DE60018797T2

DE60018797T2 - Hydroxide freisetzende verbindungen zum verbessern der hautdurchlässigkeit

Info

Publication number: DE60018797T2
Application number: DE60018797T
Authority: DE
Inventors: C. Eric LUO; C. Eric JACOBSON; Tsung-Min Hsu; Russell Macy
Original assignee: Dermatrends Inc
Current assignee: Dermatrends Inc
Priority date: 1999-12-16
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2020-12-16
Also published as: EP1239845B1; AU778475B2; JP2004500360A; CN1434705A; EP1239845A2; AU2279101A; NZ520015A; CN100482216C; ATE290856T1; WO2001043775A2; BR0016402A; DE60018797D1; WO2001043775A3; CA2393762A1; MXPA02006055A; ES2239057T3

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft allgemein die örtliche und transdermale Verabreichung von pharmakologisch aktiven Mitteln und spezielle Verfahren und Zusammensetzungen zur Verbesserung der Permeabilität von Haut- oder Schleimhautgewebe für örtlich aufgebrachte pharmakologisch wirksame Mittel.
Hintergrundstechnik
Die Abgabe von Arzneimitteln durch die Haut ergibt viele Vorteile; primär ist ein solches Mittel der Abgabe ein komfortabler, bequemer und nicht-invasiver Weg der Verabreichung von Arzneimitteln. Die variierbaren Absorptions- und Stoffwechselgeschwindigkeiten, denen man bei oraler Behandlung begegnet, werden vermieden, und andere inhärente Unbequemlichkeiten, zum Beispiel Reizung des Magen-Darmkanals und dergleichen, werden auch ausgeschaltet. Transdermale Arzneimittelabgabe macht auch einen höheren Grad der Kontrolle über Blutkonzentrationen spezieller Arzneimittel möglich.
Die Haut ist eine strukturell komplexe, relativ dicke Membran. Moleküle, die sich von der Umgebung und durch die intakte Haut bewegen, müssen zunächst das Stratum Corneum und irgendein Material auf seiner Oberfläche durchdringen. Sie müssen dann die lebensfähige Epidermis, die Papillardermis und die Kapillarwände in den Blutstrom oder die Lymphkanäle durchdringen. Um so absorbiert zu werden, müssen Moleküle in jeder Gewebetype einen unterschiedlichen Widerstand zur Durchdringung überwinden. Der Transport durch die Hautmembran ist somit ein komplexes Phänomen. Es sind die Zellen des Stratum Corneum, die die primäre Barriere gegen Absorption örtlich aufgebrachte Zusammensetzungen oder transdermal verabreichte Arzneimittel darstellen. Das Stratum Corneum ist eine dünne Schicht dichter, stark keratinhaltiger Zellen, etwa 10–15 Mikron dick über den Großteil des Körpers. Es wird angenommen, dass es der hohe Grad an Keratinbildung in diesen Zellen ist sowie ihre dichte Packung, die in den meisten Fällen eine im wesentlichen undurchlässige Barriere gegen Arzneimittelpenetration ist. Bei vielen Arzneimitteln ist die Geschwindigkeit der Durchdringung durch die Haut extrem niedrig ohne Verwendung einiger Mittel zur Verbesserung der Permeabilität der Haut.
Um die Geschwindigkeit zu steigern, mit welcher ein Arzneimittel durch die Haut dringt, wurden verschiedene Wege befolgt, von denen jeder die Verwendung entweder eines chemischen Penetrationsverbesserers oder eines physikalischen Penetrationsverbesserers einschließt. Die physikalische Besserung der Hautdurchdringung schließt beispielsweise elektrophoretische Techniken, wie Iontophorese ein. Die Verwendung von Ultraschall (oder "Phonophorese") als physikalischer Penetrationsverbesserer wurde auch untersucht. Chemische Verbesserer sind Verbindungen, die zusammen mit dem Arzneimittel verabreicht werden (oder in einigen Fällen kann die Haut mit einem chemischen Verbesserer vorbehandelt werden), um die Permeabilität des Stratum Corneum zu erhöhen und dadurch verbesserte Penetration des Arzneimittels durch die Haut zu bekommen. Idealerweise sind solche chemischen Penetationsverbesserer (oder "Permeationsverbesserer"), wie die Verbindungen hier bezeichnet werden), Verbindungen, die unschädlich sind und bloß dazu dienen, die Diffusion des Arzneimittels durch das Stratum Corneum zu erleichtern.
Verschiedene Verbindungen zur Verbesserung der Permeabilität der Haut sind in der Technik bekannt und in relevanten Aufsätzen und Literatur beschrieben. Verbindungen, die verwendet wurden, um die Hautpermeabilität zu verbessern, sind beispielsweise Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), und Decylmethylsulfoxid (C₁₀MSO), Ether, wie Diethylenglycolmonoethylether (erhältlich im Handel als Transcutol^®) und Diethylenglycolmonomethylether, oberflächenaktive Stoffe, wie Natriumlaurat, Natriumlaurylsulfat, Cetyltrimethylammoniumbromid, Benzalkoniumchlorid, Poloxamer (231, 182, 184), Tween (20, 40, 60, 80) und Lecithin (US-Patentschrift Nr. 4,783,450), die 1-substituierten Azacycloheptan-2-one, besonders 1-n-Dodecylcyclazacycloheptan-2-on (erhältlich unter der Handelsmarke Azone^® bei der Nelson Research & Development Co., Irvine, Calif., siehe US-Patent Nr.3,989,816, 4,316,893, 4,405,616 und 4,557,934), Alkohole, wie Ethanol, Propanol, Octanol, Benzylalkohol usw., Fettsäuren, wie Laurinsäure, Ölsäure und Valerianssäure, Fettsäureester, wie Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Methylpropionat und Ethyloleat, Polyole und Ester hiervon, wie Propylenglykol, Ethylenglykol, Glycerin, Butandiol, Polyethylenglykol und Polyethylenglykolmonolaurat (PEGML, siehe zum Beispiel US-Patent 4,568,343), Amide und andere stickstoffhaltige Verbindungen, wie Harnstoff, Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid (DMF), 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-Pyrrolidon, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin, Terpene, Alkanone und organische Säuren, besonders
Salicylsäure und Salicylate, Zitronensäure und Bernsteinsäure. Percutaneous Penetration Enhancers, Herausgeber Smith et al. (CRC Press, 1995) liefert einen exzellenten Überblick des Gebietes und weitere Hintergrundinformation über eine Reihe von chemischen und physikalischen Verbesserern. Obwohl viele chemische Permeationsverbesserer bekannt sind, gibt es einen zunehmenden Bedarf an Verbesserern, die stark wirksam eine Steigerung der Geschwindigkeit herbeiführen, mit welcher ein Arzneimittel die Haut durchdringt, die nicht zu Hautzerstörung, Reizung, Sensibilisierung und dergleichen führen und die verwendet werden können, um die transdermale Abgabe selbst von hochmolekularen Arzneimitteln, wie Peptiden, Proteinen und Nukleinsäuren zu bewirken. Es wurde nun festgestellt, daß Hydroxid-abgebende Mittel äußerst wirksam die Permeation verbessern, selbst wenn sie ohne Co-Verbesserer verwendet werden, und alle der oben erwähnten Vorteile in Bezug auf bekannte Permeationsverbesserer aufweisen. Außerdem führt im Gegensatz zu herkömmlichen Verbesserern die transdermale Verabreichung von Arzneimitteln mit Hydroxid-abgebenden Mitteln als Permeationsverbesserer, bei Verwendung in den geeigneten Konzentrationen, nicht zu systemischer Toxizität.
Beschreibung der Erfindung
Es ist somit ein primäres Ziel der Erfindung, sich dem oben beschriebenen Bedarf der Technik zuzuwenden, indem man eine neue Methode zur Verbesserung der Geschwindigkeit schafft, mit welcher ein auf eine Körperoberfläche des Patienten verabreichter Wirkstoff in und/oder durch die Körperoberfläche ein- bzw. durchdringt.
Es ist ein anderes Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren zu liefern, bei dem ein Hydroxidfreisetzendes Mittel als ein Permeationsverbesserer verwendet wird, um den Fluß eines Wirkstoffes durch eine Patientenhaut oder durch Schleimhautgewebe zu verbessern.
Es ist noch ein anderes Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren zu bekommen, bei dem die verwendete Menge von Hydroxid-freisetzendem Mittel optimiert wird, um die Permeation zu verbessern, während die Möglichkeit einer Hautzerstörung, Reizung oder Sensibilisierung minimiert oder beseitigt wird.
Ein anderes Ziel der Erfindung besteht darin, eine solche Methode zu liefern, bei der das wirksame Mittel ein pharmakologisch wirksames Mittel ist, das unter freien Säuren, freien Basen, basischen Additionssalzen freier Säuren, Säureadditionssalzen freier Basen, nicht ionisierbaren Arzneimitteln, Peptiden und Proteinen ausgewählt wird.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren vorzusehen, bei dem das wirksame Mittel kosmetisch ein wirksames Mittel ist.
Noch ein weiteres Ziel der Erfindung ist es, ein solches Verfahren zu liefern, bei dem das wirksame Mittel für örtliche Abgabe bestimmt ist und die Arzneimittelverabreichung örtlich erfolgt.
Es ist noch ein weiteres Ziel der Erfindung, ein solches Verfahren zu liefern, bei dem das wirksame Mittel für systemische Abgabe bestimmt ist und die Arzneimittelverabreichung transdermal erfolgt.
Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Formulierungen und Arzneimittelabgabesysteme für die Durchführung der oben erwähnten Methoden zu bekommen.
Zusätzliche Ziele, Vorteile und neue Merkmale der Erfindung werden teilweise in der nachfolgenden Beschreibung dargelegt, und werden teilweise für diejenigen Fachleute bei Prüfung des Folgenden ersichtlich oder können durch Praktizieren der Erfindung erlernt werden.
Nach einem Aspekt der Erfindung bekommt man ein Verfahren zur Steigerung der Geschwindigkeit, mit welcher ein Wirkstoff durch die Körperoberfläche des Patienten eindringt. Allgemein schließt die Methode eine Verabreichung des Mittels auf einen vorbestimmten Bereich der Körperoberflächen des Patienten in Verbindung mit einem Hydroxid-abgebenden Mittel in einer vorbestimmten Menge ein, die wirksam ist, den Fluß des Mittels durch die Körperoberfläche ohne Schädigung derselben zu verbessern.
In weiterer Einzelheit bekommt man gemäß einem Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung (a) eines aus der folgenden Gruppe ausgewählten Arzneimittels: Aminosäuren, analgetische Mittel, anästhetische Mittel, Antiaknemittel, antiarthritische Mittel, antiarrhythmische Mittel, antiasthmatische Mittel, antibiotische Mittel, Antikrebsmittel, anticholinergische Mittel, antikonvulsive Mittel, antidepressive Mittel, antidiabetische Mittel, Antidiarrhoemittel, antifungale Mittel, Antiglaukommittel, Mittel gegen Würmer, Antihistamine, Antihyperlipidämiemittel, antihypertensive Mittel, Antimigränepräparate, Antibrechmittel, antineoplastische Mittel, Antiparkinsonmittel, Antipruriginosa, Antipsoriatika, Mittel gegen Psychosen, Antipyretika, antispasmodische Mittel, Antituberkulosemittel, Antigeschwürmittel, antivirale Mittel, angstlösende Mittel, Appetitzügler, Mittel gegen Aufmerksamkeitsstörungen (ADD) und Mittel gegen das Aufmerksamkeitsdefizitsyndrom mit Hyperaktivität (ADHD), Betablocker, Calciumkanalblocker, Zentralnervensystemstimulantien, Mittel gegen Verstopfung, Diuretika, Fettsäuren, genetische Materialien, pflanzliche Heilmittel, Hormonolytika, Schlafmittel, Hypoglycämiemittel, Immunsuppresiva, Leukotrieninhibitoren, Mitoseinhibitoren, Muskelrelaxantien, Narkose-Antagonisten, Nikotin, parasympatholytische Mittel, Peptidarzneistoffe, Psychostimulantien, Sedativa, Steroide, Sympathomimetika, Tranquilizer, gefäßerweiternde Mittel, Vitamine und Kombinationen hiervon, worin das Arzneimittel

(i) ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base;
(ii) ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist;
(iii) ein saures Arzneimittel in der Form eines basischen Additionssalzes oder
(iv) eine nichtionisierbare Verbindung ist und

Die vorbestimmte Menge des Hydroxid-freisetzenden Verbesserers ist vorzugsweise eine wirksame Menge, um einen pH-Wert an der Körperoberfläche, das heißt während der Arzneimittelverabreichung, im Bereich von etwa 8,5 bis 13, vorzugsweise etwa 8,5 bis 11,5 zu bekommen. Wenn ein Hautlappen verwendet wird, ist dies der bevorzugte pH-Wert an der Grenzfläche zwischen der Basisoberfläche des Lappens (das heißt der Haut-berührenden oder Schleimhaut-berührenden Oberfläche des Lappens) und der Köperoberfläche. Die optimale Menge (oder Konzentration) eines Hydroxid-freigebenden Mittels wird jedoch abhängen von dem speziellen Hydroxid-freisetzenden Mittel, das heißt von der Festigkeit oder Schwäche der Base, deren Molekulargewicht und anderen Faktoren, wie es für den Fachmann auf dem Gebiet der transdermalen Arzneimittelabgabe selbstverständlich ist. Diese optimale Menge kann unter Verwendung von Routineexperimenten bestimmt werden, um zu gewährleisten, daß der pH-Wert an der Körperoberfläche in den oben erwähnten Bereichen liegt, das heißt im Bereich von etwa 8,5 bis 13, vorzugsweise etwa 8,5 bis 11,5. Eine herkömmliche transdermale Arzneiabgabevorrichtung oder "ein Lappen" kann verwendet werden, um den Wirkstoff zu verabreichen, in welchem Fall das Arzneimittel und das Hydroxid-freisetzende Mittel allgemein in dem Arzneimittelvorrat oder -reservoir vorhanden sind. Das Arzneimittel und Hydroxid-freisetzende Mittel können aber auch der Körperoberfläche mit dem Verbesserer unter Verwendung einer flüssigen oder halbfesten Formulierung verabreicht werden. Alternativ oder zusätzlich kann die Körperoberfläche mit dem Verbesserer vorbehandelt werden, zum Beispiel mit einer verdünnten Lösung des Hydroxid-freisetzenden Mittels, vor der transdermalen Arzneimittelverabreichung. Eine solche Lösung wird generell von einem erotischen Lösungsmittel (zum Beispiel Wasser oder Alkohol) umfaßt werden und einen pH im Bereich von etwa 8,5 bis 13, vorzugsweise 8,5 bis 11, 5 haben.
In einem verwandten Aspekt der Erfindung wird eine Zusammensetzung für die Abgabe eines Arzneimittels durch eine Körperoberfläche unter Verwendung eines Hydroxid-Freisetzungsmittels als Permeationsverbesserer vorgesehen. Allgemein umfaßt die Formulierung (a) eine therapeutisch wirksame Menge eines Arzneimittels (b) ein Hydroxid-freisetzendes Mittel in einer wirksamen Menge, um den Fluß des Arzneimittels durch die Körperoberfläche ohne Zerstörung derselben zu verbessern, und (c) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der für örtliche oder transdermale Verabreichung von Arzneimittel geeignet ist.
So bekommt man nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung eine Zusammensetzung für die Abgabe eines Arzneimittels durch eine Körperoberfläche mit einer wäßrigen Formulierung von

(a) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels aus der Gruppe der Aminosäuren, analgetischen Mittel, anästhetischen Mittel, Antiaknemittel, Antiarthritismittel, antiarrhythmischen Mittel, antiasthmatischen Mittel, antibiotischen Mittel, Antikrebsmittel, anticholinergischen Mittel, antikonvulsiven Mittel, Antidepressionsmittel, antidiabetischen Mittel, Antidiarrhoemittel, Antipilzmittel, Antiglaukommittel, Antiwurmmittel, Antihistamine, Antihyperlipidemiemittel, antihypertensiven Mittel, Antimigränepräparate, Antibrechmittel, antineoplastischen Mittel, Antiparkinsonmittel, Antijuckreizmittel, Antipsoriasismittel, antipsychotischen Mittel, antipyretischen Mittel, antispasmodischen Mittel, Antituberkulosemittel, Antimagengeschwürmittel, antiviralen Mittel, angstbeseitigenden Mittel, Appetitzügler, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADD) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktvititäts (ADHD)-Mittel, Betablocker, Calciumkanalblocker, Zentralnervensystemstimulantien, Mittel gegen Verstopfung, Diuretika, Fettsäuren, genetischen Materialien, pflanzlichen Heilmittel, hormonolytischen Mittel, Schlafmittel, Hypoglykämiemittel, Immunosuppressionsmittel, Leukotrieninhibitoren, Mitoseinhibitoren, Muskelentspannungsmittel, narkotischen Antagonisten, Nikotin, parasympatholytischen Mittel, Peptidarzneimittel, Psychostimulantien, sedativen Mittel, Steroide, sympathomimetischen Mittel, Tranquilizer, gefäßerweiternden Mittel, Vitamine und Kombinationen hiervon, wobei das Arzneimittel (i) ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist, (ii) ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist, (iii) ein saures Arzneimittel in der Form eines basischen Additionssalzes oder (iv) eine nichtionisierbare Verbindung ist und
(b) einer Menge eines anorganischen Hydroxids, das wirksam ist, den Fluß des Arzneimittels durch die Körperoberfläche ohne Verursachung von deren Zerstörung zu verbessern, wobei das anorganische Hydroxid aus der Gruppe der einwertigen Metallhydroxide, zweiwertigen Metallyhdroxide und Ammoniumhyroxid ausgewählt wird, wobei die Menge an anorganischem Hydroxid in der Formulierung, die auf die Körperoberfläche aufgebracht wird, die Gesamtheit (a) der Menge, die zur Neutralisation saurer Verbindungen in der Formulierung erforderlich ist, plus (b) eine Menge gleich 0,5 Gew.-% bis 4,0 Gew.-% der Formulierung ist, und
(c) einen pharmazeutisch verträglichen Träger, der für örtliche oder transdermale Arzneimittelverabreichung geeignet ist, und weiterhin
(d) nach der Aufbringung auf der Körperoberfläche einen pH-Wert an der Grenzfläche zwischen der Körperoberfläche und der Formulierung in dem Bereich von 8,5 bis 13 liefert.

Die Zusammensetzung kann in irgendeiner Form vorliegen, die für die Aufbringung auf der Körperoberfläche geeignet ist, und kann beispielsweise eine Creme, Lotion, Lösung, ein Gel, eine Salbe, eine Paste oder dergleichen umfassen und/oder kann so hergestellt werden, daß sie Liposomen, Micellen und/oder Mikrokugeln enthält. Die Zusammensetzung kann direkt auf die Körperoberfläche aufgebracht werden oder kann die Verwendung einer Arzneimittelabgabeeinrichtung einschließen. In jedem Fall ist es bevorzugt, obwohl nicht wesentlich, daß Wasser vorliegt, um für das Hydroxidfreigebende Mittel Hydroxidionen zu erzeugen und so den Fluß des Wirkstoffes durch die Körperoberfläche des Patienten zu verbessern. So kann eine Formulierung oder ein Arzneimittelreservoir wäßrig, das heißt Wasser enthaltend, oder nicht wäßrig sein und in Kombination mit einer verschließenden Schicht so verwendet werden, daß Feuchtigkeit, die aus der Körperoberfläche verdampft, in der Formulierung oder dem transdermalen System während der Arzneimittelverabreichung gehalten wird.
Nach einem anderen Aspekt der Erfindung bekommt man ein Arzneimittelabgabesystem für die örtliche oder transdermale Verabreichung eines Arzneimittels unter Verwendung eines Hydroxidfreigebenden Mittels als einen Permeationsverbesserer. Das System umfaßt allgemein wenigstens ein Arzneimittelreservoir, das das Arzneimittel und das Hydroxid-freigebende Mittel in einer wirksamen Menge enthält, um den Fluß des Arzneimittels durch die Körperoberfläche ohne Verursachung von Schäden derselben zu verbessern, ein Mittel für die Aufrechterhaltung des Systems in einem Arzneimittel und Verbesserer übertragenden Verhältnis zu der Körperoberfläche, und eine Rückenschicht, die als die Außenoberfläche der Einrichtung während der Verwendung dient.
So bekommt man nach einem anderen Aspekt der vorliegenden Erfindung ein System für die örtliche oder transdermale Verabreichung eines Arzneimittels durch eine Körperoberfläche mit

(a) wenigstens einem Arzneimittel-Reservoir enthaltend
(i) ein Arzneimittel aus der Gruppe der Aminosäuren, analgetischen Mittel, anästhetischen Mittel, Antiaknemittel, Antiarthritismittel, antiarrhythmischen Mittel, antiasthmatischen Mittel, antibiotischen Mittel, Antikrebsmittel, anticholinergischen Mittel, antikonvulsiven Mittel, Antidepressionsmittel, antidiabetischen Mittel, Antidiarrhoemittel, Antipilzmittel, Antiglaukommittel, Antiwurmmittel, Antihistamine, Antihyperlipidemiemittel, antihypertensiven Mittel, Antimigränepräparate, Antibrechmittel, antineoplastischen Mittel, Antiparkinsonmittel, Antijuckreizmittel, Antipsoriasismittel, antipsychotischen Mittel, antipyretischen Mittel, antispasmodischen Mittel, Antituberkulosemittel, Antimagengeschwürmittel, antiviralen Mittel, angstbeseitigenden Mittel, Appetitzügler, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADD) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktvititäts(ADHD)-Mittel, Betablocker, Calciumkanalbloc ker, Zentralnervensystemstimulantien, Mittel gegen Verstopfung, Diuretika, Fettsäuren, genetischen Materialien, pflanzlichen Heilmittel, hormonolytischen Mittel, Schlafmittel, Hypoglykämiemittel, Immunosuppressionsmittel, Leukotrieninhibitoren, Mitoseinhibitoren, Muskelentspannungsmittel, narkotischen Antagonisten, Nikotin, parasympatholytischen Mittel, Peptidarzneimittel, Psychostimulantien, sedativen Mittel, Steroide, sympathomimetischen Mittel, Tranquilizer, gefäßerweiternden Mittel, Vitamine und Kombinationen hiervon, wobei das Arzneimittel (A) ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist, (B) ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist, (C) ein saures Arzneimittel in der Form eines basischen Additionssalzes oder (D) eine nichtionisierbare Verbindung ist und
(ii) einer Menge eines anorganischen Hydroxids, das wirksam ist, den Fluß des Arzneimittels durch die Körperoberfläche ohne Verursachung von deren Zerstörung zu verbessern, wobei das anorganische Hydroxid aus der Gruppe der einwertigen Metallhydroxide, zweiwertigen Metallyhdroxide und Ammoniumhyroxid ausgewählt wird, worin die Menge an anorganischen Hydroxid in der Rezeptur, die auf der Körperoberfläche aufgebracht wird, insgesamt (a) die Menge ist, welche erforderlich ist, saure Komponenten in der Formulierung zu neutralisieren plus (b) eine Menge gleich 0,5 Gew.-% bis 4,0 Gew.-% der Formulierung,
(b) einem Mittel, das das System in einem Arzneimittel und Verbesserer übertragenden Verhältnis zu der Körperoberfläche hält, und
(c) einer Rückenschicht, die als die äußere Oberfläche der Vorrichtung während der Verwendung dient.

