CN106999599B - 帕洛诺司琼气雾制剂及其用途 - Google Patents

Abstract

本专利申请描述了供帕洛诺司琼制剂配方，例如通过肺部呼吸系统服用的帕洛诺司琼的气雾剂制剂。还描述了制剂的用途，例如减少，消除或预防与化疗，放射治疗或手术相关的恶心和呕吐。还描述了使用吸入制剂治疗化学疗法诱发的恶心和呕吐(CINV)，放射治疗诱导的恶心和呕吐(RINV)以及术后恶心呕吐(PONV)的新方法。

Description

帕洛诺司琼气雾制剂及其用途

技术领域

本发明涉及帕洛诺司琼细粉、帕洛诺司琼气雾制剂及其用途。

背景技术

癌症是在现代世界人类死亡的主要原因之一。化疗、放疗和手术是主要的癌症治疗方法。恶心和呕吐是这些治疗方法所引发的常见的副作用。致吐效应可能使患者推迟、甚至拒绝潜在的有效治疗方法。

帕洛诺司琼(帕洛诺司琼)是一种5-HT3受体(5-hydroxytryptamine receptors,family 3)拮抗剂，通常在化疗、放疗或手术之后用作止吐剂。帕洛诺司琼被认为能阻断化学感受器触发区的5-HT3受体。图1为帕洛诺司琼分子的化学结构图。

目前，帕洛诺司琼主要通过注射(缓慢静注或肌注)或口服给药。注射帕洛诺司琼虽然能够有效地减少或预防恶心和呕吐，但是是侵入性的、导致疼痛，且给药不便。恶心或呕吐导致的吞咽困难或者抗拒心理也很大的限制了口服帕洛诺司琼的使用和药效，特别是对于那些产生严重恶心或呕吐的患者，而他们却又恰是特别需要帕洛诺司琼药效的靶向人群。

因此，目前仍然需要有新的制剂和新的方法来完成帕洛诺司琼给药。本文所述的帕洛诺司琼制剂和方法就是直接针对这个目的。

发明内容

在一个方面，本发明提供了一种制剂，其包含帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐。所述制剂拥有的细颗粒比分(FPF)至少为40％。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐为制剂总重量的约0.01％至约12％。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐为制剂总重量的约0.1％至约5％，例如制剂总重量的约0.6％，约2％或约4％。在一些实施方案中，制剂包含由细粉末和粗粉末组成的辅料。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末是相同的物质。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末是乳糖。在一些实施方案中，细粉末的质量中值直径小于0.1-50微米。在一些实施方案中，粗粉末的质量中值直径约为50-500微米。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末的质量比为1：1至1：50。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的质量中值空气动力学直径(MMAD)小于5微米。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的MMAD小于3微米。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的平均粒度小于10微米。在一些实施方案中，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的平均粒度小于5微米。在一些实施方案中，其药学上可接受的盐是帕洛诺司琼盐酸盐。在一些实施方案中，制剂适于吸入。在一些实施方案中，制剂适合于肺部给药。在一些实施例中，制剂用于鼻腔给药。在一些实施方案中，制剂用于口腔给药。在一些实施方案中，制剂是气雾剂的形式。在一些实施方案中，制剂是粉末的形式。在一些实施方案中，制剂的平均颗粒尺寸约为200微米或更小。在一些实施方案中，制剂的平均颗粒尺寸约为50微米或更小。在一些实施方案中，制剂包括推进剂。在一些实施方案中，制剂包含推进剂1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(P227)，2H，3H-全氟戊烷(HPFP)，或其任何组合。在一些实施方案中，制剂包含的辅料中包括半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麦芽糖糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇或其任何组合。在一些实施方案中，制剂包含的辅料包括丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸或其任何组合。在一些实施例中，所述制剂包含的辅料包括失水山梨醇三油酸酯，肉豆蔻酸异丙酯，卵磷脂，油酸或油酸酯，丙二醇，月桂酸异丙酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，2,6-二叔丁基对甲酚(DBPC)或其任何组合。在一些实施方案中，组成制剂的溶剂为C2-6醇，多元醇，桉树脑，柠檬醛，乳酸低聚物，聚(乙二醇)或其任何组合。在一些实施方案中，制剂包含在胶囊，泡罩，或罐中。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的AUC与静脉注射给药后获得的AUC大约相同。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的AUC等于或高于口服给药后获得的AUC。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，所述制剂显示的帕洛诺司琼的AUC约为静脉给药或口服给药获得的AUC的1.5倍或更多。在一些实施方案中，所述制剂显示帕洛诺司琼的Cmax等于或小于静脉给药所获得的帕洛诺司琼的Cmax。在一些实施方案中，在肺部给药于受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的Cmax等于或高于口服给药所获得的帕洛诺司琼的Cmax。在一些实施方案中，所述制剂显示帕洛诺司琼的Cmax约为口服给药后获得帕洛诺司琼Cmax的1.5倍或更多。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者，制剂显示帕洛诺司琼的Tmax与其在静脉给药后获得的帕洛诺司琼的Tmax大约相同。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者时，制剂显示帕洛诺司琼的Tmax等于或小于在口服给药后获得该值。在一些实施方案中，在肺部给药至受试者，所述制剂显示帕洛诺司琼的Tmax约为口服给药后该值的0.5倍或更小。

本发明还提供了减少或预防病人恶心或呕吐的方法，包括向受试者施用本发明所述制剂。在一些实施方案中，恶心或呕吐是化疗诱导的或辐射诱导的。在一些实施方案中，恶心或呕吐是手术后恶心或呕吐。在一些实施方案中，受试者是哺乳动物，例如人。在一些实施方案中，受试者是癌症患者。在一些实施方案中，受试者是接受手术的患者。

本发明还提供了制备制剂的方法。在一些实施方案中，所述方法包括喷雾干燥法。在一些实施方案中，方法包括机械微粉化工艺。在一些实施方案中，该方法包括超临界流体方法。在一些实施方案中，所述方法包括直接控制结晶。在一些实施方案中，所述方法包括将所有的帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，辅料的细粉末和粗粉末同时混合在一起。在一些实施方案中，该方法包括首先将帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐与辅料的细粉末相混合，所得混合物进一步与辅料的粗粉末混合。在一些实施方案中，该方法包括首先将帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐与辅料的粗粉末进行混合，得到的混合物再进一步与辅料的细粉末混合。在一些实施例中，该方法包括先将帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐与辅料的细粉末和粗粉末分开混合，得到的两种混合物再进一步混合。在一些实施例中，该方法包括首先混合辅料的细粉末和辅料的粗粉末，得到的混合物再进一步与帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐混合。

在一个方面，本发明提供了可用于肺部给药的新型帕洛诺司琼气雾剂吸入制剂，气雾及其用于减弱，消除或预防与化疗，放射治疗和手术相关的恶心和呕吐。同时还提供了使用吸入制剂治疗化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)，辐射诱发的恶心和呕吐(RINV)和术后恶心和呕吐(PONV)的方法。

在一个方面，本发明提供新颖的帕洛诺司琼气雾制剂用于向受试者肺部给药。在一些实施例中，气雾制剂通过吸入给药。在一些实施例中，气雾制剂通过肺部给药到循环系统中。在一些实施例中，受试者是诸如癌症患者的病人。

在一个方面，本发明提供包含帕洛诺司琼的药物气雾吸入制剂。

在一个方面，本文所述的气雾制剂可用于减轻，消除或预防包括化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)，辐射诱发的恶心和呕吐(RINV)和手术恶心和呕吐(PONV)的各种医学病症，。

在一个方面，本发明提供了一种治疗恶心或呕吐病症的方法，其中所述方法包括通过肺部给予药学可接受量的气雾制剂，并且其中气雾制剂是通过吸入进到肺部呼吸系统中的。

在一个方面，本发明提供帕洛诺司琼肺部给药的方法，其包括使受试者通过口腔吸入药学上可接受的量的所述气雾制剂以进入受试者的肺部循环。在一些实施方案中，受试者是癌症患者。

在一个方面，本发明提供了帕洛诺司琼肺部给药至受试者的方法，其中所述方法包括使受试者用鼻腔吸入药学上可接受量的所述气雾制剂以通过肺部通道进入受试者的循环。在一些实施方案中，受试者是癌症患者。

