5,260,073和Wurtman的5,096,712等。苯丙醇胺有两个手性中心，因而有四种异构体，一般称为(+)-去甲麻黄碱，(-)-去甲麻黄碱，(+)-去甲伪麻黄碱和(-)-去甲伪麻黄碱。一般认为，对大多数生理性用途来说，(+)-去甲麻黄碱，(-)-去甲伪麻黄碱更有效。本发明透皮给药的苯丙醇胺可以是外消旋体形式，即四种苯丙醇胺异构体中两种或两种以上的混合物，一般是(+)-去甲麻黄碱和(-)-去甲麻黄碱的外消旋混合物，或者，四种异构体也可以分别单用。苯丙醇胺一般用作食欲抑制剂(即用于抑制食欲)，也可用作减充血剂，抗焦虑药，或用于减轻疲劳和意识混乱，其中，最常用作食欲抑制剂和减充血剂。通常，外消旋苯丙醇胺的日用量在采用本发明制剂和给药系统时约为10-250mg/日，以25-200mg/日为佳。

奥西布宁被归为抗胆碱能抗痉挛药，常用于治疗过动性膀胱，例如神经元性膀胱障碍。可参考Guittard等的美国专利5,674,895。奥西布宁具有一个手性中心，因而可以外消旋体或单异构体的形式给药。有关究竟是S对映体还是R对映体具有活性存在着某些分歧，但似乎，具有活性的主要是R对映体。可参考，Noronha-Blob(1990)，药物及实验治疗学杂志256(2)：562-567和Blodenberg(1999)，临床治疗学21(4)：634-642。英国专利940,540描述了外消旋奥西布宁的制备。此外，(S)-奥西布宁的合成也是已知的。例如，S对映体的制备可以通过先对中间体扁桃酸进行拆分，然后进行酯化。可参考Kachur等(1988)药物及实验治疗学杂志247(3)：867-72。R对映体的制备可以通过：先由二氯丁炔制备4-二乙基氨基-2-丁炔氯，然后将环己基苯乙醇酸的纯R对映体与所得4-二乙基氨基-2-丁炔氯反应，得到苯基环己基乙醇酸4-二乙基氨基-2-丁炔酯的R对映体，即(R)-奥西布宁。可参考Aberg的美国专利6,123,961。或者，可用利用手性底物的层析类方法等本领域已知的方法从外消旋体中分离各对映体。本领域技术人员可以看出，奥西布宁的透皮给药具有广泛的用途。例如，奥西布宁透皮给药可用于治疗尿急，尿频，遗尿，尿失禁，和排尿疼痛或困难。通常但非一定，这些疾病的起因是神经元性膀胱障碍。此外，本发明的组合物和给药系统还可用于对奥西布宁透皮给药具有反应的疾病的药物治疗。例如，奥西布宁可通过透皮给药来治疗逼尿肌反射亢进和逼尿肌不稳定。通常，奥西布宁采用本发明制剂和给药系统时的日剂量约为每24小时1-20mg。较好的是，采用本发明制剂和给药系统给予奥西布宁各对映体即(S)-奥西布宁或(R)-奥西布宁时，日剂量比外消旋体低，具体约为每24小时0.5-15mmg。

由于可购得的胺类药物中许多只有其盐形式即酸加成盐形式，因此，用氢氧根释放剂作为渗透增强剂不需要在制造药贴前先将药物转化为游离碱形式。即，可在药贴制造过程中将氢氧根释放剂与酸加成盐一同加入，由此在制造过程中将药物中和而不是在制成后。

B.非甾体类消炎药(NSAIDS)

适用于本发明制剂的非甾体类消炎药包括但不限于：丙酸衍生物例如酮洛芬，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，非诺洛芬，苯噁洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙嗪，普拉洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，butibufen，芬布芬和噻洛芬酸；乙酰水杨酸；阿扎丙宗；双氯芬酸；联苯吡胺；二氟尼柳；依托度酸；氟芬那酸；吲哚美辛；酮咯酸；甲氯芬那酸盐；甲芬那酸；奈丁美酮；保泰松；吡罗昔康；水杨酸；舒林酸；托美丁；和以上所述的混合物。优选的NSAID是布洛芬，双氯芬酸钠，酮洛芬，酮咯酸和吡罗昔康。

可将一种或多种NSAID与一种或多种其他活性物质联用，所述其他活性物质例如：抗组胺药，例如：苯海拉明和氯苯那敏(尤其是烟酸氯苯那敏和马来那敏)；皮质甾类，包括低效皮质甾类，例如氢可地松，氢可地松-21-单酯(例如氢可地松-21-乙酸酯，氢可地松-21-丁酸酯，氢可地松-21-丙酸酯，氢可地松-21-戊酸酯等)，氢可地松-17，21-二酯(例如氢可地松-17，21-二乙酸酯，氢可地松-17-21-丁酸酯，氢可地松-17，21-二丁酸酯等)，阿氯米松，地塞米松，氟米松，泼尼松和甲基泼尼松，强效皮质甾类，例如丙酸氯倍他索，苯甲酸倍他米松，倍他米松二丙酸酯，二氟拉松二乙酸酯，氟轻松醋酸酯，莫米松糠酸盐，曲安西龙丙酮化合物等；局部麻醉剂，例如苯酚，苯唑卡因，立多卡因，丙胺卡因和辛可卡因；局部镇痛剂，例如水杨酸乙二酯，水杨酸甲酯，1-

醇，d，1-樟脑和辣椒素；和抗生素。优选的其他药物是抗生素，参考下文F部分的分述。

上述化合物可利用本发明方法、组合物和给药系统用于治疗NSAID应答性疾病。通常，NSAID被用作消炎药和/或镇痛剂，因而可用于治疗风湿病和关节炎，包括例如：类风湿关节炎(RA)，退行性关节病(又称DJD和“骨关节炎”)；青少年类风湿关节炎(JRA)；牛皮癣性关节炎；痛风性关节炎；僵直性脊椎炎；和红斑狼疮，例如全身性红斑狼疮和盘状红斑狼疮。

NSAID还可以但不限于用于治疗：高烧(利用NSAID的退烧作用)或心肌梗塞(MI)，瞬时性缺血，急性潜表性血栓性静脉炎(通过一种血小板凝结)。此外，NSAID的用途还包括单独或辅助治疗僵直性脊椎炎，粘膜囊炎，癌性疼痛，痛经，痛风，头痛，肌肉疼痛，腱炎，以及牙痛、分娩痛、口腔疼痛、整形手术疼痛，产后疼痛和排尿疼痛等。

活性物质的有效量，如前所述，根据多种因素，因人而异。但是，作为举例，酮咯酸在利用本发明制剂和给药系统时的日剂量一般约为10-40mg，吡罗昔康约为10-40mg，布洛芬约为200-1600mg。

C.雌激素和孕酮

可用本发明组合物和给药系统给药的雌激素包括合成及天然雌激素，例如：雌二醇(即，1，3，5-雌三烯-3，17β-二醇，或“17β-雌二醇”及其酯，包括雌二醇的苯甲酸酯，戊酸酯，cypionate，庚酸酯，癸酸酯，乙酸酯和二乙酸酯；17α-雌二醇；乙炔基雌二醇(即“17β-乙炔基雌二醇”)及其酯和醚，包括乙炔基雌二醇3-乙酸酯和乙炔基雌二醇3-苯甲酸酯；雌三醇和雌三醇琥珀酸酯；聚磷酸雌二醇；雌素酮及其酯和衍生物，包括乙酸雌素酮，硫酸雌素酮和硫酸哌嗪雌素酮；炔雌醚，炔雌醇甲醚和共轭马雌激素。本发明优选17β-雌二醇，乙炔基雌二醇和炔雌醇甲醚。

适合用本发明组合物和给药系统给药的孕酮包括但不限于：乙酸基孕烯醇酮，烯丙基雌二醇，乙酸阿那孕酮，乙酸氯地孕酮，环丙孕酮，乙酸环丙孕酮，去氧孕烯，dihydrogesterone，地美炔酮，炔孕酮(17α-乙炔基睾酮)，炔诺酮(ethynodiol)二乙酸酯，乙酸氟孕酮，孕二烯酮(gestadene)，羟孕酮，乙酸羟孕酮，己酸羟孕酮，羟甲基孕酮，乙酸羟甲基孕酮，3-ketodesogestrel，左炔诺孕酮，利奈孕酮，美屈孕酮，乙酸甲羟孕酮，甲地孕酮，乙酸甲地孕酮，乙酸美仑孕酮，炔诺酮(norethindrone)，乙酸炔诺酮(norethindrone acetate)，炔诺酮(norethisterone)，乙酸炔诺酮(norethisterone acetate)，异炔诺酮，炔孕酯，炔诺孕酮，炔孕烯酮，去甲羟孕酮(normethisterone)和黄体酮。优选的是甲羟孕酮，炔诺酮(norethindrone)，异炔诺酮，d，1-炔诺孕酮和1-炔诺孕酮。

对女性HRT来说，可能需要与孕酮和雌激素同时给予少量雄激素以重建停经前完整的激素平衡，因为停经前妇女体内含有少量雄激素。合适的雄激素类药物可参考后文分述D。

以上所有甾体，既可以是天然甾体，也可以是合成甾体，还可以是它们的衍生物。

如前所述，许多时候需要将多种甾体类活性物质联合给予。例如，在女性激素替代疗法中，需要将孕酮与雌激素联合透皮给药，从而减轻或基本上预防因激素水平改变引起的症状或疾病。本发明组合物和给药系统还适合对孕酮和雌激素联合透皮给药有应答的其他疾病的药物治疗。例如，如前所述，所述联合给药可用于治疗经前紧张和用于女性避孕。对女性激素替代疗法来说，接受治疗的妇女一般正值生育年龄或高于该年龄，在她们体内，卵巢雌激素、孕酮和雄激素生产因自然停经、手术、辐射、卵巢化学法部分切除或全切除、或卵巢早衰而被破坏。对激素替代疗法以及本文所述其他适应症(包括妇女避孕)，组合物或给药系统最好持续使用，以实现活性物质的连续给药。本发明的透皮给药方法可提供高效的女性激素替代治疗。即，降低潮热和盗汗的发生率和严重程度，降低停经后的骨钙流失降低，缺血性心脏病死亡率。通常，最大浓度取决于满足以下条件的载体的药物携带量：没有组织学副作用(例如刺激)，没有进入身体的起动脉冲过高，或者没有诸如丧失粘性、粘稠度及其他性能降低之类对给药系统本身特性的副作用。然而，激素替代疗法优选的透皮组合物和给药系统需能在24小时内给出0.5-10.0mg孕酮(例如炔诺酮，乙酸炔诺酮等)，约10-200μg雌激素(例如17β-雌二醇，乙炔基雌二醇，炔雌醇甲醚等)。然而，本领域技术人员可以看出，各单独活性物质的所需剂量取决于活性物质种类等因素；当然，优选的是各活性物质的最低有效量。

D.雄激素药物

可用于本发明组合物和给药系统的雄激素药物包括但不限于：天然雄激素及其衍生物，包括：雄酮，乙酸雄酮，丙酸雄酮，苯甲酸雄酮，雄烯二醇，雄烯二醇-3-乙酸酯，雄烯二醇-17-乙酸酯，雄烯二醇-3，17-二乙酸酯，雄烯二醇-17-苯甲酸酯，雄烯二醇-3-乙酸酯-17-苯甲酸酯，雄烯二酮(androstenedione)，脱氢表雄酮(DHEA，又称“普拉雄酮”)，脱氢表雄酮硫酸钠，4-二氢雄酮(DHT，又称“雄诺龙”)，5α-二氢雄酮，屈他雄酮，丙酸屈他雄酮，乙雌烯醇，苯丙酸南诺龙，癸酸南诺龙，呋喃基丙酸南诺龙，环己烷丙酸南诺龙，苯甲酸南诺龙，环己烷甲酸南诺龙，氧雄龙，司坦唑和睾酮；睾酮和4-二氢雄酮的药用酯，尤其是C17位上羟基所成的酯，包括但不限于：庚酸酯(enanthate)，丙酸酯，cypionate，苯基乙酸酯，乙酸酯，异丁酸酯，buciclate，庚酸酯(heptanoate)，癸酸酯(decanoate)，十一碳酸酯，癸酸酯(caprate)和异癸酸酯；睾酮的药用衍生物，例如甲基睾酮，睾内酯，羟甲烯龙和氟甲睾酮。本发明优选的是睾酮和睾酮酯，例如庚酸睾酮，丙酸睾酮和cypinoate睾酮。以上睾酮酯可以购买，也可以按照文献中已知方法来制备。

前述雄激素类药物选自天然雄激素，合成雄激素和它们的衍生物。可将这些活性物质加入本发明的剂型单位中，以药用衍生物、类似物、酯、盐或酰胺的形式给药，或者，这些药物可通过增加一个或多个合适的官能团侧链来加以修饰，以增强特定的生物活性，例如穿透粘膜组织的特性。总的说来，就雄激素药物而言，酯比盐及其他衍生物更好。如前所述，酯的制备包括羟基和/或羧基的官能化。例如，为了制备睾酮酯，一般令睾酮分子的17-羟基与合适的有机酸在酯化条件下反应，所述酯化条件一般包括采用强酸，例如硫酸，盐酸，足以令反应进行的回流的温度。如有必要，还可以通过常规的氢解或水解过程将酯恢复到游离酸形式。

雄激素药物，例如睾酮(17β-羟基雄-4-烯-3-酮)，是产生精子和促进身体组织生长所必需的。雄激素的主要临床用途是取代或提高性机能不良男子体内的雄激素分泌。雄激素还可用于治疗某些妇科疾病，例如抑制产后乳房膨大。雄激素还可用于减少创伤、手术或长期卧床后的蛋白质流失，或用于治疗贫血和遗传性血管性水肿。雄激素还可用于治疗男性骨质疏松，或作用青春期前男孩的代谢性生长促进剂。

睾酮及其衍生物的有效量相当低，一般约为每日5-10mg。

E.肽类药物

可用本发明方法给药的肽类药物包括各种药学活性肽、多肽或蛋白质。一旦被选，必需先制备或购得该肽类药物，然后加入组合物或给药系统。所述肽类药物的制备可用标准合成法，重组技术或从天然原料中分离。

肽、多肽和蛋白质的合成一般采用本领域熟知的固相肽合成技术。该方法中，按照固相合成的一般原则(例如Merrifield(1963)美国化学协会杂志85：2149-2154)，每次将一个所需氨基酸加到延伸的肽链上，由此顺次进行合成。与肽的化学合成一样，可用合适的保护基保护多肽和蛋白质的各种反应性氨基酸残基侧链，从而在去保护之前避免发生化学反应。熟知的还有：当分子的羧基进行反应时，可对氨基酸的α-氨基加以保护，然后选择性的去除α-氨基的保护基，继续在该位置进行反应。合适的α-氨基保护基和侧链保护基都是本领域所熟知的。

或者，可用熟知的重组技术来制备肽、多肽或蛋白质。即采用常规重组技术，包括构建编码所需氨基酸序列的DNA，将其克隆到表达载体内，转化宿主细胞(例如细菌，酵母或哺乳动物细胞)，然后表达该DNA，从而生产出所需的肽、多肽或蛋白质。

此外，还可以从天然原料，例如人或其他动物中获取肽、多肽或蛋白质，这既可以是由活体提取，也可以由尸体提取。先分离原料，然后纯化，最后加入给药系统或剂型。所述分离和纯化技术都是本领域所熟知的，包括例如离心等。

虽然各种肽类药物都可以加入本发明给药系统，但是一般选自：凝血因子，细胞因子，内啡肽，细胞分裂素，激素，LHRH(促黄体素释放激素)类似物，以及其他具有所需药学活性的肽类药物。当然，以上类别并非限定，只是为了便于组织。可以看出，同一肽可能归于一种以上类别。