Die Rückenschicht kann verschließend oder nicht verschließend sein, obwohl sie bevorzugt verschließend ist. Das Arzneimittelreservoir kann aus einem Polymerklebstoff bestehen, der als die Grundoberfläche des Systems während der Verwendung dient und somit als die Einrichtung zur Beibehaltung des Systems in Arzneimittel und Verbesserer übertragenden Verhältnis zu der Körperoberfläche wirkt. So kann das Arzneimittelreservoir auch ein Hydrogel enthalten oder kann ein verschlossener Beutel in einer "Lappen"-artigen Struktur sein, worin das Arzneimittel und das Hydroxidabgebende Mittel in dem Beutel als flüssige oder halbfeste Formulierung vorliegen.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist eine grafische Darstellung der kumulativen Menge von Estradiol aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 1 beschrieben.
2 ist eine grafische Erläuterung der kumulativen Menge an Ketoprofen aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 2 beschrieben.
3 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Phenylpropanolamin aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 3 beschreiben.
4 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Ibuprofen aus einem Gel, das in Beispiel 5 beschrieben ist.
5 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Phenylpropanolamin aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 6 beschrieben.
6 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Phenylpropanolamin aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 7 beschrieben.
7 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Phenylpropanolamin aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 8 beschrieben.
8 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Estradiol aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 9 beschrieben.
9 ist eine zeichnerische Darstellung der kumulativen Menge von Estradiol aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 10 beschrieben.
10 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Estradiol von einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 11 beschrieben.
11 ist eine grafische Erläuterung der kumulativen Menge von Phenylpropanolamin aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 12 beschrieben.
12 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Diclofenac aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 16 beschrieben.
13 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Diclofenac aus einem Gel, wie in Beispiel 17 beschrieben.
14 ist eine zeichnerische Erläuterung der kumulativen Menge von Testosteron aus einem Matrix-Lappen, wie in Beispiel 18 beschrieben.
Arbeitsweisen für Ausführungen der Erfindung
1. Definitionen und Übersicht
Vor der Beschreibung der vorliegenden Erfindung im Einzelnen soll verstanden werden, daß diese Erfindung nicht auf spezielle Arzneimittel oder Arzneimittelabgabesysteme beschränkt ist, da diese variieren können. Es ist auch zu verstehen, daß hierfür verwendete Terminologie lediglich zum Zwecke einer Beschreibung spezieller Ausführungsformen dient und nicht den Erfindungsgedanken beschränken soll.
Es muß auch bemerkt werden, daß in dieser Beschreibung und den angefügten Ansprüchen die Singular-Formen "ein", "eine", und "der, die, das" so verwendet werden, daß sie die Pluralformen einbeziehen, wenn nicht der Kontext klar etwas anderes bestimmt. So schließt beispielsweise die Bezugnahme auf "ein pharmakologisch aktives Mittel" ein Gemisch zweier oder mehrerer solcher Verbindungen ein, die Bezugnahme auf "ein Hydroxid-freisetzendes Mittel" Gemische zweier oder mehrerer Hydroxid-freisetzender Mittel und dergleichen.
Beim Beschreiben und Beanspruchen der vorliegenden Erfindung wird die folgende Terminologie nach den unten angegebenen Definitionen verwendet.
Die Begriffe "Behandeln" und „Behandlung" werden hier so verwendet, daß sie Bezug nehmen auf die Verminderung der Schwere oder der Häufigkeit von Symptomen, die Eliminierung von Symptomen und/oder der diesen zugrundeliegenden Ursachen, die Vorbeugung des Auftretens von Symptomen und/oder der diesem zugrundeliegenden Ursachen, sowie die Verbesserung oder Heilung der Schäden. Die vorliegende Methode einer "Behandlung" eines Patienten umfaßt somit, wie der Begriff hier verwendet wird, sowohl die Verhinderung einer Störung eines predisponierten Patienten wie auch eine Behandlung der Störung bei einem klinisch symptomatischen Patienten.
Der Begriff "Hydroxid-freigebendes Mittel", wie hier verwendet, soll ein Mittel bedeuten, das freie Hydroxidionen in einer wäßrigen Umgebung freisetzt. Das Mittel kann Hydroxidionen enthalten und somit die Ionen direkt (zum Beispiel ein Alkalimetallhydroxid) freisetzen, oder das Mittel kann ein solches sein, auf das chemisch in einer wäßrigen Umgebung so eingewirkt wird, daß es Hydroxidionen erzeugt (zum Beispiel ein Metallcarbonat).
Die Begriffe "aktives Mittel", "Arzneimittel", und "pharmakologisch aktives Mittel" werden austauschbar hier verwendet, um ein chemisches Material oder eine chemische Verbindung zu bezeichnen, die einen erwünschten Effekt einleiten, und schließen Mittel ein, die therapeutisch wirksam, prophylaktisch effektiv oder kosmetisch wirksam sind. Eingeschlossen sind auch Derivate und Analoga jener speziell erwähnten Verbindungen und Verbindungsklassen, die auch den erwünschten Effekt einleiten.
Unter "therapeutisch wirksame" Menge versteht man eine nicht-toxische, aber ausreichende Menge eines Wirkstoffes, um den erwünschten therapeutischen Effekt zu erzielen.
Unter "transdermale" Arzneimittelabgabe versteht man die Verabreichung eines Arzneimittels an die Hautoberfläche eines Patienten, so daß das Arzneimittel durch das Hautgewebe und in den Blutstrom des Patienten geht und dabei einen systemischen Effekt erzielt. Der Begriff "transdermal" soll "transmucosale" Arzneimittelverabreichung einschließen, das heißt Verabreichung eines Arzneimittels auf die Schleimhaut (zum Beispiel sublingual, buccal, vaginal, rectal) -oberfläche eines Patienten derart, daß das Arzneimittel das Schleimhautgewebe durchdringt und in die Blutbahn des Patienten gelangt.
Der Begriff "örtliche Verabreichung" wird in seinem üblichen Sinn verwendet und bedeutet eine Abgabe des örtlich zu verabreichenden Arzneimittels oder pharmakologischen Wirkstoffes an die Haut oder Schleimhaut, wie beispielsweise bei der Behandlung verschiedener Hautkrankheiten. Örtliche Verabreichung ergibt im Gegensatz zu transdermaler Verabreichung eher einen örtlichen als einen systemischen Effekt. Wenn nichts anderes angegeben ist oder sich ergibt, sind die Begriffe "örtliche Arzneimittelverabreichung" und "transdermale Arzneimittelverabreichung" austauschbar verwendet.
Der Begriff "Körperoberfläche" wird verwendet, um Haut- oder Schleimhautgewebe zu bezeichnen.
Unter einem „vorbestimmten Bereich" von Haut oder Schleimhautgewebe, der sich auf einen Haut- oder Schleimhautbereich bezieht, durch welchen eine Formulierung von Arzneimittel-Verbesserer abgegeben wird, soll ein definierter Bereich verstanden werden, der intakte, ungebrochene, lebende Haut oder ebensolches Schleimhautgewebe definiert. Jener Bereich wird gewöhnlich etwa 5 cm² bis etwa 200 cm², noch häufiger etwa 5 cm² bis etwa 100 cm², bevorzugt etwa 20 cm² bis etwa 60 cm² betragen. Es liegt jedoch für den Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimittelabgabe auf der Hand, daß der Bereich von Haut oder Schleimhaut, durch welchen Arzneimittel verabreicht wird, wesentlich variieren kann, in Abhängigkeit von der Pflastergestaltung, der Dosis und dergleichen.
"Penetrationsverbesserung" oder "Permeationsverbesserung", wie hier verwendet, betrifft eine Steigerung der Permeabilität der Haut oder des Schleimhautgewebes für das ausgewählte pharmakologische wirksame Mittel, d. h. so, daß die Geschwindigkeit, mit welcher das Mittel hindurchgeht (d. h., der "Fluß" des Mittels durch die Körperoberfläche) in Bezug auf die Geschwindigkeit, die ohne Permeationsverbesserung erhalten würde, zunimmt. Die verbesserte Permeation, die durch die Verwendung solcher Verbesserer bewirkt wird, kann durch Messung der Diffusionsgeschwindigkeit von Arzneimittel durch tierische oder menschliche Haut, beispielsweise unter Verwendung einer Transdiffussionsapparatur nach Franz, wie in der Technik bekannt, oder in den Beispielen hier verwendet, beobachtet werden.
Unter einer "wirksamen" Menge eines Permeationsverbessers versteht man eine nicht giftige, nicht zerstörende, aber ausreichende Menge des Verbesserers, um die erwünschte Steigerung der Hautpermeabiltität und entsprechend die erwünschte Penetrationstiefe, Verabreichungsgeschwindigkeit und Menge an abgegebenem Arzneimittel zu erreichen.
"Träger" oder "Vehikel", wie hier verwendet, beziehen sich auf Trägermaterialien, die für transdermale Arzneimittelverabreichung bekannt sind. Träger und Vehicle, die hier brauchbar sind, schließen irgendwelche der in der Technik bekannte Materialien ein, die nicht giftig sind und nicht mit anderen Komponenten der Zusammensetzung in nicht schädlicher Weise wechselwirken.
Der Begriff "wäßrig" bedeutet eine Formulierung oder ein Arzneimittelabgabesystem, die/das Wasser enthält oder nach dem Auftragen auf die Haut oder das Schleimhautgewebe wasserhaltig wird.
Ein "Peptidyl-Arzneimittel", wie hier verwendet, ist ein aktives Mittel, Arzneimittel oder pharmakologisch wirksames Mittel, das jeweils ein Peptid, Polypeptid oder Protein umfaßt. Pharmakologisch aktive Derivate und Fragmente von Peptidylarzneimitteln sind ebenfalls einbezogen. Zur Erleichterung der Diskussion wird ein "Peptidyl-Arzneimittel" auch eine einzelne Aminosäure und Derivate davon einschließen.
Ein "Peptid" bezieht sich auf ein Polymer, in welchem die Monomere Aminosäuren sind, die über Amid-Bindungen miteinander verbunden sind. "Peptide" sind allgemein kleiner als Proteine, d. h. etwa 2 bis etwa 10 Aminosäuren lang. Der Begriff "Peptid" schließt "Dipeptide" aus zwei Aminosäuren und "Tripeptide" aus drei aufeinanderfolgenden, miteinander verbundenen Aminosäuren und so weiter ein.
Ein "Polypeptid" bezeichnet ein Polymer von Aminosäuren, das allgemein aus etwa 10 bis etwa 50 Aminosäuren besteht.
Ein "Protein", wie hier verwendet, bezeichnet ein Polymer von Aminosäuren, üblicherweise mit über 50 Aminosäuren. Die Proteine, die als Peptidylarzneimittel der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können natürlich vorkommende Proteine, modifizierte natürlich vorkommende Proteine oder chemisch synthetisierte Proteine sein, die den natürlich vorkommenden Proteinen gleichen können aber nicht identisch mit diesen sein müssen.
Demnach betrifft die Erfindung ein Verfahren, eine Zusammenzusetzung und ein Arzneimittelabgabesystem für die Steigerung der Geschwindigkeit, mit welcher ein Wirkstoff durch die Körperoberfläche eines Patienten permeiert, wobei das Verfahren darin besteht, daß man Wirkstoff an einen vorbestimmten Bereich der Körperoberfläche des Patienten in Kombination mit einem Hydroxidfreigebenden Mittel in einer wirksamen Menge abgibt, um den Fluß des Mittels durch die Körperoberfläche ohne Verursachung von Schäden zu verbessern.
II. Das Hydroxid-freisetzende Mittel:
Das "Hydroxid-freisetzende Mittel" ist eine chemische Verbindung, die freie Hydroxidionen in Gegenwart eines wäßrigen Fluids ersetzt. Das wäßrige Fluid kann natürliche Feuchtigkeit auf der Hautoberfläche sein oder ein verwendeter Lappen oder eine Zusammensetzung kann zugesetztes Wasser enthalten und/oder in Verbindung mit einer verschließenden Rückenschicht benutzt werden. Ähnlich ist eine flüssige oder halbfeste Formulierung, die verwendet wird, vorzugsweise wäßrig oder wird in Verbindung mit einer Deckschicht eines Abdeckungsmaterials verwendet.
Ein Hydroxid-freisetzendes Mittel kann verwendet werden, vorausgesetzt, daß die Verbindung freie Hydroxidionen in Gegenwart eines wäßrigen Fluids freigibt. Beispiele geeigneter Hydroxidfreisetzender Mittel sind, wenn auch nicht ausschließlich, anorganische Hydroxide, anorganische Oxide und Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze schwacher Säuren. Anorganische Hydroxide sind beispielsweise Ammoniumhydroxid, Alkalimetallhydroxid und Erdalkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid und dergleichen. Anorganische Oxide schließen beispielsweise Magnesiumoxid, Calciumoxid und dergleichen ein. Metallsalze schwacher Säuren sind beispielsweise Natriumacetat, Natriumborat, Natriummetaborat, Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, Natriumphosphat (dreibasisch), Natriumphosphat (zweibasisch), Kaliumcarbonat, Kaliumbicarbonat, Kaliumcitrat, Kaliumacetat, Kaliumphosphat (zweibasisch), Kaliumphosphat (dreibasisch), Ammoniumphosphat (zweibasisch) und dergleichen. Bevorzugte Hydroxidfreisetzende Mittel sind Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Es ist wichtig, daß die Menge des Hydroxid-freisetzenden Mittels in irgendeinem Lappen oder in der Formulierung so optimiert wird, daß sich der Fluß des Arzneimittels durch die Körperoberfläche verbessert, während jegliche Möglichkeit einer Hautzerstörung minimiert wird. Im Allgemeinen bedeutet dies, daß der pH-Wert an der Körperoberfläche, die in Berührung mit einer Formulierung oder einem Arzneimittelabgabesystem nach der Erfindung steht (d. h. an der Grenzfläche zwischen der Körperoberfläche und der Formulierung oder dem Abgabesystem), im Bereich von etwa 8,5 bis 13, vorzugsweise etwa 8,5 bis 11,5 liegt. Dies wird üblicherweise, obwohl nicht notwendigerweise bedeuten, daß der pH-Wert der Formulierung oder Arzneimittelzusammensetzung, die in einem Abgabesystem enthalten ist, im Bereich von etwa 8,5 bis 13, vorzugsweise etwa 8,5 bis 11, 5 liegt.
Für anorganische Hydroxide wird die Menge an Hydroxid-freisetzendem Mittel etwa 0,5 Gewichtsprozent bis 4,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5 Gewichtsprozent bis 3,0 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt etwa 0,75 Gewichtsprozent bis 2,0 Gewichtsprozent und optimal etwa 1,0 Gewichtsprozent einer örtlich aufgebrachten Formulierung oder eines Arzneimittelreservoirs eines Arzneimittelabgabesystems oder "Lappens" ausmachen. Die oben erwähnte Menge gilt für Formulierungen und Lappen, in denen der Wirkstoff (1) ein ungeladenes Molekül ist, d. h. das Phenylpropanolamin in nicht ionisiertem Zustand als freie Base vorliegt, und (2) keine zusätzlichen Verbindungsarten in der Formulierung oder dem Lappen vorliegen, die mit anorganischem Hydroxid reagieren könnten oder durch das anorganische Hydroxid neutralisiert würden. Für Formulierungen und Lappen, in denen das Phenylpropanolamin in der Form eines Säureadditionssalzes vorliegt und/oder wenn zusätzliche Verbindungsarten in den Formulierungen oder Systemen vorliegen, die mit dem Hydroxid-freisetzenden Mittel neutralisiert oder umgesetzt werden könnten (d. h. saure inaktive Bestandteile), wird die Menge von anorganischem Hydroxid in Gesamtheit (1) der zum Neutralisieren des Säureadditionssalzes und/oder anderer mit Base neutralisierbaren Verbindungsarten erforderlichen Menge plus (2) etwa 0.5 Gewichtsprozent bis 4,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5 Gewichtsprozent bis 3,0 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt etwa 0,75 Gewichtsprozent bis 2,0 Gewichtsprozent und optimal etwa 1,0 Gewichtsprozent der Formulierung oder des Arzneimittelreservoirs sein. Das heißt, für ein Säureadditionssalz von Phenylpropanolamin sollte das anorganische Hydroxid in einer Menge vorhanden sein, die gerade ausreicht, das Salz zu neutralisieren plus einer zusätzlichen Menge (das heißt etwa 0,5 Gewichtsprozent bis 4,0 Gewichtsprozent, vorzugsweise etwa 0,5 Gewichtsprozent bis 3,0 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt etwa 0,75 Gewichtsprozent bis 2,0 Gewichtsprozent und optimal etwa 1,0 Gewichtsprozent), um den Fluß des Arzneimittels durch die Haut oder das Schleimhautgewebe zu verbessern. Für Pflaster oder Lappen werden die oben erwähnten Prozentsätze relativ zu dem gesamten Trockengewicht der Formulierungskomponenten und des Klebstoff-, Gel- oder Flüssigkeitsreservoirs zugegeben.
Für andere Hydroxid-freisetzende Mittel, wie anorganische Oxide und Metallsalze, schwacher Säuren, kann die Menge an Hydroxid-freisetzenden Mittel in der Formulierung oder in dem Arzneimittel freigebenden System wesentlich höher sein, wie so hoch wie 20 Gewichtsprozent, in einigen Fällen so hoch wie 25 Gewichtsprozent oder höher, wird aber allgemein im Bereich von etwa 2 Gewichtsprozent bis 20 Gewichtsprozent liegen.
Noch größere Mengen an Hydroxid-freisetzendem Mittel können durch Steuern der Geschwindigkeit und/oder Abgabemenge des Hydroxid-freisetzenden Mittels vorzugsweise während der Arzneimittelabgabeperiode selbst verwendet werden.
Für alle Hydroxid-freisetzende Mittel wird jedoch hier die optimale Menge eines speziellen Mittels von der Stärke oder Schwäche der Base, dem Molekulargewicht der Base und anderen Faktoren abhängen, wie der Anzahl ionisierbarer Stellen im verabreichten Arzneimittel und in anderen sauren Verbindungsarten in der Formulierung oder dem Pflaster oder Lappen. Ein Fachmann kann leicht die optimale Menge für ein spezielles Mittel bestimmen.
III. Das aktive Mittel (Wirkstoff)
Das verabreichte aktive Mittel kann irgendeine Verbindung sein, die geeignet für örtliche, transdermale oder transmucosale Abgabe ist und einen erwünschten lokalen oder systemischen Effekt einleitet. Solche Substanzen schließen die breiten Klassen von Verbindungen ein, die normalerweise durch Körperoberflächen und Membranen einschließlich der Haut ins Innere übertragen werden. Im Allgemeinen schließt dies folgende Präparate ein: analgetische Mittel, Anästhesiemittel, Antiarthritismittel, respiratorische Arzneimittel, einschließlich antiasmathischer Mittel; Antikrebsmittel einschließlich antineoplastischer Arzneimittel, anticholinergische Mittel, anticonvulsiver Mittel, antidepressive Mittel, antidiabetische Mittel, Antidiarrhoemittel, Antiwurmmittel, Antihistaminmittel, Anthihyperlipidämiemittel, antihypertensive Mittel, antiinfektiöse Mittel, wie Antibiotika und antivirale Mittel, Antientzündungsmittel, Antimigränepräparate, Mittel gegen Übelkeit, antineoplastische Mittel, Anti parkinsonmittel, Antijuckreizmittel, antipsychotische Mittel, antipyretische Mittel, antispasmodische Mittel, Antituberkulosemittel, Antigeschwürmittel, Antivirusmittel, angstlösende Mittel, Appetitzügler, Mittel gegen Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADD) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktvititätsstörungen (ADHD)-Mittel), Herzgefäßpräparate einschließlich Calciumkanalblocker, ZNS-Mittel, Betablocker und antiarrhytmische Mittel, Zentralnervensystemstimulantien, Husten- und Erkältungspräparate, einschließlich Mittel gegen Verstopfung, Diuretika, genetische Materialien, pflanzliche Heilmittel, Hormonolytika, Schlafmittel, Hypoglykämiemittel, Immunosuppressionsmittel, Leukotrieninhibitoren, Mitoseinhibitoren, Muskelentspannungsmittel, narkotische Antagonisten, Nikotin, Nährstoffpräparate, wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und Fettsäuren, ophtalmische Mittel, wie Antiglaukommittel, Parasympatholytika, Peptidarzneimittel, Psychostimulantien, Sedativa, Steroide, Sympathomimetika, Tranquilizer und gefäßerweiternde Mittel, einschließlich Mittel für allgemeine Herzkranzgefäße, periphere Gefäße und zerebrale Gefäße.
Die Menge an aktivem Mittel, die verabreicht wird, hängt von einer Reihe von Faktoren ab und wird von Patient zu Patient variieren und von dem speziell verabreichten Arzneimittel, der speziellen Erkrankung oder den speziellen Symptomen, die zu behandeln sind, der Ernsthaftigkeit der Symptome, dem Alter, dem Gewicht und der allgemeinen Verfassung des Patienten sowie der Beurteilung des behandelnden Arztes abhängen. Andere Faktoren, die für die transdermale Arzneimittelabgabe speziell sind, schließen die Löslichkeit und Permeabilität des Trägers und der Klebstoffschicht in einer Arzneimittelabgabeeinrichtung, wenn eine solche verwendet wird, und die Zeitdauer, während welcher eine solche Einrichtung an der Haut oder andere Körperoberfläche fixiert wird. Die Mindestmenge von Arzneimittel wird von dem Erfordernis bestimmt, daß genügend Arzneimittelmenge in einer Einrichtung oder Zusammensetzung vorhanden sein muss, um die erwünschte Abgabegeschwindigkeit für die gegebene Anwendungsperiode aufrecht zu erhalten. Die maximale Menge für Sicherheitszwecke wird durch das Erfordernis bestimmt, daß die vorhandene Arzneimittelmenge nicht die Abgabegeschwindigkeit überschreiten darf, die toxische Werte erreicht. Allgemein wird die maximale Konzentration durch die Menge eines Mittels bestimmt, die in dem Träger aufgenommen werden kann ohne Erzeugung nachteiliger histologischer Effekte, wie Reizung, ein unannehmbar hoher Anfangspuls des Mittels in dem Körper oder nachteilige Effekte auf die Charakteristiken der Abgabeeinrichtung, wie Verlust von Klebrigkeit, Viskosität oder Verschlechterung anderer Eigenschaften.
Bevorzugte Klassen aktiver Mittel sind in den folgenden Abschnitten beschrieben:
A. Pharmakologisch aktive Amine.
Das aktive Mittel kann eine pharmakologisch aktive stickstoffhaltige Base, wie beispielsweise ein primäres Amin, ein sekundäres Amin oder ein tertiäres Amin sein, oder es kann ein aromatischer oder nicht aromatischer stickstoffhaltiger Heterozyklus sein, eine andere Azo-Verbindung, ein Imin oder eine Kombination jedes derselben.
Beispiele spezieller primärer Amine sind, wenn auch nicht beschränkt hierauf, Amphetamin, Norepinephrin, Phenylpropanolamin (einschließlich jedes der vier Isomeren, einzeln oder in Kombination untereinander, das heißt (+)-Norephedrin, (-)-Norephedrin, (+)-Norpseudoephedrin, und (-)-Norpseudoephedrin), und Pyrithiamin.
Beispiele sekundärer und tertiärer Amine sind etwa, aber nicht hierauf beschränkt: Amiodaron, Amitryptylin, Azithromycin, Benzphetamin, Bromopheniramin, Chlorambucil, Chloroprocain, Chlorochin, Chlorpheniramin, Chlorothen, Chlorpromazin, Cinnarizin, Clarthromycin, Clomiphen, Cyclobenzaprin, Cyclopentolat, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Demeclocyclin, Dibucain, Dicyclomin, Diethylproprion, Diltiazem, Dimenhydrinat, Diphenhydramin, Diphenylpyralin, Disopyramid, Doxepin, Doxycyclin, Doxylamin, Dypyridam, Ephedrin, Epinephrin, Ethylendiamin-Tetraessigsäure (EDTA), Erythromycin, Flurazepam, Gentianviolet, Hydroxychlorochin, Imipramin, Isoproterenol, Isothipendyl, Levomethadyl, Lidocain, Loxarin, Mechlorethamin, Melphalan, Methadon, Methafurylene, Methapheniline, Methapyrilene, Methdilazine, Methotimeperazin, Methotrexat, Metoclopramid, Minocyclin, Naftifin, Nicardipin, Nicotin, Nizatidin, Orphenadrin, Oxybutynin, Oxytetracyclin, Phenindamin, Pheniramin, Phenoxybenzamin, Phentolamin, Phenylephrin, Phenyltoloxamin, Procainamid, Procain, Promazin, Promethazin, Proparacain, Propoxycain, Propoxyphen, Pyrilamin, Ranitidin, Scopolamin, Tamoxifen, Terbinafin, Tetracain, Tetracyclin, Thonzylamin, Tranadol, Triflupromazin, Trimeprazin, Trimethylbenzamid, Trimipramin, Tripelennamin, Troleandomycin, Uracilsenf, Verapamil und Vonedrin.
Beispiele nicht aromatischer heterozyklischer Amine sind, aber nicht ausschließlich Alprazolam, Amoxapin, Arecolin, Astemizol, Atropin, Azithromycin, Benzapril, Benztropin, Beperiden, Bupracain, Buprenorphin, Buspiron, Butorphanol, Coffein, Capriomycin, Ceftriaxon, Chlorazepat, Chlorcyclizin, Chlordiazepoxid, Chlorpromazin, Chlorthiazid, Ciprofloxacin, Cladarabin, Clemastin, Clemizol, Clindamycin, Clofazamin, Clonazepam, Clonidin, Clozapin, Cocain, Codein, Cyclizin, Cyproheptadin, Dacarbazin, Dactinomycin, Desipramin, Diazoxid, Dihydroergotamin, Diphenidol, Diphenoxylat, Dipyridamol, Doxapram, Ergotamin, Estazolam, Famciclovir, Fentanyl, Flavoxat, Fludarabin, Fluphenazin, Flurazepam, Fluvastin, Folsäure, Ganciclovir, Granisetron, Guanethidin, Halazepam, Haloperidol, Homatropin, Hydrocodon, Hydromorphon, Hydroxyzin, Hyoscyamin, Imipramin, Itraconazol, Keterolac, Ketoconazole, Levocarbustin, Levorphon, Lincomycin, Lomefloxacin, Loperamid, Lorazepam, Losartan, Loxapin, Mazindol, Meclizin, Meperidin, Mepivacain, Mesoridazin, Methdilazin, Methenamin, Methimazol, Methotrimeperazin, Methysergid, Metronidazol, Midazolam, Minoxidil, Mitomycin C, Molindon, Morphin, Nafzodon, Nalbuphin, Naldixinsäure, Nalmefen, Naloxon, Naltrexon, Naphazolin, Nedocromil, Nicotin, Norfloxacin, Ofloxacin, Ondansetron, Oxazepam, Oxycodon, Oxymetazolin, Oxymorphon, Pemolin, Pentazocin, Pentostatin, Pentoxyfyl line, Perphenazin, Phentolamin, Physostigmin, Pilocarpin, Pimozid, Pramoxin, Prazosin, Prochlorperazin, Promazin, Promethazin, Pyrrobutamin, Quazepam, Chinidin, Chinin, Rauwolfia-Alkaloide, Riboflavin, Rifabutin, Risperidon, Rocuronium, Scopalamin, Sufentanil, Tacrin, Temazepam, Terazosin, Terconazol, Terfenadin, Tetrahydrazolin, Thiordazin, Thiothixen, Ticlodipin, Timolol, Tolazolin, Tolazamid, Tolmetin, Trazodon, Triazolam, Triethylperazin, Trifluopromazin, Trihexylphenidyl, Trimeprazin, Trimipramin, Tubocurarin, Vecuronium, Vidarabin, Vinblastin, Vincristin, Vinorelbin and Xylometazolin.