在一个方面，关于本文中所述的气雾制剂或方法，气雾剂的肺部给药使药物在到达目标受体之前首过效应最小化，因为有通过肺泡上皮进入循环系统的快速运输。此外，通过吸入式肺部给药，本文所述的气雾制剂避免了恶心和呕吐患者的胃肠不耐受。

附图说明

图1：帕洛诺司琼分子的化学结构图

图2：喷射研磨后的帕洛诺司琼细粉粒径分布的典型测试结果

图3：帕洛诺司琼细粉的空气动力学粒径分布(APSD)测试结果(示范配方I)

图4：帕洛诺司琼细粉的APSD测试结果(示范配方II)

图5：帕洛诺司琼细粉的APSD测试结果(示范配方III)

详细说明

本发明提供帕洛诺司琼制剂，例如包含帕洛诺司琼的气雾制剂。在一些实施方案中，制剂用于制药用途。在一些实施方案中，制剂适合于吸入。在一些实施方案中，制剂适合于肺部给药。在一些实施例，帕洛诺司琼是粉末的形式。在一些实施方案中，制剂通过肺部呼吸系统进入血液循环。制剂的受试者可以是哺乳动物，例如人。在一些实施方案中，受试者是患者，例如癌症患者。

术语“约”是指数值为参考数字的正或负15％范围。

除非另有说明，术语“一个”是指一个或多个。

在一些实施方案中，帕洛诺司琼以本文所述制剂总重量的约0.01％至约25％的量存在，例如约0.01-20％，0.01-15％，0.01-10％，0.01-8％，0.01-6％，0.01-4％，0.01-2％，0.1-25％，0.1-20％，0.1-15％，0.1-10％，0.1-8％，0.1-6％，0.1-4％或0.1-2％。在一些实施方案中，帕洛诺司琼约为本文所述制剂的总重量的0.1％，0.2％，0.3％，0.4％，0.5％，0.6％，0.7％，0.8％，0.9％，1％，2％，3％4％，5％，6％，7％，8％，9％，10％，11％，12％，13％，14％，15％，16％，17％，18％，19％，21％，22％，23％，24％或25％。

在一些实施方案中，本文所述的帕洛诺司琼制剂表现出以下的细颗粒比分(FPF)：至少10％，至少15％，至少20％，至少25％，至少30％，至少35％至少60％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少65％，至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，或至少90％，例如至少40％。在一些实施方案中，本文所述的帕洛诺司琼制剂表现出细颗粒比分(FPF)：约10％，15％，20％，25％，30％，35％，40％，45％，50％，55％60％，65％，70％，75％，80％，85％或90％，例如约50％。

在一些实施方案中，本文所述的制剂中的药物辅料包含以下的一种，两种或多种：单糖或二糖，例如葡萄糖，乳糖，单水合乳糖，蔗糖，海藻糖；糖醇，例如甘露醇或木糖醇；聚乳酸；淀粉；或环糊精。其它合适的辅料包括无机盐如氯化钠，碳酸氢钠，碳酸钙，有机盐如乳酸钠，有机化合物如多糖，脂质体，聚合物，缀合物辅料或其任何组合。

在一个方面，药物辅料包含粗粉末和细粉末。在一些实施方案中，粗粉和细粉为相同的物质，例如乳糖。在一些实施方案中，粗粉和细粉为不同的物质，例如乳糖和葡萄糖。在一些实施方案中，细粉末具有小于20微米的质量中值直径，例如：小于15微米，小于10微米，小于5微米或小于1微米。在一些实施方案中，粗粉末的质量中值直径为约20-100微米，例如约20-90微米，25-85微米，30-80微米，35-75微米，40-70微米，65微米，50-60微米或50-55微米。在一些实施方案中，粗粉末具有约50,55或60微米的质量中值直径。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末以1：1至1:50的质量比存在，例如约：1：11,1：12,1：13,1：14,1：15,1：16,1：17,1：18,1：19,1：20,1：30,1：40或1:50。在一些实施方案中，细粉末和粗粉末以1：1至1:10的质量比存在，例如约1：1,1：2,1：3,1：4,1：5,1：6,1：7,1：8,1：9或1:10。

在一些实施方案中，本文所述的制剂中帕洛诺司琼的平均粒度为约0.05至约20微米，例如约：0.1-20微米，0.1-15微米，0.1-10微米，0.1-5微米，1-20微米，1-15微米，1-10微米，1-5微米，1-3微米或2-3微米。在一些实施方案中，本文所述的制剂中帕洛诺司琼的平均粒度≤20微米，≤15微米，≤10微米，≤5微米，≤4微米，≤3微米，≤2微米或≤1微米。

在一些实施方案中，关于气雾吸入制剂，帕洛诺司琼粉末的质量中值空气动力学直径(MMAD)为约0.05至约20微米，例如约：0.1-20微米，0.1-15微米，0.1-10微米，0.1-5微米，1-20微米，1-15微米，1-10微米，1-5微米，1-3微米或2-3微米。在一些实施方案中，本文所述的气雾制剂中的帕洛诺司琼粉末的质量中值空气动力学直径(MMAD)≤20微米，≤15微米，≤10微米，≤5微米，≤4微米，≤3微米，≤2微米，或≤1微米。

在一些实施方案中，本文的制剂包含一种或多种生理学上可接受并且在吸入时可释放活性颗粒的一种或多种氨基酸，肽或其衍生物。合适的氨基酸可以包括亮氨酸，异亮氨酸，赖氨酸，缬氨酸，甲硫氨酸和苯丙氨酸，所有这些可以是L-或D-形式。合适的盐或氨基酸的衍生物可以包括天冬甜素或乙酰磺胺酸钾

在一些实施方案中，本文的制剂包含一种或多种磷脂例如卵磷脂，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)，磷脂酰甘油(PG)，二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)，1-棕榈酰-2-油酰-SN-甘油基-3-磷酸甘油(POPG)，磷酸甘油酯如二硬脂酰磷脂酰胆碱，二花生四烯基磷脂酰胆碱二硬脂酰磷脂酰胆碱，二磷脂酰甘油，短链磷脂酰胆碱，长链饱和磷脂酰乙醇胺，长链饱和磷脂酰丝氨酸，长链饱和磷脂酰甘油，长链饱和磷脂酰肌醇或其任何组合。磷脂可以在磷脂酰基上具有酰基取代基。如在其天然对应物中，酰基可包含相同或不同的饱和或不饱和酰基，通常为C14-22，特别是C16-20酰基。磷脂可以通过酰基的形式包含饱和基团棕榈酰基C16：0和硬脂酰基C18：0和/或不饱和基油酰基C18：1和C18：2。在一些实施方案中，磷脂具有二酰基取代。在一些实施方案中，本文的磷脂包含两个相同的饱和酰基，特别是二棕榈酰基和二硬脂酰基或其中这些基团占优势的磷脂的混合物，其中二棕榈酰基是主要的二酰基组分。因此，可以使用磷脂酰胆碱(PC)和PG，其具有与从人或动物或植物来源提取的PC和PG中相同的二酰基磷脂酰基谱，但是如果使用合成来源，则二棕榈酰基组分可以占优势，如在上文提到的DPPC中。

在一些实施方案中，本文的制剂包含硬脂酸金属盐或其衍生物，例如硬脂酰富马酸钠或硬脂酰乳酸钠，硬脂酸锌，硬脂酸镁，硬脂酸钙，硬脂酸钠或硬脂酸锂。

在一些实施方案中，本文的制剂包含一种或多种表面活性材料，例如在固态下具有表面活性的材料，其可以是水溶性或水分散性的，例如卵磷脂或大豆卵磷脂，或基本上不溶于水，例如固体脂肪酸如油酸，月桂酸，棕榈酸，硬脂酸，芥酸，山嵛酸或其衍生物(如酯和盐)如山嵛酸甘油酯。这种材料的具体实例是：磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油和天然或合成肺表面活性剂的其它实例；月桂酸及其盐，例如月桂基硫酸钠，月桂基硫酸镁；甘油三酯，例如Dynsan 118和Cutina HR；和糖酯。或者，添加剂可以是胆固醇。

在一些实施方案中，本文的制剂包含苯甲酸钠，氢化油(例如在室温下为固体的)，滑石，二氧化钛，二氧化铝，二氧化硅，微晶纤维素或磷酸三钙(TCP)。

在一个方面，本文所述的气雾制剂可用于减少，消除或预防各种医学病症引起的恶心和呕吐，包括化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)，辐射诱发的恶心和呕吐(RINV)和术后恶心和呕吐(PONV)。