许多凝血调节因子是内源性蛋白质，它们在血液中循环，与其他内源性蛋白反应，从而控制血液的凝固。优选的凝血调节因子包括：α₁-抗胰蛋白酶，α₁-巨球蛋白，抗凝血酶III，因子I(血纤蛋白原)，因子II(凝血酶原)，因子III(组织凝血酶原)，因子V(加速素原)，因子VII(转变素原)，因子VIII(抗血友病球蛋白或AHG)，因子IX(圣诞因子，血浆促凝血酶原激酶补体或PTC)，因子X(St-P因子)，因子XI(血浆促凝血酶原激酶前质或PTA)，因子XII(Hageman因子)，肝素辅因子II，激肽释放酶，血纤蛋白溶酶，血纤蛋白溶酶原，前激肽释放酶，蛋白C，蛋白S，凝血调节蛋白，以及上述物质的混合物。用到以上名称时，“活性”或“非活性”形式都包括在内。

细胞因子包括一大类异源蛋白，它们参与免疫和造血(即生产血液或血细胞)。优选的细胞因子包括：集落刺激因子4，肝素结合性神经营养因子(HBNF)，α-2a干扰素，α-2b干扰素，α-n3干扰素，β-干扰素，γ-干扰素，白介素-1，白介素-2，白介素-3，白介素-4，白介素-5，白介素-6，白介素-7，白介素-8，白介素-9，白介素-10，白介素-11，白介素-12，白介素-13，白介素-14，白介素-15，白介素-16，白介素-17，肿瘤坏死因子，α肿瘤坏死因子，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，巨噬细胞集落刺激因子，midkine(Md)，胸腺细胞生成素，以及上述物质的混合物。

内啡肽一般为肽或短链肽，它们可激活阿片样物质受体。本发明所述内啡肽还包括天然内啡肽的激动性和拮抗性衍生物。内啡肽及其活性衍生物的代表性例子包括：皮啡肽，强啡肽，α-内啡肽，β-内啡肽，γ-内啡肽，σ-内啡肽，[Leu⁵]脑啡肽，[Met⁵]脑啡肽，P物质，以及上述物质的混合物。

所述肽类激素可以是天然的，也可以是已知激素的药学活性衍生物。此外，所述肽类激素可以是人激素，也可以是动物激素。可用本发明组合物和给药系统给药的肽类激素的例子包括但不限于：活化素，糊精(amylin)，血管紧张肽，心钠肽(ANP)，降钙素(来自鸡，鳗，人，猪，鼠，鲑鱼等)，降钙素基因相关肽，降钙素N末端旁肽，索胆囊肽(CCK)，睫状神经营养因子(CNTF)，促肾上腺皮质素(ACTH)，促肾上腺皮质素释放因子(CRF或CRH)，表皮生长因子(EGF)，促滤泡激素(FSH)，胃泌素，胃泌素抑制肽(GIP)，胃泌素释放肽，ghrelin，glucogon，促性腺素释放因子(GnRF或GNRH)，生长激素释放因子(GRF，GRH)，人绒毛膜促性腺素(hGH)，抑制素A，抑制素B，胰岛素(来自牛，人，猪等)，leptin，促脂解素(LPH)，促黄体素(LH)，促黄体素激素(LHRH)，α-促黑素细胞激素，β-促黑素细胞激素，γ-促黑素细胞激素，退黑素，促胃动素，催产素，胰多肽，甲状旁腺素(PTH)，胎盘促乳素，促乳素(PRL)，促乳素释放抑制因子(PIF)，促乳素释放因子(PRF)，肠促胰液素，生长激素(GH)，抑生长素(SIF，生长激素释放抑制因子，GIF)，促甲状腺素(TSH)，促甲状腺素释放因子(TRH或TRF)，甲状腺素，三碘甲状腺原氨酸，血管活性肠收缩肽(VIP)，加压素(抗利尿素，ADH)，以及上述物质的混合物。

特别优选的LHRH类似物包括：布舍瑞林，deslorelin，夫替瑞林，革舍瑞林，组氨瑞林，亮丙瑞林，黄体瑞林，那法瑞林，tryptorelin，以及上述物质的混合物。

此外，所述肽类药物还可以是细胞分裂素，特别优选的是：缓激肽，增强素B(potentiator B)，缓激肽增强素C，胰激肽，和它们的混合物。

还可将其他具有所需药学活性的肽类药物加入本发明的给药系统，例如：abarelix，腺苷脱氨酶，anakinra，ancestin，alteplase，糖脑苷酶，天冬酰胺酶，bivalirudin，博来霉素，铃蟾肽，乙酸去氨加压素，去-Q17-ghrelin，链道酶-α，肠抑素，促红细胞生成素，exendin-4，成纤维细胞生成因子-2，filgrastim，β-葡糖脑苷酯酶，格那瑞林，透明质酸酶，促胰岛激素，lepirudin，爪蟾抗菌素I，爪蟾抗菌素II，神经生长因子，pentigetide，血小板生成素，胸苷素α-1，胸苷激酶(TK)，组织血纤蛋白溶酶原活化剂，色氨酸羟化酶，尿激酶，硬骨鱼紧张肽II，和上述物质的混合物。

本发明透皮给药优选的全身性活性物质包括催产素，胰岛素和LHRH类似物，例如leuprolide。

局部和外用给药优选的药物包括在已知可局部给药的化合物范围之内，包括但不限于：局部给药的抗生素(例如爪蟾抗菌素I，爪蟾抗菌素II)，抗真菌剂，抗牛皮癣药物，纸样药，抗组胺药，抗肿瘤药(例如天冬酰胺酶和博来霉素)，局部麻醉剂，消炎药等。

F.局部给药的活性物质

局部和外用给药优选的药物包括在已知可局部给药的化合物范围之内，包括但不限于：局部给药的抗生素和其他抗痤疮药，抗真菌剂，抗牛皮癣药物，止痒药，抗组胺药，抗肿瘤药，局部麻醉剂，消炎药等。适用的局部抗生素包括但不限于：林可霉素类抗生素(指最早由林肯链霉菌中获得的一类抗生素)，四环素类抗生素(指最早由金束链霉菌中获得的一类抗生素)，含硫抗生素，即磺胺类。林可霉素类抗生素的例子包括：林可霉素本身(6，8-二脱氧-6[[(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)-羰基]氨基]-1-硫代-L-苏型-α-D-八吡喃半乳糖苷)，克林霉素，林可霉素的7-脱氧-7-氯衍生物(7-氯-6，7，8-三脱氧-6[[(1-甲基-4-丙基-2-吡咯烷基)-羰基]氨基]-1-硫代-L-苏型-α-D-八吡喃半乳糖苷)，美国专利3,475,407，3,509,127，3,544,155和3,513,155所述的相关化合物，及其药用盐和酯。四环素类抗生素的例子包括：四环素本身(4-(二甲基氨基)-1，4，4α，5，5α，6，11，12α-八氢-3，6，12，12α-五羟基-6-甲基-1，11-二氧代-2-四并苯甲酰胺)，氯霉素，土霉素，四环素，地美环素，罗利环素，美他环素，多西环素，以及它们的药用盐和酯，特别是酸加成盐，例如盐酸盐。含硫抗生素包括但不限于：磺酰胺磺胺醋酰，磺胺苯酰，磺胺嘧啶，磺胺多辛，磺胺甲嘧啶，磺胺二甲嘧啶，磺胺甲二唑，磺胺甲噁唑，以及它们的药用盐和酯，例如磺胺醋酰钠。局部抗痤疮药包括：角质溶解药，例如：水杨酸，维生素A和有机过氧化物；局部抗真菌剂包括两性霉素B，苯甲酸，布康唑，辛酸，衣康唑，氟康唑，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，制霉菌素，水杨酸和特康唑；局部抗牛皮癣药包括：地蒽酚，硫唑嘌呤，calciportriene，骨化三醇，秋水仙碱，环胞菌素，类视黄醇和维生素A。所述活性物质还可以是局部用皮质甾类，可以是低效皮质甾类之一，例如氢可地松，氢可地松-21-单酯(例如氢可地松-21-乙酸酯，氢可地松-21-丁酸酯，氢可地松-21-丙酸酯，氢可地松-21-戊酸酯等)，氢可地松-17，21-二酯(例如，氢可地松-17，21-二乙酸酯，氢可地松-17-乙酸酯-21-丁酸酯，氢可地松-17，21-二丁酸酯等)，阿氯米松，地塞米松，氟米松，泼尼松龙或甲基泼尼松龙，也可以是强效皮质甾类，例如丙酸氯倍他索，苯甲酸倍他米松，二丙酸倍他米松，二乙酸二氟拉松，氟轻松醋酸酯，糠酸莫米松，曲安奈德，等等。

G.其他活性物质及类似物

可优选本发明制剂和给药系统透皮给药的其他全身性药物例如但不限于：

镇痛剂和麻醉剂：氢可酮，氢吗啡酮，左啡诺，羟考酮，羟吗啡酮，可待因，吗啡，安非他尼，芬太尼，哌替啶，舒芬太尼，丁丙诺啡和尼可吗啡。

抗抑郁药：选择性5-羟色胺吸收抑制剂，例如舍曲林，帕罗西汀，氟西汀，氟伏沙明，西酞普兰，venlafaxine和奈法唑酮；三环抗抑郁药，例如：阿米替林，多塞平，去甲替林，米帕明，曲米帕明，阿莫沙平，地昔帕明，普罗替林，氯米帕明，mirtazapine和马普替林；其他抗抑郁药，例如曲唑酮，丁螺环酮和安非他酮。

注意力集中困难(ADD)和注意力集中困难性多动症(ADHD)药物：哌醋甲酯和匹莫林。

心血管药物制剂：血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂，例如：依那普利，1-羧基甲基-3-1-羧基-3-苯基-(1S)-丙基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(3S)-1-苯并氮杂环庚烯-2-酮，3-(5-氨基-1-羧基-1S-戊基)氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-3S-1H-1-苯并氮杂环庚烯-1-乙酸或3-(1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-3S-苯并氮杂环庚烯-1-乙酸一盐酸盐；利尿剂；前负荷和后负荷减轻剂(reducer)；强心苷，例如：地高辛和洋地黄毒甙；增强收缩药，例如氨力农和米力农；钙通道阻抑剂，例如维拉帕米，硝苯地平，尼卡地平，非洛地平，依拉地平，尼莫地平，苄普地尔，氨氯地平和地尔硫

；β-阻抑剂，例如美托洛尔；吲哚洛尔，普罗帕酮，普萘洛尔，艾司洛尔，索他洛尔和醋丁洛尔；抗心率不齐药，例如：moricizine，ibutilide，普鲁卡因胺，奎尼丁，丙吡胺，立多卡因，苯妥英，妥卡尼，美西津，氟卡尼，恩卡尼，溴苄铵和胺碘酮；心脏保护药，例如dextrazoxane和亚叶酸；血管扩张药，例如硝酸甘油；胆碱能药，例如槟榔碱；

CNS药：溴隐亭，±反式-1，3，4，4α，5，10β-六氢-4-丙基-2H-1-苯并吡喃并-3，4-联吡啶-9-酚一盐酸；

肌肉松弛剂：巴氯芬；

尼古丁；

麻醉拮抗剂：纳洛酮，尤其是盐酸纳洛酮；

外周血管扩张药：环扁桃酯，异克舒令和罂粟碱；

眼药：硫酸扁豆毒碱；

呼吸道疾病药：沙丁胺醇，福莫特罗，尼可刹米，茶碱，特布他林，茶碱胆碱，氨茶碱和其他黄嘌呤衍生物；

拓扑异构酶抑制剂：topotecan和irinotecan。

本发明方法、制剂和透皮给药系统还可用于遗传物质的传递，例如：核酸，RNA，DNA，重组RNA，重组DNA，反义RNA，反义DNA，核糖寡核苷酸，脱氧核糖核酸，反义核糖寡核苷酸，或反义脱氧核糖寡核苷酸。

可用本发明透皮给药的特别好的全身性活性物质是：丁丙诺啡，芬太尼，舒芬太尼，特布他林，福莫特罗，沙丁醇胺，茶碱，雌二醇，黄体酮，东莨菪碱，依那普利，1-羧基甲基-3-1-羧基-3-苯基-(1S)-丙基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-(3S)-1H-1-苯并氮杂环庚烯-2-酮，3-(5-氨基-1-羧基-1S-戊基)氨基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-3S-1H-1-苯并氮杂环庚烯-1-乙酸或3-(1-乙氧基羰基-3-苯基-(1S)-丙基氨基)-2，3，4，5-四氢-2-氧代-3S-苯并氮杂环庚烯-1-乙酸一盐酸盐；硝酸甘油；曲普利啶，曲吡那敏，苯海拉明，毒扁豆碱，槟榔碱和尼古丁。优选不带电、非可离子化的活性物质及碱性药物的酸加成盐。酸加成盐中最好的是盐酸盐。

根据需要，所述活性物质的给药形式可以是盐、酯、酰胺，前药，衍生物等，条件是这些盐、酯、酰胺，前药或衍生物是适合药用的。所述活性物质的盐、酯、酰胺，前药及其他衍生物可用已知标准方法来制备，例如J.March，高级有机化学：反应，机制与结构，第4版(New York：Wiley-Interscience，1992)所述。

例如，酸加成盐可由游离碱(例如胺类药物)通过常规方法，包括与合适的酸反应，制得。通常，将这些碱形式的药物溶于极性有机溶剂，例如甲醇或乙醇，向其中加入酸。所得盐或者沉淀，或者可加入弱极性溶剂令其析出。适用于制备酸加成盐的酸包括有机酸和无机酸，前者例如：乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，苹果酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，苯乙烯酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸等，后者例如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等。酸加成盐可经合适的碱处理而回复到游离碱形式。本发明中活性物质尤其好的酸加成盐是卤化物，它们可用盐酸或氢溴酸制得。

相反，可用类似的方式，用药用碱制备酸性基团的碱性盐，这些酸性基团可能位于磷酸二酯酶抑制剂分子上，所述药用碱例如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化铵，氢氧化钙，三甲基胺等。本发明特别优选的碱性盐是碱金属盐，例如钠盐，和铜盐。

酯的制备包括：药物分子内可能包含的羟基和/或羧基的官能化。所述酯一般指游离醇基团的酰基衍生物，即由羧酸RCOOH形成的部分，前者的R为烃基，以低级烃基为佳。如有必要，可通过常规的氢解或水解将酯重新转化为游离酸。酰胺和前药也可以用已知或相关文献中记载的方法来制备。例如，酰胺可用酯和合适的胺反应物制得，或者，也可以由酸酐或酰氯与氨或低级胺反应制得。前药一般为：共价结合某基团得到的无治疗活性的化合物，只有经患者代谢系统处理后才显示出治疗活性。

有些药物因为具有手性，既可以纯对映体形式存在，也可以外消旋体形式存在，这两种形式都可加入本发明剂型单位中。

所给予的活性物质还可以是具有美容效果或美容治疗效果，而非药物活性。此类药物包括例如：抗衰老和防晒化合物，如α羟基酸，α酮酸，聚羟基酸，保湿剂，胶原，海洋生物提取物和抗氧化剂，例如抗坏血酸(维生素C)，α-生育酚(维生素E)，β-生育酚，γ-生育酚，δ-生育酚，ε-生育酚，ζ₁-生育酚，ζ₂-生育酚，η-生育酚和维生素A，以及它们的化妆品可用盐、酯、酰胺或其他衍生物。优选的生育酚类化合物是α-生育酚。其他美容类药物包括能够提高皮肤组织供氧能力的药物，例如国际专利申请WO94/00098和WO94/00109所述。还包括防晒剂。

制剂：

所述活性物质的给药方法可能不同，但一定包括将含有氢氧根释放剂的制剂或给药系统施于皮肤或其他组织的预定区域，保持足够长的时间，以获得所需的局部或全身性效果。该方法可以是膏剂、凝胶、霜剂等组合物的直接涂用，也可以采用给药系统。这两种情况中，都必需有水存在，这是为了让氢氧根释放剂产生氢氧根离子，从而增强活性物质通过患者体表的流量。因此，所述制剂或给药系统可以是水性的，即含水，也可以是非水性的但需与封闭性膜覆盖联用，从而在给药期间将体表的水分蒸发保留在制剂或透皮系统内。然而，非水性制剂既可以与封闭性膜联用，也可以不与之联用，例如对于封闭性凝胶来说。