Beispiele aromatischer heterozyklischer Amine sind etwa, aber nicht ausschließlich Acetazolamid, Acyclovir, Adenosinphosphat, Allopurinal, Alprazolam, Amoxapin, Amrinone, Apraclonidin, Azatadin, Aztreonam, Bisacodyl, Bleomycin, Brompheniramin, Buspiron, Butoconazole, Carbinoxamin, Cefamandol, Cefazol, Cefixim, Cefmetazol, Cefonicid, Cefoperazon, Cefotaxim, Cefotetan, Cefpodoxim, Ceftriaxon, Cephapirin, Chloroquin, Chlorpheniramin, Cimetidin, Cladarabin, Clotrimazol, Cloxacillin, Didanosin, Dipyridamol, Doxazosin, Doxylamin, Econazol, Enoxacin, Estazolam, Ethionamid, Famciclovir, Famotidin, Fluconazol, Fludarabin, Folsäure, Ganciclovir, Hydroxychlorochin, Iodoquinol, Isoniazid, Isothipendyl, Itraconazol, Ketoconazol, Lamotrigin, Lansoprazol, Lorcetadin, Losartan, Mebendazol, Mercaptopurin, Methafurylen, Methapyrilin, Methotrexat, Metronidazol, Miconazol, Midazolam, Minoxidil, Nafzodone, Naldixinsäure, Niacin, Nicotin, Nifedipin, Nizatidin, Omeperazol, Oxaprozin, Oxiconazol, Papaverin, Pentostatin, Phenazopyridin, Pheniramin, Pilocarpin, Piroxicam, Prazosin, Primaquin, Pyrazinamid, Pyrilamin, Pyrimethamin, Pyrithiamin, Pyroxidin, Chinidin, Chinin, Ribaverin, Rifampin, Sulfadiazine, Sulfamethizol, Sulfamethoxazol, Sulfasalazin, Sulfasoxazol, Terazosin, Thiabendazol, Thiamin, Thioguanin, Thonzylamin, Timolol, Trazodon, Triampteren, Triazolam, Trimethadion, Trimethoprim, Trimetrexat, Triplenamin, Tropicamid and Vidarabin.
Beispiele von Azo-Verbindungen sind Phenazopyridin and Sulfasalazin während Beispiele von Iminen Cefixim, Cimetidin, Clofazimin, Clonidin, Dantrolen, Famotidin, Furazolidon, Nitrofurantoin, Nitrofurazon and Oxiconazol einschließen.
Kombinationen der oben erwähnten Arzneimittel und/oder Kombinationen eines oder mehrerer der oben erwähnten Arzneimittel mit Wirkstoff unterschiedlichen Typs können auch unter Verwendung der Methodologie der vorliegenden Erfindung bereitet werden.
Beispiele besonders bevorzugter stickstoffhaltiger Arzneimittel, die unter Verwendung der Methoden, Zusammensetzungen und Systeme der Erfindung verabreicht werden können, sind Phenylpropanolamin und Oxybutynin.
Phenylpropanolamin, oder 2-Amino-1-Phenyl-1-Propanol ist beispielsweise von Kanfer et al., in Analytical Profiles of Drug Substances, Band 12, K. Florey, Herausgeber (New York: Academic Press, 1983) beschrieben. Phenylpropanolamin ist ein symphatomimetisches Mittel, das als ein Annorektikum, ein Decongestiermittel, ein angstlösendes Mittel und als ein Arzneimittel für die Abnahme von Ermüdung und Verwirrtheit verwendet wurde. Siehe beispielsweise US-Patentschriften Nr. 5,019,594 von Wurtman et al., 5,260,073 von Phipps, und 5,096,712 von Wurtman. Phenylpropanolamin hat zwei chirale Zentren und existiert somit als vier unterschiedliche Isomere, die allgemein wie folgt bezeichnet werden: (+)-Norephedrn, (-)-Norephedrin, (+)-Norpseudoephedrin, and (-)-Norpseudoephedrin. Allgemein sind (-)-Norephedrn and (+)-Norpseudoephedrin als die aktiveren Isomeren für die meisten physiologischen Verwendungen bekannt. Phenylpropanolamin kann als ein Racemat verabreicht werden, das heißt als ein Gemisch von zwei oder mehr der vier Isomeren von Phenylpropanolamin, allgemein als ein razemisches Gemisch von (-)-Norephedrin and (+)-Norephedrin oder irgendeines der vier Isomeren kann einzeln verabreicht werden. Phenylpropanolamin wird gewöhnlich als ein Anorrektikum (das heißt als Appetitzügler) verabreicht oder kann als ein Decongestiermittel, als ein angstlösendes Mittel oder zur Verminderung von Ermüdungs- und Verwirrtheitserscheinungen verwendet werden. Am üblichsten wird das Arzneimittel entweder als ein anorektisches Mittel oder als Decongestiermittel eingesetzt. Allgemein wird eine Tagesdosis von razemischem Phenylpropanolamin unter Verwendung der vorliegenden Formulierungen und Abgabesysteme im Bereich von etwa 10 mg/Tag bis etwa 250 mg/Tag, vorzugsweise bei etwa 25 mg/Tag bis 200 mg/Tag liegen.
Oxybutynin wird als ein anticholinerges, antispasmodisches Arzneimittel eingestuft und wird üblicherweise bei der Behandlung von Patienten verwendet, die an einer überaktiven Blase, zum Beispiel neurogene Blase, leiden. Siehe beispielsweise US Patentschrift Nr. 5,674,895 von Guittard et al.. Oxybutynin enthält ein chirales Zentrum und kann daher entweder als Racemat oder als Einzelisomer verabreicht werden. Es gibt einige Uneinigkeit darüber, ob die Aktivität des Racemats auf dem S-Enantiomer oder dem R-Enantiomer beruht, es scheint aber so, daß die Aktivität vorherrschend in dem R-Enantiomer vorliegt. Siehe Noronha-Blob (1990) J. Pharmacol. Exp. Ther. 256(2):562–567 und Goldenberg (1999) Clin Ther. 21(4):634–642. U.K.-Patent Nr. 940,540 beschreibt die Herstellung von razemischem Oxybutynin. Die Synthese von (S)-Oxybutynin ist auch bekannt. Beispielsweise kann das S-Enantiomer durch Auflösung des Zwischenprodukts Mandelsäure und anschließende Veresterung erhalten werden. Siehe Kachur et al. (1988) J. Pharmacol. Exp. Ther. 247(3):867–72. Das R-Enantiomer kann erhalten werden, indem man zunächst 4-Diethylamino-2-butinylchlorid aus Dichlorobutin herstellt, gefolgt von der Umsetzung des einzelnen R-Enantiomers von Cyclohexylphenylglycolsäure mit dem hergestellten 4-Diethylamino-2-butinylchlorid, um das R-Enantiomer von 4-Diethylamino-2-butinylphenylcyclohexylglycolat, das heißt (R)-Oxybutynin erhalten. Siehe U.S. Patentschrift 6,123,961 für Aberg. Alternativ können die einzelnen Isomeren aus dem razemischen Gemisch von Oxybutynin unter Verwendung bekannter Methoden, wie Methoden auf der Basis von Chromatographie, die ein chirales Substrat verwenden, isoliert werden. die transdermale Verab reichung von Oxybutynin ist brauchbar in verschiedenen Kontexten, wie einem Fachmann auf der Hand liegt. Beispielsweise ist die transdermale Verabreichung von Oxybutynin brauchbar bei der Behandlung von Harndrang, Harnhäufigkeit, Inkontinenz und schmerzhaftem oder schwierigem Urinieren. Allgemein werden diese Störungen, obwohl nicht notwendigerweise, durch eine neurogene Blase verursacht. Außerdem sind die vorliegenden Zusammensetzungen und Arzneimittelabgabesysteme brauchbar, um Oxybutynin zu verabreichen, um andere Zustände und Störungen zu behandeln, die verantwortlich für transdermale Verabreichung von Oxybutynin sind. Beispielsweise kann Oxybutynin transdermal verabreicht werden, um Patienten zu behandeln, die an Detrusor Hyperreflexia und Detrusor-Instabilität leiden. Allgemein wird eine Tagesdosis von razemischen Oxybutynin unter Verwendung der vorliegenden Formulierungen und Abgabesysteme im Bereich von etwa 1 bis 20 mg über eine Periode von 24 Stunden betragen. Die Tagesdosis eines einzelnen Enantiomers von Oxybutynin, das heißt (S)-Oxybutynin oder (R)-Oxybutynin unter Verwendung der vorliegenden Formulierungen und Abgabesysteme ist vorzugsweise geringer als die entsprechende Racemat-Dosis. Speziell ist es bevorzugt, daß die Enantiomerdosis im Bereich von etwa 0,5 bis 15 mg über 24 Stunden beträgt.
Da viele Amin-Arzneimittel kommerziell nur in der Salzform verfügbar sind, das heißt in der Form eines Säureadditionssalzes, beseitigt die Verwendung eines Hydroxid-Freisetzungsmittels als Permeationsverbesserer die Notwendigkeit, das Arzneimittel in die Form der freien Base vor der Lappen- oder Pflasterherstellung umzuwandeln. Das heißt, das Hydroxid-Freisetzungsmittel kann während der Pflaster- oder Lappenherstellung zusammen mit in dem Säureadditionssalz eingearbeitet werden und so das Arzneimittel während der Herstellung und nicht erst danach neutralisieren.
B. Nichtsteroidale-Antientzündungsmittel (NSAIDS)
Geeignete nichtsteroidale-Antientzündungsmittel, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen folgende ein, sind aber nicht hierauf beschränkt: Propionsäurederivate, wie Ketoprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Naproxen, Fenoprofen, Benoxaprofen, Indoprofen, Pirprofen, Carprofen, Oxaprozin, Pranoprofen, Suprofen, Alminoprofen, Butibufen, Fenbufen und Tiaprofensäure, Acetylsalicylsäure, Apazon, Diclofenac, Difenpiramid, Diflunisal, Etodolac, Flufenaminsäure, Indomethacin, Ketorolac, Meclofenamat, Mefenaminsäure, Nabumeton, Phenylbutazon, Piroxicam, Salicylsäure, Sulindac, Tolmetin und Kombinationen eines der obigen. Bevorzugte NSAIDs sind Ibuprofen, Diclofenacnatrium, Ketoprofen, Ketorolac und Piroxicam.
Das NSAID oder NSAIDs können gemeinsam einem oder mehreren zusätzlichen aktiven Mitteln verabreicht werden, zum Beispiel mit antihistaminischen Mitteln, wie Diphenhydramin und Chlorpheniramin (besonders Diphenhydraminhydrochlorid und Chlorpheniraminmaleat); Corticosteroide, ein schließlich Corticosteroiden mit geringer Stärke, wie Hydrocortison, Hydrocortison-21-Monoester (zum Beispiel, Hydrocortisone-21-acetat, Hydrocortison-21-butyrat, Hydrocortison-21-propionat, Hydrocortison-21-valerat, usw.), Hydrocortison-17,21-diester (zum Beispiel Hydrocortison-17,21-diacetat, Hydrocortison-17-acetat-21-butyrat, Hydrocortison-17,21-dibutyrat, etc.), Alclometason, Dexamethason, Flumethason, Prednisolon und Methylprednisolon, sowie Corticosteroide mit höherer Stärker, wie Clobetasolpropionat, Betamethasonbenzoat, Betamethasondiproprionat, Diflorasonediacetat, Fluocinonid, Mometasonfuroat, Triamcinolonacetonid und dergleichen, lokale Anästhetika, wie Phenol, Benzocain, Lidocain, Prilocain und Dibucain, örtliche Analgetika, wie Glycolsalicylat, Methylsalicylat, L-Menthol, D,L-Campher und Capsaicin, sowie Antibiotika. Bevorzugte zusätzliche Mittel sind antibiotische Mittel, diskutiert in Abschnitt F, nachfolgend.
Die oben erwähnten Verbindungen können transdermal unter Verwendung des Verfahrens, der Zusammensetzung und des Systems nach der Erfindung zur Behandlung eines Patienten mit einem/einer auf NSAID ansprechenden Zustand oder Störung verabreicht werden. Typischerweise werden NSAIDs als Antientzündungsmittel und/oder analgetische Mittel verwendet und demnach können sie benutzt werden, um Patienten zu behandeln, die von Rheuma oder Arthritis befallen sind, einschließlich beispielsweise rheumatoide Arthritis (RA), degenerative Gelenkerkrankung (auch bekannt als DJD und "Osteoarthritis"), juvenile rheumatoide Arthritis (JRA), psoriatische Arthritis, Gichtarthritis, gelenkversteifende Spondylitis und Lupus-Erythematose, wie systemische Lupus Erythematose und discoide Lupus-Erythematose.
Andere mögliche Verwendungen von NSAIDs schließen, wenn auch nicht ausschließlich, die Behandlung von Fieber (über die antipyretische Eigenschaft von NSAIDs) oder Myocardinfarkt (MI), Übergangs-Ischemianfälle und akute oberflächliche Thrombophlebitis (über Hemmung von Blutplättchenaggregationen) ein. Weiterhin schließen nicht einschränkende Verwendungen für NSAIDs entweder einzelne oder zusätzliche Therapie für gelenkversteifende Spondylitis, Bursitis, mit Krebs verbundene Schmerzen, Dysmenorrhea, Gicht, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Tendonitis, und Schmerzen, die mit medizinschen Verfahren, wie Zahn-, gynäkologischen, oralen, orthopädischen, post-partum und urologischen Eingriffen verbunden sind.
Die verabreichte Menge an aktivem Mittel wird von einer Reihe von Faktoren abhängen und variiert von Patient zu Patient, wie oben ausgeführt. Allgemein jedoch und beispielhalber wird eine Tagesdosis von Ketorolac unter Verwendung der vorliegenden Formulierungen und Systeme im Bereich von etwa 10 mg bis 40 mg liegen, wobei eine Tagesdosis von Piroxicam unter Verwendung der vorliegenden Formulierungen und Systeme im Bereich von etwa 10 mg bis 40 mg liegt und eine Tagesdosis von Ibuprofen unter Verwendung der vorliegenden Formulierungen und Systeme im Bereich von etwa 200 mg/Tag bis 1600 mg/Tag liegt.
C. Östrogene und Progestine
Geeignete Östrogene, die unter Verwendung der Zusammensetzungen und Arzneimittelabgabesysteme der Erfindung verabreicht werden können, schließen synthetische und natürliche Östrogene ein, wie: Estradiol (das heißt., 1,3,5-Estratriene-3,17β-diol, oder "17β-Estradiol") und seine Ester einschließlich Estradiolbenzoat, -valerat, -cypionat, -heptanoat, -decanoat, -acetat und -diacetat, 17α-Estradiol, Ethinylestradiol (das heißt, 17α-Ethinylestradiol) und Ester sowie Ether desselben, einschließlich Ethinylestradiol-3-acetat und Ethinylestradiol-3-benzoat, Estriol und Estriolsuccinat, Polyestrolphosphat, Estron und seine Ester und Derivate, einschließlich Estronacetat, Estronsulfat, und Piperazinestronsulfat; Quinestrol, Mestranol und konjugierte Pferdeöstrogene. 17β-Estradiol, Ethinylestradiol and Mestranol sind besonders bevorzugte synthetische östrogene Mittel für die Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung.
Geeignete Progestine, die unter Verwendung der Zusammensetzungen und Systeme nach der Erfindung abgegeben werden können, sind beispielsweise, aber nicht ausschließlich Acetoxypregnenolon, Allylestrenol, Anagestonacetat, Chlormadinonacetat, Cyproteron, Cyproteronacetat, Desogestrel, Dihydrogesteron, Dimethisteron, Ethisteron (17α-Ethinyltestosteron), Ethynodioldiacetat, Flurogestonacetat, Gestaden, Hydroxyprogesteron, Hydroxyprogesteronacetat, Hydroxyprogesteroncaproat, Hydroxymethylprogesteron, Hydroxymethylprogesteronacetat, 3-Ketodesogestrel, Levonorgestrel, Lynestrenol, Medrogeston, Medroxyprogesteronacetat, Megestrol, Megestrolacetat, Melengestrolacetat, Norethindron, Norethindronacetat, Norethisteron, Norethisteronacetat, Norethynodrel, Norgestimat, Norgestrel, Norgestrienon, Normethisteron, und Progesteron. Progesteron, Medroxyprogesteron, Norethindron, Norethynodrel, D,L-Norgestrel und L-Norgestrel sind besonders bevorzugte Progestine.
Es ist allgemein erwünscht, ein Progestin zusammen mit einem Östrogen in weiblichen HRT gemeinsam zu verabreichen, so daß das Östrogen nicht "unangegriffen" bleibt. Wie wohl bekannt ist, sind Therapien auf Östrogenbasis dafür bekannt, daß sie das Risiko für endometriale Hyperplasie und Krebs steigern sowie die Gefahr von Brustkrebs bei behandelten Patienten erhöhen. Gemeinsame Verabreichung östrogener Mittel mit einem Progestin erwies sich als die obigen Gefahren senkend. Bevorzugt enthalten solche Kombinationen ohne Beschränkung: 17β-Estradiol und Medroxyprogesteronacetat, 17β-Estradiol und Norethindron, 17β-Estradiol und Norethynodrel, Ethinylestradiol und D.L-Norgestrel, Ethinylestradiol und L-Norgestrel, sowie Megestrol und Medroxyprogesteronacetat.
Für weibliches HRT kann es erwünscht sein, eine kleine Menge eines androgenen Mittels zusammen mit dem Progestin und dem Östrogen zu verabreichen, um das komplette Hormonprofil der Frau vor der Menopause zu reproduzieren, da bei Frauen vor der Menopause niedrige Werte be stimmter Androgene vorliegen. Geeignete androgene Mittel sind in Abschnitt D nachfolgend diskutiert.
Irgendeines der oben erwähnten steroiden Arzneimittel kann in der Natur vorkommendes Steroid oder synthetisches Steroid oder irgendein Derivat desselben sein.
Entsprechend den obigen Ausführungen ist eine Verabreichung einer Kombination von Steroidwirkstoffen in vielen Kontexten brauchbar, wie für den Fachmann auf der Hand liegt. Beispielsweise kann die transdermale Verabreichung eines Progestins mit einem Östrogen in der Ersatztherapie mit weiblichem Hormon verwendet werden, so daß die Symptome oder Bedingungen, die aus geänderten Hormonspiegeln resultieren, gemildert oder im wesentlichen verhindert werden. Außerdem sind die vorliegenden Zusammensetzungen und Arzneimittelabgabesysteme brauchbar, um Progestine und Östrogene zu verabreichen, um andere Bedingungen und Störungen zu behandeln, die auf transdermale Verabreichung der Kombination von Wirkstoffen ansprechen. Beispielsweise ist die oben erwähnte Kombination brauchbar, um die Symptome von prämenstrualen Streß und Empfängnisverhütung der Frau, wie oben ausgeführt, zu behandeln. Für die Ersatztherapie mit weiblichen Hormon wird die Frau, die der Behandlung unterzogen wird, im allgemeinen im gebärfähigen Alter oder älter sein, wobei die Eierstock-Östrogen-, -Progesteron- und -Androgen-Produktion unterbrochen wurde, entweder aufgrund der natürlichen Menopause, aufgrund chirurgischer Eingriffe, Bestrahlung, chemischer Eierstock-Entfernung oder Vernichtung oder infolge vorzeitigen Eierstockversagens. Für die Hormonersatztherapie und für die anderen oben beschriebenen Indikationen einschließlich weiblicher Schwangerschaftsverhütung werden die Zusammensetzungen oder Arzneimittelabgabesysteme vorzugsweise nacheinander verwendet, so daß die Verabreichung der Wirkstoffe im wesentlichen kontinuierlich verläuft. Die transdermale Arzneimittelverabreichung gemäß der Erfindung ergibt eine hoch wirksame Ersatztherapie mit weiblichem Hormon. Das heißt, das Auftreten und die Heftigkeit von Hitzewellen und nächtlichem Schwitzen wird vermindert, der Calciumverlust aus Knochen nach der Menopause wird minimiert und die Gefahr eines Todes aufgrund ischemischer Herzerkrankung wird vermindert. Allgemein wird die maximale Konzentration durch die Menge von Mittel bestimmt, die in dem Träger aufgenommen werden kann ohne Erzeugung nachteiliger histologischer Effekte, wie Reizung, ein unannehmbar hoher anfänglicher Stoß von Mittel in den Körper oder nachteilige Wirkungen auf die Eigenschaften der Verabreichungsvorrichtung, wie Verlust von Klebrigkeit, Viskosität oder Verschlechterung anderer Eigenschaften. Bevorzugte transdermale Zusammensetzungen und Systeme für die Hormonersatztherapie sind in der Lage, etwa 0,5 bis 10,0 mg Progestin, zum Beispiel Norethindron, Norethindronacetat oder dergleichen, und etwa 10 bis 200 μg Östrogen, zum Beispiel, 17β-Estradiol, EthinyeEstradiol, Mestranol oder dergleichen während einer Zeitdauer von etwa 24 Stunden zu liefern. Es ist aber für den Fachmann zu beachten, daß die erwünschte Dosis eines jeden einzelnen Wirkstoffs von dem speziellen Wirkstoff sowie anderen Faktoren abhängt, wobei die effektive Mindestdosis für jeden Wirkstoff natürlich bevorzugt ist.
D. Androgene Mittel
Geeignete androgene Mittel, die in Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind beispielsweise, doch nicht ausschließlich: die natürlich vorkommenden Androgene und deren Derivate, einschließlich Androsteron, Androsteronacetat, Androsteronpropionat, Androsteronbenzoat, Androstenediol, Androstenediol-3-acetat, Androstenediol-17-acetat, Androstenediol-3,17-diacetat, Androstenediol-17-benzoat, Androstenediol-3-acetat-17-benzoat, Androstenedion, Dehydroepiandrosteron (DHEA; auch als "Prasteron" bezeichnet), Natriumdehydroepiandrosteronsulfat, 4-Dihydrotestosteron (DHT; auch als "Stanolon" bezeichnet), 5α-Dihydrotestosteron, Dromostanolon, Dromostanolonpropionat, Ethylestrenol, Nandrolonphenpropionat, Nandrolondecanoat, Nandrolonfurylpropionat, Nandroloncyclohexanepropionat, Nandrolonbenzoat, Nandroloncyclohexanecarboxylat, Oxandrolon, Stanozolol und Testosteron, pharmazeutische verträgliche Ester von Testosteron und 4-Dihydrotestosteron, typischerweise Ester aus den Hydroxyl-Gruppen, die in der C-17-Stellung gebildet werden, einschließlich, doch nicht ausschließlich Enanthat, Propionat, Cypionat, Phenylacetat, Acetat, Isobutyrat, Buciclat, Heptanoat, Decanoat, Undecanoat, Caprat und Isocapratester sowie pharmazeutisch annehmbare Derivate von Testosteron, wie Methyltestosteron, Testolacton, Oxymetholon und Fluoxymesteron. Testosteron und Testosteronester, wie Testosteronenanthate, Testosteronpropionat und Testosteroncypionat, sind besonders bevorzugte androgene Mittel zur Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung. Die oben erwähnten Testosteronester sind im Handel erhältlich oder können leicht unter Verwendung von dem Fachmann bekannten und in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Die oben erwähnten androgenen Mittel werden aus der Gruppe ausgewählt, die aus natürlich vorkommenden Androgenen, synthetischen Androgenen und Derivaten hiervon besteht. Die Wirkstoffe können in die vorliegenden Dosierungseinheiten eingearbeitet und so in der Form pharmazeutisch verträglicher Derivate, analoger Verbindungen, von Estern, Salzen oder Amiden eingearbeitet werden, oder die Mittel können durch Anhängung von einer oder mehrerer Funktionalitäten abgewandelt werden, um ausgewählte biologische Eigenschaften zu verbessern, wie die Penetration durch das Schleimhautgewebe. Im allgemeinen sind in Bezug auf androgene Mittel Ester bezogen auf Salze und andere Derivate bevorzugt. Die Herstellung von Estern schließt, wie in dem vorausgehenden Abschnitt dargelegt, eine Funktionalisierung von Hydroxyl- und/oder Carboxylgruppen ein, die wie es für die Fachleute auf dem Gebiet der pharmazeutischen Chemie und Arzneimittelfreisetzung selbstverständlich ist, vorliegen können. Für die Herstellung von Testosteronestern wird die 17-Hydroxylgruppe des Testosteronmoleküls im allgemeinen mit einer geeigneten organischen Säure umgesetzt unter Veresterungsbedingungen, wobei diese Bedingungen typischerweise die Verwendung einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure oder dergleichen einschließen sowie eine Temperatur, die ausreicht, die Reaktion unter Rückflug durchzuführen.
Androgene Mittel, wie Testosteron (17β-Hydroxyandrost-4-en-3-on) sind für die Spermienproduktion erforderlich und fördern das allgemeine Wachstum von Körpergeweben. Die primäre klinische Verwendung von Androgenen ist die, die Androgenabscheidung in den Keimdrüsen zu ersetzen oder zu ergänzen. Androgene können auch dazu benutzt werden, bestimmte gynäkologische Störungen zu behandeln, wie beispielsweise Brustverstopfung während der Postpartum-Periode zu vermindern. Androgene können auch benutzt werden, um Proteinverlust nach Trauma, chirurgischen Eingriffen oder verlängerter Immobilisierung oder bei der Behandlung von Anämie und vererbtem Angiödem zu vermindern. Androgene können zusätzlich bei der Behandlung von männlicher Osteoporose oder als metabolische Wachstumsstimulatoren für das Stoffwechselwachstum bei Knaben im vorpubertären Alter verwendet werden.
Testosteron und dessen Derivate sind Verbindungen, die therapeutisch bei ziemlich niedrigen Dosierungen wirksam sind, allgemein im Bereich von etwa 5 bis 10 mg/Tag.
E. Peptidylarzneimittel
Peptidylarzneimittel, die nach der Erfindung verabreicht werden können, schließen irgendwelche pharmakologisch aktiven Peptide, Polypeptide oder Proteine ein. Einmal ausgewählt, muß das Peptidylarzneimittel L_D für die Einbindung in eine Zusammensetzung oder ein Abgabesystem aus handelsüblichen Lieferprodukten hergestellt oder erhalten werden. Das Peptidylarzneimittel kann unter Verwendung synthetischer Standardtechniken, Rekombinanztechnologien oder durch Extraktion aus natürlichen Quellen gewonnen werden.
Die synthetische Produktion von Peptiden, Polypeptiden und Proteinen verwendet allgemein Standardtechniken der Festphasen-Peptidsynthese, welche in der Technik bekannt ist. In einer solchen Methode wird die Synthese nacheinander durchgeführt, indem die erwünschten Aminosäurereste, jeder zu einem bestimmten Zeitpunkt, in eine wachsende Peptidkette eingebaut wird, gemäß den allgemeinen Prinzipien der Festphasensynthese, wie beschrieben, zum Beispiel von Merrifield (1963) J. Amer. Chem. Soc. 85:2149–2154 beschrieben ist. Gemeinsam ist den chemischen Synthesen von Peptiden, Polypeptiden und Proteinen der Schutz von reaktiven Seitenkettengruppen der verschiedenen Aminosäurereste mit geeigneten Schutzgruppen, was dem Auftreten einer chemische Reaktion an der Stelle vorbeugt, bis die Schutzgruppe letztlich entfernt wird. Es ist auch bekannt, die α-Aminogruppe an einer Aminosäure zu schützen, während jener Rest an der Carboxylgruppe reagiert, gefolgt von der selektiven Entfernung der α-Aminoschutzgruppe, um eine anschließende Umsetzung an dieser Stelle zu gestatten. Beispiele geeigneter α-Amino- und Seitenkettenschutzgruppen sind in der Technik wohl bekannt.
Alternativ können das Peptid, Polypeptid oder Protein hergestellt werden, indem man eine rekombinante Technologie anwendet durch Methoden, die in der Technik bekannt sind, d.h. herkömmliche rekombinante Techniken können verwendet werden, die dem Fachmann bekannt sind und darin bestehen, daß DNA, die die erwünschte Aminosäuresequenz codiert, konstruiert wird, die DNA in einen Expressionsvektor geklont wird, der eine Wirtszelle transformiert, zum Beispiel eine Bakterien, Hefe-- oder Säugetierzelle und die DNA exprimiert, um das erwünschte Peptid, Polypeptid oder Protein zu erzeugen.