在一个方面，本文所述的气雾制剂由受试者通过吸入器服用，使得帕洛诺司琼能够快速进入血液循环。

在一个方面，本文所述的气雾制剂向患有恶心或呕吐并且不愿意或不能吞咽或注射的受试者提供帕洛诺司琼的新途径。

在一个方面，本文所述的气雾制剂含有溶质形式的帕洛诺司琼。在一个方面，本文所述的气雾制剂含有粉末形式的帕洛诺司琼。

在一个方面，本文所述的气雾制剂含有粉末形式的帕洛诺司琼，且帕洛诺司琼粉末为干粉形式。

在一个方面，本文所述的气雾制剂含有粉末形式的帕洛诺司琼，且帕洛诺司琼粉末在悬浮液中。在一个方面，帕洛诺司琼粉末悬浮液存在于一类液体中。这类液体选自推进剂，混合推进剂，具有稳定剂的推进剂，具有表面活性剂的推进剂，具有稀释剂的推进剂，具有助溶剂的推进剂，水，缓冲剂及其组合。

在一个方面，本文所述的气雾制剂包含作为溶液中的溶质的帕洛诺司琼，并且溶剂选自包括推进剂，混合推进剂，共溶剂，助溶剂混合物，有机溶剂，水，缓冲剂和其组合的一类溶剂。

在一些实施方案中，当气雾制剂中的帕洛诺司琼为粉末形式时，帕洛诺司琼粉末为一种或多种颗粒化工程方法所制备。例如，帕洛诺司琼粉末可以通过选自粉碎，切割，压碎，和研磨的机械微粉化操作来生产。在一些实施方案中，帕洛诺司琼粉末通过沉淀方法如喷雾干燥，溶液沉淀，冻干或这些组合而产生。在一些实施方案中，帕洛诺司琼粉末通过一种或多种沉淀方法，然后在通过一种或多种机械微粉化方法产生。

在一些实施方案中，气雾制剂的帕洛诺司琼粉末通过喷雾干燥法制备。喷雾干燥过程之后可以进行旋风分离/过滤过程。

在一些实施方案中，气雾制剂的帕洛诺司琼粉末通过直接控制结晶方法制备。直接控制结晶方法可以利用抗溶剂沉淀技术。此外，结晶的尺寸范围可以通过一种或多种生长延缓稳定添加剂来控制。

在一些实施方案中，气雾制剂的帕洛诺司琼粉末通过超临界流体方法制备。超临界流体制备法包括以下方法之一或者组合，超临界溶液快速膨胀法(RESS)、溶液增强扩散法(SEDS)、气体抗溶剂法(GAS)、超临界抗溶剂法(SAS)、气体饱和溶液沉降法(PGAS)、压缩空气反溶剂沉降法(PCA)或气雾溶剂萃取系统(ASES)。

在一些实施方案中，关于气雾制剂，帕洛诺司琼粉末通过超临界流体方法制备。所述超临界流体制备法是超临界溶液快速膨胀法(RESS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是溶液增强扩散法(SEDS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是气体抗溶剂法(GAS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是超临界抗溶剂法(SAS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是气体饱和溶液沉降法(PGAS)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是压缩空气反溶剂沉降法(PCA)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法是气雾溶剂萃取系统(ASES)。在另一个具体实施方案中，所述超临界流体制备法可能是以上方法的任意组合。

在一些实施方案中，关于气雾制剂，帕洛诺司琼粉末通过超临界流体方法产生，超临界流体方法是超临界溶液法的快速膨胀。

在一些实施方案中，关于气雾制剂，帕洛诺司琼粉末的平均几何直径为至少0.01微米，至少0.05微米，至少0.1微米，至少0.25微米，至少0.5微米，至少0.75微米，至少0.9微米，至少1微米，至少1.25微米，至少1.5微米，至少1.75微米，或甚至至少2.0微米。帕洛诺司琼粉末的平均几何直径为至多20微米，至多15微米，至多12微米，至多10微米，至多9微米，至多8微米，至多7.5微米，至多7微米6.5微米，至多6.0微米，至多5.75微米，至多5.5微米，至多5.25微米，至多5.0微米，至多4.75微米，至多4.5微米，至多4.25微米，至多4.0微米3.75微米，至多3.5微米，至多3.25微米，甚至至多3.0微米。帕洛诺司琼粉末的平均几何直径通常为0.05至30微米，例如0.1至20微米，0.2至15微米，0.3至10微米，例如0.5至5微米。在理想条件下，帕洛诺司琼粉末的平均几何直径为1至3微米。

在一些实施方案中，关于气雾制剂，帕洛诺司琼粉末的平均几何直径为0.05至20微米，例如0.5至4微米，例如1至3微米。

在一些实施方案中，关于气雾制剂，帕洛诺司琼粉末的MMAD为至少0.01微米，至少0.05微米，至少0.1微米，至少0.25微米，至少0.5微米，至少0.75微米，至少0.9微米，至少1微米，至少1.25微米，至少1.5微米，至少1.75微米，或甚至至少2.0微米。帕洛诺司琼粉末的MMAD为至多30微米，至多20微米，至多15微米，至多10微米，至多9微米，至多8微米，至多7.5微米，至多7微米，至多6.5微米，至多6.0微米，至多5.75微米，至多5.5微米，至多5.25微米，至多5.0微米，至多4.75微米，至多4.5微米，至多4.25微米，至多4.0微米，至多3.75微米，至多3.5微米，至多3.25微米，甚至至多3.0微米。通常，帕洛诺司琼粉末的MMAD为0.05至30微米，例如0.1至20微米，0.2至15微米，例如0.3至10微米，0.5至5微米，特别是1至3微米。在一些实施方案中，关于气雾制剂，帕洛诺司琼粉末的MMAD为0.05至20微米，例如0.5至4微米，例如1至3微米。

在一些实施方案中，关于气雾制剂，帕洛诺司琼粉末的平均几何直径和MMAD是相似的。在其它实施方案中，帕洛诺司琼粉末的平均几何直径和MMAD不同。在一些实施方案中，当平均几何直径和帕洛诺司琼粉末的MMAD不同时，差异是由于帕洛诺司琼颗粒的形态造成的。

在一些实施方案中，帕洛诺司琼粉末可以是溶剂合物，水合物，有机盐，无机盐，酯或游离碱。帕洛诺司琼粉末也可以是无定形的，结晶的或多形态的。例如，帕洛诺司琼是氯化物，溴化物，碘化物，甲磺酸盐，甲磺酸盐，对甲苯磺酸盐或甲基硫酸盐。例如，帕洛诺司琼是盐酸盐，无水，一水合物或二水合物的形式。

在一些实施方案中，气雾制剂的帕洛诺司琼颗粒是无定形的。

在一些实施方案中，气雾制剂的帕洛诺司琼颗粒是结晶。在一些实施方案中，帕洛诺司琼颗粒的形状是由球形，椭圆形，立方形，菱形，矩形，斜方形，三角形，六边形，针状和多孔状组成的组中的一种。例如，气雾制剂的帕洛诺司琼颗粒是球形的。

在一些实施方案中，气雾制剂的帕洛诺司琼颗粒是多形态的。在一些实施方案中，帕洛诺司琼颗粒的形状是选自球形，椭圆形，立方形，菱形，矩形，斜方形，三角形，六边形，针状和多孔的两种或更多种形状

在一些实施方案中，关于气雾制剂，空气动力学直径小于5μm的帕洛诺司琼颗粒的比例为至少5％，至少10％，至少15％，至少20％，至少25％％，至少30％，至少35％，至少40％，至少45％，至少50％，至少55％，至少60％，至少70％和例如至少70％。在一些实施方案中，空气动力学直径小于5μm的帕洛诺司琼颗粒的比例为至多100％，至多99％，至多95％，至多90％，至多85％，至多80％，至多75％，至多70％，至多65％，至多60％，至多55％，至多50％，至多45％，至多40％，至多35％，至多30％，至多25％，至多20％，至多17.5％，至多15％，甚至至多12.5％。