合适的制剂包括：膏剂，霜剂，凝胶，搽剂，糊剂等。膏剂是药物制剂行业所熟知的，这是一种半固体制剂，一般以凡士林或凡士林衍生物为基质。本领域技术人员可以看出，具体地说，可用的膏剂的基质应具有最佳的给药特性，最好还另有其他良好特性，例如滋润作用等。和其他载体或运载体一样，膏剂的基质必需是惰性的、稳定的、无刺激性的、且非致敏性的。根据《Remington：The Scienceand Practic of Pharmacy》第19版(Easton，PA：Mack Publishing Co.，1995)第1399-1404页上的解释，膏剂的基质可分为4类：油性基质，可乳化基质，乳液基质和水溶性基质。油性基质包括例如：植物油，动物脂肪和从石油中获得的半固态烃。可乳化基质又称吸收性膏剂基质，含少量水或不含水，包括例如：硫酸羟基硬脂精，无水羊毛脂和亲水性凡士林。乳液膏体基质既可以是油包水(W/O)乳液也可以是水包油(O/W)乳液，包括例如：十六烷醇，甘油一硬脂酸酯，羊毛脂和硬脂酸。优选的水溶性膏剂基质可用各种分子量的聚乙二醇来制备，更详细的效果信息可参考《Remington：The Science and Practic of Pharmacy》。

霜剂也是本领域所熟知的，是粘稠的液体或半固态水包油或油包水乳剂。霜剂基质是可水洗的，并含有油相，乳化剂相和水相。油相，又称“内部相”，一般包含凡士林和十六烷醇或硬脂醇等脂肪醇。水相通常但非一定多于油相，一般含有保湿剂。霜剂中的乳化剂一般是非离子，阴离子，阳离子或两性表面活性剂。

制剂业技术人员知道，凝胶是一种半固态悬浮系统。单相凝胶包含均匀分散于液态载体内的有机大分子，所述载体一般呈水性，但最好还含有醇，或者还有油。优选的“有机大分子”，即胶凝剂，是交联丙烯酸聚合物，例如“Carbomer”家族聚合物，例如商标为的羧基聚烯烃。优选的还有亲水性聚合物，例如聚环氧乙烷，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，例如羟丙基纤维素，羟乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸酯羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素；树胶，例如黄茋胶和黄原胶；藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可加入醇或甘油之类分散剂，或者可通过研磨、机械搅拌或多种方法联用，将胶凝剂分散于其中。

搽剂是化妆品的优选递送形式，可以无摩擦地适用于皮肤，一般为液态或半液态制剂，其中，包括活性物质在内的固体颗粒包含在水或醇类基质中。搽剂一般为固体悬浮液，对本发明来说，最好包含水包油型液态油性乳液。本发明中，搽剂是进行体表大面积治疗时的优选制剂，因为偏液态的组合物更容易施用。通常，搽剂内的不溶性物质必需高度粉碎。搽剂一般包含促进分散的悬浮剂和保持活性物质定域化并与皮肤接触的化合物，例如甲基纤维素，羧甲基纤维素钠等。

糊剂是活性物质悬浮于合适的基质中形成的半固体剂型。根据基质的性质可将糊剂分为脂肪性糊剂和单相水凝胶制成的糊剂。脂肪性糊剂中的基质一般为凡士林或亲水性凡士林等。单相水凝胶制成的糊剂一般含有羧甲基纤维素之类基质。

还可以用脂质体、胶束和微球体来制备制剂。脂质体是具有脂类壁的微泡囊体，所述脂类壁包含脂质双层，它们也可用作本发明的给药系统。通常，脂质体制剂适用于溶解度低或不溶性药物。用于本发明的脂质体制剂包括阳离子(带正电)，阴离子(带负电)和中性制剂。阳离子脂质体很容易获得。例如：商标为

的N[1-(2，3-二油基氧基)丙基]-N，N，N-三乙基铵(DOTMA)脂质体(GIBCO BRL，Grand Island，NY)。同样，阴离子和中性脂质体也不难获得，例如Avanti Polar Lipids(birmingham，AL)，也可以用现有原料制备。此类原料包括：磷脂酰胆碱，胆固醇，磷脂酰乙醇胺，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)，等等。还可将这些原料依适当的比例与DOTMA混合。用这些原料制备脂质体的方法是本领域已知的。

胶束包含特定排列的表面活性分子，它们的极性头部形成外部的球形壳，疏水性烃链则朝向球体中心，形成核。胶束可自然形成于表面活性剂浓度足够高的水溶液中。用于形成胶束的表面活性剂包括但不限于：月桂酸钾，辛烷磺酸钠，癸烷磺酸钠，十二烷基磺酸钠，十二烷基硫酸钠，docusate钠，癸基三甲基溴化铵，十二烷基三甲基溴化铵，十四烷基三甲基溴化铵，十四烷基三甲基氯化铵，十二烷基氯化铵，聚烃氧基-8-十二烷基醚，聚烃氧基-12-十二烷基醚，nonoxynol10和nonoxynol 30。可将胶束制剂与本发明联用，即：将其加入局部或透皮给药系统的储库，或加入施用于体表的制剂中。

同样，可将微球体加入本发明的制剂或给药系统。与脂质体和胶束一样，微球体一般包裹着药物或含药物的制剂。它们通常但非一定由脂类形成，最好是磷脂类带电脂类。脂类微球体的制备是本领域已知的，并可参考相关教科书和文献。

可在本发明局部制剂中加入各种本领域已知的添加剂，例如：可用溶剂(包括少量醇)来增溶某些药物。其他可选添加剂包括：遮光剂，抗氧化剂，香精，色素，胶凝剂，增稠剂，稳定剂，表面活性剂等。还可以加入其他药物，例如抗微生物剂，用于防止储存中变质，即抑制酵母和霉菌等微生物的生长。合适的抗微生物剂一般选自：对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，苯甲酸钠，山梨酸，imidurea，以及上述物质的混合物。对于透皮或透粘膜速度较低的药物来说，或许还需要在制剂中加入除氢氧根释放剂之外的第二种渗透增强剂，虽然，在优选实施方式中，氢氧根释放剂未与任何其他渗透增强剂联用。和氢氧根释放剂本身一样，任何其他增强剂都应具有尽可能低的皮肤伤害性、刺激性和全身性毒性。合适的第二增强剂(或称“辅助增强剂”)包括但不限于：醚，例如二乙二醇单乙基醚(市售的Transcutol⁷)和二乙二醇单甲基醚；表面活性剂，例如月桂酸钠，十二烷基硫酸钠，十六烷基三甲基溴化铵，苯扎氯胺，泊洛沙姆(231，182，184)，吐温(20，40，60，80)和卵磷脂(美国专利4,783,450)；醇，例如乙醇，丙醇，辛醇，苄醇等；脂肪酸，例如月桂酸，油酸和戊酸；脂肪酸酯，例如肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，丙酸甲酯和油酸乙酯；多元醇及其酯，例如聚乙二醇和聚乙二醇一月桂酸酯(PEGM；美国专利4,568,343)；酰胺和其他含氮化合物，例如尿素，二甲基乙酰胺(DMA)，二甲基甲酰胺(DMF)，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，乙醇胺，二乙醇胺和三乙醇胺；萜烯；链烷酮(alkanones)；和有机酸，尤其是柠檬酸和琥珀酸。也可以采用

和亚砜类，例如DMSO和C₁₀MSO，但并非优选。如前所述，《透皮渗透增强剂》，Smith等(CRC Press，1995)对这方面进行了极好的论述，并提供了有关可与本发明联用的第二增强剂的信息。

所述制剂还可以含有降低刺激的添加剂，用于尽可能降低或消除药物、增强剂或制剂中的其他组分可能对皮肤造成的刺激或伤害。合适的降刺激性添加剂包括例如：α-生育酚；单胺氧化镁抑制剂，尤其是苯基醇，例如2-苯基-1-乙醇；甘油；水杨酸和水杨酸酯；抗坏血酸和抗坏血酸酯；实电解质，例如金叶树苷；两性胺；氯化铵；N-乙酰基半胱氨酸；顺式咪唑丙烯酸；辣椒素和氯喹。这些降刺激添加剂若包含在本发明制剂中，其浓度应为降低皮肤刺激或伤害的有效量，一般不超过制剂总重的约20wt％，多为5wt％。

制剂中活性物质浓度的可变范围很大，这取决于待治病症，药物的性质和活性，要求的效果，可能的副作用，药物达到其作用靶的能力和速度，以及患者和医生所知的其他因素。优选制剂中活性物质的含量一般约为0.5-50wt％，以10-30wt％为佳。

给药系统：

本发明的另一种方法，同时也是优选方法，用到一种给药系统，例如局部或透皮“药贴”，其中，活性物质被包含在一个层合结构中，该层合结构则可固定于皮肤。在这样的结构中，药物被包含在背衬层之下的层或“储库”内。该层合结构可包含一个或多个储库。

实施方式之一中，所述储库包含药用胶粘性材料制成的聚合物基质，其作用是在给药期间将给药系统固定于皮肤上；通常，所述胶粘性材料是压敏胶粘剂(PSA)，它必须适合与皮肤长期接触，并具有与活性物质、氢氧根释放剂、各种载体、运载体或其他添加剂的理化相容性。合适胶粘性材料的例子包括但不限于：聚乙烯，聚硅氧烷，聚异丁烯，聚丙烯酸酯，聚丙烯酰胺，聚氨酯，增塑的乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和诸如聚异丁烯、聚丁二烯、聚苯乙烯-异戊二烯共聚物、聚苯乙烯-丁二烯共聚物和聚氯丁二烯之类粘性橡胶。优选的是聚异丁烯。

背衬层的作用是作为透皮系统的基本结构元件，并作为提供柔韧性和封闭性的部件。用作背衬层的材料必须为惰性，且不吸收药物、氢氧根释放剂或部件内制剂的其他组分。该背衬层最好用柔性材料制成，从而作为保护性覆盖层避免药物和/或载体从药贴上表面流失，此外，最好还可以为给药系统提供一定程度的封闭性，从而在使用期间使得被药贴覆盖的体表区域保持潮湿。背衬材料必须能使构件贴合诸如关节等常常收到机械力活动部位的皮肤，并且感觉舒适，不会因药物构件与皮肤的柔性或弹性不同而造成脱落。背衬材料可以是封闭性的，也可以是透性的，但优选封闭性的，所述材料一般由合成聚合物(例如聚酯、聚乙烯，聚丙烯，聚氨酯，聚偏二氯乙烯和聚醚-酰胺)，天然聚合物(例如纤维素类材料)或大孔织造、非织造材料制成。

在使用前的保存期间，所述层合结构包括一层剥离衬。在临用前，将该层去除，然后将给药系统固定到皮肤上。所述剥离衬应用药物/载体不可透过的材料制成，是一次性元件，只用于在使用前提供保护。通常，所述剥离衬由药物和氢氧根释放剂不可透过的材料制成，并且，在使用前可容易地从透皮药贴上撕去。

另一实施方式中，药物所在的储库和接触皮肤的胶粘剂分开位于不同的层中，胶粘剂位于储库之下。此时，储库可以是前述聚合物基质，也可以是包含在密闭容器(例如“药囊”)中的液体或半固体制剂，还可以是水凝胶储库，或其他形式。本发明特别优选的是水凝胶储库。水凝胶是一种大分子网络，可以吸水膨胀，但不溶于水。即，水凝胶因含有亲水性官能团而能吸收水分，但因由交联聚合物构成而降低了水溶性。通常，水凝胶由以下亲水性交联聚合物构成，例如：聚氨酯，聚乙烯醇，聚丙烯酸，聚氧乙烯，聚乙烯吡咯烷酮，聚(甲基丙烯酸羟基乙酯)(聚(HEMA))，或它们的共聚物或混合物。优选的是HEMA共聚物和聚乙烯吡咯烷酮。

以上给药系统还可以包含其他层，例如中间的织物层和/或控释膜。织物层可方便给药系统的制造，控释膜则可控制组分从系统中渗出的速度。所述组分可以是药物，氢氧根释放剂，其他渗透增强剂，或给药系统中的其他组分。

控释膜如果包含在所述系统中，则其宜位于一个或多个药物储库的近皮肤一侧。此类膜的材料可选择能限制药物制剂所含一种或多种组分流量的材料，包括聚乙烯和聚丙烯之类聚烯烃，聚酰胺，聚酯，乙烯-乙基丙烯酸酯共聚物，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-甲基乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-乙基乙酸乙烯酯共聚物，乙烯-丙基乙酸乙烯酯共聚物，聚异戊二烯，聚丙烯腈，乙烯-丙烯共聚物等。

通常，透皮系统的下表面即皮肤接触区域的面积一般约为5-200cm²，以5-100cm²为佳，20-60cm²更好。当然，上述面积可以根据给药量和药物透过体表的流量来调整。药物量越多，药贴自然就越大，药物少或透过性高，则药贴可以较小。

上述给药系统可用已知的包涂和层合技术来制造。例如，胶粘性基质系统的制备可以是：将胶粘剂、药物和载体的混合物加到背衬层上，然后与剥离衬层合。类似的，可先将胶粘性混合物加到剥离衬上，然后与背衬层层合。或者，可在无药物或赋形剂存在下制备药物储库，然后通过“浸渍”在药物/载体基质中将药物/赋形剂加入其中。通常，制备本发明透皮系统的方法包括：溶液蒸发，流延成膜，融体挤塑，薄膜层合，冲切等。氢氧根释放剂一般在药贴制造过程中加入，而非在制成后加入。这样，对于如果加有碱性药物的盐(例如胺类药物的盐酸盐，例如盐酸苯丙醇胺)，氢氧根释放剂可在给药系统制造过程中对药物进行中和，从而使得药物在最终的给药系统中呈非离子态的中性形式，并留有过量的氢氧根释放剂作为渗透增强剂。对非离子化酸性盐来说，氢氧根释放剂将通过中和将它们转化为盐形式的离子化药物。

优选给药系统之一中采用了兼具背衬作用的胶粘性表层，为的是让药贴更好地贴合于体表。该表层的大小超出了药物储库，因此，其上的胶粘剂可与皮肤接触。采用该表层的意义在于：胶粘剂/药物储库层会在贴上后的数小时内因受潮而丧失粘性。增加这样的胶粘性表层，可在所需的时间内将给药系统保持在原位。

显然，本发明方法(即采用氢氧根释放剂作为渗透增强剂)还可采用其他类型和形状的透皮给药系统。例如，Ghosh，透皮和局部给药系统(Interpharm Press，1977)，第2和第8章。

与本发明的局部使用制剂一样，上述层合系统的药物储库内含有药物和氢氧根释放剂的组合物可以包含多种组分。有时，可以“净”给予药物和氢氧根释放剂，即不加其他液体。但大多数时候，药物被溶于、分散于或悬浮于合适的药用载体(通常是溶剂或凝胶)中。可包含的其他组分包括：防腐剂，稳定剂，表面活性剂等。

因此，本发明提供了一种新的、高效的提高活性物质透过人或动物体表(皮肤或粘膜组织)的方法。本文所述的氢氧根释放剂的用量与制剂或药物储库成特定比例，可作为多种药物的渗透增强剂，所述药物包括：游离酸，游离碱，碱性药物的酸加成盐，酸性药物的碱加成盐，非可离子化药物，肽和蛋白质。出人意料的是，渗透的增强并未相应出现明显的组织伤害、刺激或致敏。因此，本发明代表了药物传送领域的一项重大进步。

需要明白的是，虽然以上结合优选实施方式对本发明进行了描述，但这些只是为了阐述本发明而非限定其范围。本发明的其他内容、优点和改换形式对于本领域人员来说是显而易见的。此外，除非另作说明，本发明所采用的都是本领域熟知的药物制剂技术，尤其是局部和透皮药物制剂技术。文献对此类技术有详尽的记载。可参考前述的Remington：The Science and Practice of Pharmacy和Goodman & Gilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics，第9版(NewYork：McGraw-Hill，1996)。

以下实施例了为了向本领域一般技术人员提供有关如何制造和使用本发明混合物更详细的说明，但不应将其理解为是对本发明范围的限定。虽然已尽力确保数据的准确性(例如含量，温度等)，但仍然难免存在一些差错和误差。除非另作说明，所述的份数都是重量份，温度单位都是℃，压力都为一个大气压左右。

实施例1

用三种雌二醇透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表1，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Est-P18，#Est-P19和#Est-P20中的氢氧化钠重量分别是0g，0.0155g和0.025g。将各制剂涂在剥离衬上，在55℃的烘箱内干燥2小时以去除水分和溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬层层合。然后，将此背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切割成直径11/16英寸的圆片。干燥后各组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)列于表2。