Außerdem können Peptide, Polypeptide oder Proteine aus natürlichen Quellen, wie Menschen oder anderen Tieren erhalten werden und können entweder aus einem lebenden Organismus oder aus einem Kadaver extrahiert werden. Das Material wird aufgetrennt und vor der Einarbeitung in ein Arzneimittelabgabesystem oder einer Dosierungsform gereinigt. Techniken für die Auftrennung und Reinigung sind bekannt und schließen beispielsweise das Zentrifugieren ein.
Obwohl jedes Peptidylmittel in die Abgabesysteme nach der vorliegenden Erfindung eingearbeitet werden können, wird das Arzneimittel allgemein ausgewählt unter Gerinnungsfaktoren, Cytokinen, Endorphinen, Kininen, Hormonen, LHRH (luteinisierendes, Hormon-freisetzendes Hormon)-Analoge und anderen Peptidylmitteln, die eine erwünschte pharmakologische Aktivität besitzen. Natürlich sind die vorgesehenen Kategorien nicht dazu bestimmt, zu beschränken und dienen einfach nur als ein Mittel zur Organisation. Es liegt auf der Hand, daß Peptidylmittel in mehr als eine Kategorie fallen.
Viele Koagulationsmodulatoren sind endogene Proteine, die im Blut zirkulieren und in Wechselwirkung mit anderen endogenen Proteinen stehen, um Blutgerinnung zu steuern. Bevorzugte Koagulationsmodulatoren sind beispielsweise α1-Antitrypsin, α2-Macroglobulin, Antithrombin III, Faktor I (Fibrinogen), Faktor II (Prothrombin), Faktor III (Gewebe Prothrombin), Faktor V (Proaccelerin), Faktor VII (Proconvertin), Faktor VIII (antihämophiles Globulin oder AHG), Faktor IX (Christmas Faktor, Plasmothromboplastinkomponente oder PTC), Faktor X (Stuart-Power-Faktor), Faktor XI (Plasma Thromboplastinvorstufe oder PTA), Faktor XII (Hageman-Faktor), Heparin-Cofaktor II, Kallikrein, Plasmin, Plasminogen, Prekallikrein, Protein C, Protein S, Thrombomodulin und Kombinationen hiervon. Wenn anwendbar, werden beide, die "aktive" und die "inaktive" Version dieser Proteine eingeschlossen.
Die Cytokine sind eine große und heterogene Gruppe von Proteinen und spielen eine Rolle in der Funktion des Immunsystems und der Kontrolle von Hämatopoese, das heißt der Produktion von Blut oder Blutzellen. Bevorzugte Cytokine schließen Kolonie-stimulierenden Faktor 4, Heparin-bindenden neurotrophen Faktor (HBNF), Interferon-α, Interferon α-2a, Interferon α-2b, Interferon α-n3, Interferon-β, Interferon-γ, Interleukin-1, Interleukin-2, Interleukin-3, Interleukin-4, Interleukin-5, Interleukin-6, Interleukin-7, Interleukin-8, Interleukin-9, Interleukin-10, Interleukin-11, Interleukin-12, Interleukin-13, Interleukin-14, Interleukin-15, Interleukin-16, Interleukin-17, Tumornekrose-Faktor, Tumomenrose Faktor-α, Granulocyten Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF), Granulocyten- Macrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF), Macrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor, Midkine (MD), Thymopoietin und Kombinationen hiervon ein.
Endorphine sind allgemein Peptide oder kurzkettige Peptide, die Opiatrezeptoren aktivieren. Agonist- und Antagonistderivate der natürlich vorkommenden Endorphine werden auch betrachtet. Repräsentative Beispiele von Endorphinen oder pharmakologisch aktiven Derivaten schließen Dermorphin, Dynorphin, α-Endorphin, β-Endorphin, γ-Endorphin, σ-Endorphin [Leu⁵]enkephalin, [Met⁵]enkephalin, Substanz-p und Kombinationen hiervon ein.
Peptidylhormone können natürlich vorkommen oder können pharmakologisch aktive Derivate bekannter Hormone sein. Beispiele von Peptidylhormonen, die unter Verwendung des Verfahrens, der Zusammensetzung und des Abgabesystems nach der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, aber hierauf nicht beschränkt sind, sind Activin, Amylin, Angiotensin, atrial esnatriuretisches Peptid (ANP), Calcitonin (abgeleitet von Hühnchen, Aal, Menschen, Schweinen, Ratten, Lachs usw.), Calcitoningen-verwandtes Peptid, Calcitonin-N-terminales flankierendes Peptid, Cholecystokinin (CCK), ziliarer neurotropher Faktor (ZNTF), Corticotropin (Adrenocorticotropin-Hormon, ACTH), Corticotropin-freisetzender Faktor (CRF or CRH), Epidermiswachstumsfaktor (EGF), Follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Gastrin, Gastrin-hemmendes Peptid (GIP), Gastrin-freisetzendes Peptid, Ghrelin, Glucogon, Gonadotropin-freisetzender Faktor (GnRF or GNRH), Wachstumshormon-freisetzender Faktor (GRF, GRH), menschliches Chorion-Gonadotropin (hCH), Inhibin A, Inhibin B, Insulin (vom Rind, Menschen, Schwein usw. stammend), Leptin, Lipotropin (LPH), luteinisierendes Hormon (LH), luteinisierendes Hormon-freisetzendes Hormon (LHRH), α-Melanocyten-stimulierendes Hormon, β-Melanocyten-stimulierendes Hormon, γ-Melanocyten-stimulierendes Hormon, Melatonin, Motilin, Oxytocin (Pitocin), Pankreas-Polypeptid, Parathyroid-Hormon (PTH), Plazentalactogen, Prolactin (PRL), Prolactin-freisetzender Hemmfaktor (PIF), Prolactinfreisetzender Faktor (PRF), Secretin, Somatotropin (Wachstumshormon, GH), Somatostatin (SIF, Wachstumshormon-freisetzender Hemmfaktor, GIF), Thyrotropin (Thyroid-stimulierendes Hormon, TSH), Thyrotropin-freisetzender Faktor (TRH oder TRF), Thyroxine, Trijodthyronin, gefäßaktives intestinales Peptid (VIP), Vasopressin (antidiuretisches Hormon, ADH) und Kombinationen hiervon.
Besonders bevorzugte analoge von LHRH schließen ein: Buserelin, Deslorelin, Fertirelin, Goserelin, Histrelin, Leuprolid (Leuprorelin), Lutrelin, Nafarelin, Tryptorelin und Kombinationen hiervon.
Außerdem kann das Peptidylmittel ein Kinin sein. Besonders bevorzugte Kinine sind etwa Bradykinin, Potentiator B, Bradykinin-Potentiator C, Kallidin und Kombinationen hiervon.
Noch andere Peptidylmittel, die eine erwünschte pharmakologische Aktivität haben, können in die Abgabesysteme nach der Erfindung eingearbeitet werden. Beispiele schließen ein: Abarelix, Adenosindeaminase, Anakinra, Ancestim, Alteplase, Alglucerase, Asparaginase, Bivalirudin, Bleomycin, Bombesin, Desmopressinacetat, Des-Q14-Ghrelin, Dornase-α, Enterostatin, Erythropoeitin, Exendin-4, Fibroblasten-Wachstumsfaktor-2, Filgrastim, β-Glucocerebrosidase, Gonadorelin, Hyaluronidase, Insulinotropin, Lepirudin, Magainin I, Magainin II, Nervenwachstumsfaktor, Pentigetid, Thrombopoietin, Thymosin-α-1, Thymidinkinase (TK), Gewebeplasminogen-Aktivator, Tryptophanhydroxylase, Urokinase, Urotensin II und Kombinationen hiervon.
Besonders bevorzugte systemisch aktive Mittel, die transdermal in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden können, schließen Oxytocin, Insulin and LHRH- Analoga, wie Leuprolid, ein.
Bevorzugte Mittel für lokale, örtliche Verabreichung, liegen in den breiten Verbindungsklassen, die als örtlich verabreichbar bekannt sind, einschließlich, doch nicht ausschließlich örtlicher Antibiotika (zum Beispiel, Magainin I und Magainin II), Antipilzmittel, Antipsoriasismittel, antipruretische Mittel, Antihistaminika, antineoplastische Mittel (zum Beispiel, Asparaginase und Bleomycin), Lokalanästhetika, Antientzündungsmittel usw.
F. lokal verabreichte aktive Mittel
Bevorzugte Mittel für die örtliche, topische Verabreichung liegen innerhalb der breiten Verbindungsklassen, die als örtlich verabreichbar bekannt sind, einschließlich, aber nicht ausschließlich örtliche Antibiotika und anderer Antiaknemittel, Mittel gegen Pilze, Antipsoriasismittel, antipruritische Mittel, Antihistaminika, antineoplastische Mittel, Lokalanästhetika, Antientzündungsmittel und dergleichen. Geeignete örtliche antibiotische Mittel schließen ohne Beschränkung hierauf ein: Antibiotika der Lincomycinfamilie (unter Bezugnahme auf eine Klasse antibiotischer Mittel, die ursprünglich aus Streptomyces lincolnensis gewonnen wurden), Antibiotika der Tetracyclinfamilie (unter Bezugnahme auf eine Klasse antibiotischer Mittel, die ursprünglich aus Streptomyces aureofaciens gewonnen wurden), und Antibiotika auf Schwefelbasis, das heißt, Sulfonamide. Beispiele von Antibiotika der Lincomycinfamilie schließen ein: Lincomycin selbst (6,8-Didesoxy-6-[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)-Carbonyl]amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranosid), Clindamycin, das 7-Desoxy,7-chlorderivat von Lincomycin (das heißt, 7-Chlor-6,7,8-trideoxy-6-[[(1-methyl-4-propyl-2-pyrrolidinyl)carbonyl]-amino]-1-thio-L-threo-α-D-galacto-octopyranosid), verwandte Verbindungen wie beispielsweise in den U.S. Patentschriften 3,475,407, 3,509,127, 3,544,551 und 3,513,155 beschrieben, sowie pharmakologisch verträgliche Salze und Ester hiervon. Beispiele von Antibiotika der Tetracyclinfamile enthalten Tetracyclin selbst (4-(Dimethylamino)-1,4,4α,5,5α,6,11,12α-octahydro-3,6,12,12α-pentahydroxy-6-methyl-1,11-dioxo-2-naphthacen-carboxamid, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin, Tetracyclin, Demeclocyclin, Rolitetracyclin, Methacyclin und Doxycyclin und deren pharmazeutisch verträgliche Salze und Ester, insbesondere Säureadditionssalze, wie die Hydrochloridsalze. Beispielhalber schließen Antibiotika auf Schwefelbasis ohne Beschränkung hierauf ein: Sulfonamide, Sulfacetamid, Sulfabenzamid, Sulfadiazin, Sulfadoxin, Sulfamerazin, Sulfamethazin, Sulfamethi zol, Sulfamethoxazol, und pharmakologisch verträgliche Salze und Ester hiervon, zum Beispiel, Sulfacetamidnatrium. Örtlich zu verabreichende Antiaknemittel schließen Keratolytika wie Salicylsäure, Retinonsäure (Retin-A") und organische Peroxide ein, während örtlich aufzubringende Mittel gegen Pilze folgende einschließen: Amphotericin B, Benzoinsäure, Butoconazol, Caprylsäure, Econazol, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Salicylsäure und Terconazol und die örtlich anzuwendenden Antipsoriasismittel schließen Anthralin, Azathioprin, Calcipotrien, Calcitriol, Colchicin, Cyclosporin, Retinoid und Vitamin A ein. Das aktive Mittel kann auch ein örtlich zu verabreichendes Corticosteroid sein und eines der Corticosteroide mit geringerer Stärke sein, wie Hydrocortison, Hydrocortison-21-Monoester (zum Beispiel Hydrocortison-21-acetat, Hydrocortison-21-butyrat, Hydrocortison-21-propionat, Hydrocortison-21-valerat, usw.), Hydrocortison-17,21-diester (zum Beispiel, Hydrocortison-17,21-diacetat, Hydrocortison-17-acetat-21-butyrat, Hydrocortison-17,21-dibutyrat, usw.), Alclometason, Dexamethason, Flumethason, Prednisolon, oder Methylprednisolon, oder kann ein Corticosteroid höherer Stärke sein wie Clobetasolpropionat, Betamethasonbenzoat, Betamethasondiproprionat, Diflorasondiacetat, Fluocinonid, Mometasonfuroat, Triamcinolonacetonid oder dergleichen.
G. andere aktive Mittel und Analoge
Noch andere Beispiele von systemisch aktiven Mitteln, für die transdermale Formulierungen und Arzneimittelabgabesysteme nach der Erfindung bevorzugt sind, schließen, wenn auch nicht ausschließlich folgende ein:
Analgetische und anästhetische Mittel-Hydrocodon, Hydromorphon, Levorphanol, Oxycodon, Oxymorphon, Codein, Morphin, Alfentanil, Fentanyl, Meperidin, Sufentanil, Buprenorphin und Nicomorphin,
Antidepressiva-selektive Serotoninaufnahme-Inhibitoren wie Sertralin, Paroxetin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Citalopram, Venlafaxin und Nefazodon, tricyclische Antidepressiva, wie Amitriptylin, Doxepin, Nortriptylin, Imipramin, Trimipramin, Amoxapin, Desipramin, Protriptylin, Clomipramin, Mirtazapin und Maprotilin, andere Antidepressiva wie Trazodon, Buspiron und Bupropion, Aufmerksamkeitsstörungs- und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörungsmittel, Methylphenidat und Pemolin,
Herzgefäßpräparate Inhibitoren des Angiotensin-umwandelnden Enzyms (ACE), wie Enalapril, 1-Carboxymethyl-3-1-carboxy-3-phenyl-(1S)-propylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(3S)-1-benzazepine-2-on, 3-(5-Amino-1-carboxy-1S-pentyl)amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-3S-1H-1-benzazepine-1-essigsäure oder 3-(1-Ethoxycarbonyl-3-phenyl-(1S)-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-benzazepin-1-essigsäuremonohydrochlorid, Diuretika; Vor- und Nachlast-Reduktiermittel, Herz-Glykoside wie Digoxin und Digitoxin, Inotrope wie Amrinon und Milrinon, Calciumkanalblocker wie Verapamil, Nifedipin, Nicardipen, Felodipin, Isradipin, Nimodipin, Bepridil, Amlodipin und Diltiazem, Beta-Blocker wie Metoprolol, Pindolol, Propafenon, Propranolol, Esmolol, Sotalol und Acebutolol;
antiarrhythmische Mittel wie Moricizin, Ibutilid, Procainamid, Chinidin, Disopyramid, Lidocain, Phenytoin, Tocainid, Mexiletine, Flecainid, Encainid, Bretylium und Amiodaron, Cardioprotektivmittel wie Dexrazoxan und Leucovorin; Gefäßerweiterungsmittel wie Nitroglycerin, Cholinergische Mittel wie Arecolin, ZNS-Mittel-Bromocriptin, ±trans-1,3,4,4α,5,10β-Hexahydro-4-propyl-2H-1-benzopyrano-3,4-bipyridine-9-ol monohydrochlorid,
Muskelentspannungsmittel -- Baclofen,
Nikotin,
narkotische Antagonisten -- Naloxon, besonders Naloxone-Hydrochlorid,
Periphere Gefäßerweiterungsmittel -- Cyclandelat, Isoxsuprin und Papaverin,
Augenheilittel – Physostigminsulfat,
Atmungsmittel wie Albuterol, Formoterol, Nikethamid, Theophyllin, Terbutalin, Oxytriphyllin, Aminophyllin und andere Xanthinderivate;
Topoimerase-Inhibitoren -- Topotecan und lirinotecan.
Genetisches Material kann auch unter Verwendung der Methoden, Formulierungen und transdermalen Systeme nach der Erfindung verabreicht werden, wie beispielsweise eine Nukleinsäure, RNA, DNA, rekombinante RNA, rekombinante DNA, antisense-RNA, antisense-DNA, ein Ribooligonukleotid, ein Desoxyribonukleotid, ein antisenseribooligonukleotid oder ein antisense-Desoxyribonukleotid.
Besonders bevorzugte systemisch aktive Mittel, die transdermal in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verabreicht werden kann, sind folgende: Buprenorphin, Fentanyl, Sufentanil, Terbutalin, Formoterol, Albuterol, Theophyllin, Estradiol, Progesteron, Scopolamin, Enalapril, 1-Carboxymethyl-3-1-carboxy-3-phenyl-(1S)-propylamino-2,3,4,5-tetrahydro-1H-(3S)1-benzazepin-2-on, 3-(5-Amino-1-carboxy-1S-pentyl)-amino-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-3S-1H-1-benzazepin-1-essigsäure, 3-(1-ethoxycarbonyl-3-phenyl-(1S)-propylamino)-2,3,4,5-tetrahydro-2-oxo-(3S)-benzazepin-1-essigsäuremonohydrochlorid, Nitroglycerin, Triprolidin, Tripelenamin, Diphenhydramin, Physostigmin, Arecolin und Nikotin. Ungeladene, nicht ionisierbare aktive Mittel sind bevorzugt, da sie Säureadditionssalze basischer Mittel sind. Aus der letzteren Gruppe ist das Hydrochloridsalz am meisten bevorzugt.
Der Wirkstoff kann, wenn erwünscht, in der Form eines Salzes, Esthers, Amids, einer Vorform, eines Derivats oder dergleichen verabreicht werden, vorausgesetzt, daß das Salz, der Ester oder das Amid, die Vorform oder das Derivat pharmakologisch geeignet sind. Salze, Ester, Amide, Vorformen und andere Derivate der aktiven Mittel können unter Verwendung von Standardverfahren hergestellt werden, die den Fachleuten auf dem Gebiet der synthetischen organischen Chemie auf der Hand liegen und beispielsweise von J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, 4. Auflage (New York: Wiley-Interscience, 1992) beschrieben sind.
Beispielsweise werden Säureadditionssalze aus der freien Base – wie beispielsweise ein Amin-Arzneimittel – unter Verwendung herkömmlicher Methoden hergestellt, die eine Umsetzung mit einer geeigneten Säure einschließen. Allgemein wird die Basenform des Arzneimittels in einem polaren organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Ethanol aufgelöst, und die Säure wird zugesetzt. Das resultierende Salz fällt entweder aus oder kann durch Zugabe eines weniger polaren Lösungsmittels ausgesalzen werden. Geeignete Säuren für die Herstellung von Säureadditionsalzen schließen sowohl organische Säuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Pyruvinsäure, Oxasäure, Apfelsäure, Malonsäure, Bersteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Benzolsäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methanesulfonsäure, Ethansulfonsäure, p-Toluensulfonsäure, Salicylsäure und dergleichen ein, wie auch anorganische Säuren, zum Beispiel Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen. Ein Säureadditionssalz kann in seine freie Base durch Behandlung mit einer geeigneten Base rückumgewandelt werden. Besonders bevorzugte Säureadditionssalze der aktiven Mittel sind hier Halogenidsalze, wie sie unter Verwendung von Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure hergestellt werden können.
Umgekehrt werden basische Salze von Säureresten, die auf einem Phosphodiesterase-Inhibitor-Molekül vorhanden sein können, in ähnlicher Weise unter Verwendung einer pharmazeutisch verträglichen Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Amoniumhydroxid, Calciumhydroxid, Trimethylamin oder dergleichen hergestellt. Besonders bevorzugte basische Salze sind hier Alkalimetallsalze, zum Beispiel das Natriumsalz und die Kupfersalze.
Herstellung von Estern schließt eine Funktionalisierung von Hydroxyl- und/oder Carboxyl-Gruppen ein, die in der Molekülstruktur des Arzneimittels vorliegen können. Die Ester sind typischerweise Acyl-substituierte Derivate freier Alkoholgruppen, das heißt Reste, die sich von Carbonsäuren der Formel RCOOH herleiten, worin R ein Alkyl ist, und vorzugsweise ein niedermolekulares Alkyl ist. Ester können in die freien Säuren rückumgewandelt werden, wenn dies erwünscht ist, indem man herkömmliche Hydrogenolyse- oder Hydrolyse-Verfahren anwendet. Amide und Vorformen können auch unter Verwendung von dem Fachmann bekannten oder in der relevanten Literatur beschriebenen Techniken hergestellt werden. Beispielsweise können Amide aus Estern unter Verwendung geeigneter Aminreaktionspartner hergestellt werden oder sie können aus einem Anyhdrid oder einem Säurechlorid durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem niedermolekularen Alkylamin gewonnen werden. Vorformen werden typischerweise durch kovalente Bindung eines Rests hergestellt, was zu einer Verbindung führt, die therapeutisch inaktiv ist, bis sie mit Hilfe eines Stoffwechselsystems des Patienten modifiziert wurde.
Für jene aktiven Mittel, die von chiraler Natur sind, und so in enantiomerer reiner Form oder als ein razemisches Gemisch vorliegen können, kann das Arzneimittel in die vorliegende Dosierungseinheiten entweder erst das Razemat oder in enantiomerer reiner Form eingeearbeitet werden.
Das verabreichte aktive Mittel kann auch ein kosmetisch effektives statt pharmakologisch aktives sein. Solche Mittel schließen beispielsweise Verbindungen ein, welche die Erscheinung alternder oder durch Licht zerstörter Haut reduzieren können, wie beispielsweise Alpha-Hydroxysäuren, Alpha-Ketosäuren, Polymere Hydroxysäuren, Feuchtmacher, Kollagen, Meeresextrake und Antioxidationsmittel wie Ascorbinsäure (Vitamin C), α-Tocopherol (Vitamin E), β-Tocopherol, γ-Tocopherol, δ-Tocopherol, ε-Tocopherol, (ζ₁-Tocopherol, (ζ₂-Tocopherol, η-Tocopherol und Retinol (Vitamin A) und ihre kosmetisch annehmbaren Salze, Ester, Amide oder andere Derivate derselben. Eine bevorzugte Tocopherol-Verbindung ist α-Tocopherol. Weitere kosmetische Mittel schließen jene ein, die in der Lage sind, die Sauerstoffzufuhr in dem Hautgewebe zu verbessern, wie beispielsweise in der international Patent Publikation Nr. WO 94/00098 und WO 94/00109 beschrieben. Sonnenschutzmittel können auch einbezogen werden.
Formulierungen:
Das Verfahren zur Abgabe des aktiven Mittels kann variieren, doch enthält sie notwendigerweise die Aufbringung einer Formulierung oder eines Arzneimittelabgabesystems, welches ein Hydroxid freisetzendes Mittel enthält, auf einem vorbestimmten Bereich der Haut oder eines anderen Gewebes für eine Zeitdauer, die ausreicht, den erwünschten örtlichen oder systemischen Effekt zu erzielen. Das Verfahren kann direkte Aufbringung der Zusammensetzung als eine Salbe, ein Gel, eine Creme oder dergleichen einschließen, oder es kann die Verwendung einer Arzneimittelabgabeeinrichtung enthalten. In jedem Fall muß Wasser vorhanden sein, damit das Hydroxid-freisetzende Mittel Hydroxid-Ionen erzeugen kann und so den Fluß des Wirkstoffes durch die Körperoberfläche des Patienten verbessert. Somit kann eine Formulierung oder ein Arzneimittelreservoir wäßrig sein, das heißt Wasser enthalten, oder es kann nichtwäßrig sein und in Kombination mit einer Deckschicht verwendet werden, so daß Feuchtigkeit, die aus der Körperoberfläche verdampft, in der Formulierung oder dem transdermalen System während der Arzneimittelverabreichung gehalten wird. In einigen Fällen jedoch, zum Beispiel mit einem Verschlußgel, kann eine nichtwäßrige Formulierung mit oder ohne Deckschicht verwendet werden.
Geeignete Formulierungen schließen Salben, Cremes, Gele, Lotionen, Pasten und dergleichen ein. Salben sind, wie in der Technik der pharmazeutischen Formulierung bekannt ist, halbfeste Präparate, die typischerweise auf Rohvaseline oder anderen Erdölderivaten basieren. Die spezielle Salbengrundlage, die zu verwenden ist, wird vom Fachmann auf diesem Gebiet bestimmt und dient optimaler Arzneimittelabgabe und wird vorzugsweise andere erwünschte Eigenschaften liefern, die charakteristisch sind, zum Beispiel Erweichbarkeit oder dergleichen. Wie bei anderen Trägern oder Vehikeln sollte eine Salbengrundlage inert, beständig, nicht reizend und nicht sensibilisierend sein. Wie in Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", 19. Aufl. (Easton, PA: Mack Publishing Co., 1995), Seiten 1399–1404 erklärt ist, können Salbengrundlagen in vier Klassen eingestuft werden: ölartige Grundlagen, emulgierbare Grundlagen, Emulsionsgrundlagen und wasserlösliche Grundla gen. Ölartige Salbengrundlagen schließen beispielsweise pflanzliche Öle, Fette von Tieren und halbfeste Kohlenwasserstoffe ein, die aus Erdöl erhalten werden. Emulgierbare Salbengrundlagen, die auch als absorbierende Salbengrundlagen bekannt sind, enthalten wenig oder kein Wasser und schließen beispielsweise, Hydroxystearinsulfat, wasserfreies Lanolin und hydrophile Rohvasline ein. Emulsionssalbengrundlagen sind entweder Wasser-in-Öl (W/O) – Emulsionen oder Öl-in-Wasser (O/W) – Emulsionen und enthalten beispielsweise Cetyl Alkohol, Glyceryl Monostearat, Lanolin und Stearinsäure. Bevorzugte wasserlösliche Salbengrundlagen werden aus Polyethylen Glycolen mit variierendem Molekulargewicht hergestellt, wiederum siehe Remington: The Science and Practice of Pharmacy zur weiteren Information.
Cremes sind, wie in der Technik bekannt ist, viskose Flüssigkeiten oder halbfeste Emulsionen, entweder Öl-in-Wasser oder Wasser-in-Öl. Cremegrundlagen sind mit Wasser abwaschbar und enthalten eine Ölphase, eine Emulgatorphase und eine wäßrige Phase. Die Ölphase, die auch als "innere" Phase bezeichnet wird, besteht allgemein aus Rohvaseline und einem Fettalkohol, wie Cetyl- oder Stearylalkohol. Die wäßrige Phase übersteigt gewöhnlich, obwohl nicht notwendigerweise, die Ölphase im Volumen und enthält allgemein ein Befeuchtungsmittel. Der Emulgator in einer Cremeformulierung ist allgemein ein nicht ionisches, anionisches, kationisches oder amphoteres oberflächenaktives Mittel.
Wie für den auf diesem Gebiet der pharmazeutischen Formulierungen arbeitenden Fachmann auf der Hand liegt, sind Gele halbfeste Systeme vom Suspensionstyp. Einphasengele enthalten organische Makromoleküle, die im wesentlichen gleichmäßig in der gesamten Trägerflüssigkeit verteilt sind, welche typischerweise wäßriger Natur ist, aber auch vorzugsweise einen Alkohol enthält, und gegebenenfalls ein Öl. Bevorzugte "organische" Makromoleküle, das heißt gelbildende Mittel, sind vernetzte Acrylsäurepolymere, wie die "Carbomer"-Familie von Polymeren, zum Beispiel Carboxypolyalkylene, die im Handel unter dem Warenzeichen "Carbopol^®" erhältlich sind. Bevorzugt sind auch hydrophile Polymere, wie Polyethylenoxide, Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und Polyvinylalkohol, Cellulosepolymere, wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalate und Methylcellulose; Gummis, wie Tragacanth und Xanthan Gummi, Natriumalginat und Gelatine. Um ein gleichmäßiges Gel herzustellen, können Dispergiermittel, wie Alkohol oder Glycerin, zugegeben werden, oder die gelierende Komponente kann durch Zerreiben, mechanisches Vermischen oder Rühren oder Kombinationen hiervon dispergiert werden.
Lotionen, die zur Abgabe von kosmetischen Mitteln bevorzugt sind, sind Präparate, die auf der Hautoberfläche aufgebracht werden sollen, und sind typischerweise flüssige oder halbflüssige Präparate, in denen feste Teilchen einschließlich des Wirkstoffes in einer Wasser- oder Alkoholgrundlage enthalten sind. Lotionen sind gewöhnlich Suspensionen von Feststoffen und umfassen vorzugsweise für den vorliegenden Zweck eine flüssige Ölemulsion vom Öl-in-Wasser-Typ. Lotionen sind hier bevorzugte Formulierungen hier für die Behandlung großer Körperbereiche wegen der Leichtigkeit der Aufbringung einer flüssigeren Zusammensetzung. Es ist allgemein erforderlich, daß die unlösliche Materie in einer Lotion fein verteilt ist. Lotionen werden typischerweise Suspendiermittel enthalten, um bessere Dispersionen sowie Verbindungen zu produzieren, die brauchbar sind, den Wirkstoff in Berührung mit der Haut zu lokalisieren und zu halten, zum Beispiel Methylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose usw.