在一些实施方案中，关于气雾制剂，空气动力学直径小于5μm的帕洛诺司琼颗粒的比例为10％至100％，例如70％至100％。在一些实施方案中，空气动力学直径小于5μm的帕洛诺司琼颗粒的比例为20至80％，例如30％至70％。在另一个实施方案中，空气动力学直径小于5μm的帕洛诺司琼颗粒的比例为10％至30％。

在一些实施方案中，本文所述的气雾制剂中的帕洛诺司琼表现出10％或更多的可吸入比分，例如15％或更多，20％或更多，25％或更多，30％或更多，35％或更多，更多，40％或更多，45％或更多，50％或更多，55％或更多，60％或更多，65％或更多，70％或更多，75％更多，或90％或更多。

在一些实施方案中，气雾制剂不包含辅料。

在一些实施方案中，气雾制剂包含药学上可接受的辅料。辅料是对于肺部给药可接受的任何辅料。例如，辅料是任何可吸入的辅料。在含有辅料的气雾制剂中，辅料选自碳水化合物，氨基酸，多肽，缓冲液，盐，多元醇，脂质，抗氧化剂及其混合物。在一些实施方案中，辅料选自半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麦芽糖糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇及其混合物。在一些实施方案中，辅料选自丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸及其混合物。在一些实施方案中，辅料选自油酸酯，硬脂酸酯，肉豆蔻酸酯，烷基醚，烷基芳基醚，山梨酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，2,6-二叔丁基对甲酚(DBPC)。在一些实施方案中，辅料选自1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟-n丙烷(P227)，2H，3H-全氟戊烷(HPFP)及其混合物。在一些实施方案中，辅料是上述物质的任何组合。

在一些实施方案中，气雾制剂是加压计量制剂。在一些实施方案中，气雾制剂是干粉制剂。在一些实施方案中，气雾制剂是雾化器制剂。

干粉配方

在一个方面，制剂是含有辅料的干粉制剂，其中辅料是乳糖，葡萄糖或乳糖和葡萄糖的混合物。

在一些实施方案中，含有药学上可接受的辅料的干粉制剂，辅料由平均粒度为<5至500微米，1至150微米或5至100微米的粉末组成。辅料可以由平均粒度为<5至500微米，1至150微米或5至100微米的相同物质的粉末组成。还可以是平均粒度为<5至500微米，1至150微米或5至100微米的粉末混合物。

在一些实施方案中，其中干粉制剂包含药学上可接受的辅料，并且辅料由平均粒度<5至500微米的粉末组成，辅料可以是具有不同粒度分布的相同物质的混合物。例如，在一个实施方案中，具有不同粒度分布的平均粒度<5至500微米的药学上可接受的辅料是相同物质的较粗粉末和较细粉末的混合物，其中较细粉末的平均粒度为<5至50微米，并且较粗的粉末具有50至500微米的平均粒度。较细的粉末可具有<5至45微米，10至40微米，15至35微米或20至30微米的平均粒度，而较粗的粉末可具有60至90微米的平均粒度，65至85微米，或70至80微米。或者，较细的粉末可具有1至10微米，1至7.5微米，1至5微米或2至5微米的平均粒度，而较粗的粉末可具有20至60的平均粒度微米，20至25微米，30至60微米，40至60微米或50至60微米。在一些实施方案中，较粗的粉末具有50至90微米，65至85微米或70至80微米的平均粒度。更细的辅料粉末的比例可以是辅料粉末总量的0.1％至99％。

在一些实施方案中，对于干粉制剂，药学上可接受的辅料可以是具有不同粒度分布的平均粒度<5至500微米的更细粉末，较粗粉末和更粗的粉末的相同物质的混合物，其中较细的粉末具有<5至20微米的平均粒度，较粗的粉末具有20至60微米的平均粒度，而较粗的粉末具有60至500微米的平均粒度。例如，较细的粉末具有<5至10微米的平均粒度，较粗的粉末具有25至45微米的平均粒度，而较粗的粉末具有75至90微米的平均粒度。更细的辅料粉末的比例可以是辅料粉末总量的0.1％至99％。

在一些实施方案中，在干粉制剂中，药学上可接受的辅料可以是具有相似粒度分布的不同物质的混合物，其中平均粒度为<5至500微米或5至100微米。

有利地，干粉制剂中的药学上可接受的辅料是具有不同粒度分布的不同物质的混合物，其中平均粒度为<5至500微米。即，干粉制剂的药学上可接受的辅料是平均粒度<5至50微米的较细粉末和平均粒度为50至500微米的较粗粉末的混合物；较细的粉末和较粗的粉末是不同的物质。更细的辅料粉末的比例可以为辅料粉末总量中的0.1％至99％，例如约为1-90％，1-80％，1-70％，1-60％，1-50％，1-40％30％，1-20％，1-10％，10-20％，10-30％，10-40％，10-50％，10-60％，10-70％，10-80％或10-90％。

在一些实施方案中，干粉制剂的药学上可接受的辅料是平均粒度为<5至20微米的较细粉末，平均粒度为20至60微米的较粗粉末和平均粒度为60-500微米的更粗粉末；较细的粉末，较粗的粉末和更粗的粉末是不同的物质。例如，较细的粉末具有<5至15微米的平均粒度，较粗的粉末具有30至50微米的平均粒度，而更粗的粉末具有70至90微米的平均粒度。更细的辅料粉末的比例可以是辅料粉末总量的0.1％至99％。

在一些实施方案中，当干粉制剂的药学上可接受的辅料是更细粉末和较粗粉末的混合物时，可以首先将帕洛诺司琼粉末与较细辅料粉末混合，然后将帕洛诺司琼粉末和较细辅料粉末的混合物再与较粗的辅料粉末混合。或者，可以将帕洛诺司琼粉末与较细的辅料粉末和较粗的辅料粉末分别混合，然后再将每种混合物(即，具有帕洛诺司琼粉末的较细辅料粉末和具有帕洛诺司琼粉末的较粗辅料粉末)彼此混合。或者，首先混合较细的辅料粉末和较粗的辅料粉末，然后将混合的辅料混合物进一步与帕洛诺司琼粉末共混。在一些实施方案中，当干粉制剂的药学上可接受的辅料是较细粉末，较粗粉末和更粗粉末的混合物时，帕洛诺司琼粉末可以先后与较细的辅料粉末，较粗的辅料粉末和更粗辅料粉末混合。或者，将帕洛诺司琼粉末先分别与较细的辅料粉末，较粗的辅料粉末和较粗糙的辅料粉末混合，然后将混合物(即，具有帕洛诺司琼粉末的较细辅料粉末，具有帕洛诺司琼粉末的较粗糙辅料粉末，以及具有帕洛诺司琼的更粗辅料粉末)相互混合。或者，首先混合较细的辅料粉末，较粗的辅料粉末和更粗糙的辅料粉末，然后将混合的辅料混合物进一步与帕洛诺司琼粉末混合。

在一些实施方案中，帕洛诺司琼粉末在干粉制剂中的含量为制剂总组合物的0.01％至约100％，例如约为制剂总组合物的0.01％至约50％，约0.01％至约45％，约0.01％至约40％，约0.01％至约35％，约0.01％至约30％，约0.01％至约25％，约0.01％至约20％，约0.01％至约15％，或约0.01％至约10％。

在一些实施方案中，帕洛诺司琼粉末在干粉制剂中的含量还可以为约0.1％至约100％，约0.1％至约50％，约0.1％至约45％，约0.1％至约40％，约0.1％至约35％，约0.1％至约30％，约0.1％至约25％，约0.1％至约20％，约0.1％至约15％，或约0.1％至约10％，例如制剂总组合物的约1％至约10％，例如制剂的总组合物的约5％至约10％。在一些实施方案中，对于制剂，帕洛诺司琼粉末为制剂的总组成的约10％，9％，8％，7％，6％，5％，4％，3％，2％，1％或0.5％。