用渗滤面积为1cm²的Franz型渗滤池体外进行雌二醇由上述圆片通过人尸体皮肤的渗透。接收溶液的体积是8ml。将人尸体皮肤切成适当大小，放在平整的表面上，角质层一面朝上。将圆片上的剥离衬撕去。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将皮肤/胶粘剂/背衬层合膜夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面接触接受溶液。每种制剂三个渗滤池。

渗滤池内装的是10％乙醇/90％水溶液。在每个时间点，抽去接收溶液，换以新鲜的乙醇/水溶液。取样，用HPLC测定接收溶液中雌二醇的浓度。用测得的接收溶液内雌二醇浓度(图1为测得浓度—时间曲线)计算雌二醇透过人尸体皮肤的累计量。

如下测定药贴的pH。切取一张2.5cm²的圆形药贴。用移液管量取10ml纯化水加入玻璃试管，放入搅拌棒；撕下药贴上的剥离衬，与药贴一同放入试管内。然后将该试管放在搅拌板上，水/药贴/剥离衬混合物搅拌5分钟，然后从试管内取出剥离衬丢掉。将试管放回搅拌板上，继续搅拌18小时。然后，取出搅拌棒，用校准过的pH计测定溶液的pH。

各雌二醇透皮系统的测得pH列于表3。

表1

三种雌二醇透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

Est-P18

Est-P19

Est-P20

 

雌二醇	0.0313g(0.5％)	0.0322g(0.5％)	0.0308g(0.5％)
				NaOH	0	0.0155g(0.3％)	0.025g(0.4％)
DI水	0	0.4155g(6.9％)	0.425g(7.0％)
				PIB<sup>*</sup>胶粘剂(30％固体)	4g(66.3％)	4g(66.0％)	4g(65.8％)
甲缩醛(Methylal)	1.8g(29.8％)	1.4g(23.1％)	1.4g(23.0％)
				乙醇	0.2g(3.3％)	0.2g(3.3％)	0.2g(3.3％)

PIB＝聚异丙烯

表2

三种雌二醇透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Est-P18	Est-P19	Est-P20
				雌二醇	0.0313g(2.5％)	0.0322g(2.6％)	0.0308g(2.5％)
NaOH	0	0.0155g(1.2％)	0.025g(2.0％)
				PIB<sup>*</sup>胶粘剂	1.2g(97.5％)	1.2g(96.2％)	1.2g(95.6％)

表3

三种雌二醇透皮系统的pH

 

	Est-P18	Est-P19	Est-P20
				pH	7.22	8.75	8.90

随着干燥药贴内的算得氢氧化钠浓度由0％升至2.0％，雌二醇透过人尸体皮肤的24小时累计量由0.22μg/cm²升至7.01μg/cm²。含1.2％NaOH的系统(#Est-19)的雌二醇透过人尸体皮肤24小时累计量为4.55μg/cm²，比不含NaOH的制剂(0.22μg/cm²，#Est-18)高约20倍。

随着干燥药贴内的算得氢氧化钠浓度由0％升至2.0％，用前述方法测得的雌二醇药贴pH由7.22升至8.90。

实施例2

用四种酮洛芬透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表4，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Keto-P3H16，-P3H17，-P3H18和-P3H19中的氢氧化钠重量分别是0g，0.19g，0.215g和0.225g。将各制剂涂在剥离衬上，在55℃的烘箱内干燥2小时以去除水分和其他溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬层层合。然后，将此背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切割成直径11/16英寸的圆片。干燥后各组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)列于表5。

用渗滤面积为1cm²的Franz型渗滤池体外进行酮洛芬由上述圆片通过人尸体皮肤的渗透，接收溶液的体积是8ml。将人尸体皮肤切成适当大小，放在平整的表面上，角质层一面朝上。将圆片上的剥离衬撕去。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将皮肤/胶粘剂/背衬层合膜夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面接触接受溶液。每种制剂5个渗滤池。

用一般生理盐水作为接收溶液，体积为8ml。在每个时间点，收集所有接收溶液，换以新鲜的生理盐水。用HPLC测定接收溶液中的酮洛芬浓度。用测得的接收溶液内酮洛芬浓度(图2为测得浓度一时间曲线)计算酮洛芬透过人尸体皮肤的累计量。

因为酮洛芬是游离酸，所以能与NaOH反应。反应完全后系统内的NaOH浓度取决于酮洛芬的加量。反应完成后的剩余NaOH浓度即“过量NaOH浓度”，该值用以下方程计算：

[NaOH_过量]＝[NaOH_总量]-[NaOH_{中和所需量}]

计算了四种酮洛芬系统#Keto-P3H16，-P3H17，-P3H18和-P3H19的过量NaOH浓度，列于表6。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表6。

表4

四种酮洛芬透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Keto-P3H16	Keto-P3H17	Keto-P3H18	Keto-P3H19
					酮洛芬	1.2g(16.7％)	1.2g(15.8％)	1.2g(15.7％)	1.2g(15.7％)
NaOH	0	0.19g(2.5％)	0.215g(2.8％)	0.225g(2.9％)
					DI水	0	0.19g(2.5％)	0.215g(2.8％)	0.225g(2.9％)
PIB<sup>*</sup>胶粘剂(30％固体)	4g(55.6％)	4g(52.8％)	4g(52.4％)	4g(52.3％)
					甲缩醛	2g(27.8％)	2g(26.4％)	2g(26.2％)	2g(26.1％)

PIB＝聚异丙烯

表5

四种酮洛芬透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Keto-P3H16	Keto-P3H17	Keto-P3H18	Keto-P3H19
					酮洛芬	1.2g(50％)	1.2g(45.9％)	1.2g(45.9％)	1.2g(45.7％)
NaOH	0	0.19g(7.3％)	0.215g(8.2％)	0.225g(8.6％)
					PIB<sup>*</sup>胶粘剂(30％固体)	1.2g(50％)	1.2g(46.3％)	1.2g(45.9％)	1.2g(45.7％)

表6

四种酮洛芬透皮系统的过量NaOH浓度和pH

 

	Keto-P3H16	Keto-P3H17	Keto-P3H18	Keto-P3H19
					过量NaOH浓度		0.05％	1.00％	1.38％
pH	3.68	8.60	10.10	10.57

虽然药贴#Keto-P3H17含7.3％NaOH(表5)，但是酮洛芬透过人尸体皮肤的24小时累计量(61.7μg/cm²，图2)仅略高于不含NaOH的制剂(Keto-P3H16，35.2μg/cm²)。这可能是因为NaOH与酮洛芬之间的反应消耗NaOH，使得过量NaOH浓度降低降低至仅为0.05％(表6)。该结果表明，仅0.05％的过量NaOH就能够增强酮洛芬的渗透。

随着干燥药贴内的算得过量氢氧化钠浓度由0.05％升至1.38％，酮洛芬透过人尸体皮肤的24小时累计量由61.7μg/cm²升至402.7μg/cm²。含1.00％过量NaOH的制剂中酮洛芬透过人尸体皮肤的24小时累计量(Keto-P3H18，315.8μg/cm²)比含0.050％过量NaOH的制剂(Keto-P3H18，61.7μg/cm²)高约5倍。

随着干燥药贴内的算得过量氢氧化钠浓度由0.05％升至1.38％，用实施列1方法测得的酮洛芬药贴pH由8.60升至10.57。

实施例3

用四种盐酸苯丙醇胺(PPA-HCl)透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表7，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#PPA-N7，-1N，-N2和-N5中的氢氧化钠重量分别是0g，0.165g，0.195和0.23g。将各制剂涂在剥离衬上，在55℃的烘箱内干燥2小时以去除水分和溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬层层合。然后，将此背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切割成直径11/16英寸的圆片。干燥后各组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)列于表8。

用渗滤面积为1cm²的Franz型渗滤池体外进行PPA-HCl由上述圆片通过人尸体皮肤的渗透，接收溶液的体积是8ml。将人尸体皮肤切成适当大小，放在平整的表面上，角质层一面朝上。将圆片上的剥离衬撕去。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将皮肤/胶粘剂/背衬层合膜夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面朝向接受溶液。每种制剂三个渗滤池。

渗滤池内装的是DI水。在每个时间点，抽去全部接收溶液，换以新鲜的DI水。取样接受溶液，用HPLC测定其中PPA-HCl浓度。用测得的接收溶液内PPA-HCl浓度(图3为测得浓度—时间曲线)计算PPA-HCl透过人尸体皮肤的累计量。

由于PPA-HCl是是游离碱的酸加成盐，它可与NaOH反应完全后系统内的NaOH浓度取决于PPA-HCl的加量。反应完成后的剩余NaOH浓度即“过量NaOH浓度”，按照前一实施例计算。计算了四种PPA-HCl系统#PPA-N7，-1N，-N2和-N5的过量NaOH浓度，列于表9。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表9。

表7

四种PPA-HCl透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

PPA-N7

PPA-N1

PPA-N2

PPA-N5

 

PPA-HCl	0.75g(8.5％)	0.75g(8.2％)	0.75g(8.1％)	0.75g(8.1％)
					NaOH	0	0.165g(1.8％)	0.195g(2.1％0	0.23g(2.5％)
DI水	1.1g(12.4％)	1.265g(13.8％)	1.295g(14.0％)	1.33g(14.3％)
					丙二醇	0.5g(5.6％)	0.5g(5.4％)	0.5g(5.4％)	0.5g(5.4％)
甲缩醛	1g(11.3％)	1g(10.9％)	1g(10.8％)	1g(10.7％)
					庚烷	1.5g(16.9％)	1.5g(16.2％)	1.5g(16.2％)	1.5g(16.1％)
PIB<sup>*</sup>胶粘剂(30％固体)	4g(45.2％)	4g(43.6％)	4g(43.3％)	4g(43.0％)

PIB＝聚异丙烯

表8

四种PPA-HCl透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	PPA-N7	PPA-N1	PPA-N2	PPA-N5
					PPA-HCl	0.75g(30.6％)	0.75g(28.7％)	0.75g(28.4％)	0.75g(28.0％)
NaOH	0	0.165g(6.3％)	0.195(7.4％)	0.23g(8.6％)
					PIB<sup>*</sup>胶粘剂(30％固体)	1.2g(49.0％)	1.2g(45.9％)	1.2g(45.4％)	1.2g(44.8％)
丙二醇	0.5g(20.4％)	0.5g(19.1％)	0.5g(18.9％)	0.5g(18.7％)

表9

四种PPA-HCl透皮系统的过量NaOH浓度和pH

 

	PPA-N7	PPA-N1	PPA-N2	PPA-N5
					过量NaOH浓度		0.20％	1.33％	2.62％
PH	7.33	10.08	10.16	10.88

虽然药贴#PPA-N1含6.3％NaOH(表8)，但是PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量(1.35mg/cm²，图3)仅略高于不含NaOH的制剂(PPA-N7，0.56mg/cm²)。这可能是因为NaOH与PPA-HCl之间的反应消耗NaOH，使得过量NaOH浓度降低降低至仅为0.20％(表9)。该结果表明，仅0.20％的过量NaOH就能够增强PPA-HCl的渗透。

随着干燥药贴内的算得过量氢氧化钠浓度由0.20％升至2.62％，PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量由1.35mg/cm²升至5.99mg/cm²。含1.33％过量NaOH的制剂中PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量(PPA-N2，5.2mg/cm²)比含0.20％过量NaOH的制剂(PPA-N1，1.35mg/cm²)高约5倍。

随着干燥药贴内的算得过量氢氧化钠浓度由0.20％升至2.62％，PPA-HCl药贴pH由10.08升至10.88。皮肤刺激与药贴的pH有关，后者则取决于过量NaOH浓度。

实施例4

用以下7种透皮系统进行对人皮肤刺激对研究。

药贴#Keto-IT1(不含酮洛芬，不含NaOH)

药贴#Keto-IT2(含酮洛芬，不含NaOH)

药贴#Keto-IT7

药贴#Keto-IT8

药贴#Keto-IT9

药贴#Keto-IT10

含凡士林的药贴

用含凡士林的药贴作为对照，这是一个封闭腔(Hilltop，Cincinnati，OH)，内含固定在纸带上适当位置的凡士林。用以下过程制备给药系统，凡士林系统除外。用于制备所述系统的制剂列于表10，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂Keto-IT7，-IT8，IT9和BIT10中氢氧化钠重量分别是0.6g，0.65g，0.69g和0.73g。将各制剂涂在剥离衬上，在55℃的烘箱内干燥2小时以去除水分和溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬层层合。然后，将此背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切割成直径2英寸的圆片。干燥后各组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)列于表11。

该皮肤刺激试验共包括10名健康参试者。每人中手臂上贴以上7种药贴，保持24小时。在皮肤上的每一给药系统上覆盖一张7/8英寸的胶粘性膜以固定各系统并将系统封闭24小时，凡士林药贴除外。24小时后，取下药贴，按0-4级测评皮肤。测评标准如下，48小时后再次进行测评。

0＝阴性；

+＝不明显的反应(0.5)

1＝红斑

2＝红斑，硬化

3＝红斑，硬化，水泡

4＝大疮

研究了制剂#Keto-IT7，-IT8，-IT9和BIT10的皮肤渗透。该研究使用渗滤面积1cm2的Franz型渗滤池。将人尸体皮肤切成适当大小，放在平整的表面上，角质层一面朝上。将圆片上的剥离衬撕去。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将皮肤/胶粘剂/背衬层合膜夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面朝向接受溶液。每种制剂三个渗滤池。

用普通生理盐水作为接收溶液，体积为8ml。采集24小时的接收溶液，用HPLC测定酮洛芬浓度。用测得的接收溶液中的酮洛芬浓度计算酮洛芬透过人尸体皮肤的累计量，见表12。

按照实施例2所述测定#Keto-IT7，-IT8，-IT9和BIT10四种酮洛芬系统的过量NaOH浓度，列于表12。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表12。

表10

四种酮洛芬透皮系统内各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Keto-IT7	Keto-IT8	Keto-IT9	Keto-IT10
					酮洛芬	2.4g(14.0％)	2.4g(14.0％)	2.4g(13.9％)	2.4g(13.8％)
NaOH	0.6g(3.5％)	0.65g(3.8％)	0.69g(4.0％)	0.73g(4.2％)
					DI水	0.6g(3.5％)	0.65g(3.8％)	0.69g(4.0％)	0.73g(4.2％)
PIB胶粘剂(30％固体)	8g(46.8％)	8g(46.5％)	8g(46.3％)	8g(46.1％)
					四甘醇	0.5g(2.9％)	0.5g(2.9％)	0.5g(2.9％)	0.5g(2.9％)
肉豆蔻酸异丙酯	0.4g(2.3％)	0.4g(2.3％)	0.4g(2.3％)	0.4g(2.3％)
					水杨酸甲酯	0.6g(3.5％)	0.6g(3.5％)	0.6g(3.5％)	0.6g(3.5％)
甲缩醛	4g(23.4％)	4g(23.3％)	4g(23.3％)	4g(23.3％)

表11

四种酮洛芬透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Keto-IT7	Keto-IT8	Keto-IT9	Keto-IT10
					酮洛芬	2.4g(34.8％)	2.4g(34.5％)	2.4g(34.3％)	2.4g(34.1％)
NaOH	0.6g(8.7％)	0.65g(9.4％)	0.69g(9.9％)	0.73g(10.4％)
					PIB胶粘剂	2.4g(34.0％)	2.4g(34.5％)	2.4g(34.3％)	2.4g(34.1％)
四甘醇	0.5g(7.2％)	0.5g(7.2％)	0.5g(7.2％)	0.5g(7.1％)
					肉豆蔻酸异丙酯	0.4g(5.8％)	0.4g(5.8％)	0.4g(5.7％)	0.4g(5.7％)
水杨酸甲酯	0.6g(8.7％)	0.6g(8.6％)	0.6g(8.6％)	0.6g(8.5％)

表12

四种酮洛芬透皮系统的过量NaOH浓度，酮洛芬24小时透皮累计量和pH

 

	Keto-IT7	Keto-IT8	Keto-IT9	Keto-IT10
					pH	10.06	10.81	11.04	11.18
过量NaOH浓度	3.22％	3.92％	4.47％	5.01％
					24小时透皮累计量	0.17	0.34	0.54	1.52