Pasten sind halbfeste Dosierungsformen, in denen der Wirkstoff in einer geeigneten Grundlage suspendiert wird. Abhängig von der Natur der Grundlage unterteilt man die Pasten in Fettpasten oder solche, die aus wäßrigen Gelen mit einer einzigen Phase bestehen. Die Grundlage in einer Fettpaste ist allgemein Rohvaseline oder hydrophile Vaseline oder dergleichen. Die Pasten, die aus wäßrigen Gelen einer einzigen Phase bestehen, enthalten allgemein Carboxymethylcellulose oder ähnliches als Grundlage enthalten.
Formulierungen können auch mit Liposomen, Mizellen und Mikrokugeln hergestellt werden. Liposomen sind mikroskopische Bläschen mit einer Lipidwand, die eine Lipiddoppelschicht besitzt und hier auch als Arzneimittelabgabesystem verwendet werden kann. Allgemein werden Liposomenformulierungen für schlecht lösliche oder unlösliche pharmazeutische Mittel bevorzugt. Die Liposomenpräparate für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung schließen kationische (positiv geladene), anionische (negativ geladene) und neutrale Präparate ein. Kationische Liposomen sind leicht verfügbar. Beispielsweise N[1-2,3-Dioleyloxy)propyl]-N,N,N-triethylammonium (DOTMA)-Liposomen sind unter der Handelsbezeichnung Lipofectin^® erhältlich (GIBCO BRL, Grand Island, NY). Ähnlich sind anionische und neutrale Liposomen leicht erhältlich, wie zum Beispiel bei Avanti Polar Lipids (Birmingham, AL), oder können leicht unter Verwendung gut verfügbarer Materialien hergestellt werden. Solche Materialen schließen Phosphatidylcholin, Cholesterin, Phosphatidylethanolamin, Dioleoylphosphatidylcholine (DOPC), Dioleoylphosphatidyglycerin (DOPG), Dioleoylphoshatidylethanolamin (DOPE) unter anderem ein. Diese Materialien können auch mit DOTMA in geeigneten Verhältnissen vermischt werden. Verfahren zur Herstellung von Liposomen unter Verwendung dieser Materialien sind in der Technik bekannt.
Mizellen sind bekannt in der Technik dadurch, daß sie oberflächenaktive Moleküle besitzen, die so angeordnet sind, daß ihre polaren Kopfgruppen an einer äußeren Kugelschale ausgebildet sind, während die hydrophoben Kohlenwasserstoffketten zu der Mitte der Kugel hin ausgerichtet sind und dabei einen Kern bilden. Mizellen bilden sich in einer wäßrigen Lösung, die oberflächenaktives Mittel in einer genügend hohen Konzentration enthält, so daß Mizellen natürlich resultieren. Oberflächenaktive Mittel, die brauchbar für die Bildung von Mizellen sind, aber nicht auf die folgenden beschränkt sind, sind Kaliumlaurat, Natriumoctansulfonat, Natriumdecasulfonat, Natriumdodecansulfonat, Natriumlaurylsulfat, Docusatnatrium, Decyltrimethylammoniumbromid, Dodecyltrimethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumbromid, Tetradecyltrimethylammoniumchlorid, Dodecy lammoniumchlorid, Polyoxyl-8-dodecyl-ether, Dodecylammoniumchlorid, Polyoxyl-12-dodecyl-ether, Nonoxynol 10 und Nonoxynol 30. Mizellenbildungen können in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden, entweder durch Einarbeitung in das Reservoir eines örtlich oder transdermal abgebenden Systems oder in eine Formulierung zur Aufbringung auf der Körperoberfläche.
Mikrokugeln können ähnlich in die vorliegenden Formulierungen und Arzneimittelabgabesysteme eingearbeitet werden. Sie sind allgemein, obwohl nicht notwendig, aus Lipiden gebildet, vorzugsweise aus geladenen Lipiden, wie Phosphorlipiden. Die Herstellung von Lipidmikrokugeln ist bekannt und in der einschlägigen Literatur und Aufsätzen beschrieben.
Verschiedene Additive, die dem Fachmann bekannt sind, können in die örtlich aufzubringenden Formulierungen eingeschlossen werden. Beispielsweise können Lösungsmittel einschließlich relativ kleiner Mengen von Alkohol benutzt werden, um bestimmte Wirkstoffsubstanzen löslich zu machen. Andere gegebenenfalls zugesetzte Additive enthalten opak machende Mittel, Anitoxidationsmittel, Geruchsstoffe, Färbemittel, Geliermittel, Eindickungsmittel, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel usw. Andere Mittel können auch zugegeben werden, wie antimikrobielle Mittel, um eine Vernichtung einer Lagerung zu verhindern, das heißt das Wachstum von Mikroben, wie Hefearten und Schimmel, zu verhindern. Geeignete antimikrobielle Mittel werden typischerweise aus der Gruppe der Methyl- und Propylester von p-Hydroxybenzoesäure (das heißt Methyl- und Propyl-Paraben), Natriumbenzoat, Sorbinsäure, Imidharnstoff und Kombinationen hiervon besteht.
Für jene Arzneimittel, die eine ungewöhnlich niedrige Permeationsgeschwindigkeit durch die Haut oder Schleimhautgewebe haben, kann es erwünscht sein, einen zweiten Permeationsverbesserer in die Formulierung zusätzlich zu dem Hyroxid-freigebenden Mittel einzuschließen, obwohl bei einer bevorzugten Ausführungsform das Hydroxid-freigebende Mittel verabreicht wird, ohne daß irgendeine andere Permeation Verbesserung findet. Irgendwelche Verbesserer sollten, wie das Hydroxidfreigebende Mittel selbst, die Möglichkeit der Hautverletzung, Reizung und der systemischen Toxizität minimieren. Beispiele geeigneter sekundärer Verbesserer (oder "Co-Verbesserer") schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, Ether, wie Diethylenglycolmonoethylether, oberflächenaktive Mittel wie Natriumlaurat, Natriumlauryl-sulfat, Cetyltrimethylammonium-bromid, Benzalkonium-chlorid, Poloxamer (231, 182, 184), Tween^® (20, 40, 60, 80) und Lecithin (U.S. Patent No. 4,783,450; siehe auch dort); Alkohole, wie Ethanol, Propanol, Octanol, Benzylalkohol und dergleichen; Fettsäuren, wie Laurinsäure, Ölsäure und Valerinssäure, Fettsäureester, wie Isopropyl-myristat, Isopropylpalmitat-, Methylpropionat und Ethyloleat; Polyole und Ester hiervon, wie Polyethylenglycol und Polyethylenglycolmonolaurat (PEGML; siehe zum Beispiel, U.S. Patent No. 4,568,343); Amide und andere stickstoffhaltige Verbindungen, wie Harnstoff, Dimethylacetamid (DMA), Dimethylformamid (DMF), 2-Pyrrolidon, 1-Methyl-2-pyrrolidon, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin; Terpene; Alkanone; und organische Säuren, besonders Zitronensäure und Bernsteinsäure. Azon^® und Sulfoxide, wie DMSO und C₁₀MSO, können auch verwendet werden, sind aber weniger bevorzugt. Wie hier oben festgestellt wurde, liefert „Percutaneous Penetration Enhancers", Editor Smith et al., (CRC Press, 1995) eine exzellente Übersicht über das Gebiet und weitere Information bezüglich möglicher sekundärer Verbesserer für die Verwendung in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung.
Die Formulierung kann auch bestimmte reizungsmildernde Additive enthalten, um die Möglichkeit einer Hautreizung oder Hautzerstörung aufgrund des Arzneimittels, des Verbesserers oder anderer Komponenten der Formulierung zu minimieren oder auszuschalten. Geeignete reizungsmindernde Additive sind beispielsweise α-Tocopherol; Monoamin-oxidase-Inhibitoren, besonders Phenylalkohole, wie 2-Phenyl-1-ethanol; Glycerin; Salicylsäuren und Salicylate; Ascorbinsäuren und Ascorbate, Ionophore, wie Monensin, amphiphile Amine, Ammoniumchlorid, N-Acetylcystein, cis-Urocansäure, Capsaicin und Chlorochine. Die reizungsmildernden Additive können, wenn vorhanden, in die vorliegenden Formulierungen in einer wirksamen Konzentration, um Reizung oder Hautzerstörung zu mildern, eingearbeitet werden, typischerweise in einer Konzentration von etwa 20 Gew. %, typisch von nicht mehr als etwa 5 Gew.-% der Formulierungen.
Die Konzentration des Wirkstoffes in der Formulierung kann weitgehend variieren und wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der Krankheit oder des Zustands, die zu behandeln sind, der Natur und Aktivität des Wirkstoffes, der erwünschten Wirkung, gegebenenfalls nachteiliger Reaktionen, der Fähigkeit und Geschwindigkeit des aktiven Mittels, sein beabsichtigtes Ziel zu erreichen, und anderer Funktionsformulierungen, die typischerweise in der Größenordnung von etwa 0,5 Gew.-% bis 50 Gew.-%, optimal etwa 10 Gew.-% bis 30 Gew.-% Wirkstoff enthalten.
Arzneimittelabgabesystem:
Eine alternative und bevorzugte Methode schließt die Verwendung eines Arzneimittelabgabesystems, zum Beispiel eines örtlich oder transdermal zu verabreichenden "Lappens" oder ein solches Pflaster ein, worin der Wirkstoff in einer laminierten Struktur enthalten ist, die an der Haut zu befestigen ist. In einer solchen Struktur ist die Zusammensetzung des Arzneimittels in einer Schicht oder "einem Reservoir" enthalten, das unter einer oberen Rückenschicht liegt. Die laminierte Struktur kann ein einzelnes Reservoir enthalten oder kann mehrere Reservoirs aufweisen.
Bei einer Ausführungsform umfaßt das Reservoir eine Polymermatrix aus einem pharmazeutisch verträglichen Klebstoffmaterial, das dazu dient, das System während der Arzneimittelabgabe an der Haut zu befestigen. Typischenrweise ist das Klebestoffmaterial ein Druck aktivierbarer Klebstoff (PSA), der geeignet für Langzeithautkontakt ist und der physikalisch und chemisch mit dem Wirkstoff, Hydroxid-freigebendem Mittel und Trägern, Vehikeln oder anderen Additiven, die vorliegen, verträglich sein sollte. Beispiele geeigneter Klebstoffmaterialen sind etwa, doch nicht ausschließlich die folgenden: Polyethylene, Polysiloxane, Polyisobutylene. Polyacrylate, Polyacrylamide, Polyurethane, plastifizierte Ethylen-Vinylacetat-Copolymere und klebriger Kautschuk, wie Polyisobuten, Polybutadien, Polystyrolisopren-Copolymere, Polystyrolbutadien-Copolymere, und in Neopren (Polychloropren). Bevorzugte Klebstoffe sind Polyisobutylene.
Die Rückenschicht funktioniert als das primär strukturelle Element des transdermalen Systems und liefert die Vorrichtung mit Flexibilität und vorzugsweise Verschließbarkeit. Das für eine Rückenschicht verwendete Material sollte inert sein und Arzneimittel Wirkstoffe sowie Hydroxidfreisetzendes Mittel oder Komponenten der Formulierung in der Einrichtung nicht absorbieren können. Die Rückenschicht besteht vorzugsweise aus einem flexiblen Elastomermaterial, das als eine schützende Abdeckung dient, um Verlust von Arzneimittel und/oder Vehikel in Folgeübertragung durch die obere Oberfläche des Lappens oder Pflasters zu verhindern, und wird vorzugsweise einen Verschließbarkeitsgrad dem System verleihen, bei dem die Fläche der Körperoberfläche, die von dem Lappen oder Pflaster bedeckt ist, während der Verwendung Wasser zugeführt bekommt. Das für die Rückenschicht verwendete Material sollte es erlauben, daß die Vorrichtung den Umrißlinien der Haut folgt und komfortabel auf Bereichen der Haut, wie an Gelenken oder anderen Beugungspunkten, getragen wird, die normalerweise mechanischer Spannung mit geringer oder keiner Wahrscheinlichkeit der Vorrichtung, sich von der Haut infolge von Unterschieden in der Flexibilität oder Elastizität der Haut und der Vorrichtung abzulösen, ausgesetzt sind. Die als Rückenschicht verwendeten Materialien sind entweder abschließend oder durchlässig, wie oben dargestellt, obwohl abschließende Rückenschichten bevorzugt sind und sich allgemein von synthetischen Polymeren (zum Beispiel Polyestern, Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Polyvinylidinchlorid, und Polyetheramid), natürlichen Polymeren (zum Beispiel Cellulosematerialien) oder makroporösen Geweben und nicht gewebten Materialien herleiten.
Während der Lagerung und vor der Verwendung enthält die laminierte Struktur eine Trennschicht. Unmittelbar vor der Verwendung wird diese Schicht von der Vorrichtung entfernt, so daß das System an der Haut befestigt werden kann. Die Trennschicht sollte aus einem für das Arzneimittel/Vehikel undurchlässigen Material bestehen und ist ein Wegwerfelement, welches nur dazu dient, die Vorrichtung vor der Anwendung zu schützen. Typischerweise wird die Trennschicht von einem Material gebildet, das für das pharmakologisch wirksame Mittel und das Hydroxid-freilegende Mittel undurchlässig ist und das leicht von dem transdermalen Lappen oder Pflaster vor der Verwendung abgestreift werden kann.
Bei einer alternativen Ausführungsform sind das arzneimittelhaltige Reservoir und der Hautkontaktkleber als separate und bestimmte Schichten vorhanden, wobei der Klebstoff unter dem Reservoir liegt. In einem solchen Fall kann das Reservoir eine Polymermatrix sein, wie oben beschrieben. Stattdessen kann das Reservoir aus einer flüssigen oder halbfesten Formulierung bestehen, die in einem geschlossenen Abteil enthalten ist, oder aus einem "Lappen oder Pflaster", oder es kann ein Hydrogelreservoir sein oder irgendwelche andere Form annehmen. Hydrogelreservoirs sind hier besonders bevorzugt. Wie für den Fachmann ersichtlich, sind Hydrogele makromolekulare Netzwer ke, die Wasser absorbieren und so quellen, aber sich nicht in Wasser auflösen. Das heißt Hydrogele enthalten hydrophile funktionelle Gruppen, die eine Wasserabsorption ergeben, aber die Hydrogele werden von vernetzten Polymeren umfaßt, die die Unlöslichkeit in Wasser ansteigen lassen. Allgemein bestehen dann Hydrogele aus vernetzten hydrophilen Polymeren, wie Polyurethan, einem Polyvinylalkohol, einer Polyacrylsäure, einem Polyoxyethylen, einem Polyvinylpyrrolidon, einem Poly-(hydroxyethyl-methacrylat), einem Poly-(HEMA), oder einem Copolymer oder Gemisch hiervon. Besonders bevorzugte hydrophile Polymere sind Copolymere von HEMA und Polyvinylpyrrolidon.
Zusätzliche Schichten, zum Beispiel Zwischengewebeschichten und/oder geschwindigkeitssteuernde Membranen, können auch in irgendeinem dieser Arzneimittelabgabesysteme vorliegen. Gewebeschichten können verwendet werden, um die Herstellung der Vorrichtung zu erleichtern, während eine geschwindigkeitssteuernde Membran verwendet werden kann, um die Geschwindigkeit zu steuern, bei der eine Komponente aus der Vorrichtung austritt. Die Komponente kann ein Arzneimittel, ein Hydroxid-freilegendes Mittel, ein weiterer Verbesserer oder einige andere Komponenten sein, die in dem Arzneimittelabgabesystem enthalten sind.
Eine geschwindigkeitssteuernde Membran, wenn vorhanden, wird in das System auf der Hautseite eines oder mehrerer der Arzneimittelreservoirs eingeschlossen. Die zur Bildung bei solchen Membranen verwendeten Materialien werden ausgewählt, um den Fluß eines oder mehrerer Komponenten, die in der Arzneimittelformulierung enthalten sind, zu begrenzen. Repräsentative Materialien, die für die Bildung von geschwindigkeitsgesteuerten Membranen brauchbar sind, enthalten Polyolefine, wie Polyethylen und Polypropylen, Polyamide, Polyester, Ethylen-Ethacrylat-Copolymere, Ethylen-Vinylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-Methylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-Ethylacetat-Copolymer, Ethylen-Vinyl-Propylacetat-Copolymer, Polyisopren, Polyacrylonitril, Ethylen-Propylen-Copolymer usw.
Allgemein hat die darunterliegende Oberfläche der transdermalen Einrichtung, d.h. die Hautberührungsfläche, eine Fläche im Bereich von etwa 5 cm² bis 200 cm², vorzugsweise 5 cm² bis 100 cm², stärker bevorzugt 20 cm² bis 60 cm². Diese Fläche wird natürlich mit der Menge des abzugebenden Wirkstoffs und dem Fluß des Wirkstoffs durch die Körperoberfläche variieren. Größere Pflaster werden notwendigerweise größere Mengen an Wirkstoff aufnehmen, während kleinere Pflaster verwendet werden können für kleinere Mengen von Wirkstoff und/oder für Wirkstoffe, die eine relativ hohe Permeationsgeschwindigkeit haben.
Solche Arzneimittelabgabesysteme können unter Verwendung herkömmlicher Beschichtungs- und Laminiertechniken hergestellt werden. Beispielsweise können Klebstoffe Matrixsysteme hergestellt werden, indem man ein Fluidgemisch von Klebstoff, Arzneimitteln und Vehikeln auf der Rückenschicht gießt und danach die Trennschicht durch Laminieren aufbringt. Ähnlich kann das Klebstoffgemisch auf die Trennschicht aufgegossen werden, wonach Laminierung der Rückenschicht erfolgt.
Alternativ kann das Arzneimittelreservoir in Abwesenheit von Arzneimittel oder Hilfsstoff hergestellt und dann durch Imprägnieren in ein Arzneimittel-/Vehikelgemisch umgewandelt werden. Im Allgemeinen werden transdermale Systeme nach der Erfindung durch Lösungsmittelverdampfung, Filmgießen, Extrudieren einer Schmelze, Laminieren dünner Filme, Werkzeugschneiden oder dergleichen hergestellt. Das Hydroxid-freigebende Mittel wird allgemein in die Vorrichtung während der Lappen- oder Pflasterherstellung statt anschließend an die Herstellung der Vorrichtung eingearbeitet. So wird für Säureadditionssalze basische Arzneimittel oder Wirkstoffe (zum Beispiel Hydrochloridsalze von Arminwirkstoffen, wie Phenylpropanolamin-hydrochlorid), das Hydroxid-freisetzende Mittel dn Wirkstoff während der Herstellung des Wirkstoffabgabesystems neutralisieren, was zu einem endgültigen Arzneimittelabgabesystem führt, in welchem das Arzneimittel in nicht-ionisierter, neutraler Form zusammen mit einem Überschuß an Hydroxid-abgebenden Mittel vorliegt, um als Permeationsverbesserer zu dienen. Für nicht ionisierte saure Wirkstoffe wird das Hydroxidfreigebende Mittel solche Wirkstoffe durch Umwandlung desselben in ionisierte Wirkstoffe in Salzform neutralisieren.
In einem bevorzugten Abgabesystem dient eine Klebestoff-Deckschicht als ein Rücken für das Abgabesystem und wird verwendet, um den Lappen oder das Pflaster besser auf der Körperoberfläche zu befestigen. Diese Deckschicht ist so dimensioniert, daß sie sich über das Wirkstoffreservoir hinaus derart erstreckt, daß der Klebstoff auf der Deckschicht in Berührung mit der Körperoberfläche kommt. Die Deckschicht ist brauchbar, da die Klebstoff-/Wirkstoffreservoirschicht ihre Haftung einige Stunden nach Aufbringung infolge von Wasserzutritt verlieren kann. Durch Einarbeitung einer solchen Klebstoffdeckschicht bleibt das Abgabesystem an der Stelle für die erforderliche Zeitdauer.
Andere Typen und Gestaltungen transdermaler Wirkstoffabgabesysteme können auch in Verbindung mit dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, das heißt die Verwendung eines Hydroxid-freisetzenden Mittels als Permeationsverbesserer, wie für Fachleute auf dem Gebiet der transdermalen Wirkstoffabgabe auf der Hand liegen wird. Siehe beispielsweise Ghosh, „Transdermal and Topical Drug Delivery Systems" (Interpharm Press, 1997), insbesondere Kapitel 2 und 8.
Wie mit den örtlich aufgebrachten Formulierungen nach der Erfindung kann die Zusammensetzung, die Wirkstoff- und Hydroxid-freisetzendes Mittel in dem Wirkstoffreservoir oder den Wirkstoffreservoirs dieser laminierten Systeme eine Reihe von Komponenten enthalten. In einigen Fällen kann das Wirkstoff- und Hydroxid-freisetzende Mittel rein geliefert werden, das heißt in Abwesenheit zusätzlicher Flüssigkeit. In den meisten Fällen jedoch wird der Wirkstoff in einem geeigneten pharmazeutisch verträglichen Vehikel aufgelöst, disvergiert oder suspendiert, typischerweise in einem Lösungsmittel oder Gel. Andere Komponenten, die vorliegen können, schließen Konservierungsstoffe, Stabilisatoren, oberflächenaktive Mittel und dergleichen ein.
Demnach liefert die Erfindung ein neues und äußerst wirksames Mittel zur Steigerung des Flußes eines aktiven Mittels durch die Körperoberfläche (Haut oder Schleimhautgewebe) eines Menschen oder Tiers. Die hier diskutierten Hydroxid-freigebenden verwendeten Mittel, die in speziellen Mengen in Bezug auf die Formulierung oder das Wirkstoffreservoir verwendet werden, können als Permeationsverbesserer mit einer großen Vielzahl von Arzneimitteln und Arzneimitteltypen benutzt werden, einschließlich freier Säuren, freier Basen, Säureadditionssalze basischer Arzneimittel, basischer Additionssalze, saurer Arzneimittel, nicht ionischer Arzneimittel, Peptide und Proteine. Überraschenderweise ist die Steigerung der Permeation nicht begleitet von merklicher Gewebeverletzung, Reizung oder Sensibilisierung. Die Erfindung bietet somit einen wichtigen Vorteil auf dem Gebiet der Arzneimittelverabreichung.
Es ist verständlich, daß die Erfindung hier zwar in Verbindung mit den bevorzugten speziellen Ausführungsformen desselben beschrieben wurde, die obige Beschreibung aber dazu bestimmt ist, den Erfindungsgedanken zu erläutern und nicht zu beschränken. Andere Aspekte, Vorteile und Modifikationen werden für den Fachmann auf der Hand liegen, wenn er sich mit der Erfindung beschäftigt. Außerdem wird die Praxis der vorliegenden Erfindung, wenn nichts anderes angegeben ist, herkömmliche Methoden der Arzneimittelformulierung bedienen, insbesondere der Formulierungen örtlich und transdermal verabreichbarer Arzneimittelformulierungen, die innerhalb des Fachwissens liegen. Solche Methoden werden in der Literatur voll erklärt. Siehe Remington: "The Science and Practice of Pharmacy", a.a.U., sowie Goodman & Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9. Auflage (New York: McGraw-Hill, 1996).
Die folgenden Beispiele sollen dem Fachmann mit einer vollständigen Offenbarung und Beschreibung, wie die Erfindung durchzuführen und von ihr Gebrauch zu machen ist, bieten und sind nicht dafür bestimmt, das, was die Erfinder als ihre Erfindung ansehen, zu beschränken. Bemühungen wurden unternommen, die Genauigkeit in Bezug auf die Zahlen (zum Beispiel Mengen, Temperatur usw.) zu gewährleisten, doch sollten Irrtümer und Abweichungen dazugerechnet werden. Wenn nichts anderes angegeben ist, sind Teile Gewichtsteile, Temperaturen in °C angegeben und ist der Druck at oder nahe Atmosphärendruck.
Beispiel 1
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von drei Estradiol-Transdermalsystemen durchgeführt. Die verwendeten Formulierungen zur Herstellung dieser Systeme sind in der Tabelle 1 aufgelistet, die Gewichte und Gewichtsprozente jeder Komponente der Formulierungen enthält. Das Gewicht von Natriumhydroxid war 0g, 0,0155g und 0,025 g bei der Rezeptur # Est-P18, #Est-P19 und #Est-P20. Jede Formulierung wurde als Überzug auf einer Trennschicht aufgebracht und in einem Ofen bei 55 °C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und andere Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschichtfilm wurde auf einen Rückenfilm auflaminiert. Das Laminat mit Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde dann in Scheiben mit einem Durchmesser 11/16 Inch zerschnitten. Der theoretische Gewichtsprozentsatz jedes Bestandteils nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß alle flüchtigen Bestandteile vollständig während des Trocknens entfernt wurden), ist in Tabelle 2 gezeigt.
Die Permeation von Estradiol durch menschliche Haut einer Leiche in vitro von diesen Scheiben erfolgte unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm². Das Volumen der Auffanglösung war 8 ml. Menschliche Leichenhaut wurde auf eine geeignete Größe zerschnitten und auf einer flachen Oberfläche plaziert, mit der stratum corneum-Seite nach oben. Die Trennschicht wurde von dem Scheibenlaminat abgeschält. Der Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoffilm wurde auf der Haut plaziert und gepreßt. Mit der Klebestoffseite zum stratum corneum hin gerichtet. Das Laminat von Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen die Donor- und Empfängerkammern der Diffusionszelle verklammert, wobei die Hautseite zu der Auffanglösung hin ausgerichtet wurde. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Die Zellen wurden mit 10 %iger Ethanol-/90%-iger Wasserlösung gefüllt. Die Auffanglösung wurde vollständig abgezogen und zu jedem Zeitpunkt mit frischer Ethanol-/Wasserlösung ersetzt. Die abgenommenen Proben wurden durch HPLC analysiert, um die Konzentration von Estradiol in dieser Auffanglösung zu bestimmen. Die kumulative Menge an Estradiol, die durch die menschliche Leichenhaut hindurchdrang, wurde unter Verwendung der gemessenen Estradiol-Konzentrationen in den Auffanglösungen berechnet, die gegen die Zeit aufgetragen wurden in 1 gezeigt sind.
Der pH-Wert des Pflasters wurde unter Verwendung der folgenden Verfahren gemessen. Ein 2,5 cm² großes rundes Pflaster wurde ausgestanzt. 10 ml gereinigtes Wasser wurden in einen Glaskolben pipettiert, und ein Rührstab wurde zugegeben. Die Trennschicht wurde von dem Pflaster entfernt und zusammen mit dem Pflaster in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde dann auf eine Rührplatte gesetzt, und das Gemisch von Wasser-/Pflaster-Trennschicht wurde fünf Minuten gerührt, an welchem Punkt die Trennschicht aus dem Kolben entfernt und entsorgt wurde. Der Kolben wurde erneut auf eine Rührplatte gesetzt und das Rühren wurde weitere 18 Stunden fortgesetzt. Nach 18 Stunden wurde der Rührstab aus dem Kolben entfernt und der PH-Wert der Lösung unter Verwendung eines kalibrierten pH-Meßgerätes bestimmt.
Die gemessenen pH-Werte für die transdermalen Estradiolsysteme sind in Tabelle 3 aufgelistet.
Tabelle 1 Gewicht und Gewichtsprozentsatz der Komponenten (bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht) für drei transdermale Estradiol-Systeme