在一些实施方案中，干粉制剂含有0.01-10mg的粉末帕洛诺司琼，或0.05-5mg，或0.1-1mg，或0.25-0.75mg或约0.5mg。

在一些实施方案中，干粉制剂包含帕洛诺司琼和乳糖。含有乳糖的干粉制剂包含帕洛诺司琼、较细乳糖和较粗乳糖，或帕洛诺司琼、较细乳糖、较粗乳糖和更粗乳糖。在一些实施方案中，干粉制剂可以包含约0.1至约1mg的帕洛诺司琼，约0.001至约2.5g的较细乳糖和约0.001至约2.5g的较粗乳糖。在一些实施方案中，干粉制剂包含帕洛诺司琼和乳糖或葡萄糖的干粉制剂，其中帕洛诺司琼的量为0.1-1mg，乳糖或葡萄糖的量为约0.001g至约2.5g。在一些实施方案中，帕洛诺司琼的量为约0.1至约1mg，乳糖或葡萄糖的量为约1至约200mg。

在一些实施方案中，干粉制剂包含帕洛诺司琼和葡萄糖。含有葡萄糖的干粉制剂包含帕洛诺司琼、较细葡萄糖和较粗葡萄糖，或帕洛诺司琼、较细葡萄糖、较粗葡萄糖和更粗的葡萄糖。在一些实施方案中，干粉制剂包含约0.1至约1mg的帕洛诺司琼，约0.001至约2.5g的较细葡萄糖和约0.001至约2.5g的较粗葡萄糖。在一些实施方案中，干粉制剂可以包含约0.1至约1mg的帕洛诺司琼，约1至约200mg的较细葡萄糖和约1至约200mg的较粗葡萄糖。

在一些实施方案中，干粉制剂包含帕洛诺司琼，乳糖和葡萄糖。包含帕洛诺司琼，乳糖和葡萄糖的干粉制剂可以包含帕洛诺司琼、较细的乳糖和较粗的葡萄糖，或帕洛诺司琼、较细的葡萄糖和较粗的乳糖。在一些实施方案中，干粉制剂可以包含约0.1至约1mg的帕洛诺司琼、约0.001至约2.5g的乳糖和约0.001至约2.5g的葡萄糖。在一些实施方案中，干粉制剂包含约0.1至约1mg帕洛诺司琼、约0.001至2.5g较细乳糖和约0.001至约2.5g较粗葡萄糖。在一个替代实施方案中，制剂包含约0.1至约1mg帕洛诺司琼、约0.001至约2.5g较细葡萄糖和约0.001至约2.5g较粗乳糖。

在一些实施方案中，本文所述的气雾制剂是均匀的。气雾制剂的均匀性通过从制剂中抽取3个或更多个样品，溶解在溶剂中并通过HPLC测量制剂中活性药物成分(API，帕洛诺司琼)的浓度。气雾制剂的均匀性由API浓度的相对标准偏差(％RSD)表示。气雾制剂的RSD％小于5％，小于4％，小于3％，小于2.5％，小于2.25％，小于2.0％，小于1.75％，小于1.5％，小于1.25，小于1.0％，小于0.75％，小于0.5％，小于0.25％，或小于0.1％。

在一些实施方案中，气雾制剂的释放率以及回收率可用下一代撞击器(NGI:NextGeneration Impactor)测量。在该装置中，粉末被真空抽吸到代表肺的不同腔室中，每个腔室对应于不同范围的空气动力学粒度。NGI数据包括质量中值空气动力学直径(MMAD)和细颗粒比分(FPF)。本文所述的气雾制剂的释放率以及回收率为至少70％，至少75％，至少80％，至少85％，至少90％，至少91％，至少92％，至少93％，至少94％，至少95％，至少96％，至少97％，至少98％，或至少99％)。

在一些实施方案中，精细的辅料颗粒增加了FPF，同时降低了MMAD。

在一些实施方案中，当空气动力学性能测试时的环境的湿度为50％RH(相对湿度)，而不是20％RH时，含有较粗和较细乳糖颗粒的气雾制剂的FPF增加了3-10％。较高的湿度更能代表人体呼吸道中的环境。当制剂被吸入冲击器时，较高的湿度会减少表面能量诱导的聚集，从而进一步增加解聚。

在一些实施方案中，干粉制剂通过干粉吸入器，干粉分配器或干粉递送装置施用。吸入器可以是单剂量或多剂量吸入器。合适的吸入器可以包括

AIR

或新开发的吸入器，或其他适当的装置。

加压定量配方(pMDI配方)

在一些实施方案中，制剂是含有辅料的pMDI制剂，其中辅料选自油酸酯，硬脂酸酯，肉豆蔻酸酯，烷基醚，烷基芳基醚，山梨酸酯及其混合物。在pMDI制剂中，辅料可以包括脱水山梨醇三油酸酯，肉豆蔻酸异丙酯或卵磷脂。用于pMDI制剂的另外的辅料包括油酸或油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

在一些实施方案中，pMDI制剂不包含推进剂。然而，pMDI制剂通常包括推进剂，特别是氢氟烷烃推进剂。用于pMDI制剂的氢氟烷烃推进剂选自1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟-n丙烷(P227)、或PI 34a和P227的混合物。用于pMDI制剂的另一种合适的推进剂是2H，3H-全氟戊烷(HPFP)。

在一些实施方案中，pMDI制剂可以包括稀释剂或多于一种稀释剂的混合物。pMDI制剂还可以包括表面活性剂或多于一种表面活性剂的混合物。表面活性剂选自烷基醚，烷基芳基醚，月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，油酸酯，山梨酸酯，硬脂酸酯，丙二醇，脂质，油酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，丙二醇，及以上物质的组合。

在一些实施方案中，pMDI制剂不包含共溶剂。然而，在一些实施方案中，pMDI制剂含有共溶剂或多于一种共溶剂的混合物。pMDI制剂的共溶剂选自C 2-6醇，多元醇，桉树脑，柠檬醛，乳酸低聚物或聚(乙二醇)，或以上物质的组合。

在一些实施方案中，pMDI制剂可包含乙醇作为共溶剂。pMDI制剂中乙醇的含量不超过25％(w/w，重量比)，不超过20％(w/w)，不超过15％(w/w)，不超过10％w)，不超过8％(w/w)，不超过5％(w/w)，不超过2.5％(w/w)，或不超过1％(w/w)。

在一些实施方案中，pMDI制剂中帕洛诺司琼的含量比分为约0.01％至约20％，约0.01％至约10％，0.01％至约1％，约0.01％至约0.1％，约0.01％至约0.05％，或约0.01％至约0.025％。在一些实施方案中，关于pMDI制剂，帕洛诺司琼的含量为制剂混合物总量的约0.025％至约0.05％。

在一些实施方案中，pMDI制剂包含帕洛诺司琼和选自PI 34a和P227中的至少一种。在这样的pMDI制剂中，基于罐的尺寸，帕洛诺司琼的量为0.01-25mg，且PI 34a和/或P227的量为约0.5g至约50g。在一些实施方案中，pMDI制剂含有帕洛诺司琼和PI 34a，其中帕洛诺司琼的量为约0.01至约25mg，PI 34a的量为0.5g至约50g，例如约10g至20g。类似地，pMDI制剂可以含有帕洛诺司琼和P227，其中帕洛诺司琼的量为约0.01至约25mg，P227的量为0.5g至约50g，例如约10g至20g。在含有帕洛诺司琼，PI 34a和P227的pMDI制剂中，帕洛诺司琼的量为约0.01至约25mg，PI 34a的量为约0.5g至约50g，P227的量为约0.5g至约50g。

在一些实施方案中，pMDI制剂包含帕洛诺司琼，PI 34a和/或P227和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，pMDI制剂含有帕洛诺司琼，PI 34a和/或P227和丙二醇。此外，pMDI制剂可以含有帕洛诺司琼，PI 34a和/或P227和月桂酸异丙酯。

在一些实施方案中，本文所述的pMDI制剂含有作为溶液中的溶质的帕洛诺司琼，并且溶剂选自推进剂，混合推进剂，助溶剂，助溶剂混合物，有机溶剂，水，缓冲剂及其组合。

在一些实施方案中，本文所述的pMDI制剂包含在悬浮液中呈粉末形式的帕洛诺司琼，并且所述悬浮液选自推进剂，混合推进剂，具有稳定剂的推进剂，具有表面活性剂的推进剂，具有稀释剂的推进剂，具有助溶剂的推进剂，水，缓冲剂及其组合。

在一些实施方案中，本文所述的pMDI制剂含有帕洛诺司琼，其为溶液中的溶质，其中帕洛诺司琼的溶解度大于0.01％w/w，大于0.1％w/w或大于1％。

在一些实施方案中，本文所述的pMDI制剂含有在悬浮液中呈粉末形式的帕洛诺司琼，其中帕洛诺司琼的溶解度小于0.1％w/w，小于0.01％w/w，小于0.001％或小于0.0002％w/w。