随着干燥药贴内的算得过量氢氧化钠浓度由3.22％升至5.01％，酮洛芬透过人尸体皮肤的24小时累计量由0.17mg/cm²升至1.52mg/cm²。第24小时测得，Keto-IT8的过量NaOH浓度和透皮酮洛芬累计量和pH分别为0.34mg/cm²和10.81，与实施例2的Keto-P3H18大致相同(0.32mg/cm²，pH-10.10)。然而，Keto-IT8(3.92％)的过量NaOH浓度高于Keto-P3H18(1.00％)，这可能是因为NaOH与Keto-IT8制剂中除酮洛芬之外其他组分之间的反应消耗了NaOH。

测得的刺激级数表明，该药贴无明显刺激性。

实施例5

用四种布洛芬透皮凝胶进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表13，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Ibu-GH81，-GH82，-GH83和-GH84中的氢氧化钠重量分别是0g，0.115g，0.135和0.15g。

用渗滤池的渗滤面积为1cm²的Franz型渗滤池体外进行布洛芬由上述凝胶通过人尸体皮肤的渗透。将人尸体皮肤切成适当大小，夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面朝向接受溶液。每种制剂用三个渗滤池。

用一般生理盐水作为接收溶液，体积为8ml。在每个时间点，收集全部接收溶液，换以新鲜的生理盐水。取样，用HPLC测定其中的布洛芬浓度。用测得的接收溶液内布洛芬浓度(图4为测得浓度—时间曲线)计算布洛芬透过人尸体皮肤的累计量。

计算了四种布洛芬凝胶#Ibu-GH81，-GH82，-GH83和-GH84的过量NaOH浓度，列于表14

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表14。

表13

四种布洛芬透皮凝胶中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Ibu-GH81	Ibu-GH82	Ibu-GH83	Ibu-GH84
					布洛芬	0.6g(36.8％)	0.6g(32.3％)	0.6g(31.6％)	0.6g(31.1％)
NaOH	0	0.115(6.2％)	0.135(7.1％)	0.15(7.8％)
					乙醇	0.4g(24.5％)	0.4g(21.5％)	0.4g(21.1％)	0.4g(20.7％)
DI水	0.6g(36.8％)	0.715g(38.4％)	0.735g(38.7％)	0.75g(38.9％)
					HPMP<sup>*</sup>	0.03g(1.8％)	0.03g(1.6％)	0.03g(1.6％)	0.03g(1.6％)

HPMP＝羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯

表14

四种布洛芬透皮凝胶的过量NaOH浓度和pH

 

	Ibu-GH81	Ibu-GH82	Ibu-GH83	Ibu-GH84
					过量NaOH浓度		0％	0.98％	1.74％
pH	4.57	6.58	11.83	12.22

随着凝胶的算得氢氧化钠浓度由0％升至1.74％，布洛芬透过人尸体皮肤的24小时累计量由0.33mg/cm²升至5.74mg/cm²。含0.98％过量NaOH的制剂中布洛芬透过人尸体皮肤的24小时累计量(#Ibu-GH83，1.12mg/cm²)比含0％过量NaOH的制剂(#Ibu-GH82，0.33mg/cm²)高约3倍。

用前述实施例方法测定，随着凝胶的算得过量氢氧化钠浓度由0％升至1.74％，布洛芬药贴pH由6.58升至12.22。皮肤刺激与药贴的pH有关，后者则取决于过量NaOH浓度。

实施例6

用四种盐酸苯丙醇胺(PPA-HCl)透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表15，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#PPA-PC1，-PC2，-PC3和-PC4中的碳酸钠(Na₂CO₃)重量分别是0g，0.29g，0.44g和0.74g。按照实施例3中的过程制备基质贴并进行测评。干燥后各组分的理论重量百分比列于表16(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)。用测得的接收溶液中的PPA-HCl浓度计算PPA-HCl透过人尸体皮肤的累计量，见表17和图5。

由于PPA-HCl是游离碱的盐，它可与Na₂CO₃反应。反应完全后系统内的Na₂CO₃浓度取决于PPA-HCl的加量。反应完成后的剩余Na₂CO₃浓度即“过量Na₂CO₃浓度”，该值用以下方程计算：

[Na₂CO_3过量]＝[Na₂CO_3总量]-[Na₂CO_{3中和所需量}]

计算了四种PPA-HCl系统#PPA-PC1，-PC2，-PC3和-PC4的过量Na₂CO₃浓度，列于表18。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表6。

表15

四种PPA-HCl透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
					PPA-HCl	0.5g(6.7％)	0.5g(5.7％)	0.5g(5.6％)	0.5g(5.5％)
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>	0	0.29g(3.3％)	0.44g(5.0％)	0.74g(8.1％)
					DI水	1.0g(13.5％)	2.0g(23.0％)	2.0g(22.6％)	2.0g(21.9％)
甲醇	0.5g(6.7％)	0.5g(5.7％)	0.5g(5.6％)	0.5g(5.5％)
					丙二醇	0.2g(2.7％)	0.2g(2.3％)	0.2g(2.3％)	0.2g(2.2％)
HPMC	0.01g(0.1％)	0.01g(0.1％)	0.01g(0.1％)	0.01g(0.1％)
					庚烷	1.2g(16.2％)	1.2g(13.8％)	1.2g(13.6％)	1.2g(13.1％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(54.0％)	4g(46.0％)	4g(45.2％)	4g(45.2％)

PIB＝聚异丙烯

表16

四种PPA-HCl透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
					PPA-HCl	0.5g(26.2％)	0.5g(22.7％)	0.5g(21.3％)	0.5g(18.9％)
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>	0	0.29g(13.2％)	0.44g(18.7％)	0.74g(27.9％)
					丙二醇	0.2g(10.5％)	0.2g(9.1％)	0.2g(8.5％)	0.2g(7.5％)
HPMC	0.01g(0.5％)	0.01g(0.5％)	0.01g(0.4％)	0.01g(0.4％)
					PIB胶粘剂	1.2g(62.8％)	1.2g(54.5％)	1.2g(51.1％)	1.2g(45.3％)

表17

四种PPA-HCl透皮系统的PPA-HCl透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
					5小时	152.8	68.0	81.1	144.8
15小时	359.5	222.7	400.8	631.2
					19小时	442.7	295.7	551.5	864.3
24小时	545.1	410.4	705.6	1147.5

表18

四种PPA-HCl透皮系统的过量Na₂CO₃浓度和pH

 

	PPA-PC1	PPA-PC2	PPA-PC3	PPA-PC4
					过量Na2CO3浓度		0.4％	6.7％	16.7％
pH	6.54	9.81	9.86	10.17

虽然药贴#PPA-PC2含13.2％Na₂CO₃(表16)，但是PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量(410.4μg/cm²，表17)却低于不含Na₂CO₃的制剂(PPA-PC1，545.1μg/cm²)。这可能是因为Na₂CO₃与PPA-HCl之间的反应消耗Na₂CO₃，使得过量NaOH浓度降低降低至仅为0.4％(表18)。

随着干燥药贴内的算得过量Na₂CO₃浓度由0.4％升至16.7％，PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量由410.4μg/cm²升至1147.5μg/cm²。这一结果表明，Na₂CO₃能够增强PPA-HCl的渗透，虽然所需Na₂CO₃浓度高于NaOH。

随着干燥药贴内的算得过量Na₂CO₃浓度由0.4％升至16.7％，用前述方法测得的PPA-HCl药贴pH由9.81升至10.17。

实施例7

用四种盐酸苯丙醇胺(PPA-HCl)透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表19，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#PPA-PK1，-PK2，-PK3和-PK4中的磷酸钾(K₃PO₄)重量分别是0g，0.57g，0.6g和0.66g。按照实施例3中的过程制备基质贴并进行测评。干燥后各组分的理论重量百分比列于表20(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)。用测得的接收溶液中的PPA-HCl浓度计算PPA-HCl透过人尸体皮肤的累计量，见表21和图6。

由于PPA-HCl是游离碱的盐，它可与K₃PO₄反应。反应完全后系统内的K₃PO₄浓度取决于PPA-HCl的加量。反应完成后的剩余K₃PO₄浓度即“过量K₃PO₄浓度”，该值用以下方程计算：

[K₃PO_4过量]＝[K₃PO_4总量]-[K₃PO_{4中和所需量}]

计算了四种PPA-HCl系统#PPA-Pk1，-PK2，-PK3和-PK4的过量K₃PO₄浓度，列于表22。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表22。

表19

四种PPA-HCl透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
					PPA-HCl	0.5g(6.6％)	0.5g(6.1％)	0.5g(6.1％)	0.5g(6.1％)
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>	0	0.57g(7.0％)	0.6g(7.3％)	0.66g(8.0％)
					DI水	1.0g(13.2％)	1.0g(12.2％)	1.0g(12.2％)	1.0g(12.1％)
丙二醇	0.5g(6.6％)	0.5g(6.1％)	0.5g(6.1％)	0.5g(6.1％)
					甲醇	0.5g(6.6％)	0.5g(6.1％)	0.5g(6.1％)	0.5g(6.1％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(52.6％)	4g(49.0％)	4g(48.8％)	4g(48.4％)
					HPMC	0.1g(1.3％)	0.1g(1.2％)	0.1g(1.2％)	0.1g(1.2％)
庚烷	1g(13.2％)	1g(12.2％)	1g(12.2％)	1g(12.1％)

表20

四种PPA-HCl透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
					PPA-HCl	0.5g(21.7％)	0.5g(17.4％)	0.5g(17.2％)	0.5g(16.9％)
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>	0	0.57g(19.9％)	0.6g(20.7％)	0.66g(22.3％)
					丙二醇	0.5g(21.7％)	0.5g(17.4％)	0.5g(17.2％)	0.5g(16.9％)
PIB<sup>*</sup>胶粘剂	1.2g(52.2％)	1.2g(41.8％)	1.2g(41.4％)	1.2g(40.5％)
					HPMC	0.1g(4.3％)	0.1g(3.5％)	0.1g(3.4％)	0.1g(3.4％)

表21

四种PPA-HCl透皮系统的PPA-HCl透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
					5小时	94.7	660.0	421.6	362.9
16小时	445.9	1701.3	1420.3	1607.5
					20小时	576.8	1919.2	1633.1	1872.5
24小时	680.5	2055.2	1762.9	2021.1

表22

四种PPA-HCl透皮系统的过量K₃PO₄浓度和pH

 

	PPA-PK1	PPA-PK2	PPA-PK3	PPA-PK4
					过量K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>浓度		0.2％	1.2％	3.2％
pH	6.75	9.68	9.62	10.08

算得过量K₃PO₄浓度为0.2％的PPA-PK2制剂的PPA-HCl透皮累计量(2055.2μg/cm²，表21)比不含K₃PO₄的制剂(PPA-PK1，680.5μg/cm²)高3倍。这一结果表明，即使低至0.2％的K₃PO₄也能增强PPA-HCl的渗透。

随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度由0.2％升至3.2％时，PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量基本保持不变(表21和22)。

随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度由0％升至19.9％时(或0.2％过量K₃PO₄浓度，表20和22)，用前述方法测得的PPA-HCl药贴pH由6.75升至9.68。然而，随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度进一步由0.2％升至3.2％，PPA-HCl药贴的pH基本保持不变(表22)。

实施例8

用四种盐酸苯丙醇胺(PPA-HCl)透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表23，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#PPA-PK1R，-PK2R，-PK3R和-PK4R中的磷酸钾(K₃PO₄)重量分别是0g，0.57g，0.73g和1.05g。按照实施例3中的过程制备基质贴并进行测评。干燥后各组分的理论重量百分比列于表24(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)。用测得的接收溶液中的PPA-HCl浓度计算PPA-HCl透过人尸体皮肤的累计量，见表25和图7。

用实施例7中的方法计算四种PPA-HCl系统#PPA-PK1R，-PK2R，-PK3R和-PK4R的过量K₃PO₄浓度，列于表26。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表26。

表23

四种PPA-HCl透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK3R	PPA-PK4R
					PPA-HCl	0.5g(6.9％)	0.5g(6.4％)	0.5g(6.3％)	0.5g(6.1％)
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>	0	0.57g(7.3％)	0.73g(9.2％)	1.05g(12.7％)
					DI水	1.0g(13.9％)	1.0g(12.9％)	1.0g(12.6％)	1.0g(12.1％)
甲醇	0.5g(6.9％)	0.5g(6.4％)	0.5g(6.3％)	0.5g(6.1％)
					丙二醇	0.2g(2.8％)	0.2g(2.6％)	0.2g(2.5％)	0.2g(2.4％)
HPMC	0.01g(0.1％)	0.01g(0.1％)	0.01g(0.1％)	0.01g(0.1％)
					庚烷	1g(13.9％)	1g(12.9％)	1g(12.6％)	1g(12.1％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(55.5％)	4g(51.4％)	4g(50.4％)	4g(48.4％)

表24

四种PPA-HCl透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK3R	PPA-PK4R
					PPA-HCl	0.5g(26.2％)	0.5g(20.2％)	0.5g(18.9％)	0.5g(16.5％)
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>	0	0.57g(23.6％)	0.73g(27.7％)	1.05g(35.5％)
					丙二醇	0.2g(10.5％)	0.2g(8.1％)	0.2g(7.6％)	0.2g(6.8％)
HPMC	0.01g(0.5％)	0.01g(0.4％)	0.01g(0.4％)	0.01g(0.3％)
					PIB胶粘剂	1.2g(62.8％)	1.2g(48.4％)	1.2g(45.5％)	1.2g(40.5％)

表25

四种PPA-HCl透皮系统的PPA-HCl透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK3R	PPA-PK4R
					5小时	336.8	553.1	291.5	186.7
16小时	879.5	1702.4	1172.5	873.1

 

20小时	1091.2	2031.2	1171.5	1204.3
					24小时	1324.0	2378.4	2222.7	1628.0

表26

四种PPA-HCl透皮系统的过量K₃PO₄浓度和pH

 

	PPA-PK1R	PPA-PK2R	PPA-PK3R	PPA-PK4R
					过量K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>浓度	-	0.2％	6.2％	16.4％
pH	7	9.72	10.17	10.44

算得过量K₃PO₄浓度为0.2％的PPA-PK2R制剂的PPA-HCl透皮累计量(2378.4.2μg/cm²，表25)比不含K₃PO₄的制剂(PPA-PK1R，1324.0μg/cm²)高2倍。这一结果表明，即使低至0.2％的过量K₃PO₄也能增强PPA-HCl的渗透。

随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度由0.2％升至6.2％，PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量基本保持不变(表25和26)。随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度进一步由6.2％升至16.4％时(表26)，PPA-HCl透过人尸体皮肤的25小时累计量由2222.7μg/cm²降至1628.0μg/cm²。这一流量下降可能是因为高浓度的K₃PO₄提高了胶粘剂基质的疏水性，皮肤表面少量水所能溶解的K₃PO₄量因而减少。

随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度由0％升至23％时(或0.2％过量K₃PO₄浓度，表24和26)，用前述方法测得，PPA-HCl药贴pH由7升至9.72。随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度进一步由0.2％升至16.4％，PPA-HCl药贴的pH由9.72升至10.44。

实施例9

用四种雌二醇透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表27，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Est-PK1，-PK2，-PK3和-PK4中的磷酸钾(K₃PO₄)重量分别是0g，0.1g，0.3g和0.48g。按照实施例1中的过程制备基质贴并进行测评。干燥后各组分的理论重量百分比列于表28(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)。用测得的接收溶液中的雌二醇浓度计算雌二醇透过人尸体皮肤的累计量，见表29和图8。

因为雌二醇不与K₃PO₄反应，所以，表28中的K₃PO₄浓度等于过量K₃PO₄浓度。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表30。

表27

四种雌二醇透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
					雌二醇	0.03g(0.5％)	0.03g(0.5％)	0.03g(0.5％)	0.03g(0.4％)

 