PIB = Polyisobutylen

Tabelle 2 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz von Komponenten in dem getrockneten Film für drei transdermale Estradiol-Systeme
Tabelle 3 PH-Wert für drei transdermale Estradiol Systeme
Die kumulative Menge von Estradiol, die die menschliche Leichenhaut durchquerte, war nach 24 Stunden von 0,22 μg/cm² auf 7,01 μg/cm² angestiegen, wenn die berechnete Natriumhydroxid-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0% auf 2,0% angestiegen war. Die kumulative Menge von Estradiol, die die menschliche Leichenhaut 24 Stunden von dem System mit einem Gehalt von 1,2 % NaOH (Est-P19) durchdrungen hatte, lag bei 4,55 μg/cm², was etwa 20-fach höher als diejenige von der Formulierung ohne NaOH (0,22 μg/cm², #Est-P18) war.
Der pH-Wert des Estradiol-Pflasters gemessen unter Verwendung der oben aufgelisteten Verfahren, stiegt von 7,22 auf 8,90, wenn die berechnete Natriumhydroxid-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0% auf 2,0% anstieg.
Beispiel 2
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Ketoprofen-Systemen durchgeführt. Die verwendeten Formulierungen für die Herstellung dieser Systeme sind in Tabelle 4 aufgelistet, welche Gewicht und Gewichtsprozente jeder Komponente der Formulierungen angibt. Das Gewicht von Natriumhydroxid war 0 g, 0,19 g, 0,215 g und 0,225 g für die Formulierung Keto-P3H16, -P3H17, P3H18, und bzw. -P3H19. Jede Formulierung wurde als Überzug auf einer Trennschicht aufgebracht und in einem Ofen bei 55° C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und andere Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Film von Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde auf einen Rückenschichtfilm auflaminiert. Das Laminat Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschichtlaminat wurde dann in Scheiben mit einem Durchmesser von 11/16 Inch zerschnitten. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß alle flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) ist in Tabelle 5 angegeben.
Die Permeation von Ketoprofen in vitro durch menschliche Leichenhaut von diesen Scheiben wurde unter Verwendung von Franz-Diffusionszellen mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Menschliche Leichenhaut wurde auf eine geeignete Größe zerschnitten und auf eine flache Oberfläche mit der Seite des stratum corneum nach oben angeordnet. Die Trennschicht wurde von dem Scheibenlaminat abgeschält. Der Film aus Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff wurde auf der Haut mit der Klebstoffseite zum stratum corneum hin ausgerichtet plaziert und aufgepreßt. Das Laminat aus Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle mit der Hautseite zur Aufnahmelösung hin ausgerichtet verklammert. Fünf Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Normale Kochsalzlösung wurde als die Aufnahmelösung verwendet. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die gesamte Aufnahmelösung wurde gesammelt und durch frische Kochsalzlösung zu jedem Zeitpunkt ersetzt. Die gesammelte Aufnahmelösung wurde mit HPLC analysiert, um die Konzentration von Ketoprofen zu bestimmen. Die kumulative Menge an Ketoprofen, die die menschliche Leichenhaut durchdrang, wurde unter Verwendung der gemessenen Ketoprofen-Konzentrationen in der Aufnahmelösung, die gegen die Zeit aufgetragen wurden und in 2 gezeigt sind, berechnet.
Da Keteoprofen eine freie Säure ist, reagiert sie mit NaOH. Die Konzentration von NaOH in dem System nach Beendigung der Reaktion hängt von der zugesetzten Ketoprofenmenge ab. Die restliche NaOH-Konzentration nach vollständiger Reaktion ist als "überschüssige NaOH-Konzentration" definiert, die nach der folgenden Gleichung zu berechnen ist: [NaOHÜberschuß] = [NaOHtotal] – [NaOHbenötigt für Neutralisation]
Die NaOH-Überschußkonzentrationen für vier Ketoprofen-Systeme, Keto-P3H16, -P3H17, -P3H18, und -P3H19, wurden berechnet und in Tabelle 6 aufgeführt.
Der PH-Wert für jedes Pflaster wurde unter Verwendung des in Beispiel 1 angegebenen Verfahrens gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 4 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht) für vier transdermale Ketoprofen-Systeme
Tabelle 5 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz einer jeden Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale Ketoprofen-Systeme
Tabelle 6 Überschüssige NaOH-Konzentration und pH-Wert von vier transdermalen Ketoprofen-Systemen
Obwohl das Pflaster Keto-P3H17 7,3 % NaOH enthielt (Tabelle 5) war die kumulative Menge an Ketoprofen, die die menschliche Leichenhaut in 24 Stunden durchdrang (61,7 μg/cm², 2) nur etwas höher als jene aus der Formulierung ohne NaOH (Keto-P3H16, 35.2 μg/cm²). Dies kann eine Folge des Verbrauchs von NaOH durch die Reaktion zwischen NaOH und Ketoprofen sein, der die NaOH-Konzentration auf nur 0,05% als die überschüssige NaOH-Konzentration (Tabelle 6) reduzierte. Dieses Ergebnis zeigte, daß die Durchdringung von Ketoprofen mit einer überschüssigen NaOH-Konzentration so niedrig wie 0,05% verbessert werden konnte.
Die kumulative Menge von Ketoprofen, die die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden durchdrang, stieg von 61,7 μg/cm² auf 402,7 μg/cm² an, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0,05% auf 1,38% gesteigert wurde. Die kumulative Menge von Ketoprofen, die die menschliche Leichenhaut in 24 Stunden von der Formulierung mit einer überschüssigen NaOH-Konzentration von 1,00 % (Keto-P3N18, 315,8 μg/cm²) durchdrang, war etwa fünf mal höher als jene, die von der Formulierung mit einer überschüssigen NaOH-Konzentration von 0,05 % (Keto-P3H17, 61,7 μg/cm²) stammte.
Der pH-Wert des Ketoprofen-Pflasters, bestimmt unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1, nahm von 8,60 auf 10,57 zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0,05% auf 1,38% anstieg.
Beispiel 3
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier Phenylpropanolaminhydrochlorid-Transdermalsystemen (PPA-HCl) durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 7 aufgelistet, welche die Gewichte und Gewichtsprozente jeder Komponente in den Formulierungen zeigt. Das Natriumhydroxid-Gewicht war 0 g, 0,165 g, 0,195 g und 0,23 g für die Formulierungen PPA-N7, -N1, -N2 bzw. -N5.
Jede Formulierung wurde auf einer Trennschicht als Beschichtung aufgebracht und in einem Ofen bei 55° C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und andere Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Film aus Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde auf eine Rückenschicht auflaminiert. Das Laminat aus Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde dann in runde Scheiben mit einem Durchmesser von 11/16 Inch zerschnitten. Der theoretische Prozentsatz für jede Komponente nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß alle flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) ist in Tabelle 8 aufgelistet.
Die Permeation von PPA-HCL in vitro durch menschliche Leichenhaut von diesen Scheiben wurde unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Menschliche Leichenhaut wurde auf die erwünschte Größe zugeschnitten und auf einer flachen Oberfläche mit der nach oben blickenden stratum corneum-Seite plaziert. Die Trennschicht wurde von dem Scheibenlaminat abgeschält. Der Film aus Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff wurde auf der Haut angeordnet und aufgepreßt, wobei die Klebstoffseite zu dem stratum corneum hin ausgerichtet war. Das Laminat aus Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle verklammert, wobei die Hautseite zu der Aufnahmelösung hin ausgerichtet war. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Die Zellen wurden mit DI-Wasser gefüllt. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und durch frisches DI-Wasser an jedem Zeitpunkt ersetzt. Die abgenommenen Proben wurden mit HPLC für die Konzentration von PPA-HCL in der Aufnahmelösung analysiert. Die kumulative Menge von PPA-HCL, die die menschliche Leichenhaut durchquerte, wurde unter Verwendung der gemessenen PPA-HCL-Konzentrationen der Aufnahmelösung berechnet und gegen die Zeit aufgetragen und in 3 gezeigt.
Da PPA-HCL ein Säureadditionssalz einer freien Base ist, reagiert sie mit NaOH. Die NaOH-Konzentration in dem System hängt nach Vervollständigung der Reaktion von der zugesetzten Menge an PPA-HCL ab. Die restliche NaOH-Konzentration nach der Reaktion wird vervollständigt und ist dann als "überschüssige NaOH-Konzentration" definiert, und wie in den vorausgehenden Beispiel erklärt, berechnet. Die NaOH-Überschußkonzentration für die PPA-HCL-Systeme PPA-N7, -N1, -N2, -und -N5, wurden berechnet und in Tabelle 9 aufgelistet. Der pH-Wert eines jeden Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt und führt zu einer Auflistung in Tabelle 9.
Tabelle 7 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 8 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 9 NaOH-Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen PPA-HCl-Systemen
Obwohl das Pflaster #PPA-N1 6,3 % NaOH (Tabelle 8) enthielt, war die kumulative Menge von PPA-NCL, deren die menschliche Leichenhaut in 24 Stunden von dieser Formulierung aus (1,35 mg/cm², 3) nur geringfügig höher als diejenige von der Formulierung ohne NaOH (PPA-N7, 0,56 mg/cm²). Dies kann infolge des Verbrauchs von NaOH durch die Reaktion zwischen NaOH und PPA-HCL geschehen, die die NaOH-Konzentration auf nur 0,20 % als die NaOH-Überschußkonzentration plaziert, die in Tabelle 9 gezeigt ist. Dieses Ergebnis zeigte, daß die Permeation von PPA-HCL mit einer NaOH-Überschußkonzentration so niedrig wie 0,20 % verbessert werden konnte.
Die kumulative Menge von PPA-HCL bei Durchqueren der menschlichen Leichenhaut während 24 Stunden stieg von 1,35 mg/cm² auf 5,99 mg/cm², wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0,20 % auf 2,62 % anstieg. Die kumulative Menge von PPA-HCL, die die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden von der Formulierung mit einer NaOH-Überschußkonzentration von 1,33 % (PPA-N2, 5,2 mg/cm²) durchquert, ist etwa fünf mal höher als jene aus der Formulierung mit einer NaOH-Überschußkonzentration von 0,20 % (PPA-N1, 1,35 mg/cm²).
Der pH-Wert der PPA-HCL-Pflasters nahm von 10,08 auf 10,88 zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0,20% auf 2,62% angehoben wurde. Hautreizung konnte in Bezug auf den pH-Wert des Pflasters, der von der NaOH-Überschußkonzentration abhängt, festgestellt werden.
Beispiel 4
Eine Entzündungsuntersuchung mit menschlicher Haut wurde unter Verwendung von sieben Transdermalsystemen durchgeführt, die nachfolgend aufgelistet sind.

Pflaster Keto-IT1 (kein Ketoprofen enthaltend, kein NaOH)
Pflaster Keto-IT2 (Ketoprofen enthaltend, kein NaOH)
Pflaster Keto-IT7
Pflaster Keto-IT8
Pflaster Keto-IT9
Pflaster Keto-IT10
Pflaster Rohvaseline enthaltend.

Das Rohvaseline enthaltende Pflaster wurde als Kontrolle verwendet, die eine Verschlußkammer (Hilltop, Cincinnati, OH) mit Rohvaseline, die an ihrer Stelle mit einem Papierstreifen gehalten wurde, enthielt. Die folgenden Verfahren wurden angewendet, um die Systeme mit der Ausnahme des Rohvaseline enthaltenden Systems herzustellen. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 10 aufgelistet, die Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in den Formulierungen einschließt. Das Natriumhydroxid-Gewicht war 0,6 g, 0,65 g, 0,69 g und 0,73 g für die Formulierungen Keto-IT7, -IT8, -IT9 and BIT10. Jede Formulierung wurde als Überzug auf einer Trennschicht aufgebracht und in einem Ofen bei 55° C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und andere Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Film aus Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde auf eine Rückenschicht auflaminiert. Das Laminat aus Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde zu runden Scheiben mit einem Durchmesser von 2 nch zerschnitten. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen ist in Tabelle 11 aufgelistet, die unter Annahme, daß alle flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden, berechnet wurde.
Zehn gesunde menschliche Probanden wurden in die Hautreizungsuntersuchung einbezogen. Jeder Proband trug sieben Pflaster, die über einem der Arme während 24 Stunden aufgelistet wurden. Ein Klebstoffilm mit einem Durchmesser von 7/8 nch wurde über jedem System auf der Haut aufgebracht, ausgenommen das Rohvaseline-Pflaster, um das System zu befestigen und für 24 Stunden verschlossen zu halten. Nach 24 Stunden wurden die Pflaster entfernt, und die Haut wurde auf einer Skala von 0 bis 4 beurteilt. Die verwendete Beurteilungsskala ist nachfolgend aufgelistet. Die Haut wurde nach 48 Stunden erneut beurteilt.

0 = negativ
+ = unsichere Reaktion (0,5)
1 = Erythem
2 = Erythem und Verhärtung
3 = Erythem, Verhärtung und Bläschen
4 = Hautblase

Eine Haup'termeationsstudie wurde mit den Formulierungen Keto-IT7, -IT8, -IT9 und BIT10 durchgeführt. Franz-Diffusionszellen mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² wurden in dieser Studie verwendet. Menschliche Leichenhaut wurde auf eine geeignete Größe zugeschnitten und auf einer flachen Oberfläche mit der Seite des stratum corneum nach oben angeordnet. Die Trennschicht wurde von den runden Laminatscheiben abgeschält. Der Film aus Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff wurde auf der Haut mit der Klebstoffschicht zum stratum corneum hin ausgerichtet, aufgelegt und gepreßt. Das Laminat Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen der Donor-Kammer und der Empfängerkammer der Diffusionszelle verklammert, wobei die Hautseite zur Aufnahmelösung hin ausgerichtet war. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Normale Kochsalzlösung wurde als die Aufnahmelösung verwendet. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die Aufnahmelösung wurde 24 Stunden aufgefangen und dann mit einem HPLC für die Konzentration von Ketoprofen analysiert. Die Ketoprofen-Menge, die die menschliche Leichenhaut durchdrang, wurde unter Verwendung der gemessenen Ketoprofen-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen, die in der Tabelle 12 aufgelistet sind, gemessen.
Die NaOH-Überschußkonzentrationen für vier Ketoprofen-Systeme Keto -IT7, -IT8, -IT9 und BIT10 wurden wie in Beispiel 2 beschrieben, berechnet und in der Tabelle 12 aufgelistet.
Der pH-Wert des Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt, und der gemessene pH-Wert wurde für jedes transdermale Ketoprofen-System, wie in Tabelle 12 aufgezeichnet, stehen gelassen.
Tabelle 10 Gewicht und Gewichtsprozent jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale Ketoprofen-Systeme
Tabelle 11 Gewicht und theoretische Gewichtsprozente jeder Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale Ketoprofen-Systeme
Tabelle 12 Überschüssige NaOH-Konzentration, kumulative Menge von Ketoprofen während 24 Stunden quer durch die Haut und pH-Wert von vier transdermalen Ketoprofen-Systemen
Die kumulative Menge von Ketoprofen, die die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden durchquerte, stieg von 0,17 mg/cm² auf 1,52 mg/cm² an, wenn die berechnete NaOH -Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 3,22% auf 5,01% anstieg. Die überschüssige NaOH-Konzentration und die kumulative Menge von Ketoprofen quer durch die Haut während 24 Stunden und das Pflaster für Keto-IT8 mit pH bzw. 10,81, was etwa das gleiche wie für Keto-P3 H18 ist, welches in Beispiel 2 gezeigt ist (0,32 mg/cm², pH=10,10). Die NaOH-Überschußkonzentration für Keto-IT8 (3,92 %) war jedoch höher als jene für Keto-P3 H18 (1,00%), was auf den NaOH-Verbrauch durch Reaktionen zwischen NaOH und anderen Komponenten als Ketoprofen in der Keto-IT8-Formulierung zurückzuführen sein kann.
Die erhaltenen Reizungsbeurteilungen zeigen, daß Reizung von diesem Pflaster nicht bedeutsam war.
Beispiel 5
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Ibuprofen-Gelen durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Gele verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 13 aufgelistet, welche Gewichte und Gewichtsprozente jeder Komponente in diesen Formulierungen einschließt. Das Gewicht von Natriumhydroxid war 0 g, 0,115 g, 0,135 g und 0,15 g für Formulierungen Ibu-GH81, -GH82, -GH83, und -GH84.
Die Permeation von Ibuprofen in vitro durch menschliche Leichenhaut von diesen Gelen aus wurde unter Verwendung von Franz-Diffusionszellen mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Menschliche Leichenhaut wurde auf eine passende Größe geschnitten und zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle mit der Seite des stratum corneum zu der Donor-Lösung hin gerichtet verklammert. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Normale Kochsalzlösung wurde als Aufnahmelösung verwendet. Das Volumen von Aufnahmelösung war 8 ml. Die gesamte Aufnahmelösung wurde aufgefangen und mit frischer Kochsalzlösung bei jedem Zeitpunkt ersetzt. Die gesammelte Aufnahmelösung wurde durch HPLC für die Konzentration von Ibuprofen analysiert. Die kumulative Menge von Ibuprofen, die die menschliche Leichenhaut durchquerte, wurde unter Verwendung der gemessenen Ibuprofen-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen, welche gegen die Zeit aufgetragen und in 4 gezeigt sind, berechnet.
Die NaOH-Überschußkonzentration für Ibuprofen-Gele, Ibu-GH81, -GH82, -GH83, und -GH84 wurden berechnet und in Tabelle 14 aufgelistet.
Der pH-Wert jedes Gels wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 14 aufgelistet.
Tabelle 13 Gewicht und Gewichtsprozente einer jeden Komponente (bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht) für vier transdermale Ibuprofen-Gele

MCP = Hydroxypropyl-methyl-cellulose-phthalat

Tabelle 14 NaOH-Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen Ibuprofen-Gelen
Die kumulative Menge von Ibuprofen, welches innerhalb von 24 Stunden die menschliche Leichenhaut durchquerte, nahm von 0,33 mg/cm² auf 5,74 mg/cm² (4) zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem Gel von 0 % auf 1,74 % anstieg. Die kumulative Menge von Ibuprofen, die die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden von der Formulierung mit einer NaOH-Überschußkonzentration von 0,98% (Ibu-GH83, 1,12 mg/cm²) durchquerte liegt etwa drei mal höher als jene von der Formulierung mit einer NaOH-Überschußkonzentration von 0 % (Ibu-GH82, 0,33 mg/cm²).
Der pH-Wert des Ibuprofen-Pflasters (bestimmt unter Verwendung der Prozeduren der vorausgehenden Beispiele) stieg von 6,58 auf 12,22, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem Gel von 0 % auf 1,74 % anstieg. Die Hautreizung konnte in Bezug zu dem pH-Wert des Gels gesetzt werden, was von der NaOH-Überschußkonzentration abhängt.
Beispiel 6
Eine Hautdurchdringungsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Phenylpropanolamin-hydrochlorid-Systemen (PPA-HCl) durchgeführt. Die verwendeten Formulierungen zur Herstellung dieser Systeme sind in Tabelle 15 aufgelistet, die Gewichte und Gewichtsprozente einer jeden Komponente in den Formulierungen einschließt. Das Gewicht von Natriumcarbonat (Na₂CO₃) war 0 g, 0,29 g, 0,44 g, und 0,74 g für Formulierungen PPA-PC1, -PC2, -PC3 bzw. PC4. Die Matrix-Pflaster wurden unter Verwendung der gleichen Prozeduren wie in Beispiel 3 angegeben, hergestellt und bewertet. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß die gesamten flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) ist in Tabelle 16 aufgelistet. Die kumulative Menge von PPA-HCl in der mensch lichen Leichenhaut wurde unter Verwendung der gemessenen PPA-HCl-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, die in Tabelle 17 und 5 gezeigt sind.
Da PPA-HCl ein Salz einer freien Base ist, reagiert es mit Na₂CO₃. Die Konzentration von Na₂CO₃ in dem System nach Beendigung der Reaktion hängt von der Menge von zugesetztem PPA-HCl ab. Die verbleibende Natriumcarbonat-Konzentration, nachdem die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, wird als "Na₂CO₃-Überschußkonzentration" bezeichnet und durch die folgende Gleichung berechnet: [Na2CO3 Überschuß] = [Na2CO3 total] – [Na2CO3 benötigt für Neutralisation]
Der Na₂CO₃-Überschuß für vier PPA-HCl-Systeme, PPA- PPA-PC1, -PC2, -PC3 und -PC4 wurde berechnet und ist in Tabelle 18 aufgelistet.
Der pH des Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle 18 aufgelistet.
Tabelle 15 Gewicht und Gewichtsprozentsatz von jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 16 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 17 kumulative Menge von PPA-HCl bei Durchqueren der menschlichen Leichenhaut für vier transdermale PPA-HCl-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 18 Na₂CO₃-Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen PPA-HCl-Systemen
Obwohl das Pflaster PPA-PC2 13,2% Na₂CO₃ (Tabelle 16) enthielt, war die kumulative Menge von PPA-HCl, die beim Queren der menschlichen Leichenhaut während 24 Stunden (410,4 μg/cm², Tabelle 17) enthielt, geringer als jene aus der Formulierung ohne Na₂CO₃ (PPA-PC1, 545,1 μg/cm²). Dies kann auf den Verbrauch von Na₂CO₃ durch die Reaktion zwischen Na₂CO₃ und PPA-HCl zu rückzuführen sein, da diese die Na₂CO₃-Konzentration auf nur 0,4 % als Na₂CO₃-Überschußkonzentration (Tabelle 18) reduziert.
Wenn die berechnete Na₂CO₃-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 0,4% auf 16,7% erhöht wurde, wurde die kumulative Menge an PPA-HCl, die die menschliche Leichenhaut bei 24 Stunden durchquerte, von 410,4 auf 1147,5 μg/cm² erhöht. Dieses Ergebnis zeigte, daß die Permeation von PPA-HCl durch Na₂CO₃ verändert werden konnte, selbst obwohl die erforderliche Na₂CO₃-Überschußkonzentration höher als jene von NaOH ist. Größere Mengen von Na₂CO₃ können erforderlich sein, da es eine schwächere Base im Vergleich mit NaOH gibt und das Molekulargewicht von Na₂CO₃ größer als jenes von NaOH ist.
Der pH-Wert des Pflasters PPA-HCl, gemessen unter Verwendung des oben aufgelisteten Verfahrens, stieg von 9,81 auf 10,17, wenn die berechnete Na₂CO₃-Überschußkonzentration in dem getrockneten Plfaster von 0,4% auf 16,7% anstieg.
Beispiel 7
Eine Hautpermeationsstudie wurde in vitro unter Verwendung von vier transdermalen Phenylpropanolamin-hydrochlorid-Systemen (PPA-HCl) durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 19 aufgelistet, welche Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in den Formulierungen ausweist. Das Gewicht von Kaliumphosphat PK(3) bzw. PK(4) war 0 g, 0,57 g, 0,6 g und 0,66 g für Formulierungen PPA-PK1, -PK2, -PK3 und -PK4. Die Matrix-Pflaster wurden unter Verwendung des gleichen Verfahrens, wie in Beispiel 3, dargestellt, hergestellt und bewertet, wobei die gleichen Methoden wie in Beispiel 3 angewendet wurden. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (angenommen, daß alle flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) ist in Tabelle 20 dargestellt. Die kumulierte Menge von PPA-HCl quer durch die menschliche Leichenhaut wurde unter Verwendung der gemessenen PPA-HCl-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen, die in Tabelle 21 und 6 gezeigt sind, berechnet.
Da PPA-HCl ein Salz einer freien Base ist, reagiert es mit K₃PO₄. Die Konzentration von K₃PO₄ in dem System, nachdem die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, hängt von der Menge von PPA-HCl ab, die zugesetzt wurde. Die restliche K₃PO₄-Konzentration nach Abschluß der Reaktion wird als " K₃PO₄-Überschußkonzentration" definiert, die nach der folgenden Gleichung berechnet wird: [K3PO4 Überschuß] = [K3PO4 total] – [K3PO4 benötigt für Neutralisation]
Die überschüssige K₃PO₄-Konzentration für vier PPA-HCl-Systeme PPA-PK1, -PK2, -PK3 und -PK4 wurden berechnet und in Tabelle 8 zusammengestellt.
Der pH-Wert des Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 22 aufgelistet.
Tabelle 19 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht) für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 20 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 21 Kumulierte Menge von PPA-HCl in der menschlichen Leichenhaut für vier transdermale PPA-HCl-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 22 K₃PO₄--Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen PPA-HCl-Systeme
Die kumulierte Menge von PPA-HCl, die quer durch die menschliche Leichenhaut in 24 Stunden bei PPA-PK2 (2055,2 μg/cm², Tabelle 21) mit einer berechneten K₃PO₄-Überschußkonzentration von 0,2 % permeierte, war dreimal höher als jene von der Formulierung ohne K₃PO₄ (PPA-PK1, 680,5 μg/cm²). Dieses Ergebnis zeigte, daß die Permeation von PPA-HCl mit einer K₃PO₄-Überschußkonzentration so niedrig wie 0,2 % verbessert weiden konnte. Die kumulierte Menge von PPA-HCl quer zur menschlichen Leichenhaut bei 24 Stunden blieb etwa die gleiche, wenn die K₃PO₄-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0,2 % auf 3,2 % anstieg (Tabellen 21 und 22).
Der pH-Wert des PPA-HCl-Pflasters, gemessen unter Verwendung der oben aufgelisteten Verfahren stieg von 6,75 auf 9,68 an, wenn die K₃PO₄-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0% auf 19,9% (oder 0,2 % K₃PO₄-Überschußkonzentration, Tabellen 20 und 22) anstieg. Der pH-Wert des PPA-HCl-Pflasters blieb etwa der gleiche, wenn die K₃PO₄-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 0,2% auf 3,2% anstieg (Tabelle 22).
Beispiel 8
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier der transdermalen Phenylpropanolamin-hydrochlorid-Systemen (PPA-HCl) durchgeführt. Die verwendeten Formulierungen für die Herstellung dieser Systeme sind in Tabelle 23 aufgelistet, welche das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in den Formulierungen einschließt. Das Gewicht von Kaliumphosphat, dreibasischem (K₃PO₄) war 0 g, 0,57 g, 0,73 g und 1,05 g für die Formulierungen PPA-PK1R, -PK2R, -PK5, bzw. -PK6. Die Matrix-Pflaster wurden unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 3 angegeben, hergestellt und bewertet.
Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß die gesamten flüchtigen Bestandteile vollständig durch das Trocknen entfernt wur den) ist in Tabelle 24 aufgelistet. Die kumulierte Menge von PPA-HCl durch die menschliche Leichenhaut hindurch wurde unter Verwendung der gemessenen PPA-HCl-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, die in Tabelle 25 und 7 gezeigt sind. Der pH-Wert von jedem Pflaster wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt und die Ergebnisse finden sich in Tabelle 26.
Tabelle 23 Gewicht und Gewichtsprozente jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 24 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz von jeder Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 25 Kumulierte Menge an PPA-HCl durch Haut einer menschlichen Leiche für vier transdermale PPA-HCl-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 26 K₃PO₄-Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen PPA-HCl-Systemen
Die kumulierte Menge von PPA-HCl, die durch die menschliche Leichenhaut in 24 Stunden für PPA-PK2R (2378,4 μg/cm², Tabelle 25) mit einer berechneten K₃PO₄-Überschußkonzentration von 0,2 % zugelassen wurde, war etwa zweimal höher als jene aus der Formulierung ohne K₃PO₄ (PPA-PKIr, 1324,0 μg/cm²). Dieses Ergebnis zeigte, daß die Permeation von PPA-HCl mit einer K₃PO₄-Überschußkonzentration so gering wie 0,2 % verbessert wird.
Die kumulierte Menge von PPA-HCl durch die menschliche Leichenhaut in 24 Stunden ging, blieb etwa gleich, wenn die K₃PO₄-Überschußkonzentration in das getrocknete Pflaster ging, was von 0,2% auf 6,2% steigerte (Tabellen 25 und 26). Wenn die überschüssige K₃PO₄-Verbindung in dem getrockneten Pflastert weiter von 6,2 % auf 16,4 % (Tafel 26) sich steigerte, nahm die kumulierte Menge von PPA-HCl durch menschliche Leichenhaut in 24 Stunden von 2222,7 auf 1628,0 μg/cm² ab. Diese Abnahme im Fluß kann wegen der hohen Konzentration von K₃PO₄ die Klebstoffmatrix hydrophober machen und die Menge an K₃PO₄, die von der kleinen Wassermenge, gelöst von der Wassermenge könnte das obere Ende der Haut reduzieren. Der pH-Wert des PPA-HCl-Pflasters, gemessen unter Verwendung der Prozeduren, die oben aufgelistet sind, nahm von 7 auf 9,72 zu, wenn die K₃PO₄-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 23 % gesteigert wurde, oder von 0,2 % K₃PO₄-Überschußkonzentration (Tabellen 24 und 26). Der pH-Wert des PPA-HCl-Pflasters nahm von 9,72 auf 10,44 zu, wenn die K₃PO₄-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 0,2 % auf 16,4 % anstieg (Tabelle 26).
Beispiel 9
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Estradiol-Systemen durchgeführt. Die verwendeten Formulierungen zur Herstellung dieser Systeme sind in Tabelle 27 aufgelistet, die Gewicht und Gewichtsprozentsatz einer jeden Komponente in den Formulierungen aufzeigt. Das Gewicht von Kaliumphosphat, dreibasischem (K₃PO₄) war 0 g, 0,1 g, 0,3g bzw 0,48 g für Formulierungen Est-PK1, -PK2, -PK3, und -PK4. Die Matrix-Lappen wurden unter Verwendung der gleichen Prozeduren, wie oben in Beispiel 1 hergestellt und bewertet. Das theoretische Prozentualgewicht für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß alle flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden), ist in Tabelle 28 aufgelistet. Die kumulative Menge an Estradiol quer zur menschlichen Leichenhaut wurde unter Verwendung des der gemessenen Estradiol-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, was in der Tabelle 29 und in 8 gezeigt ist. Da von Estradiol nicht erwartet wird, dasßes mit K₃PO₄ reagiert, gleicht die K₃PO₄-Konzentration, die in Tabelle 28 aufgelistet ist, der K₃PO₄-Überschußkonzentration.
Der pH-Wert eines jeden Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 bestimmt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 30 aufgelistet.
Tabelle 27 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale Estradiol-Systeme
Tabelle 28 Gewicht und theoretische Gewichtsprozente einer jeden Komponente in dem Film für vier transdermale Estradiol-Systeme
Tabelle 29 kumulative Menge von Estradiol durch die menschliche Leichenhaut für vier transdermale Estradiol-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 30 K₃PO₄ -Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen Estradiol-Systemen
Die kumulierte Menge an Estradiol, die durch die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden hindurchging, war für Est-PK2 (5,6 μg/cm², Tabelle 9) mit einer berechneten K₃PO₄-Überschußkonzentration von 6,3 % etwa neun mal höher als jene der Formulierung ohne K₃PO₄ (Est-PK1, 0,6 μg/cm²). Dieses Ergebnis zeigte, daß die Durchdringung von Estradiol durch K₃PO₄ verbessert wird. Die kumulative Menge an Estradiol, die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden durchdrang, steigerte von 5,6 auf 10,2, wenn die K₃PO₄-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 6,3% auf 16,9% (Tabellen 29 und 30) erhöht wurde. Wenn die K₃PO₄-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 16,9% auf 24,5% (Tabelle 30) angehoben wurde, nahm die kumulierte Menge an Estradiol, die die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden durchquerte, von 10,2 auf 5,3 μg/cm² ab. Diese Abnahme des Flußes kann auf der hohen K₃PO₄-Konzentration beruhen, die die Klebstoff-Matrix hydrophober machte und die Menge von K₃PO₄, die durch die kleine Menge Wasser an der Oberseite der Haut gelöst werden konnte, vermindert wurde.
Der pH-Wert des Estradiol-Pflasters, gemessen unter Verwendung der oben aufgelisteten Verfahren, stieg von 6,4 auf 10,83, wenn die K₃PO₄-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0% auf 16,9% anstieg. Der pH-Wert des Estradiol-Pflasters nahm jedoch von 10,83 auf 9,87 ab, wenn die K₃PO₄-Konzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 16,9% auf 24,5% angehoben wurde.
Beispiel 10
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Estradiol-Systemen durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 31 aufgelistet, die Gewicht und Gewichtsprozente einer jeden Komponente in den Formulierungen einschließt. Das Natriumcarbonat-Gewicht (Na₂CO₃) war 0 g, 0,11 g, 0,3 g und 0,45 g für Formulierungen Est-PC1, -PC2, -PC3, bzw. -PC4. Die Matrix-Pflaster wurden unter Verwendung der gleichen Verfahren, wie sie in Beispiel 1 beschrieben sind, hergestellt und bewertet. Der theoretische Gewichtsprozentsatz wird für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß die gesamten flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) ermittelt und ist in Tabelle 32 aufgelistet. Die kumulierte Menge von Estradiol, die durch die menschliche Leichenhaut ging, wurde unter Verwendung der gemessenen Estradiol-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, die in Tabelle 33 und 9 gezeigt sind.
Da man nicht erwarten mußte, daß Estradiol mit Na₂CO₃ reagiert, ist die in Tabelle 32 aufgezeichnete Na₂CO₃-Konzentration gleich der Na₂CO₃-Überschußkonzentration.
Der pH-Wert eines jeden Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt und die Ergebnisse sind in Tabelle 34 aufgezeigt.
Tabelle 31 Gewicht und Gewichtsprozentsatz einer jeden Komponente (bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht) für vier transdermale Estradiol-Systeme
Tabelle 32 Gewicht und theoretischer Gewichtprozentsatz einer jeden Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale Estradiol-Systeme
Tabelle 33 Kumulative Menge von Estradiol durch menschliche Leichenhaut für vier transdermale Estradiol-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 34 Na₂CO₃ -Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen Estradiol-Systemen
Die kumulierte Menge an Estradiol, die durch die menschliche Leichenhaut während 24 Stunden hindurchging, war für Est-PC2 (1,4 μg/cm², Tabelle 33) mit einer berechneten Na₂CO₃-Überschußkonzentration von 6,9% etwa viermal größer als jene von der Formulierung ohne Na₂CO₃ (Est-PCL, 0,3μg/cm²). Dieses Ergebnis zeigte, daß Na₂CO₃ die Permeation von Estradiol verbessern konnte.
Die kumulierte Menge von Estradiol, die durch menschliche Leichenhaut während 24 Stunden ging, blieb etwa die gleiche, wenn die Na₂CO₃-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 6,9 % auf 23,3 % gesteigert wurde (Tabellen 33 und 34). Dieses Verhalten kann darauf zurückzufüh ren sein, daß die Na₂CO₃-Menge, die durch die kleine Wassermenge, die oben auf der Haut verblieb, etwa die gleiche für Est-PC2, Est-PC3 und Est-PC4 war.
Der pH-Wert des Estradiol-Pflasters, gemessen unter Verwendung der oben aufgelisteten Verfahren, steigerte von 7,48 auf 10,51, wenn die Na₂CO₃-Konzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 16,9 % auf 23,3 % erhöht wurde, wobei der pH-Wert des Estradiol-Pflasters etwa der gleiche blieb.
Beispiel 11
Eine Hautdurchdringungsuntersuchung in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Systemen durchgeführt. Die verwendeten Formulierungen für die Herstellung dieser Systeme sind in Tabelle 35 aufgezeichnet, die das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz für jede Komponente in den Formulierungen einschließt. Das Gewicht von Magnesiumoxid (MgO) war 0 g, 011 g, 0,3 g und 0,45 g für Formulierungen Est-PM1, -PM2, -PM3 und -PM4. Die Matrix-Pflaster wurden unter Verwendung der gleichen Verfahren wie oben in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und bewertet. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß die gesamten flüchtigen Bestandteile vollständig während des Trocknens entfernt wurden) ist in Tabelle 36 aufgelistet. Die kumulierte Menge von Estradiol, die durch die Haut einer menschlichen Leiche ging, wurde unter Verwendung der gemessenen Estradiol-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, und diese sind in Tabelle 37 und 10 gezeigt.
Da von Estradiol nicht zu erwarten war, daß es mit MgO reagiert, gleicht die MgO-Konzentration in Tabelle 36 der MgO-Überschußkonzentration.
Der PH-Wert eines jeden Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 1 bestimmt, und die Ergebnisse sind in Tabelle 38 aufgelistet.
Tabelle 35 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht) für vier transdermale Estradiol-Systeme
Tabelle 36 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale Estradiol-Systeme
Tabelle 37 Kumulierte Menge von Estradiol durch die Haut einer menschlichen Leiche für vier transdermale Estradiol-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 38 MgO-Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen Estradiol-Systemen
Die kumulierte Menge von Estradiol, die die Haut eines menschlichen Leichnams 24 Stunden durchquerte, war für Est-PM2 (0,53 μg/cm², Tabelle 37) mit einer berechneten MgO-Überschußkonzentration von 6,9 % etwas höher als die, welche aus der Formulierung ohne K₃PO₄ (Est-PM1, 0,32 μg/cm²) erhalten wurde. Dieses Ergebnis zeigte, daß MgO die Permeation von Estradiol verbessert.
Die kumulierte Menge von Estradiol, die durch die Haut einer menschlichen Leiche während 24 Stunden ging, nahm von 0,53 zu 0,27 μg/cm² ab, wenn die MgO-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 6,9 % auf 23,3 % zunahm (Tabellen 23 und 24). Dieses Verhalten kann darauf zurückzuführen sein, daß die hohe Konzentration von MgO die Klebstoff-Matrix hydrophober machte und die MgO-Menge, die durch eine kleine Wassermenge auf der Oberseite der Haut gelöst werden konnte, vermindert wurde.
Der pH-Wert des Estradiol-Pflasters, der unter Verwendung der oben aufgelisteten Verfahren gemessen wurde, stieg von 7,48 auf 10,28, wenn die MgO-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 23,3 % stieg.
Beispiel 12
Eine Hautpermeationsuntersuchung in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Phenylpropanolamin-hydrochloriden (PPA-HCl) durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 39 aufgelistet, welche das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz einer jeden Komponente in den Formulierungen zeigt. Das Gewicht von Magnesiumoxid (MgO) war 0 g, 0,11 g, 0,26 g sowie 0,50 g für Formulierungen PPA-PM1, -PM2, -PM3, und -PM4. Die Matrix-Pflaster wurden unter Verwendung der gleichen Verfahren, wie sie in Beispiel 3 dargestellt sind, hergestellt und bewertet. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach Trocknen (berechnet unter Annahme, daß die gesamten flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) ist in Tabelle 40 aufgelistet. Die kumulierte Menge von PPA-HCl durch die Haut der menschlichen Leiche wurde unter Verwendung der PPA-HCl-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen, die alle in Tabelle 41 und 11 gezeigt sind, berechnet.
Da PPA-HCl ein Salz einer freien Base ist, reagiert es mit MgO. Die Konzentration von MgO in dem System, nachdem die Reaktion vollständig abgelaufen ist, als "MgO-Überschußkonzentration" definiert, welche mit der folgenden Gleichung errechnet werden kann: [MgO Überschuß] = [MgO total] – [MgO benötigt für Neutralisation]
Die MgO-Überschußkonzentration für vier PPA-HCl-Systeme wurde berechnet und in Tabelle 42 aufgelistet.
Der pH-Wert des Pflasters wurde unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1 bestimmt, und die Ergebenisse sind in Tabelle 42 aufgelistet.
Tabelle 39 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das gesamte Lösungsgewicht) für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 40 Gewicht und theoretische Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale PPA-HCl-Systeme
Tabelle 41 Kumulierte Menge von PPA-HCl durch die Haut einer menschlichen Leiche für vier transdermale PPA-HCl-Systeme (μg/cm²
Tabelle 42 MgO-Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen PPA-HCl-Systemen
Die kumulierte Menge von PPA-HCl, die durch die Haut einer menschlichen Leiche während 24 Stunden ging, war für PPA-PM2 (801,9 μg/cm², Tabelle 41) mit einer berechneten MgO-Überschußkonzentration von 0,1 % etwa sechs mal höher als jene der Formulierung ohne MgO (PPA-PM1, 129,8 μg/cm²). Dieses Ergebnis zeigt, daß die Permeation von PPA-HCl mit einer MgO-Überschußkonzentration so niedrig wie 0,1 % verbessert wird.
Die kumulierte Menge von PPA-HCl und die durch die Haut einer menschlichen Leiche während 24 Stunden ging, nahm von 801,9 auf 2533,4 μg/cm² zu, wenn die MgO-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0,1 % auf 7,0 % anstieg (Tabellen 41 und 42). Wenn die MgO-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 7,0 % auf 16,2 % (Tabelle 42) anstieg, nahm die kumulierte Menge von PPA-HCl in der Haut der menschlichen Leiche während 24 Stunden von 2533,4 auf 1831,3 μg/cm² ab. Diese Abnahme im Fluß kann darauf zurückzuführen sein, daß die hohe Konzentration von MgO, die die Klebstoff-Matrix hydrophober machte und die MgO-Menge, die von der kleinen Wassermenge auf der Haut gelöst werden konnte, reduziert wurde.
Der pH-Wert des PPA-HCl-Pflasters, der unter Verwendung der oben beschriebenen Verfahren gemessen wurde, nahm von 7,89 auf 9,60 zu, wenn die MgO-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 5,4 % (oder 0,1 % MgO-Überschußkonzentration, Tabellen 40 und 42) gesteigert wurde. Der pH-Wert des PPA-HCl blieb etwa der gleiche, wenn die MgO-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster weiter von 0,1 % auf 16,2 % (Tabelle 42) angehoben wurde.
Beispiel 13
Eine Hautpermeationsuntersuchung in vitro wurde unter Verwendung von drei Leuprolid-Lösungen durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 43 aufgeführt, die das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz jedes Bestandteils in den Formulierungen einschließt. Das Gewicht von Natriumhydroxid war 0 g, 0,0125 g und 0,0275 g für Formulierungen Leu-S1, Leu-S2 und Leu-S3. Jede Formulierung wurde gerührt, bis die Lösung gleichmäßig war.
Die Permeation einer jeden dieser Leuprolid-Lösungen in vitro durch die Haut einer menschlichen Leiche wurde unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die Haut der menschlichen Leiche wurde auf geeignete Größe zugeschnitten und auf einer flachen Oberfläche mit der Seite des stratum corneum nach oben befestigt. Die Haut wurde zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle verklammert, und man lies das stratum corneum trocknen. Die Leuprolid-Lösung wurde auf dem stratum corneum unter Verwendung einer Mikropipette aufgebracht. Jede Formulierung wurde in einer Dosis von 25 μl und einer Dosis von 50 μl für insgesamt sechs Testgruppen aufgebracht wurde. Die Aufnahmekammer wurde gegenüber der Atmosphäre dicht verschlossen, wobei Parafilmumhüllung verwendet wurde, so daß sie überlaufdicht und luftdicht wurde. Drei Diffusionszellen wurden jeweils für eine Testgruppe mit insgesamt 18 Zellen verwendet.
Die Zellen wurden mit entionisiertem Wasser (DI) für eine Aufnahmelösung gefüllt. Das DI-Wasser war entgast worden, um Luftblasen zu entfernen. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und durch frisches DI-Wasser an jedem Zeitpunkt gleichzeitig ersetzt. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und mit frischem DI-Wasser jederzeit ersetzt. Proben der Aufnahmelösung wurden abgenommen und mit HPLC (Hochdruckflüssigkeitschromatograpie) analysiert, um die Leuprolid-Konzentration zu bestimmen. Die kumulative Menge von Leuprolid quer durch die Haut der menschlichen Leiche (Tabelle 44) wurde unter Verwendung der gemessenen Leuprolid-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen zu jedem Zeitpunkt berechnet.
Tabelle 43 Gewicht und Gewichtsprozentsatz von Komponenten (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für drei transdermale Leuprolid-Systeme