在一些实施方案中，pMDI制剂通过致动器，计量吸入器，气雾分配器或气雾递送装置施用。

本发明还提供了治疗恶心或呕吐病症的方法，其中所述方法包括通过肺部施用药学上可接受量的本文所述的气雾制剂；并且其中所述制剂通过吸入施用到呼吸道中。在一些实施方案中，帕罗诺司琼向受试者的肺部递送，是使受试者通过口腔吸入药学上可接受量的本文所述的气雾制剂来实现。在一些实施方案中，帕罗诺司琼向受试者的肺部递送，是使受试者通过鼻腔吸入药学上可接受量的本文所述的气雾制剂来实现。

在一些实施方案中，药学上可接受的量是通过将帕洛诺司琼引入气流中产生的。具体地，药学上可接受的量是通过将帕洛诺司琼引入气流中产生的，并且气流是受试者的吸入呼吸。

在一些实施方案中，关于所述方法，药学上可接受的量含有约0.01mg至约25mg的帕洛诺司琼，总剂量为约0.01mg至约25mg。

在一些实施方案中，药学上可接受的量包含小于约25mg，小于约10mg，小于约1mg，小于约0.5mg，小于约0.25mg或小于约0.1mg的帕洛诺司琼。在一些实施方案中，药学上可接受的量含有超过约0.01mg，超过约0.25mg，超过约0.5mg，超过约1mg或超过约10mg的帕洛诺司琼。例如，药学上可接受的量含有约0.5mg的帕洛诺司琼。

在一些实施方案中，帕洛诺司琼的每日总剂量为每天约0.01mg至约25mg，约0.1mg至约10mg，约0.25mg至约1mg，或约0.5mg帕洛诺司琼。在一些实施方案中，剂量可以以其整体施用一次或分多次施用，例如每天2、3、4或5个剂量。

对于干粉制剂，通过使用装置例如干粉吸入器，从容器例如胶囊或泡罩中释放含有粉末帕洛诺司琼的混合粉末，来产生药学上可接受量的帕洛诺司琼。装置可以一次装载一个或多个胶囊/泡罩。药学上可接受的量通过一次，两次或多次致动产生。一次致动的释放量等于或者少于存储在一个胶囊或泡罩中的制剂。而对于pMDI制剂，药学上可接受量的帕洛诺司琼通过使用装置例如pMDI吸入器，从容器例如储气罐中释放含有帕洛诺司琼的推进剂来产生。储气罐可以通过按压致动器或通过吸入来致动。药学上可接受的量通过一次，两次或多次致动产生。一次致动的释放量等于或小于储存在一个罐中的制剂。释放量是计量的。

在一些实施方案中，在对受试者施用后，受试者血浆中的帕洛诺司琼达到1-5000ng/mL的最大浓度(Cmax)，例如2-2000ng/mL，或例如5-1000ng/mL。

在一些实施方案中，帕洛诺司琼气雾制剂通过肺部呼吸道服用后的血浆Cmax为静脉注射帕洛诺司琼的约0.05至约1倍，约0.1至约0.8倍，约0.2至约0.6倍，或约0.3至约0.4倍。此外，帕洛诺司琼气雾制剂通过肺部呼吸道服用后的血浆Cmax为口服帕洛诺司琼的约0.1至约1.5倍，约0.2至约1.25倍，约0.4至约1.1倍，或约0.8至约1.05倍。

在一些实施方案中，血浆中的帕洛诺司琼在受试者服药后达到最大浓度的时间(Tmax)为1分钟至2小时，例如受试者服药后的Tmax为2分钟至1小时后，甚至在受试者服药后的5分钟至30分钟。气雾制剂通过肺部呼吸道服用后血浆中帕洛诺司琼的T max为口服帕洛诺司琼的约0.01至约1.5倍，约0.05至约1倍，约0.1至约0.8倍，约0.2至约0.6倍，或约0.3至约0.4倍。

在一些实施方案中，受试者血浆中帕洛诺司琼的曲线下面积(AUC)为2-50000ng·h/mL，例如为5-20000ng·h/mL，例如为10-10000ng·h/mL。通过肺部呼吸道服用的气雾制剂所产生的血浆帕洛诺司琼的平均AUC为静脉注射帕洛诺司琼的约0.1至1.5倍，约0.2至约1.25倍，约0.4至约1.1倍，或约0.8至约1.05倍。在一些实施方案中，气雾制剂的AUC与静脉注射帕洛诺司琼所达到的AUC大致相同。类似地，通过肺部呼吸道服用的气雾制剂所产生的血浆帕洛诺司琼的平均AUC为口服帕洛诺司琼的约0.1至约1.5倍，约0.2至约1.25倍，约0.4至约1.1倍，或约0.8至约1.05倍。在一些实施方案中，气雾制剂的AUC与口服帕洛诺司琼的AUC大致相同。

在一些实施方案中，气雾和干粉制剂与其方法可用于减少，消除或预防恶心和呕吐，其中恶心和呕吐可以是化学疗法诱发的恶心和呕吐，辐射诱发的恶心或呕吐，和术后恶心呕吐。

在一些实施方案中，受试者是癌症患者；例如进行化疗，放射治疗或手术的癌症患者。此外，癌症患者可能患有与化学疗法，放射治疗或手术相关的恶心和/或呕吐。

在一些实施方案中，气雾制剂的粉状帕洛诺司琼可以通过将大量帕洛诺司琼与共溶剂一起溶解在蒸馏水中，以形成溶液；喷雾干燥溶液，得到粉状帕洛诺司琼；根据它们的体积大小利用旋风分离法分离和过滤粉状帕洛诺司琼；研磨粉状帕洛诺司琼，进一步减少帕洛诺司琼粉末的大小；并收集和分析沉淀的帕洛诺司琼粉末。在研磨期间，将研磨力度和时间进行优化，使得加工的帕洛诺司琼的粒度分布为约0.5至约5μm；平均体积直径约2-3μm。

在一些实施方案中，气雾和干粉制剂中的帕洛诺司琼粉末也可以通过将大量帕洛诺司琼溶解在蒸馏水中形成溶液来制备；在干燥容器中利用喷雾干燥法在适当的温度下干燥溶液；根据它们的大小用旋风分离法分离和过滤粉状帕洛诺司琼；并收集和分析沉淀的帕洛诺司琼粉末。并将溶液的流速，干燥空气的温度和流量等参数进行优化，使得帕洛诺司琼沉淀是结晶的；并且粒度分布为约0.5至约5μm；平均体积直径约2-3μm。

在一些实施方案中，气雾和干粉制剂中的帕洛诺司琼粉末可以通过将大量帕洛诺司琼溶解在超临界流体(SCF)CO₂以形成溶液中来制备；将溶液在减压容器中减压；并收集和分析沉淀的帕洛诺司琼粉末。SCF CO₂的温度和压力(沉淀前)和降压容器和其他参数进行了优化，使得帕洛诺司琼沉淀是结晶的；并且粒度分布为约0.5至约5μm；平均体积直径约2-3μm。

在一些实施方案中，对于干粉制剂，粉状帕洛诺司琼可与一种或多种辅料混合以形成干粉制剂。然后将获得的干粉制剂装入干粉吸入器。或者，对于pMDI制剂，帕洛诺司琼可以与加压推进剂或推进剂混合物混合以形成pMDI制剂。然后将获得的pMDI制剂装入罐中，将其装入计量吸入器中。