甲醇	0.5g(8.0％)	0.5g(7.8％)	0.5g(7.6％)	0.5g(7.4％)
					K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>	0	0.1g(1.6％)	0.3g(4.6％)	0.48g(7.1％)
DI水	0.5g(8.0％)	0.5g(7.8％)	0.5g(7.6％)	0.5g(7.4％)
					丙二醇	0.25g(4.0％)	0.25g(3.9％)	0.25g(3.8％)	0.25g(3.7％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(63.7％)	4g(62.7％)	4g(60.8％)	4g(59.2％)
					庚烷	1g(15.9％)	1g(15.7％)	1g(15.2％)	1g(14.8％)

表28

四种雌二醇透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
					雌二醇	0.03g(2.0％)	0.03g(1.9％)	0.03g(1.7％)	0.03g(1.5％)
K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>	0	0.1g(6.3％)	0.3g(16.9％)	0.48g(24.5％)
					丙二醇	0.25g(16.9％)	0.25g(15.8％)	0.25g(14.0％)	0.25g(12.8％)
PIB胶粘剂	1.2g(81.1％)	1.2g(76.0％)	1.2g(67.4％)	1.2g(61.2％)

表29

雌二醇透皮系统的雌二醇透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
					5小时	0.2	1.2	2.1	1.5
16.5小时	0.4	3.9	7.6	3.7
					20小时	0.5	4.6	8.8	4.4
24小时	0.6	5.6	10.2	5.3

表30

四种雌二醇透皮系统的过量K₃PO₄浓度和pH

 

	Est-PK1	Est-PK2	Est-PK3	Est-PK4
					过量K<sub>3</sub>PO<sub>4</sub>浓度	0％	6.3％	16.9％	24.5％
pH	6.4	8.89	10.83	9.87

算得过量K₃PO₄浓度为6.3％的Est-PK2制剂的雌二醇透皮累计量(5.6μg/cm²，表29)比不含K₃PO₄的制剂(Est-PK1，0.6μg/cm²)高9倍。这一结果表明，K₃PO₄能增强雌二醇的渗透。随着干燥药贴的过量K₃PO₄浓度由6.3％升至16.9％，雌二醇透过人尸体皮肤的24小时累计量由5.6升至10.2(表29和30)。随着干燥药贴的过量K₃PO₄浓度进一步由16.9％升至24.5％时(表30)时，雌二醇透过人尸体皮肤的24小时累计量由10.2μg/cm²降至5.3μg/cm²。这一流量下降可能是因为高浓度的K₃PO₄提高了胶粘剂基质的疏水性，皮肤表面少量水所能溶解的K₃PO₄量因而减少。

随着干燥药贴内的K₃PO₄浓度由0％升至16.9％，用前述方法测得的雌二醇药贴pH由6.4升至10.83。然而，随着干燥药贴内的算得过量K₃PO₄浓度进一步由16.9％升至24.5％，雌二醇药贴的pH由10.83降至9.87。

实施例10

用四种雌二醇透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备这些系统的制剂列于表31，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Est-PC1，-PC2，-PC3和-PC4中的碳酸钠(Na₂CO₃)重量分别是0g，0.11g，0.3g和0.45g。按照实施例1中的过程制备基质贴并进行测评。干燥后各组分的理论重量百分比列于表32(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全除净)。用测得的接收溶液中的雌二醇浓度计算雌二醇透过人尸体皮肤的累计量，见表33和图9。

因为雌二醇不与Na₂CO₃反应，所以，表32中的Na₂CO₃浓度等于过量Na₂CO₃浓度。

按照实施例1的方法测定各药贴的pH，列于表34。

表31

四种雌二醇透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
					雌二醇	0.03g(0.5％)	0.03g(0.4％)	0.03g(0.4％)	0.03g(0.4％)
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>	0	0.11g(1.6％)	0.3g(4.1％)	0.45g(6.1％)
					DI水	0.5g(8.0％)	1.2g(16.9％)	1.2g(16.5％)	1.2g(16.2％)
甲醇	0.5g(8.0％)	0.5g(7.1％)	0.5g(6.9％)	0.5g(6.7％)
					PIB胶粘剂(30％固体)	4g(63.7％)	4g(56.4％)	4g(55.0％)	4g(53.8％)
丙二醇	0.25g(4.0％)	0.25g(3.5％)	0.25g(3.4％)	0.25g(3.4％)
					庚烷	1g(15.9％)	1g(14.1％)	1g(13.7％)	1g(13.5％)

表32

四种雌二醇透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
					雌二醇	0.03g(2.0％)	0.03g(1.9％)	0.03g(1.7％)	0.03g(1.6％)
Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>	0	0.11g(6.9％)	0.3g(16.9％)	0.45g(23.3％)
					PIB胶粘剂	1.2g(81.1％)	1.2g(75.5％)	1.2g(67.4％)	1.2g(62.2％)
丙二醇	0.25g(16.9％)	0.25g(15.7％)	0.25g(14.0％)	0.25g(13.0％)

表33

雌二醇透皮系统的雌二醇透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
					5小时	0.1	0.4	0.1	0.1
16.5小时	0.2	0.9	0.4	0.6
					20小时	0.3	1.1	0.6	1.0
24小时	0.3	1.4	1.0	1.4

表34

四种雌二醇透皮系统中的过量Na₂CO₃浓度和pH

 

	Est-PC1	Est-PC2	Est-PC3	Est-PC4
					过量Na<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>浓度	0％	6.9％	16.9％	23.3％
pH	7.48	9.87	10.51	10.49

算得过量Na₂CO₃浓度为6.9％的Est-PC2的雌二醇透过人尸体皮肤24小时累计量(1.4μg/cm²，表33)比不含Na₂CO₃的制剂(Est-PC1，0.3μg/cm²)高约4倍。该结果表明，Na₂CO₃能够增强雌二醇的渗透。

随着干燥药贴内过量Na₂CO₃浓度由6.9％升至23.3％，雌二醇透过人尸体皮肤的24小时累计量却保持不变。这可能是因为Est-PC2，Est-PC3和Est-PC4中可溶于皮肤表面少量水的Na₂CO₃相同。

随着干燥药贴内过量Na₂CO₃浓度由0％升至16.9％，用前述方法测得的雌二醇药贴pH由7.48升至10.51。然而，随着干燥药贴内过量Na₂CO₃浓度由16.9％进一步升至23.3％，雌二醇药贴pH却保持不变。

实施例11

用四种雌二醇透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述系统的制剂列于表35，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Est-PM1，-PM2，-PM3和-PM4中的氧化镁(MgO)重量分别为0g，0.11g，0.3g和0.45g。按照实施例1所述的方法制备基质贴并进行测评。干燥后各组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全去除)列于表36。用测得的接受溶液内雌二醇浓度计算雌二醇透过人尸体皮肤的累计量，见表37和图10。

由于雌二醇不与MgO反应，表36中的MgO浓度等于过量MgO浓度。

按照实施例1所述测定各药贴的pH，列于表38。

表35

四种雌二醇透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
					雌二醇	0.03g(0.5％)	0.03g(0.4％)	0.03g(0.4％)	0.03g(0.4％)
MgO	0	0.11g(1.6％)	0.3g(4.1％)	0.45g(6.1％)
					DI水	0.5g(8.0％)	1.2g(16.9％)	1.2g(16.5％)	1.2g(16.2％)
甲醇	0.5g(8.0％)	0.5g(7.1％)	0.5g(6.9％)	0.5g(6.7％)
					PIB胶粘剂(30％固体)	4g(63.7％)	4g(56.4％)	4g(55.0％)	4g(53.8％)
丙二醇	0.25g(4.0％)	0.25g(3.5％)	0.25g(3.4％)	0.25g(3.4％)
					庚烷	1g(15.9％)	1g(14.1％)	1g(13.7％)	1g(13.5％)

表36

四种雌二醇透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
					雌二醇	0.03g(2.0％)	0.03g(1.9％)	0.03g(1.7％)	0.03g(1.6％)
MgO	0	0.11g(6.9％)	0.3g(16.9％)	0.45g(23.3％)
					PIB胶粘剂	1.2g(81.1％)	1.2g(75.5％)	1.2g(67.4％)	1.2g(62.2％)
丙二醇	0.25g(16.9％)	0.25g(15.7％)	0.25g(14.0％)	0.25g(13.0％)

表37

雌二醇透皮系统的雌二醇透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
					4.75小时	0.08	0.09	0.05	0.02
15.75小时	0.21	0.31	0.19	0.13
					19.75小时	0.26	0.41	0.26	0.19
23.75小时	0.32	0.53	0.36	0.27

表38

四种雌二醇透皮系统中的过量MgO浓度和pH

 

	Est-PM1	Est-PM2	Est-PM3	Est-PM4
					过量MgO浓度	0％	6.9％	16.9％	23.3％
pH	7.48	8.95	9.66	10.28

算得过量MgO浓度为6.9％的Est-PM2的雌二醇透过人尸体皮肤24小时累计量(0.53μg/cm²，表37)略高于不含MgO的制剂(Est-PM1，0.32μg/cm²)。该结果表明，MgO能够增强雌二醇的透过率。

随着干燥药贴内过量MgO浓度由6.9％升至23.3％，雌二醇透过人尸体皮肤的24小时累计量从0.53μg/cm²降至0.27μg/cm²(表23和24)。这可能是因为高浓度的MgO提高了胶粘性基质的疏水性，皮肤表面少量水所能溶解的MgO量因而减少。

随着干燥药贴内过量MgO浓度由0％升至23.3％，用前述方法测得的雌二醇药贴pH由7.48升至10.28。

实施例12

用四种盐酸苯丙醇胺(PPA-HCl)透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述系统的制剂列于表39，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#PPA-PM1，-PM2，-PM3和-PM4中的氧化镁(MgO)重量分别为0g，0.11g，0.26g和0.50g。按照实施例3所述的方法制备基质贴并进行测评。干燥后各组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全去除)列于表40。用测得的接受溶液内PPA-HCl浓度计算PPA-HCl透过人尸体皮肤的累计量，见表41和图11。

由于PPA-HCl是游离碱的盐，可与MgO反应，反应完成后系统内的MgO浓度取决于PPA-HCl的加量。反应完成后的剩余MgO浓度即为“过量MgO浓度”，可用以下方程计算：

[MgO_过量]＝[MgO_总量]—[MgO_{中和所需量}]

分别计算四种PPA-HCl系统，即#PPA-PM1，-PM2，-PM3和-PM4中的过量MgO浓度，列于表42。

按照实施例1所述测定各药贴的pH，列于表42。

表39

四种PPA-HCl透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
					PPA-HCl	0.5g(6.9％)	0.5g(6.0％)	0.5g(5.9％)	0.5g(5.7％)
MgO	0	0.11g(1.3％)	0.26g(3.1％)	0.50g(5.7％)
					DI水	1.0g(13.9％)	2.0g(24.0％)	2.0g(23.6％)	2.0g(22.9％)
甲醇	0.5g(6.9％)	0.5g(6.0％)	0.5g(5.9％)	0.5g(5.7％)
					丙二醇	0.2g(2.8％)	0.2g(2.4％)	0.2g(2.4％)	0.2g(2.3％)
HPMC	0.02g(0.3％)	0.02g(0.2％)	0.02g(0.2％)	0.02g(0.2％)
					PIB胶粘剂(30％固体)	4g(55.4％)	4g(48.0％)	4g(47.2％)	4g(45.9％)
庚烷	1g(13.9％)	1g(12.0％)	1g(11.8％)	1g(11.5％)

表40

四种PPA-HCl透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
					PPA-HCl	0.5g(26.0％)	0.5g(24.6％)	0.5g(22.9％)	0.5g(20.7％)
MgO	0	0.11g(5.4％)	0.26g(11.9％)	0.50g(20.7％)
					丙二醇	0.2g(10.4％)	0.2g(9.9％)	0.2g(9.2％)	0.2g(8.3％)
HPMC	0.02g(1.0％)	0.02g(1.0％)	0.02g(0.9％)	0.02g(0.8％)
					PIB胶粘剂	1.2g(62.5％)	1.2g(59.1％)	1.2g(55.0％)	1.2g(49.6％)

表41

PPA-HCl透皮系统的PPA-HCl透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
					5小时	18.7	296.8	222.1	489.4
15小时	77.8	621.5	1362.9	1255.2
					19小时	102.7	711.4	1920.9	1524.9
24小时	129.8	801.9	2533.4	1831.3

表42

四种PPA-HCl透皮系统中的过量MgO浓度和pH

 

	PPA-PM1	PPA-PM2	PPA-PM3	PPA-PM4
					过量MgO浓度		0.1％	7.0％	16.2％
pH	7.89	9.60	10.09	10.10

算得过量MgO浓度为0.1％的PPA-PM2的PPA-HCl透过人尸体皮肤24小时累计量(801.9μg/cm²，表41)比不含MgO的制剂(PPA-PM1，129.8μg/cm²)高约6倍。该结果表明，低至0.1％的过量MgO浓度即能增强PPA-HCl的透过。

随着干燥药贴内过量MgO浓度由0.1％升至7.0％，PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量从801.9μg/cm²升至2533.4μg/cm²(表41和42)。随着干燥药贴内过量MgO浓度进一步由7.0％升至16.2％，PPA-HCl透过人尸体皮肤的24小时累计量从2533.4μg/cm²降至1831.3μg/cm²(表41和42)。这可能是因为高浓度的MgO提高了胶粘性基质的疏水性，皮肤表面少量水所能溶解的MgO量因而减少。

随着干燥药贴内过量MgO浓度由0％升至5.4％(或0.1％的过量MgO浓度)，，用前述方法测得的PPA-HCl药贴pH由7.89升至9.60(表40和42)。随着干燥药贴内过量MgO浓度进一步由0.1％升至16.2％，PPA-HCl药贴pH基本保持不变。

实施例13

用三种leuprolide溶液进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述系统的制剂列于表43，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Lue-S1，-S2，-S3和-S4中的氢氧化钠重量分别为0g，0.0125g和0.0275g。将各制剂搅拌均匀。

用渗滤面积1cm²的的Franz型渗滤池体外进行各种leuprolide溶液透过人尸体皮肤的渗透。接受溶液的体积为8ml。将人尸体皮肤切割成适当大小，放在平整表面上，角质层超上。将皮肤夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，让角质层干燥。用微量移液管将leuprolide溶液加到皮质层上。每一种制剂分别加25μl和50μl两种剂量，总共6个测试组。用石蜡包裹将接收室与大气隔绝，使它既防溢又气密。每组测试3个渗滤池，共18个渗滤池。

在渗滤池中加满DI水作为接收溶液。DI水已事先脱气去除气泡。每一时间点，抽净全部接受溶液，换以新鲜的DI水。取样接受溶液，用HPLC(高压液相层析)测定leuprolide浓度。用每一时间点测得的接受溶液内leuprolide浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量(表44)。

表43

三种leuprolide透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Leu-S1	Leu-S2<sup>*</sup>	Leu-S3<sup>*</sup>
				Leuprolide	0.003g(0.5％)	6.4×10<sup>-4</sup>g(0.18％)	6.4×10<sup>-4</sup>g(0.16％)
DI水	0.45g(64.0％)	0.28g(80.9％)	0.33g(80.3％)
				NaOH	0	0.0125g(3.6％)	0.0275g(6.7％)
丙二醇	0.25g(35.6％)	0.053g(15.3％)	0.053g(13.0％)

^*：溶液Leu-S2和Leu-S3用0.15g Leu-S1来制备，然后加入适量NaOH和DI水。因为进行了四舍五入，百分比之和可能不等于100％。

表44

25μl和50μl含NaOH溶液的Leuprolide透过人尸体皮肤5小时和24小时累计量(μg/cm²)

 

	Leu-S125μl	Leu-S225μl	Leu-S325μl	Leu-S150μl	Leu-S250μl	Leu-S350μl
							5小时	0.38	0.52	0.58	0.32	0.62	0.3
24小时	0.52	3.21	4.43	0.32	8.58	10.8

随着干燥药贴内算得过量氢氧化钠浓度由0％升至6.7％，25μl剂量Leuprolide透过人尸体皮肤的24小时累计量从0.52μg/cm²升至4.43μg/cm²。随着leuprolide溶液的算得过量氢氧化钠浓度由0％升至6.7％，50μl剂量Leuprolide透过人尸体皮肤的24小时累计量从0.32μg/cm²升至10.8μg/cm²。含3.6％ NaOH的50μl剂量组(Leu-S2)的leuprolide透过人尸体皮肤24小时累计量为8.58μg/cm²，比不含NaOH的制剂(0.32μg/cm²，#Leu-S1)高约27倍。