*Lösungen Leu-S2 und Leu-3 wurden unter Verwendung von 0.15g Leu-S1 und anschließende Zugabe der korrekten Menge von NaOH und DI-Wasser hergestellt. Die Prozentsätze brauchen sich nicht auf 100% in Folge der Auf- und Abrundung zu ergänzen.

Tabelle 44 Kumulierte Menge von Leuprolid, die durch die Haut einer menschlichen Leiche in Form einer 25 μl und einer 50 μl Lösung mit einem Gehalt von NaOH während 5 Stunden und 24 Stunden (μg/cm²) geht
Die kumulierte Menge von Leuprolid, die die Haut einer menschlichen Leiche mit einer Dosis von 25 μl während 24 Stunden ging, nahm von 0,52 μg/cm² auf 4,43 μg/cm² zu, wenn die berechnete Natriumhydroxid-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 6,7 % gesteigert wurde. Die kumulative Leuprolid-Menge in der Haut der menschlichen Leiche bei der Dosierung von 50 μl während 24 Stunden von 0,32 μg/cm² auf 10,8 μg/cm² anstieg, wenn die berechnete Natriumhydroxid-Konzentration in der Leuprolid-Lösung von 0 % auf 6,7 % zunahm. Die kumulierte Menge von Leuprolid in der Haut der menschlichen Leiche bei 24 Stunden von der Gruppe 50 μl Dosierung, die 3,6 % NaOH enthielt (Leu-S2) besaß 8,58 μg/cm², was etwa 27 mal höher als jene der Formulierung ohne NaOH (0,32 μg/cm², Leu-S1) war.
Beispiel 14
Die Permeation von Oxytocin in vitro durch die Haut einer menschlichen Leiche wurde unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die Haut der menschlichen Leiche wurde auf eine geeignete Größe zugeschnitten und auf einer flachen Oberfläche mit dem stratum corneum nach oben planiert. Die Haut wurde zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle verklammert. 18 Diffusionszellen wurden in dieser Studie verwendet. Eine 2%-wäßrige NaOH-Lösung (50 μl) wurde in die Donor-Kammern von 9 Zellen (Zellen 1 bis 9) eingefüllt und eine 4%ige wäßrige NaOH-Lösung (50 μl) wurde in die Donor-Kammern der anderen 9 Zellen (Zellen 10 bis 18) eingeführt. Wenn die NaOH-Lösung zugegeben war, wurde die Donor-Kammer mit Parafilm verschlossen.
Nach fünf Stunden wurde die NaOH-Lösung von der Haut weggewaschen, so daß drei Zellen (Zellen 1 bis 3) mit 2%iger NaOH-Lösung behandelt wurden und drei Zellen (Zellen 10 bis 12) mit 4%iger NaOH-Lösung behandelt wurden. Nach 10 Stunden wurde die NaOH-Lösung von der Haut der drei Zellen (Zellen 4 bis 6) weggewaschen, die mit 2%iger NaOH-Lösung behandelt worden waren, und drei Zellen (Zellen 13 bis 15) wurden mit 4%iger NaOH-Lösung behandelt. Nach 24 Stunden wurde die NaOH-Lösung von der Haut für drei Zellen (Zellen 7 bis 9) weggewaschen, die mit 2%iger NaOH-Lösung behandelt worden waren, und von drei Zellen (Zellen 16 bis 18), die mit 4%iger NaOH-Lösung gewaschen worden waren. Um die NaOH-Lösung wegzuwaschen, wurde das Aufnahmefluid entfernt und mit frischem DI-Wasser ersetzt. Dies erfolgte zwei Mal. DI-Wasser wurde der Donor-Kammer zugesetzt, um die NaOH-Lösung zu verdünnen, und dann wurde die Donor-Lösung entfernt. Dieses wurde mehrere Male wiederholt.
Nachdem die NaOH-Lösung von der Haut weggewaschen war, wurde die Lösung in der Donor-Kammer vollständig entfernt und durch 50 μl einer Oxytocin-Lösung ersetzt. Die Formulierung der Oxytocin-Lösung findet sich in Tabelle 45. Nachdem die Oxytocin-Lösung zugegeben war, wurde die Donor-Kammer mit Parafilm bedeckt.
Die Zellen wurden mit DI-Wasser als Aufnahmelösung gefüllt. Das DI-Wasser war entgast worden, um Luftblasen zu entfernen. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und mit frischem DI-Wasser zu jedem Zeitpunkt ersetzt. Die abgenommenen Proben wurden mit HPLC hinsichtlich der Oxytocin-Konzentration der Aufnahmelösung analysiert. Die kumulierte Menge von Oxytocin in der Haut der menschlichen Leiche wurde unter Verwendung der gemessenen Oxytocin-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen zu jedem Zeitpunkt berechnet, wie in Tabelle 46 aufgelistet.
Tabelle 45 Formulierung für die Oxytocin-Lösung
Tabelle 46 kumulative Menge von Oxytocin, durch die Haut einer menschlichen Leiche als eine Oxytocin-Lösung (mg/cm²) gehend
Beispiel 15
Die Permeation von Oxytocin in vitro durch die Haut einer menschlichen Leiche wurde unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Das Volumen von Aufnahmelösung war 8 ml. Haut einer menschlichen Leiche wurde auf geeignete Größe geschnitten und auf eine flache Oberfläche mit der Seite des stratum corneum nach oben gelegt. Die Haut wurde zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer mit der Diffusionszelle verklammert. 18 Diffusionszellen wurden in dieser Untersuchung verwendet. Eine 0,25%ige wäßrige NaOH-Lösung (50 μl) wurde in die Donor-Kammern von 9 Zellen (Zellen 1 bis 9) eingeführt, und eine 1,0 %ige wäßrige NaOH-Lösung (50μl) wurde in die Donor-Kammern der anderen neun Zellen (Zellen 10 bis 18) eingeführt. Nachdem die NaOH-Lösung zugegeben war, wurde die Donor-Kammer mit Parafilm verdeckt.
Nach fünf Stunden wurde die NaOH-Lösung von der Haut bei drei Zellen weggewaschen (Zellen 1 bis 3), die mit 0,5% iger NaOH-Lösung behandelt worden waren und von drei Zellen entfernt (Zellen 10 bis 12), die mit einer 1,0% iger NaOH-Lösung behandelt worden waren. Nach 11 Stunden wurde die NaOH-Lösung von der Haut bei drei Zellen (Zellen 4 bis 6) weggewaschen, die mit 0,25%iger NaOH-Lösung behandelt worden waren, und von drei Zellen entfernt (Zellen 13 bis 15), die mit 1,0%iger NaOH-Lösung behandelt worden waren. Nach 24 Stunden wurde die NaOH-Lösung von der Haut von drei Zellen (Zellen 7 bis 9) weggewaschen, die mit 0,25%iger NaOH-Lösung behandelt worden waren, und außerdem von drei Zellen entfernt (Zellen 16 bis 18), die mit 1,0%iger NaOH-Lösung behandelt worden waren. Um die NaOH-Lösung wegzuwaschen, wurde das Aufnahmefluid entfernt und durch frisches DI-Wasser ersetzt. Dieses erfolgte zweimal. DI-Wasser wurde der Donor-Kammer zugesetzt, um die NaOH-Lösung zu verdünnen, und dann wurde die Donor-Lösung entfernt. Dies erfolgte mehrere Male, bis der pH-Wert der Donor-Lösung kleiner als 8 war.
Nachdem die NaOH-Lösung von der Haut weggewaschen war, wurde die Lösung in der Donor-Kammer vollständig entfernt und durch 50 μl einer Oxytocin-Lösung ersetzt. Die Formulierung der Oxytocin-Lösung ist in Tabelle 47 aufgelistet. Nachdem die Oxytocin-Lösung zugesetzt war, wurde die Donor-Kammer mit Parafilm bedeckt.
Die Zellen wurden mit DI-Wasser zu einer Aufnahmelösung gefüllt. Das DI-Wasser wurde entgast, um Luftblasen zu entfernen. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und durch frisches DI-Wasser zu jedem Zeitpunkt ersetzt. Die abgenommenen Proben wurden mit einer HPLC bezüglich der Konzentration von Oxytocin in der Aufnahmelösung analysiert. Die kumulierte Menge von Oxytocin in der Haut der menschlichen Leiche wurde unter Verwendung der gemessenen Oxytocin-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen während jedes Zeitpunktes berechnet, was in Tabelle 48 aufgelistet ist.
Tabelle 47 Formulierung für die Oxytocin-Lösung
Tabelle 48 Kumulierte Menge von Oxytocin, das durch die Haut einer menschlichen Leiche in Form einer Oxytocin-Lösung (μg/cm²) ging
Beispiel 16
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Diclofenac-Natrium-Systemen durchgeführt. Die verwendeten Formulierungen für die Herstellung dieser Systeme sind in Tabelle 49 aufgelistet, welche das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil in den Formulierungen enthält. Das Gewicht von Natriumhydroxid (NaOH) war 0 g, 0,035 g, 0,05 g und 0,1 g für Formulierungen Diclo-P10, -P11, -P12 bzw. -P13. Jede Formulierung wurde auf eine Trennschicht als Überzug aufgebracht und in einem Ofen bei 55°C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und anderes Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Film aus Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde auf einen Rückenfilm auflaminiert. Das Laminat von Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde dann in runde Scheiben mit einem Durchmesser von 11/16 Inch zerschnitten. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß die gesamten flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) findet sich in Tabelle 50.
Die Permeation von Diclofenac-Natrium in vitro beim Durchgang durch die Haut einer menschlichen Leiche erfolgte von diesen Scheiben unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm². Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Haut von menschlicher Leiche wurde auf die erwünschte Größe geschnitten und mit der Seite des stratum corneum nach oben auf einer flachen Oberfläche angeordnet. Die Trennschicht wurde von dem Scheiben-Laminat abgezogen. Der Film von Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff wurde auf der Haut mit der Klebstoffseite zum stratum corneum hin gerichtet, plaziert und aufgepreßt. Das Laminat Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen die Donor-Kammern und Aufnahmekammer der Diffusionszelle verklammert, wobei die Hautseite zu der Aufnahmelösung hin ausgerichtet war. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Die Zellen wurden mit 10%iger Ethanol/90%iger Wasserlösung gefüllt. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und mit frischer Ethanol-Wasser-Lösung zu jedem Zeitpunkt ersetzt. Die abgenommenen Proben wurden mit HPLC bezüglich der Diclofenac-Natrium-Konzentration in der Aufnahmelösung analysiert. Die kumulierte Menge an Diclofenac-Natrium, die durch die Haut der menschlichen Leiche ging, wurde unter Verwendung der gemessenen Diclofenac-Natrium-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, was in der Tabelle 51 und in 12 gezeigt ist.
Da für Diclofenac-Natrium nicht zu erwarten ist, daß es mit NaOH reagiert, gleicht die NaOH-Konzentration, die in Tabelle 50 gezeigt ist, der NaOH-Überschußkonzentration.
Der pH-Wert des Pflasters wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens bestimmt. Ein rundes Pflaster von 2,5 cm² wurde ausgestanzt. 10 ml gereinigtes Wasser wurden in einen Glaskolben pi pettiert, und ein Rührstab wurde zugegeben, die Tremmschicht wurde abgenommen und zusammen mit dem Pflaster in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde dann auf eine Rührplatte gesetzt, und das Gemisch von Wasser, Pflaster und Trennschicht wurde fünf Minuten gerührt, an welchem Zeitpunkt die Trennschicht aus dem Kolben enffernt und entsorgt wurde. Der Kolben wurde wiederum auf eine Rührplatte gesetzt, und das Rühren wurde weitere 18 Stunden fortgesetzt. Nach 18 Stunden wurde der Rührstab aus dem Kolben enffernt und der pH-Wert der Lösung bestimmt, wobei ein kalibriertes pH-Meßgerät verwendet wurde.
Die gemessenen pH-Werte für die transdermalen Systeme mit Diclofenac-Natrium sind in Tabelle 52 aufgelistet.
Tabelle 49 Gewicht und Gewichtsprozente jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme
Tabelle 50 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz der Komponente in dem getrockneten Film für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme
Tabelle 51 kumulative Menge von PPA-HCl in der Haut einer menschlichen Leiche für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 52 NaOH-Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen Diclofenac-Natrium-Systemen
Kumulierte Menge von Diclofenac-Natrium in der Haut der menschlichen Leiche während 24 Stunden nahm von 28,4 μg/cm² auf 3647,3 μg/cm² zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 3,6 % erhöht wurde. Die kumulierte Menge von Diclofenac-Natrium in der Haut der menschlichen Leiche während 24 Stunden von dem System, das 1,3 % NaOH (Diclo-P11) enthielt, war 2439,6 μg/cm², was etwa 85 mal höher als jene der Formulierung ohne NaOH (28,4 μg/cm², Diclo-P10) war.
Der pH-Wert des Diclofenac-Natrium-Pflasters, gemessen unter Verwendung der oben aufgelisteten Verfahren, nahm von 7,17 auf 11,28 zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 3,6 % gesteigert wurde.
Beispiel 17
Eine Hautpermationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Diclofenac-Natrium-Gelen durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Gele verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 53 aufgeführt, welche das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz jeden Bestandteils der Formulierungen enthält. Das Gewicht von Natnumhydroxid (NaOH) war 0 g, 0,02 g, 0,03 g und 0,05 g für Formulierungen Diclo-DG25, -DG27, -DG28, und -DG29.
Die Permeation von Diclofenac-Natrium in vitro durch die Haut einer menschlichen Leiche von diesen Gelen aus wurde unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Haut einer menschlichen Leiche wurde auf die erwünschte Größe zugeschnitten und zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle ver klammert, wobei die Seite des stratum corneum zu der Donor-Lösung hin gerichtet war. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Eine Lösung aus 10 % Ethanol und 90 % Wasser wurde verwendet als die Aufnahmelösung. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die Aufnahmelösung wurde aufgefangen und durch frische Lösung von Ethanol/Wasser zu jedem Zeitpunkt ersetzt. Die gesammelte Aufnahmelösung wurde durch HPLC bezüglich der Konzentration von Diclofenac-Natrium analysiert. Die kumulierte Menge von Diclofenac-Natrium, die durch die Haut der menschlichen Leiche ging, wurde unter Verwendung der gemessenen Diclofenac-Natrium-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen, die alle in Tabelle 54 und 13 gezeigt sind, berechnet.
Da von Diclofenac-Natrium nicht zu erwarten war, daß es mit NaOH reagiert, gleicht die in Tabelle 53 angegebene NaOH-Konzentration der NaOH-Überschußkonzentration.
Tabelle 53 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Gele
Tabelle 54 Kumulierte Menge von PPA-HCl durch die Haut einer menschlichen Leiche für vier transdermale Diclofenac-Natrum-Gele (μg/cm²)
Tabelle 55 NaOH-Überschußkonzentration von vier transdermalen Diclofenac-Natrium-Gelen
Die kumulierte Menge von Diclofenac-Natrium durch die Haut einer menschlichen Leiche während 24 Stunden nahm von 65,3 μg/cm² auf 2036,8 μg/cm² zu, wenn die berechnete NaOH- Überschußkonzentration in dem Gel von 0 % auf 2,2 % (Tabelle 55) zunahm. Die kumulierte Menge an Diclofenac-Natrium durch die Haut der menschlichen Leiche während 24 Stunden von dem Gel aus, das 0 % NaOH (Diclo-DG27) enthielt, war 370,4 μg/cm², was etwa vier mal größer als jene war, die bei der Formulierung ohne NaOH gefunden wurde (65,3 μg/cm², Diclo-DG25).
Beispiel 18
Eine Hautpermeationsuntersuchung in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Testosteron-Systemen durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in der Tabelle 56 aufgelistet, die das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz jeder Komponente in den Formulierungen enthält. Das Gewicht von Natriumhydroxid (NaOH) war 0 g, 0,02 g, 0,04 g und 0,075 g für Formulierungen Test-P91, -P92, -P93 und -P94. Jede Formulierung wurde auf einer Trennschicht als Überzug aufgebracht und in einem Ofen bei 55°C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und andere Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Film aus Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde auf einem Rückenfilm auflaminiert. Das Laminat von Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff Trennschicht wurde dann in runde Scheiben mit einem Durchmesser von 11/16 inch geschnitten. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß alle flüchtigen Bestandteile während des Trocknens vollständig entfernt wurden) ist in Tabelle 57 aufgelistet.
Die Permeation von Testosteron durch die Haut der menschlichen Leiche in vitro wurde von diesen Scheiben unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die Haut der menschlichen Leiche wurde auf die erwünschte Größe geschnitten und mit der Seite des stratum corneum nach oben auf einer flachen Oberfläche plaziert. Die Trennschicht wurde von dem Scheibenlaminat abgeschält. Der Film aus Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff wurde auf der Haut mit der Klebstoffseite zum stratum corneum hin gerichetet, plaziert und aufgepreßt. Das Laminat von Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen den Donor- und Aufnahmekammern der Diffusionszelle verklammert, wobei die Hautseite zu der Aufnahmelösung hin gerichtet war. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Die Zellen wurden mit einer Lösung von 10 % Ethanol und 90 % Wasser gefüllt. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und durch eine frische Ethanol-Wasser-Lösung zu jedem Zeitpunkt ersetzt. Die abgenommenen Proben wurden durch HPLC bezüglich der Testosteron-Konzentration in der Aufnahmelösung analysiert. Die kumulierte Menge von Testosteron durch die Haut der menschlichen Leiche wurde unter Verwendung der gemessenen Testosteron-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, die in Tabelle 58 und 14 gezeigt sind.
Da von Testosteron nicht zu erwarten war, daß es mit NaOH reagiert, gleicht die NaOH-Konzentration, die in Tabelle 57 aufgeführt ist, der NaOH-Überschußkonzentration.
Der PH-Wert des Pflasters wurde unter Verwendung des folgenden Verfahrens bestimmt. Ein rundes Pflaster von 2,5 cm² wurde ausgestanzt. 10 ml gereinigtes Wasser wurden in einen Glaskolben pipettiert, und ein Rührstab wurde zugegeben. Die Trennschicht wurde von dem Pflaster entfernt und in dem Kolben zusammen mit dem Pflaster platziert. Der Kolben wurde dann auf eine Rührplatte gesetzt, und das Gemisch von Wasser/Pflaster/Trennschicht wurde fünf Minuten gerührt, an welchem Zeitpunkt die Trennschicht aus dem Kolben entfernt und weggeworfen wurde. Der Kolben wurde erneut auf eine Rührplatte gesetzt und das Rühren wurde während weiterer 18 Stunden fortgesetzt.
Nach 18 Stunden wurde der Rührstab aus dem Kolben entfernt und der pH-Wert der Lösung unter Verwendung eines kalibrierten pH-Messgeräts bestimmt. Die gemessenen pH-Werte für die transdermalen Testosteron-Systeme sind in Tabelle 59 aufgelistet.
Tabelle 56 Gewicht und Gewichtsprozente einer jeden Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale Testosteron-Systeme
Tabelle 57 Gewicht und theoretische Gewichtprozentsätze von jedem Bestandteil in dem getrockneten Film für vier transdermale Testosteron-Systeme
Tabelle 58 Kumulierte Menge von Testosteron durch die Haut einer menschlichen Leiche für vier transdermale Testosteron-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 59 NaOH -Überschußkonzentration und pH-Wert von vier transdermalen Testosteron-Systemen
Die kumulierte Menge von Testosteron durch die Haut einer menschlichen Leiche während 24 Stunden nahm von 7,4 μg/cm² auf 199,4 μg/cm² zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 3,6 % anstieg. Die kumulierte Menge von Testosteron durch die Haut der menschlichen Leiche bei 24 Stunden von dem System mit einem Gehalt von 1,0 % NaOH (Test-P92) wurde 49,9 mg/cm², was etwa sechsfach höher als die von der Formulierung ohne NaOH (7,4 μg/cm², Test-P91) war. Dieses Ergebnis zeigte, daß die Permeation von Testosteron mit einer NaOH-Überschußkonzentration von so niedrig wie 1,0 % ergibt.
Der pH-Wert des Testosteron-Pflasters, gemessen unter Verwendung der Verfahren, die oben angegeben sind, nahm von 7,14 auf 10,32 zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 3,6 % zunahm.
Beispiel 19
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von drei transdermalen Oxybutynin-HCl-Systemen durchgeführt. Die für die Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in Tabelle 60 aufgelistet, welche Gewicht und Gewichtsprozentsatz von jedem Bestandteil in den Formulierungen einschließt. Das Gewicht von Natriumhydroxid (NaOH) war 0,15 g, 0,25 g und 0,35 g für die Formulierungen Oxy-P1, -P2, bzw. -P3. Jede Formulierung wurde auf einer Trennschicht als Beschichtung aufgebracht und in einem Ofen bei 55°C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und andere Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Film von Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde auf eine Brückenschicht auflaminiert. Das Laminat von Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde dann in runde Scheiben mit einem Durchmesser von 11/16 inch zerschnitten. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß die gesamten flüchtigen Bestandteile vollständig während des Trocknens entfernt wurden) ist in Tabelle 61 aufgelistet.
Die Permeation von Oxybutynin-HCl in vitro durch die Haut einer menschlichen Leiche wurde mit diesen Scheiben unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die Haut von menschlicher Leiche wurde zu der erwünschten Größe zerschnitten und auf einer flachen Oberfläche mit der stratum corneum Seite nach oben platziert. Die Trennschicht wurde von dem Scheiben-Laminat abgeschält. Der Film von Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff wurde auf der Haut an der Klebstoffseite zum stratum corneum hin plaziert und aufgepreßt. Das Laminat Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle mit der Hautseite zur Aufnahmelösung hin verklammert. Drei Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Die Zellen wurden mit einer Lösung aus 10 % Ethanol und 90 % Wasser gefüllt. Die Aufnahmelösung wurde vollständig abgezogen und mit frischer Lösung von Ethanol und Wasser zu jedem Zeitpunkt ersetzt. Die abgenommenen Proben wurden mit HPLC bezüglich der Konzentration von Oxybutynin-HCl in der Aufnahmelösung analysiert. Die kumulative Menge von Oxybutynin-HCl durch die Haut der menschlichen Leiche wurde unter Verwendung der gemessenen Oxybutynin-HCl-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen berechnet, die in Tabelle 62 gezeigt sind.
Tabelle 60 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jeder Komponente (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für drei transdermale Oxybutynin-HCl-Systeme
Tabelle 61 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil in dem getrockneten Film für drei transdermale Oxybutynin-HCl-Systeme
Tabelle 62 Kumulierte Menge von Oxybutynin-HCl durch die Haut einer menschlichen Leiche für drei transdermale Oxybutynin-HCl-Systeme (μg/cm²)
Die kumulierte Menge von Oxybutynin-HCl durch die Haut einer menschlichen Leiche während 24 Stunden lag im Bereich von 1747,7 μg/cm² bis 2322,8 μg/cm², wenn die NaOH-Konzentration in dem getrockneten Pflaster von 4,6 % auf 10,1 % anstieg.
Beispiel 20
Eine Hautpermeationsstudie in vitro wurde unter Verwendung von vier transdermalen Diclofenac-Natrium-Systemen durchgeführt. Die zur Herstellung dieser Systeme verwendeten Formulierungen sind in der Tabelle 63 aufgelistet, welche das Gewicht und den Gewichtsprozentsatz eines jeden Bestandteils in den Formulierungen enthält. Das Gewicht von Natriumhydroxid (NaOH) war 0 g, 0,01 g, 0,02 g und 0,05 g für Formulierungen Diclo-P64, -P66, -P65 und -P87. Jede Formulierung wurde auf einer Trennschicht als Überzug aufgebracht und in einem Ofen bei 55°C während zwei Stunden getrocknet, um Wasser und andere Lösungsmittel zu entfernen. Der getrocknete Film aus Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde auf eine Rückenschicht laminiert. Das Laminat von Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff/Trennschicht wurde dann zu runden Scheiben mit einem Durchmesser von 11/16 Inch geschnitten. Der theoretische Gewichtsprozentsatz für jeden Bestandteil nach dem Trocknen (berechnet unter Annahme, daß alle flüchtigen Bestandteile vollständig während des Trocknens entfernt worden waren) wird in Tabelle 64 aufgelistet.
Die Permeation in vitro von Diclofenac-Natrium durch eine Haut einer menschlichen Leiche wurde von diesen Scheiben aus unter Verwendung von Diffusionszellen vom Franz-Typ mit einer Diffusionsfläche von 1 cm² durchgeführt. Das Volumen der Aufnahmelösung war 8 ml. Die Haut menschlicher Leiche wurde auf die erwünschte Größe geschnitten und auf eine flache Oberfläche mit der Seite des stratum corneum nach oben plaziert. Die Trennschicht wurde abgeschält von dem Scheiben-Laminat. Der Film von Rückenschicht/Wirkstoff-in-Klebstoff wurde auf der Haut mit der Klebstoffseite zum stratum corneum hinblickend plaziert und aufgedrückt. Das Laminat Haut/Klebstoff/Rückenschicht wurde zwischen der Donor-Kammer und der Aufnahmekammer der Diffusionszelle verklammert, wobei die Hautseite zu der Aufnahmelösung hin gerichtet war. 12 Diffusionszellen wurden für jede Formulierung verwendet.
Die Zellen wurden mit einer Lösung aus 10 % Ethanol und 90 % Wasser gefüllt. Zu jedem Zeitpunkt wurde der pH-Wert an der Grenzfläche zwischen Haut und Pflaster für drei Diffusionszellen durch Entfernung der Aufnahmeflüssigkeit, Entfernung der Klammern und der Donor-Kammer, vorsichtiges Wegziehen des Pflasters von der Haut mit Quetschwerkzeugen, Zurücklassen der Haut auf der Aufnahmekammer, Messung des pH-Wertes der Lösung auf der Haut durch Plazierung der Mikroelektrode direkt auf der Hautoberfläche gemessen. Die abgenommenen Proben wurden durch HPLC für die Konzentration von Diclofenac-Natrium in der Aufnahmelösung analysiert. Die abgenommenen pH-Werte der Aufnahmelösungen wurden mit einem pH-Meßgerät gemessen. Die kumulierte Menge von Diclofenac-Natrium durch die Haut einer menschlichen Leiche wurde unter Verwendung der gemessenen Diclofenac-Natrium-Konzentrationen in den Aufnahmelösungen gemessen, die in Tabelle 66 gezeigt sind. Die pH-Werte der Aufnahmelösungen sind in Tabelle 67 aufgelistet.
Da Diclofenac-Natrium nicht mit NaOH reagieren dürfte, gleicht die in Tabelle 64 aufgelistete NaOH-Konzentration der NaOH-Überschußkonzentration.
Der pH-Wert des Pflasters wurde unter Verwendung der folgenden Verfahren bestimmt. Ein 2,5 cm² rundes Pflaster wurde ausgestanzt. 10 ml gereinigtes Wasser wurden in einen Glaskolben pipettiert, und ein Rührstab wurde zugegeben, die Trennschicht wurde von dem Rührstab enffernt und in den Kolben zusammen mit dem Pflaster platziert. Der Kolben wurde dann auf eine Rührplatte gesetzt, und das Gemisch von Wasser/Pflaster/Trennschicht wurde fünf Minuten gerührt, zu welchem Zeitpunkt die Trennschicht aus dem Kolben entfernt und verworfen wurde. Der Kolben wurde erneut auf eine Rührplatte gesetzt und fortgesetzt weitere 18 Stunden gerührt. Nach 18 Stunden wurde der Rührstab aus dem Kolben enffernt und der pH-Wert der Lösung unter Verwendung eines kalibrierten pH-Messgeräts bestimmt. Die gemessenen pH-Werte für das Diclofenac-Natrium in transdermalen Systemen sind in Tabelle 68 aufgeführt.
Tabelle 63 Gewicht und Gewichtsprozentsatz jedes Bestandteils (bezogen auf das Gesamtlösungsgewicht) für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme
Tabelle 64 Gewicht und theoretischer Gewichtsprozentsatz von jedem Bestandteil in dem getrockneten Film für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme
Tabelle 65 pH-Werte an der Grenzfläche zwischen Haut und Pflaster zwischen verschiedenen Zeitpunkten für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme

* Kann nicht gemessen werden, da es nicht genug Lösung an der Grenzfläche gab.

Tabelle 66 Kumulative Menge an Diclofenac-Natrium durch die Haut einer menschlichen Leiche für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme (μg/cm²)
Tabelle 67 pPH-Werte von Aufnahmelösungen bei verschiedenen Zeitpunkten für vier transdermale Diclofenac-Natrium-Systeme
Tabelle 68 NaOH-Überschußkonzentration und pH-Werte von vier transdermalen Diclofenac-Natrium-Systemen
Die kumulierte Menge von Diclofenac-Natrium durch die Haut einer menschlichen Leiche während 24 Stunden nahm von 34,6 μg/cm² auf 3257,7 μg/cm² (Tabelle 69) zu, wenn die berechnete NaOH-Überschußkonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 1,8 % (Tabelle 64) gesteigert wurde. Die kumulierte Menge von Diclofenac-Natrium durch die Haut der menschlichen Leiche während 24 Stunden aus dem System, das 0,4 % NaOH enthielt (Diclo-P86), war 224,7 μg/cm², was etwa sechsmal mehr war als die Menge der Formulierung ohne NaOH (34,6 μg/cm², Diclo-P64). Dieses Ergebnis zeigt, daß die Permeation von Diclofenac-Natrium durch menschliche Haut durch eine NaOH-Konzentration so niedrig wie 0,4 % gesteigert werden konnte.
Die pH-Werte an der Grenzfläche zwischen der Haut und dem Pflaster waren etwa die gleichen wie die in Tabelle 67 gezeigten, obwohl die Konzentration von NaOH von 0,4 % auf 1,8 % stieg. Es wurde festgestellt, daß, je weniger die Menge der Lösung an der Grenzfläche ist, desto höher die NaOH-Konzentration ist. Es war schwierig, den pH-Wert an der Grenzfläche zwischen Haut und Pflaster zu messen für die Formulierungen ohne NaOH oder mit an einer niedrigen NaOH-Konzentration, da es nicht genügend Lösung oben auf der Haut gab.
Da die pH-Messung für die Grenzfläche zwischen der Haut und dem Pflaster schwierig sein kann wegen niedriger NaOH-Konzentrationen, wurden die pH-Werte der Aufnahmelösungen bei verschiedenen Zeitpunkten gemessen. Die pH-Werte der Aufnahmelösungen, die in Tabelle 67 aufgelistet sind, zeigen, daß die PH-Werte von dem Zeitintervall zwischen der Probeentnahme, der NaOH-Konzentration in dem Pflaster und dem Zeitpunkt abhängen. Die pH-Werte an dem Zeitpunkt 3-Uhr wuchsen von 8,0 auf 10,8, wenn die NaOH-Konzentration in dem Pflaster von 0,4 % auf 1,8 % gesteigert wurde.
Der pH-Wert des Diclofenac-Natrium-Pflasters, gemessen unter Verwendung der oben aufgelisteten Verfahren, steigerte sich von 7,40 auf 10,38, wenn die berechnete NaOH-Überschukonzentration in dem getrockneten Pflaster von 0 % auf 1,8 % (Tabelle 68) gesteigert wurde.

Claims

Verwendung (a) eines Arzneimittels aus der Gruppe der Aminosäuren, analgetischen Mittel, anästhetischen Mittel, Antiaknemittel, Antiarthritismittel, antiarrhythmischen Mittel, antiasthmatischen Mittel, antibiotischen Mittel, Antikrebsmittel, anticholinergischen Mittel, antikonvulsiven Mittel, Antidepressionsmittel, antidiabetischen Mittel, Antidiarrhoemittel, Antipilzmittel, Antiglaukommittel, Antiwurmmittel, Antihistamine, Antihyperlipidemiemittel, antihypertensiven Mittel, Antimigränepräparate, Antibrechmittel, antineoplastischen Mittel, Antiparkinsonmittel, Antijuckreizmittel, Antipsoriasismittel, antipsychotischen Mittel, antipyretischen Mittel, antispasmodischen Mittel, Antituberkulosemittel, Antimagengeschwürmittel, antiviralen Mittel, angstbeseitigenden Mittel, Appetitzügler, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADD) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktvititäts(ADHD)-Mittel, Betablocker, Calciumkanalblocker, Zentralnervensystemstimulantien, Mittel gegen Verstopfung, Diuretika, Fettsäuren, genetischen Materialien, pflanzlichen Heilmittel, hormonolytischen Mittel, Schlafmittel, Hypoglykämiemittel, Immunosuppressionsmittel, Leukotrieninhibitoren, Mitoseinhibitoren, Muskelentspannungsmittel, narkotischen Antagonisten, Nikotin, parasympatholytischen Mittel, Peptidarzneimittel, Psychostimulantien, sedativen Mittel, Steroide, sympathomimetischen Mittel, Tranquilizer, gefäßerweiternden Mittel, Vitamine und Kombinationen hiervon, wobei das Arzneimittel (i) ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist, (ii) ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist. (iii) ein saures Arzneimittel in der Form eines basischen Additionssalzes oder (iv) eine nichtionisierbare Verbindung ist und (b) einer Menge eines anorganischen Hydroxids, das wirksam ist, den FluR des Arzneimittels durch die Körperoberfläche ohne Verursachung von deren Zerstörung zu verbessern, wobei das anorganische Hydroxid aus der Gruppe der einwertigen Metallhydroxide, zweiwertigen Metallhydroxide und Ammoniumhydroxid ausgewählt wird, worin die Menge an anorganischem Hydroxid in der Rezeptur, die auf der Körperoberfläche aufgebracht wird, insgesamt (a) die Menge ist, welche erforderlich ist, saure Komponenten in der Rezeptur plus (b) eine Menge gleich 0,5 Gew.-% bis 4,0 Gew.-% der Rezeptur zu neutralisieren für die Herstellung einer pharmazeutischen Rezeptur, die für örtliche oder transdermale Arzneimittelverabreichung geeignet ist, um das Arzneimittel an einen örtlichen Bereich der Körperoberfläche eines menschlichen Patienten zur Verbesserung des Flußes eines Arzneimittels durch eine Körperoberfläche zu verabreichen, und wobei nach der Aufbringung auf der Körperoberfläche die Rezeptur einen pH-Wert an der Grenzfläche zwischen der Körperoberfläche und der Rezeptur im Bereich 8,5 bis 13 aufweist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin der pH-Wert im Bereich von 8,5 bis 11,5 liegt.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Körperoberfläche Haut ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Körperoberfläche Kleinhautgewebe ist.
Verwendung nach Anspruch 1, worin die Rezeptur eine wäßrige Rezeptur ist und aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer Creme, einem Gel, einer Lotion und einer Paste besteht.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das anorganische Hydroxid aus der Gruppe Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Gemischen hiervon ausgewählt wird.
Verwendung nach Anspruch 6, bei der das anorganische Hydroxid Natriumhydroxid ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist und die Menge in (a) die Menge ist, die erforderlich ist, das saure Arzneimittel und irgendeine andere in der Rezeptur vorhandene Säure zu neutralisieren.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel ein basisches Additionssalz einer sauren Verbindung ist.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel und anorganische Hydroxid verabreicht werden, indem man eine Vorrichtung zur Abgabe des Arzneimittels auf den ört lich begrenzten Bereich der Körperoberfläche des Patienten aufbringt, dabei eine Grenzfläche zwischen Körperoberfläche und Abgabeeinrichtung bildet, die Vorrichtung, welche das Arzneimittel und das anorganische Hydroxid umfaßt, bildet und eine Außenrückenschicht hat, die als Außenoberfläche der Vorrichtung während der Verwendung dient.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel in Kombination mit einem weiteren Permeationsverbesserer verabreicht wird.
Verwendung nach Anspruch 1, bei der das Arzneimittel und das anorganische Hydroxid ohne zusätzliche Permeationsverbesserer verabreicht werden.
Zusammensetzung für die Abgabe eines Arzneimittels durch eine Körperoberfläche mit einer wäßrigen Rezeptur mit (a) einer therapeutisch wirksamen Menge eines Arzneimittels aus der Gruppe der Aminosäuren, analgetischen Mittel, anästhetischen Mittel, Antiaknemittel, Antiarthritismittel, antiarrhythmischen Mittel, antiasthmatischen Mittel, antibiotischen Mittel, Antikrebsmittel, anticholinergischen Mittel, antikonvulsiven Mittel, Antidepressionsmittel, antidiabetischen Mittel, Antidiarrhoemittel, Antipilzmittel, Antiglaukommittel, Antiwurmmittel, Antihistamine, Antihyperlipidemiemittel, antihypertensiven Mittel, Antimigränepräparate, Antibrechmittel, antineoplastischen Mittel, Antiparkinsonmittel, Antijuckreizmittel, Antipsoriasismittel, antipsychotischen Mittel, antipyretischen Mittel, antispasmodischen Mittel, Antituberkulosemittel, Antimagengeschwürmittel, antiviralen Mittel, angstbeseitigenden Mittel, Appetitzügler, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADD) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktvititäts(ADHD)-Mittel, Betablocker, Calciumkanalblocker, Zentralnervensystemstimulantien, Mittel gegen Verstopfung, Diuretika, Fettsäuren, genetischen Materialien, pflanzlichen Heilmittel, hormonolytischen Mittel, Schlafmittel, Hypoglykämiemittel, Immunosuppressionsmittel, Leukotrieninhibitoren, Mitoseinhibitoren, Muskelentspannungsmittel, narkotischen Antagonisten, Nikotin, parasympatholytischen Mittel, Peptidarzneimittel, Psychostimulantien, sedativen Mittel, Steroide, sympathomimetischen Mittel, Tranquilizer, gefäßerweiternden Mittel, Vitamine und Kombinationen hiervon, wobei das Arzneimittel (i) ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist, (ii) ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist. (iii) ein saures Arzneimittel in der Form eines basischen Additionssalzes oder (iv) eine nichtionisierbare Verbindung oder (b) ein anorganisches Hydroxid in einer wirksamen Menge ist, um den Fluß des Arzneimittels durch die Körperoberfläche ohne Verursachung von deren Zerstörung zu verbessern, wobei das anorganische Hydroxid aus der Gruppe der einwertigen Metallhydroxide, zweiwertigen Metallhydroxide und Ammoniumhydroxid ausgewählt ist, wobei die Menge an anorganischem Hydroxid in der auf der Körperoberfläche aufgebrachten Rezeptur die Gesamtheit (a) der zum Neutralisieren von Säure in der Rezeptur erforderlichen Menge plus (b) eine Menge gleich 0,5 Gew.-% bis 4,0 Gew.-% der Rezeptur ist, und (c) einen für örtliche oder transdermale Arzneimittelverabreichung geeigneten pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt, und weiterhin wobei man (d) nach der Aufbringung auf der Körperoberfläche einen pH-Wert an der Grenzfläche zwischen der Körperoberfläche und der Rezeptur in dem Bereich von 8,5 bis 13 bekommt.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der ein pH-Wert im Bereich von 8,5 bis 11,5 vorliegt.
Zusammensetzung nach Anspruch 14 mit einer Creme, einem Gel, einer Lotion oder einer Paste.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der die Zusammensetzung im wesentlichen frei von zusätzlichen Permeationsverbesserern ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der die Zusammensetzung im wesentlichen frei von organischen Lösungsmitteln ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der das anorganische Hydroxid aus der Gruppe Ammoniumhydroxid, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumhydroxid und Mischungen hiervon ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 19, bei der das anorganische Hydroxid Natriumhydroxid ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der das Arzneimittel ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist und die Menge in (a) die Menge ist, die zum Neutralisieren des sauren Arzneimittels und irgendeines anderen sauren Stoffes in der Rezeptur erforderlich ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, in der das Arzneimittel ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der das Arzneimittel ein basisches Additionssalz einer sauren Verbindung ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 14, bei der das Arzneimittel nichtionisierbar ist.
System für örtliche oder transdermale Verabreichung eines Arzneimittels durch eine Körperoberfläche hindurch mit (a) wenigstens einem Arzneimittelreservoir, welches (i) ein Arzneimittel enthält, das aus der Gruppe der Aminosäuren, analgetischen Mittel, anästhetischen Mittel, Antiaknemittel, Antiarthritismittel, antiarrhythmischen Mittel, antiasthmatischen Mittel, antibiotischen Mittel, Antikrebsmittel, anticholinergischen Mittel, antikonvulsiven Mittel, Antidepressionsmittel, antidiabetischen Mittel, Antidiarrhoemittel, Antipilzmittel, Antiglaukommittel, Antiwurmmittel, Antihistamine, Antihyperlipidemiemittel, antihypertensiven Mittel, Antimigränepräparate, Antibrechmittel, antineoplastischen Mittel, Antiparkinsonmittel, Antijuckreizmittel, Antipsoriasismittel, antipsychotischen Mittel, antipyretischen Mittel, antispasmodischen Mittel, Antituberkulosemittel, Antimagengeschwürmittel, antiviralen Mittel, angstbeseitigenden Mittel, Appetitzügler, Aufmerksamkeitsdefizitstörungen (ADD) und Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktvititäts(ADHD)-Mitteln, Betablocker, Calciumkanalblocker, Zentralnervensystemstimulantien, Mittel gegen Verstopfung, Diuretika, Fettsäuren, genetischen Materialien, pflanzlichen Heilmittel, hormonolytischen Mittel, Schlafmittel, Hypoglykämiemittel, Immunosuppressionsmittel, Leukotrieninhibitoren, Mitoseinhibitoren, Muskelentspannungsmittel, narkotischen Antagoniste, Nikotin, parasympatholytischen Mittel, Peptidarzneimittel, Psychostimulantien, sedativen Mittel, Steroide, sympathomimetischen Mittel, Tranquilizer, gefäßerweiternden Mittel, Vitamine und Kombinationen hiervon, wobei das Arzneimittel (A) ein basisches Arzneimittel in der Form einer freien Base ist, (B) ein saures Arzneimittel in der Form einer freien Säure ist, (C) ein saures Arzneimittel in der Form eines basischen Additionssalzes oder (D) eine nichtionisierbare Verbindung und/oder (ii) ein anorganisches Hydroxid in einer wirksamen Menge ist, um den Fluß des Arzneimittels durch die Körperoberfläche eines menschlichen Patienten ohne Bewirken einer Zerstörung derselben zu verbessern, wobei das anorganische Hydroxid aus der Gruppe der einwertigen Metallhydroxide, der zweiwertigen Metallhydroxide und Ammoniumhydroxid ausgewählt ist und wobei die Menge an anorganischem Hydroxid in der auf der Körperoberfläche aufgebrachten Rezeptur die Gesamtheit (a) der zum Neutralisieren irgendwelcher saurer Stoffe in der Rezeptur plus (b) eine Menge gleich 0,5 Gew.-% bis 4,0 Gew.-% der Rezeptur ist, (b) einem Mittel für die Beibehaltung des Systems in Arzneimittel- und Verbesserer-Überführungsbeziehung zu der Körperoberfläche und (c) einer Rückenschicht, die als die Außenoberfläche der Vorrichtung während der Verwendung dient.
System nach Anspruch 25, worin die Rückenschicht geschlossen ist.
System nach Anspruch 25, bei dem das Arzneimittelreservoir einen polymeren Klebstoff umfaßt.
System nach Anspruch 27, bei dem der polymere Klebstoff als das Mittel für die Beibehaltung des Systems in Arzneimittel- und Verbesserer-Überführungsbeziehung zu der Körperoberfläche dient.
System nach Anspruch 25, worin das Arzneimittelreservoir ein Hydrogel ist.
System nach Anspruch 25, bei dem das Arzneimittelreservoir ein dicht sitzender Beutel ist, der das Arzneimittel und das anorganische Hydroxid in einer flüssigen oder in halbfester Formulierung enthält.