在一些实施方案中，本发明向受试者提供了通过肺部施用的药物气雾吸入制剂或可吸入药物气雾剂制剂，其中

所述制剂是干粉制剂，并且包含粉状帕洛诺司琼；

粉状帕洛诺司琼通过粒子工程制造；

粉状帕洛诺司琼的MMAD为1至3微米；

制剂可以包含辅料；

该制剂通过吸入施用于肺部；

和/或受试者是患有化疗，放疗或手术引起的恶心呕吐症状的癌症患者；

或该制剂是含有帕洛诺司琼的pMDI制剂；

帕洛诺司琼可以是由粒子工程过程产生的粉状帕洛诺司琼；

粉状帕洛诺司琼的MMAD为1至3微米；

制剂可以包含辅料和至少一种氢氟烷烃；

该制剂通过肺部呼吸系统吸入；

和/或受试者是患有化疗，放疗或手术引起的恶心呕吐症状的癌症患者；

在一些实施方案中，粉状帕洛诺司琼可以通过喷雾干燥方法制备，该方法包括：

i)将大量帕洛诺司琼溶解在蒸馏水中，形成溶液；

ii)在喷雾干燥器中喷雾干燥溶液；

iii)用旋风分离器根据其尺寸分离和过滤帕洛诺司琼颗粒；和/或

iv)收集和分析沉淀的帕洛诺司琼粉末。

在一些实施方案中，粉状帕洛诺司琼通过超临界流体法制备，其包括：

ii)将大量帕洛诺司琼溶解在超临界流体二氧化碳CO₂中，形成溶液；

ii)在减压容器中降压饱和溶液；

iii)和/或收集和分析沉淀的帕洛诺司琼粉末。

在一些实施方案中，制剂是含有乳糖和/或葡萄糖作为辅料的药物干粉吸入制剂，其中帕洛诺司琼的含量为辅料重量的约0.01％至100％，约1％至50％，约2％至20％，或约5％至15％。在一些实施方案中，制剂是含有P134a和/或P227作为推进剂的药物pMDI吸入制剂，其中帕洛诺司琼的含量为推进剂重量的约0.01％至20％，约0.01％至1％，或约0.01％至0.5％。

在一些实施方案中，受试者通过肺部呼吸道服用药物气雾吸入制剂所提供的血浆中帕洛诺司琼的Cmax是静脉注射帕洛诺司琼的约20-80％。通过肺部呼吸道服药的Cmax与口服帕洛诺司琼大致相同。

在一些实施方案中，受试者通过肺部呼吸道服用本文所述制剂所得到的帕洛诺司琼(例如，在血浆中)的Cmax为口服帕洛诺司琼的约≥1倍，≥1.5倍，≥2倍，≥2倍，≥3倍，≥3.5倍，≥4倍，≥4.5倍，或≥5倍。

在一些实施方案中，受试者通过肺部呼吸道服用本文所述制剂所得到的帕洛诺司琼的Cmax(例如，在血浆中)为静脉注射帕洛诺司琼的约≥1倍，≥1.5倍，≥2倍，≥2倍，≥3倍，≥3.5倍，≥4倍，≥4.5倍，或≥5倍。

在一些实施方案中，受试者通过肺部呼吸道服用药物气雾吸入制剂所得到血浆中帕洛诺司琼的Tmax小于口服帕洛诺司琼的Tmax。

在一些实施方案中，受试者通过肺部呼吸道服用本文所述制剂所得到的帕洛诺司琼的Tmax(例如，在血浆中)为口服帕洛诺司琼的大约：≤0.1倍，≤0.2倍，≤0.3倍，≤0.4倍，≤0.5倍，≤0.6倍，≤0.7倍，≤0.8倍，或者≤1倍。在一些实施方案中，通过肺部呼吸道服用本文所述制剂所得到的帕洛诺司琼的Tmax(例如，在血浆中)为静脉注射帕洛诺司琼后所得的Tmax大致相同。

在一些实施方案中，受试者通过肺部呼吸道服用药物气雾吸入制剂所得到血浆中帕洛诺司琼的AUC与静脉注射帕洛诺司琼所得的AUC大致相同。

在一些实施方案中，受试者通过肺部呼吸道服用本文所述制剂所得到的帕洛诺司琼的的AUC(例如，在血浆中)为口服帕洛诺司琼的大约≥1倍，≥1.5倍，≥2倍，≥2.5倍，≥3倍，≥3.5倍，≥4倍，≥4.5倍，或≥5倍。

本文所提供范围内的其它实施方案对此发明及其范例均为非限制性方式阐述。另外本发明中提供的实施范例仅限于说明目的，而不应被理解为是任何方式的限制。

肺气雾制剂配方

本文所述气雾制剂包含帕洛诺司琼，并且该制剂可用于通过口腔吸入的肺部递送。在一些实施方案中，当通过吸入给药时，活性药物帕洛诺司琼深入渗透肺部以显示生理作用。为了达到这个目的，吸入的帕洛诺司琼应该是粉末状的。例如，帕洛诺司琼药物的MMAD不超过约5μm。

粉末状帕洛诺司琼

粉末状帕洛诺司琼可以通过微粉化的方法制备，例如通过机械研磨，喷射研磨，溶液沉淀，喷雾干燥，冰冻干燥和超临界流体等制备方法。

喷雾干燥，然后进行旋风分离/过滤过程可以快速有效地产生可吸入颗粒。

使用抗溶剂沉淀技术的直接控制结晶可能产生具有预期形状的可吸入颗粒。可以通过使用一种或多种生长缓冲稳定添加剂来控制粒度。

超临界流体方法可用于产生所需尺寸的可吸入颗粒。可用于制备粉状帕洛诺司琼的超临界方法可包括快速膨胀，溶液增强扩散，气相溶剂，超临界反溶剂，气体饱和溶液沉淀，压缩反溶剂沉淀，气雾溶剂萃取系统或上述组合。例如，该过程可以是超临界溶液(RESS)的快速膨胀。

通过上述方法制备的粉状帕洛诺司琼可以具有0.5-5μm的MMAD。

制剂中粉末状帕洛诺司琼的量可以是制剂总混合物的约0.01％至约100％。例如，粉末状帕洛诺司琼的量可以是制剂总组合物的0.01％至约20％。

干粉配方

辅料

本文所述的干粉制剂可以包含药学上可接受的辅料。可用于制剂中的辅料包括碳水化合物，氨基酸，多肽，脂类，抗氧化剂，盐，多元醇，半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麦芽糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇，丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，2,6-二叔丁基对甲酚(DBPC)及其混合物或组合。

pMDI配方

推进剂

本文所述的pMDI制剂可以包含药学上可接受的推进剂。推进剂可以包括氢氟烷烃(HFA)推进剂。可用于pMDI制剂中的氢氟烷烃推进剂包括1,1,1,2-四氟乙烷(P134a)，1,1,1,2,3,3,3-七氟-n丙烷(P227)和P134a和P227的混合物。

辅料

本文所述的pMDI制剂可以包含药学上可接受的辅料。辅料可包括碳水化合物，氨基酸，多肽，脂类，抗氧化剂，盐，多元醇，半乳糖，甘露糖，山梨糖，乳糖，葡萄糖，海藻糖，棉子糖，麦芽糖糊精，葡聚糖，甘露醇，木糖醇，丙氨酸，甘氨酸，色氨酸，酪氨酸，亮氨酸，苯丙氨酸，油酸酯，硬脂酸酯，肉豆蔻酸酯，烷基醚，烷基芳基醚，山梨酸酯，酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，2,6-二叔丁基对甲酚(DBPC)及其混合物或组合。

表面活性剂

本文所述的pMDI制剂可以包含药学上可接受的表面活性剂。表面活性剂可包括烷基醚，烷基芳基醚，月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，油酸酯，山梨酸酯，硬脂酸酯，丙二醇，脂质及其组合。

共溶剂

本文所述的pMDI制剂可以包含药学上可接受的共溶剂。共溶剂可包括C2-6醇，多元醇及其组合。例如，共溶剂可以是乙醇。

示例性配方

以下实施示例只限于说明本发明中的一些实施方案，并不旨以任何限制性方式来解释。

配方1

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.5mg

配方2

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.5mg
乳糖粉末	4.5mg

配方3

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.5mg
葡萄糖粉末	4.5mg

配方4

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.25mg
细乳糖粉末	0.225mg
		粗乳糖粉末	2.25

配方5

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.25mg
细乳糖粉末	2.5mg
		粗乳糖粉末	10mg

配方6

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.075mg
细乳糖粉末	0.5mg
		粗乳糖粉末	7mg

配方7

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.5mg
细乳糖粉末	0.45mg
		粗乳糖粉末	4.05mg

配方8

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.075mg
细乳糖粉末	1.25mg
		粗乳糖粉末	11.25mg

配方9

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.5mg
细乳糖粉末	3.75mg
		粗乳糖粉末	8.75mg

配方10

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.25mg
葡萄糖粉末	2.25mg

配方11

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.5mg
细葡萄糖粉末	0.45mg
		粗葡萄糖粉末	4.05mg