实施例14

用渗滤面积1cm²的Franz型渗滤池体外进行缩宫素透过人尸体皮肤的渗透。接受溶液的体积为8ml。将人尸体皮肤切割成适当大小，放在平整表面上，角质层超上。将皮肤夹在渗滤池的渗出室和接收室之间。本试验共使用18个渗滤池。在9个渗滤池(渗滤池#1-9)的渗出室中加入2％NaOH水溶液(50μl)，在另在9个渗滤池(渗滤池#10-18)的渗出室中加入4％NaOH水溶液(50μl)，然后用石蜡覆盖渗出室。

5小时后，将3个渗滤池(渗滤池#1-3)内用2％NaOH溶液处理的和另三个(渗滤池#10-12)中用4％NaOH溶液处理的皮肤上的NaOH溶液洗净。10小时后，将3个渗滤池(渗滤池#4-6)内用2％NaOH溶液处理的和另三个(渗滤池#13-15)中用4％NaOH溶液处理的皮肤上的NaOH溶液洗净。24小时后，将3个渗滤池(渗滤池#7-9)内用2％NaOH溶液处理的和另三个(渗滤池#16-18)中用4％NaOH溶液处理的皮肤上的NaOH溶液洗净。为了洗净NaOH溶液，去除接收液，换以新鲜的DI水。以上过程重复2次。在渗出室内加入DI水以稀释NaOH溶液，然后去除渗出溶液。以上过程重复数次。

将皮肤上的NaOH溶液洗净后，将渗出室内的溶液完全除净，换以50μl缩宫素溶液。缩宫素溶液如表45所示。然后，用石蜡覆盖渗出室。

在渗滤池内加入DI水作为接受溶液。DI水已事先脱气去除气泡。每一时间点，抽净全部接受溶液，换以新鲜的DI水。取样接受溶液，用HPLC测定缩宫素浓度。用每一时间点测得的接受溶液内缩宫素浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量，列于表46。

表45

缩宫素溶液的组成

 

缩宫素	0.005g
		DI水	0.6g
丙二醇	0.6g

表46

缩宫素溶液的缩宫素透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	皮肤先用4％NaOH预处理5小时	皮肤先用4％NaOH预处理15小时	皮肤先用4％NaOH预处理24小时
				5小时	118.95	202.28	193.82
15小时	200.66	222.45	232.72
				24小时	225.52	231.58	236.80

实施例15

用渗滤面积1cm²的的Franz型渗滤池体外进行缩宫素透过人尸体皮肤的渗透。接受溶液的体积为8ml。将人尸体皮肤切割成适当大小，放在平整表面上，角质层超上。将皮肤夹在渗滤池的渗出室和接收室之间。本试验共使用18个渗滤池。在9个渗滤池(渗滤池#1-9)的渗出室中加入0.25％ NaOH水溶液(50μl)，在另在9个渗滤池(渗滤池#10-18)的渗出室中加入1.0％ NaOH水溶液(50μl)，然后用石蜡覆盖渗出室。

5小时后，将3个渗滤池(渗滤池#1-3)内用0.25％NaOH溶液处理的和另三个(渗滤池#10-12)中用1.0％NaOH溶液处理的皮肤上的NaOH溶液洗净。11小时后，将3个渗滤池(渗滤池#4-6)内用0.25％NaOH溶液处理的和另三个(渗滤池#13-15)中用1.0％NaOH溶液处理的皮肤上的NaOH溶液洗净。24小时后，将3个渗滤池(渗滤池#7-9)内用0.25％NaOH溶液处理的和另三个(渗滤池#16-18)中用1.0％NaOH溶液处理的皮肤上的NaOH溶液洗净。为了洗净NaOH溶液，去除接收液，换以新鲜的DI水。以上过程重复2次。在渗出室内加入DI水以稀释NaOH溶液，然后去除渗出溶液。以上过程重复数次，直至渗出液的pH低于8。

将皮肤上的NaOH溶液洗净后，将渗出室内的溶液全部除净，换以50μl缩宫素溶液。缩宫素溶液如表47所示。然后，用石蜡覆盖渗出室。

在渗滤池内加入DI水作为接受溶液。DI水已事先脱气去除气泡。每一时间点，抽净全部接受溶液，换以新鲜的DI水。取样接受溶液，用HPLC测定缩宫素浓度。用每一时间点测得的接受溶液内缩宫素浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量，列于表48。

表47

缩宫素溶液的组成

 

缩宫素	0.005g
		DI水	0.6g
丙二醇	0.6g

表48

缩宫素溶液的缩宫素透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	皮肤先用1.0％NaOH预处理5小时	皮肤先用1.0％NaOH预处理11小时	皮肤先用1.0％NaOH预处理24小时
				4.25小时	0.45	53.42	13.23
14.75小时	0.97	67.97	21.06
				24小时	0.97	75.36	30.97

实施例16

用四种双氯芬酸钠透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述系统的制剂列于表49，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Diclo-P10，-P11，-P12和-P87中的氢氧化钠(NaOH)重量分别为0g，0.035g，0.05g和0.1g。将各制剂涂在剥离衬上，55℃烘箱内干燥2小时以去除水及其他溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬膜层合。然后将背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切成直径11/16英寸的圆片。干燥后个组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全去除)列于表50。

用渗滤面积1cm²的的Franz型渗滤池体外进行双氯芬酸钠透过人尸体皮肤的渗透。接受溶液的体积为8ml。将人尸体皮肤切割成适当大小，放在平整表面上，角质层超上。将皮肤夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，让角质层干燥。剥去层合膜圆片的剥离衬。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上，压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将该皮肤/胶粘剂/背衬层合件夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤—面接触接受溶液。每种制剂3个渗滤池。

在渗滤池中加入10％乙醇/90％水溶液。在每一时间点抽净全部接受溶液，换以新鲜的乙醇/水溶液。取样，用HPLC测定接受溶液中的双氯芬酸钠浓度。用测得的接受溶液内双氯芬酸钠浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量，见表51和图12。

由于双氯芬酸钠不与NaOH反应，表50中的NaOH浓度等于过量NaOH浓度。如下测定药贴的pH：冲切一张2.5cm²的圆形药贴。用移液管量取10ml纯水加入一玻璃试管，加入搅拌棒，剥下药贴上的剥离衬，将其与药贴一起放在试管内。然后将该试管放在搅拌板上，其中的水/药贴/剥离衬混合物搅拌5分钟，此时，取出剥离衬，丢掉。再将试管放回搅拌板，再搅拌18小时。然后，从试管中取出搅拌棒，用校准过的pH计测定溶液的pH。

测得的双氯芬酸钠透皮系统pH列于表52。

表49

四种双氯芬酸钠透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
					双氯芬酸钠	0.6g(9.2％)	0.6g(9.1％)	0.6g(9.0％)	0.6g(9.0％)
丙二醇	0.9g(13.9％)	0.9g(13.7％)	0.9g(13.6％)	0.9g(13.4％)
					NaOH	0	0.035g(0.5％)	0.05g(0.8％)	0.1g(1.5％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(61.5％)	4g(60.9％)	4g(60.6％)	4g(59.7％)
					庚烷	1g(15.4％)	1g(15.2％)	1g(15.2％)	1g(14.9％)
DI水	0	0.035g(0.5％)	0.05g(0.8％)	0.1g(1.5％)

表50

四种双氯芬酸钠透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
					双氯芬酸钠	0.6g(22.2％)	0.6g(21.9％)	0.6g(21.8％)	0.6g(21.4％)
丙二醇	0.9g(33.3％)	0.9g(32.9％)	0.9g(32.7％)	0.9g(32.1％)
					NaOH	0	0.035g(1.3％)	0.05g(1.8％)	0.1g(3.6％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(44.4％)	4g(43.9％)	4g(43.6％)	4g(42.9％)

表51

双氯芬酸钠透皮系统的双氯芬酸钠透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
					5小时	0.5	659.0	1437.8	2010.5
10.5小时	4.7	1587.6	2619.3	2992.9
					20小时	18.8	2273.7	3263.0	3513.1
24小时	28.4	2439.6	3420.6	36473

表52

四种双氯芬酸钠透皮系统的过量NaOH浓度和pH

 

	Diclo-P10	Diclo-P11	Diclo-P12	Diclo-P13
					过量NaOH浓度(wt％)	0	1.3	1.8	3.6
pH	7.17	10.59	10.72	11.28

随着干燥药贴内算得过量氢氧化钠浓度由0％升至3.6％，双氯芬酸钠透过人尸体皮肤的24小时累计量从28.4μg/cm²升至3647.3μg/cm²。含1.3％ NaOH的系统(Diclo-P11)的双氯芬酸钠透过人尸体皮肤24小时累计量为2439.6μg/cm²，比不含NaOH的制剂(28.4μg/cm²，#Diclo-P10)高约85倍。

随着干燥液体内过量NaOH浓度由0升至3.6％，用前述方法测得的双氯芬酸钠药贴的pH由7.17升至11.28。

实施例17

用四种双氯芬酸钠透皮凝胶进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述凝胶的制剂列于表53，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Diclo-DG25，-DG27，-DG28和-DG29中的氢氧化钠(NaOH)重量分别为0g，0.02g，0.03g和0.05g。

用渗滤面积1cm²的的Franz型渗滤池体外进行这些凝胶中双氯芬酸钠透过人尸体皮肤的渗透。将人尸体皮肤切割成适当大小，夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，让角质层一面接触渗出液。每一制剂三个渗滤池。

用10％乙醇/90％水溶液作为接受溶液。接受溶液的体积为8ml。在每一时间点收集接受溶液，换以新鲜的乙醇/水溶液。集得的接受溶液用HPLC测定其中的双氯芬酸钠浓度。用测得的接受溶液内双氯芬酸钠浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量，见表54和图13。

由于双氯芬酸钠不与NaOH反应，表53中的NaOH浓度等于过量NaOH浓度。

表53

四种双氯芬酸钠透皮凝胶中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Diclo-DG25	Diclo-DG27	Diclo-DG28	Diclo-DG29
					双氯芬酸钠	0.3g(14.1％)	0.3g(13.8％)	0.3g(13.7％)	0.3g(13.50％)
丙二醇	0.6g(28.2％)	0.6g(27.6％)	0.6g(27.4％)	0.6g(26.9％)
					乙醇	1g(46.9％)	1g(46.1％)	1g(45.7％)	1g(44.8％)
DI水	0.2g(9.4％)	0.22(10.1％)	0.23g(10.5％)	0.25g(11.2％)
					HPMC	0.03g(1.4％)	0.03g(1.4％)	0.03g(1.4％)	0.03g(1.3％)
NaOH	0	0.02g(0.9％)	0.03g(1.4％)	0.05g(2.2％)

表54

双氯芬酸钠透皮凝胶的双氯芬酸钠透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Diclo-DG25	Diclo-DG27	Diclo-DG28	Diclo-DG29
					5小时	16.8	50.6	175.9	585.2
10.5小时	29.8	147.5	503.5	1499.8
					20小时	53.4	252.3	896.4	1988.1
24小时	65.3	270.4	1023.3	2036.8

表55

四种双氯芬酸钠透皮凝胶的过量NaOH浓度

 

	Diclo-DG25	Diclo-DG27	Diclo-DG28	Diclo-DG29
					过量NaOH浓度(wt％)	0	0.9	1.4	2.2

随着凝胶的算得过量氢氧化钠浓度由0％升至2.2％，双氯芬酸钠透过人尸体皮肤的24小时累计量从65.3μg/cm²升至2036.8μg/cm²。含0.9％NaOH的凝胶(Diclo-DG27)的双氯芬酸钠透过人尸体皮肤24小时累计量为270.4μg/cm²，比不含NaOH的制剂(65.3μg/cm²，#Diclo-DG25)高约4倍。

实施例18

用四种睾酮透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述系统的制剂列于表56，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Test-P91，-P92，-P93和-P94中的氢氧化钠(NaOH)重量分别为0g，0.02g，0.04g和0.075g。将各制剂涂在剥离衬上，55℃烘箱内干燥2小时以去除水及其他溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬膜层合。然后将背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切成直径11/16英寸的圆片。干燥后个组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全去除)列于表57。

用渗滤面积1cm²的的Franz型渗滤池体外进行睾酮透过人尸体皮肤的渗透。接受溶液的体积为8ml。将人尸体皮肤切割成适当大小，放在平整表面上，角质层超上。剥去层合膜圆片的剥离衬。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上，压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将该皮肤/胶粘剂/背衬层合件夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面接触接受溶液。每种制剂3个渗滤池。

在渗滤池中加入10％乙醇/90％水溶液。在每一时间点抽净全部接受溶液，换以新鲜的乙醇/水溶液。取样，用HPLC测定接受溶液中的睾酮浓度。用测得的接受溶液内睾酮浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量，见表58和图14。

由于睾酮不与NaOH反应，表57中的NaOH浓度等于过量NaOH浓度。

如下测定药贴的pH：冲切一张2.5cm²的圆形药贴。用移液管量取10ml纯水加入一玻璃试管，加入搅拌棒，剥下药贴上的剥离衬，将其与药贴一起放在试管内。然后将该试管放在搅拌板上，其中的水/药贴/剥离衬混合物搅拌5分钟，此时，取出剥离衬，丢掉。再将试管放回搅拌板，再搅拌18小时。

然后，从试管中取出搅拌棒，用校准过的pH计测定溶液的pH，列于表59。

表56

四种睾酮透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
					睾酮	0.3g(4.8％)	0.3g(4.7％)	0.3g(4.7％)	0.3g(4.7％)
乙醇	0.5g(7.9％)	0.5g(7.9％)	0.5g(7.8％)	0.5g(7.8％)
					丙二醇	0.5g(7.9％)	0.5g(7.9％)	0.5g(7.8％)	0.5g(7.8％)
NaOH	0	0.02g(0.3％)	0.04g(0.6％)	0.075g(1.2％)
					DI水	0	0.02g(0.3％)	0.04g(0.6％)	0.075g(1.2％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(63.5％)	4g(63.1％)	4g(62.7％)	4g(62.0％)
					庚烷	1g(15.9％)	1g(15.8％)	1g(15.7％)	1g(15.5％)

表57

四种睾酮透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
					睾酮	0.3g(15.0％)	0.3g(14.9％)	0.3g(14.7％)	0.3g(14.5％)
丙二醇	0.5g(25.0％)	0.5g(24.8％)	0.5g(24.5％)	0.5g(24.1％)

 

NaOH	0	0.02g(1.0％)	0.04g(2.0％)	0.075g(3.6％)
					PIB胶粘剂	1.2g(60.0％)	1.2g(59.4％)	1.2g(58.8％)	1.2g(57.8％)

表58

睾酮透皮系统的睾酮透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
					5小时	1.9	7.3	36.1	76.1
16.25小时	4.3	28.5	78.0	147.8
					20小时	5.3	36.6	89.5	168.8
25小时	7.4	49.9	108.0	199.4

表59

四种睾酮透皮系统的过量NaOH浓度和pH

 

	Test-P91	Test-P92	Test-P93	Test-P94
					过量NaOH浓度(wt％)	0	1.0	2.0	3.6
pH	7.14	9.17	10.04	10.32

随着干燥药贴内算得过量氢氧化钠浓度由0％升至3.6％，双氯芬酸钠透过人尸体皮肤的24小时累计量从7.4μg/cm²升至199.4μg/cm²。含1.0％NaOH的系统(Test-P92)的双氯芬酸钠透过人尸体皮肤24小时累计量为49.9μg/cm²，比不含NaOH的制剂7.4μg/cm²，#Test-P91)高约6倍。

随着干燥液体内过量NaOH浓度由0升至3.6％，用前述方法测得的睾酮药贴的pH由7.14升至10.32。

实施例19

用三种盐酸奥西布宁透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述系统的制剂列于表60，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Oxy-P1，-P2和-P3中的氢氧化钠(NaOH)重量分别为0.15g，0.25g和0.35g。将各制剂涂在剥离衬上，55℃烘箱内干燥2小时以去除水及其他溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬膜层合。然后将背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切成直径11/16英寸的圆片。干燥后个组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全去除)列于表61。