配方12

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.075mg
细葡萄糖粉末	2.5mg
		粗葡萄糖粉末	10mg

配方13

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.25mg
乳糖粉末	1.125mg
		葡萄糖粉末	1.125mg

配方14

成分	含量
		帕洛诺司琼细粉	0.25mg
二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)	0.025mg

配方15

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 134a推进剂	10g

配方16

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 134a推进剂	10g
		肉豆蔻酸异丙酯	0.1g

配方17

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 227推进剂	10g

配方18

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 227推进剂	10g
		肉豆蔻酸异丙酯	0.1g

配方19

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 134a推进剂	20g

配方20

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 227推进剂	20g

配方21

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 134a推进剂	10g
		HFA 227推进剂	10g

配方22

成分	含量
		帕洛诺司琼	5mg
HFA 134a推进剂	10g
		HFA 227推进剂	10g
月桂酸异丙酯	0.1g

配方23

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 134a推进剂	1g

配方24

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 134a推进剂	1g
		肉豆蔻酸异丙酯	0.01g

配方25

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 227推进剂	1g

配方26

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 227推进剂	1g
		肉豆蔻酸异丙酯	0.01g

配方27

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 134a推进剂	2g

配方28

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 227推进剂	2g

配方29

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 134a推进剂	1g
		HFA 227推进剂	1g

配方30

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
HFA 134a推进剂	1g
		HFA 227推进剂	1g
月桂酸异丙酯	0.01g

配方31

成分	含量
		帕洛诺司琼	0.5mg
聚(乙烯醇)(PVA)	0.25mg

示例1：喷雾干燥的帕洛诺司琼细粉末的制备

用喷雾干燥机SD-MICROTM(由GEA Process Engineering，Inc.，Columbia，MD，USA制造)喷雾干燥制备帕洛诺司琼粉末。实验在GEA Process Engineering，Inc.，Columbia，MD，USA进行。

示例2：喷雾干燥的帕洛诺司琼细粉的粒度分布

使用上述参数通过喷雾干燥制备的帕洛诺司琼细粉的粒度分布由MalvernMastersizer(Malvern Instruments，UK)在GEA Process Engineering，Inc.，Columbia，MD，USA测量。

示例3：喷射研磨的帕洛诺司琼细粉的制备

帕洛诺司琼HCl用2英寸可调容量的煎饼式喷射研磨机研磨。处理气体为氮气。喷射研磨在美国宾夕法尼亚州马尔文(Melvern)的Catalent Micron Technologies公司进行。

示例4：喷射研磨的帕洛诺司琼细粉的粒度分布

通过喷雾研磨制备的帕洛诺司琼细粉末的粒度分布通过位于美国宾夕法尼亚州马尔文(Melvern Technologies)的Micron Technologies，Inc.的HELOS粒度分析仪(Sympatec GmbH，Germany)测量。

粒度分布参数为：

D10：0.68μm

D50：1.39μm

D90：2.89μm

D95：3.68μm

D99.5：6.92μm

累计％<9μm：100％

SMD：1.20μm

VMD：1.65μm

图2显示喷射磨碎的帕洛诺司琼的示例性粒度分布。

示例5：混合均匀度

每个示例性配方混合物均由TURBULA振荡混合器制备。如果含有细乳糖粉末和粗乳糖粉末，粗乳糖粉末和细乳糖粉末在加入微粉化的帕洛诺司琼HCl之前先混合在一起。所有混合都在48rpm下进行2个15分钟循环。混合完成后，混合物将通过一个300μm孔径筛。所有混合物都分批进行了均匀性/效力测试。通过从每个混合物中抽出5个样品，溶解在流动相中并通过HPLC检测API的浓度来测试每批混合物的均匀性/效力。测试结果是5次效力测量的％相对标准偏差(％RSD)。混合均匀性试验结果列于表1中，用于制剂示例部分中描述的3种示例制剂(EF-1，EF-II和EF-III)。

表1.混合物均匀性测试

	EF-I	EF-II	EF-III
				％RSD	3.0	1.2	2.0

示例6：下一代冲击器的空气动力学性能

干粉帕洛诺司琼气雾剂制剂的体外空气动力学性能，包括细颗粒比分(FPF)，质量中值空气动力学直径(MMAD)和几何标准偏差(GSD)在德克萨斯大学奥斯汀分校药学院药学动力研究所用下一代冲击器所测量。结果反映了上述示例性气雾制剂的体内(肺)空气动力学性能。本实施例中使用的下一代冲击器由CopleyScientific，GB制造。

使用RS01吸入器作为干粉吸入装置。流量设置为60LPM(>4kPa)，持续时间为4秒；总体积为4L。在控制温度为23.6℃和相对湿度为46％的环境条件下，所述3种示范气雾制剂(EF-I，EF-II和EF-III)都进行了三次(n＝3)测试。

NGI测试是根据USP 36<601>，装置5所进行。通过对胶囊，装置，装置适配器，NGI喉部，预分离器，分室1至7和MOC进行分拆，从中提取足够量样品。设备适配器和设备一起提取，统称为“设备”。

在图3-5中给出了不同NGI测试的空气动力学粒子分布(APSD)。平均气雾性能数据见表2。

表2:由NGI测量的EF-I，EF-II，EF-III的平均APSD参数

混合物	EF-I	EF-II	EF-III
				相对湿度(％)	46.0	46.0	46.0
回收百分百(％)	89.9	94.0	98.4
				相对标准偏差(％)	2.6	3.3	4.5
预分离器，％加载量	19.3	14.1	16.1
				相对标准偏差(％)	16.2	8.7	3.8
递送剂量,％加载量	74.2	79.4	81.8
				相对标准偏差(％)	3.5	2.1	4.8
细颗粒比分(≤5μm),％递送剂量	47.8	52.7	52.1
				相对标准偏差(％)	7.4	3.9	1.9
质量中值空气动力学直径(μm)	2.9	2.6	2.5
				相对标准偏差(％)	5.3	4.9	0.3
几何标准偏差	2.2	2.1	2.1
				相对标准偏差(％)	2.5	1.1	0.8

EF-I，EF-II和EF-III的FPF分别为47.8％，52.7％和52.1％。在环境条件下，EF-I，EF-II和EF-III的MMAD分别为2.9μm，2.6μm和2.5μm。

示例7：帕洛诺司琼在pMDI制剂中的溶解度

帕洛诺司琼在pMDI溶液中的溶解度在HFA134a，HFA227，HFA134a和乙醇的混合液以及HFA227和乙醇的混合液中测量。

从前面的描述中，本文提供的混合物和方法的各种修改和改变将对本领域技术人员而言是可想到的。落入所附权利要求范围内的所有这样的修改都被包括在本专利中。

在本专利中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，在此并入本文作为参考，正如每个文献被特别地和单独地引用并入本文，如同完全阐述一样。

Claims (5)

1.一种包括帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的制剂，其中，

所述制剂适用于肺部吸入给药，所述制剂为粉末的形式；

所述制剂显示出至少40％的细颗粒比分；

所述帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的平均粒度小于5微米，质量中值空气动力粒径小于3微米，帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的存在量为配方总重量的0.6％、2％、或4％；

所述制剂包含由细粉末和粗粉末组成的辅料，其中，细粉末和粗粉末是相同的物质，细粉末和粗粉末是乳糖，细粉末的质量中值粒径小于20微米，粗粉末的质量中值粒径为20-100微米，细粉末和粗粉末的质量比为1:1到1:10，其中，细粉末具有1-10微米的平均粒度，粗粉末具有30-60微米的平均粒度；

所述制剂的制备方法为，首先将辅料的细粉末和辅料的粗粉末混合，将得到的混合物进一步与帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐混合。

2.如权利要求1所述的制剂，其中，所述帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、所述乳糖细粉末和乳糖粗粉末的质量比为0.25:2.5:10。

3.如权利要求1所述的制剂，其中，所述帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、所述乳糖细粉末和乳糖粗粉末的质量比为0.075:1.25:11.25。

4.如权利要求1所述的制剂，其中，所述帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐、所述乳糖细粉末和乳糖粗粉末的质量比为0.5:3.75:8.75。

5.权利要求1中的制剂在制备用于减少或预防受试者恶心或呕吐的药物中的用途。

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