用渗滤面积1cm²的的Franz型渗滤池体外进行盐酸奥西布宁透过人尸体皮肤的渗透。接受溶液的体积为8ml。将人尸体皮肤切割成适当大小，放在平整表面上，角质层超上。剥去层合膜圆片的剥离衬。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上，压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将该皮肤/胶粘剂/背衬层合件夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面接触接受溶液。每种制剂3个渗滤池。

在渗滤池中加入10％乙醇/90％水溶液。在每一时间点抽净全部接受溶液，换以新鲜的乙醇/水溶液。取样，用HPLC测定接受溶液中的盐酸奥西布宁浓度。用测得的接受溶液内盐酸奥西布宁浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量，见表62。

表60

三种盐酸奥西布宁透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Oxy-P1	Oxy-P2	Oxy-P3
				盐酸奥西布宁	0.5g(6.5％)	0.5g(6.3％)	0.5g(6.2％)
DI水	0.65g(8.4％)	0.75g(9.5％)	0.85g(10.5％)
				NaOH	0.15g(1.9％)	0.25g(3.2％)	0.35g(4.3％)
丙二醇	0.3g(3.9％)	0.3g(3.8％)	0.3g(3.7％)
				Triton X100	0.1g(1.3％)	0.1g(1.3％)	0.1g(1.2％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(51.9％)	4g(50.6％)	4g(49.4％)
				甲缩醛	1g(13.0％)	1g(12.7％)	1g(12.3％)
庚烷	1g(13.0％)	1g(12.7％)	1g(12.3％)

表61

三种盐酸奥西布宁透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

	Oxy-P1	Oxy-P2	Oxy-P3
				盐酸奥西布宁	0.5g(15.4％)	0.5g(14.9％)	0.5g(14.5％)
NaOH	0.15g(4.6％)	0.25g(7.5％)	0.35g(10.1％)
				丙二醇	0.3g(9.2％)	0.3g(9.0％)	0.3g(8.7％)
Triton X100	0.1g(3.1％)	0.1g(3.0％)	0.1g(2.9％)
				PIB胶粘剂	1.2g(36.9％)	1.2g(35.8％)	1.2g(34.8％)
甲缩醛	1g(30.8％)	1g(29.9％)	1g(29.0％)

表62

盐酸奥西布宁透皮系统的盐酸奥西布宁透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Oxy-P1	Oxy-P2	Oxy-P3
				5小时	691.0	2108.7	1399.5
10.5小时	1259.4	2615.9	1865.9
				24小时	1747.7	2853.5	2322.8

随着干燥药贴内氢氧化钠浓度由4.6％升至10.1％，盐酸奥西布宁透过人尸体皮肤的24小时累计量从1747.7μg/cm²升至2322.8μg/cm²。

实施例20

用四种双氯芬酸钠透皮系统进行体外皮肤渗透研究。用于制备所述系统的制剂列于表63，其中列出了制剂中各组分的重量和重量百分比。制剂#Diclo-P64，-P86，-P65和-P87中的氢氧化钠(NaOH)重量分别为0g，0.01g，0.02g和0.05g。将各制剂涂在剥离衬上，55℃烘箱内干燥2小时以去除水及其他溶剂。将干燥后的含于胶粘剂中的药物/剥离衬膜与背衬膜层合。然后将背衬/含于胶粘剂中的药物/剥离衬层合膜切成直径11/16英寸的圆片。干燥后个组分的理论重量百分比(假设所有挥发性成分都在干燥过程中完全去除)列于表64。

用渗滤面积1cm²的的Franz型渗滤池体外进行双氯芬酸钠透过人尸体皮肤的渗透。接受溶液的体积为8ml。将人尸体皮肤切割成适当大小，放在平整表面上，角质层超上。将皮肤夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，让角质层干燥。剥去层合膜圆片的剥离衬。将背衬/含于胶粘剂中的药物膜放到皮肤上，压紧，胶粘剂一面朝向角质层。将该皮肤/胶粘剂/背衬层合件夹在渗滤池的渗出室和接收室之间，皮肤一面接触接受溶液。每种制剂12个渗滤池。

在渗滤池中加入10％乙醇/90％水溶液。在每一时间点，选定3个渗滤池，去除接受溶液，去掉夹具和渗出室，用镊子小心地将药贴从皮肤上撕下，将皮肤留在接收室内，将微电极直接放在皮肤上，测定皮肤上溶液的pH，以此作为皮肤与药贴间界面的pH，列于表65。至于其他渗滤池，抽净全部接收液，换以新鲜的乙醇/水溶液。取样，用HPLC测定接受溶液中的双氯芬酸钠浓度。用校准后的pH计测定接受溶液的pH。用测得的接受溶液内双氯芬酸钠浓度计算其透过人尸体皮肤的累计量，见表66。测得的接受溶液pH列于表67。

由于双氯芬酸钠不与NaOH反应，表64中的NaOH浓度等于过量NaOH浓度。

如下测定药贴的pH：冲切一张2.5cm²的圆形药贴。用移液管量取10ml纯水加入一玻璃试管，加入搅拌棒，剥下药贴上的剥离衬，将其与药贴一起放在试管内。然后将该试管放在搅拌板上，其中的水/药贴/剥离衬混合物搅拌5分钟，此时，取出剥离衬，丢掉。再将试管放回搅拌板，再搅拌18小时。然后，从试管中取出搅拌棒，用校准过的pH计测定溶液的pH。测得的双氯芬酸钠透皮系统pH列于表52。

表63

四种双氯芬酸钠透皮系统中各组分的重量和重量百分比(以溶液总重为基准)

 

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
					双氯芬酸钠	0.6g(9.2％)	0.6g(9.2％)	0.9g(9.2％)	0.6g(9.1％)
丙二醇	0.9g(13.8％)	0.9g(13.8％)	0.9g(13.8％)	0.9g(13.6％)
					NaOH	0	0.01g(0.2％)	0.02g(0.3％)	0.05g(0.8％)
PIB胶粘剂(30％固体)	4g(61.5％)	4g(61.3％)	4g(61.2％)	4g(60.6％)
					庚烷	1g(15.4％)	1g(15.3％)	1g(15.3％)	1g(15.2％)
DI水	0	0.01g(0.2％)	0.02g(0.3％)	0.05g(0.8％)

表64

四种双氯芬酸钠透皮系统干燥膜中各组分的重量和理论重量百分比

 

Diclo-P64

Diclo-P86

Diclo-P65

Diclo-P87

 

双氯芬酸钠	0.6g(22.2％)	0.6g(22.1％)	0.6g(22.1％)	0.6g(21.8％)
					丙二醇	0.9g(33.3％)	0.9g(33.2％)	0.9g(33.1％)	0.9g(32.7％)
NaOH	0	0.01g(0.4％)	0.02g(0.7％)	0.05g(1.8％)
					PIB胶粘剂	1.2g(44.4％)	1.2g(44.3％)	1.2g(44.1％)	1.2g(43.6％)

表65

四种双氯芬酸钠透皮系统在不同时间点的皮肤与药贴间界面pH

 

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
					3小时	*	11.0	*	10.3
6小时	*	11.0	11.2	9.8
					10小时	8.5	10.9	10.7	10.2
24小时	*	9.7	10.1	9.4

表66

双氯芬酸钠透皮系统的双氯芬酸钠透过人尸体皮肤累计量(μg/cm²)

 

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
					3小时	7.5	1.5	33.4	257.7
6小时	39.6	18.3	269.3	793.3
					10小时	63.2	49.3	654.4	1652.2
24小时	34.6	227.7	1733.8	3257.7

表67

双氯芬酸钠透皮系统在不同时间点的接受溶液pH

 

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
					3小时	8.1	8.0	9.3	10.8
6小时	7.4	7.9	7.7	10.0
					10小时	7.0	7.6	7.3	7.7
24小时	7.0	8.9	7.5	9.6

表68

四种双氯芬酸钠透皮系统的过量NaOH浓度和pH

 

	Diclo-P64	Diclo-P86	Diclo-P65	Diclo-P87
					过量NaOH浓度(wt％)	0	0.4	0.7	1.8
pH	7.40	8.99	10.71	10.38

随着干燥药贴内算得过量氢氧化钠浓度由0％升至1.8％，双氯芬酸钠透过人尸体皮肤的24小时累计量从34.6μg/cm²升至3257.7μg/cm²(表69)。含0.4％ NaOH的系统(Diclo-P86)的双氯芬酸钠透过人尸体皮肤24小时累计量为227.7μg/cm²，比不含NaOH的制剂(34.6μg/cm²，#Diclo-P64)高约6倍。该结果表明，低至0.4％的NaOH浓度即可增强双氯芬酸钠透过人皮肤的渗透。

既使NaOH浓度由0.4升至1.8％，皮肤与药贴间界面的pH仍保持不变。本发明注意到，界面处的溶液越少，NaOH浓度越高。很难测定不含NaOH或NaOH浓度极低制剂的皮肤与药贴间界面pH，因为此时皮肤表面缺少足够的溶液。

因为难以测定低NaOH浓度的皮肤与药贴间界面pH，所以测定了各时间点的接受溶液pH。表67中的接受溶液pH显示，该pH依赖于取样间隔，药贴内的pH浓度和取样时刻。3小时内，随着药贴内NaOH浓度由0.4％升至1.8％，pH由8.0升至10.8。

随着干燥药贴内算得过量NaOH浓度由0％升至1.8％，用前述方法测得的双氯芬酸钠药贴pH由7.40升至10.38(表68)。

Claims (50)

1.一种提高活性物质透过体表流量的方法，包括将所述活性物质与氢氧根释放剂一起施用于体表的局部区域，所述氢氧根释放剂的存在量为提高活性物质透过体表流量、对皮肤无伤害且调节体表局部区域的pH在施药期间为8.0-13的有效量，所述活性物质和氢氧根释放剂包含在制剂中，氢氧根释放剂在用于体表的该制剂中的含量为中和制剂中所有酸性物质所需的量加制剂重量的0.5％之和至制剂重量的25％；所述方法不用于任何治疗方法。

2.根据权利要求1所述的方法，所述pH范围为8.0-11.5。

3.根据权利要求1所述的方法，所述体表指皮肤。

4.根据权利要求1所述的方法，所述体表指粘膜组织。

5.根据权利要求1所述的方法，所述活性物质与所述氢氧根释放剂同时施用于体表。

6.根据权利要求1所述的方法，所述活性物质与所述氢氧根释放剂处于同一制剂中。

7.根据权利要求6所述的方法，所述制剂呈水性。

8.根据权利要求7所述的方法，所述制剂的pH范围为8.0-13。

9.根据权利要求8所述的方法，所述pH范围为8.0-11.5。

10.根据权利要求7所述的方法，所述水性制剂选自：霜剂，凝胶，搽剂和糊剂。

11.根据权利要求1所述的方法，所述氢氧根释放剂先于所述活性物质施用于所述的体表局部区域，所述氢氧根释放剂包含于由质子性溶剂形成的溶液，其pH为8.0-13。

12.根据权利要求1所述的方法，所述氢氧根释放剂选自：无机氢氧化物，无机氧化物，金属弱酸盐，和它们的混合物。

13.根据权利要求12所述的方法，所述氢氧根释放剂是无机氢氧化物。

14.根据权利要求13所述的方法，所述无机氢氧化物选自：氢氧化铵，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，和它们的混合物。

15.根据权利要求14所述的方法，所述无机氢氧化物选自：氢氧化铵，氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化钾，氢氧化镁，和它们的混合物。

16.根据权利要求15所述的方法，所述无机氢氧化物是氢氧化钠。

17.根据权利要求12所述的方法，所述氢氧根释放剂是无机氧化物。

18.根据权利要求12所述的方法，所述氢氧根释放剂是金属弱酸盐。

19.根据权利要求13所述的方法，所述制剂中无机氢氧化物的量为(a)中和制剂中酸性物质所需量加上(b)制剂总重0.5-4.0wt％的总和。

20.根据权利要求19所述的方法，所述活性物质是游离酸形式的酸性活性物质，所述的(a)量是中和该酸性活性物质以及制剂中其他酸性物质所需的量。

21.根据权利要求20所述的方法，所述活性物质是游离碱形式的碱性活性物质。

22.根据权利要求2所述的方法，所述活性物质是酸性化合物的碱加成盐。

23.根据权利要求1所述的方法，所述活性物质和氢氧根释放剂的给予为：将一种给药系统施用于体表，形成体表-给药系统界面，所述系统包含活性物质和氢氧根释放剂，并具有在使用中作为给药系统外表面的背衬层。

24.根据权利要求1所述的方法，与所述活性物质一起给予的还有其他渗透增强剂。

25.根据权利要求1所述的方法，给予所述活性物质和氢氧根释放剂而不加其他渗透增强剂。

26.一种用于透过体表给药的组合物，包含一种水性制剂，该制剂包含：

(a)治疗有效量的药物；

(b)能提高药物透过体表流量、对皮肤无伤害且调节患者体表局部区域的pH在施药期间为8.0-13的有效量的氢氧根释放剂，氢氧根释放剂在用于体表的该制剂中的含量为中和组合物中所有酸性物质所需的量加该组合物重量的0.5％之和至该组合物重量的25％；

(c)适合局部或透皮给药的药用载体。

27.根据权利要求26所述的组合物，其pH范围为8.0-13。

28.根据权利要求27所述的组合物，其pH范围为8.0-11.5。

29.根据权利要求26所述的组合物，包含：霜剂，凝胶，搽剂或糊剂。

30.根据权利要求26所述的组合物，所述组合物基本不含其他渗透增强剂。

31.根据权利要求26所述的组合物，所述组合物基本不含有机溶剂。

32.根据权利要求26所述的组合物，所述氢氧根释放剂选自：无机氢氧化物，无机氧化物，金属弱酸盐，和它们的混合物。

33.根据权利要求32所述的组合物，所述氢氧根释放剂是无机氢氧化物。

34.根据权利要求33所述的组合物，所述无机氢氧化物选自：氢氧化铵，碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，和它们的混合物。

35.根据权利要求34所述的组合物，所述无机氢氧化物选自：氢氧化铵，氢氧化钠，氢氧化钙，氢氧化钾，氢氧化镁，和它们的混合物。

36.根据权利要求35所述的组合物，所述无机氢氧化物是氢氧化钠。

37.根据权利要求32所述的组合物，所述氢氧根释放剂是无机氧化物。

38.根据权利要求32所述的组合物，所述氢氧根释放剂是金属弱酸盐。

39.根据权利要求33所述的组合物，所述制剂中所述无机氢氧化物的量为(a)中和制剂中酸性物质所需量加上(b)制剂总重0.5-4.0wt％的总和。

40.根据权利要求26所述的组合物，所述药物是碱性药物的酸加成盐，所述的(a)量是中和该酸加成盐以及制剂中其他酸性物质所需的量。

41.根据权利要求26所述的组合物，所述药物是游离酸形式的酸性药物，所述的(a)量是中和该酸性药物以及制剂中其他酸性物质所需的量。

42.根据权利要求26所述的组合物，所述药物是游离碱形式的碱性药物。

43.根据权利要求26所述的组合物，所述药物是酸性化合物的碱加成盐。

44.根据权利要求26所述的组合物，与所述药物不可离子化。

45.一种局部或透皮给药系统，包含：

(a)至少一个药物储库，其中含有药物和氢氧根释放剂，所述氢氧根释放剂的量为能够提高药物透过体表通量、对皮肤无刺激且调节患者体表局部区域的pH在施药期间为8.0-13的有效量，氢氧根释放剂在用于体表的该储库中的含量为中和储库中所有酸性物质所需的量加该储库重量的0.5％之和至该储库重量的25％；

(b)能在给药系统与体表之间维持药物及渗透增强剂传递关系的部件；

(c)作为使用中系统最外层的背衬层。

46.根据权利要求45所述的给药系统，所述背衬层是封闭性的。

47.根据权利要求45所述的给药系统，所述药物储库包含聚合物胶粘剂。

48.根据权利要求47所述的给药系统，所述聚合物胶粘剂的作用是作为在给药系统与体表之间维持药物和渗透增强剂传递关系的部件。

49.根据权利要求45所述的给药系统，所述药物储库含有水凝胶。

50.根据权利要求45所述的给药系统，所述药物储库包含密闭的囊，其中含有液态或半固态制剂形式的药物和氢氧根释放剂。

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