CN101810579A

CN101810579A - 一种含帕洛诺司琼的口腔喷雾剂或气雾剂

Info

Publication number: CN101810579A
Application number: CN200910007844A
Authority: CN
Inventors: 孙飘扬; 吴玉霞; 张咏娥
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2009-02-19
Filing date: 2009-02-19
Publication date: 2010-08-25
Also published as: WO2010094218A1

Abstract

本发明涉及一种含帕洛诺司琼的口腔喷雾剂或气雾剂，该制剂包括：帕洛诺司琼或其可药用的盐、以及选自缓冲剂、渗透压调节剂、矫味剂、防腐剂、螯合剂、极性溶剂或非极性溶剂的药学上可接受的辅料。该喷雾剂或气雾剂中的活性成份可通过口腔粘膜迅速吸收而快速起效，生物利用度高。

Description

一种含帕洛诺司琼的口腔喷雾剂或气雾剂

发明领域

本发明涉及一种口腔喷雾剂或气雾剂，尤其是含帕洛诺司琼或其可药用盐的口腔喷雾剂或气雾剂。在该制剂中，活性成份可通过口腔粘膜迅速吸收而快速起效，生物利用度高。

发明背景

气雾剂和喷雾剂是一种通过特定的容器设备将其内容物喷涂于施用部位的制剂产品。其中，气雾剂指药物与适宜的抛射剂封装于具有特制阀门系统的耐压密封容器中而制成的制剂，使用时借抛射剂的压力将内容物喷出，药物喷出时多为细雾状气溶胶或呈烟雾状、泡沫状或细流，一般可用于呼吸道吸入、皮肤和粘膜用药。

随着气雾剂剂型的不断完善及应用范围不断增加，同一治疗目的及类似的剂型——喷雾剂也被普及使用，喷雾剂不含抛射剂，借助于手动泵的压力将药液喷成雾状的制剂，因此这类制剂受到患者和药品生产者的欢迎。

气雾剂和喷雾剂使用很便捷，但因药物吸收效果等因素的限制，此类制剂多被用于呼吸道吸入给药或局部皮肤给药使用，如消毒药物、止痛药物、降压药物等，应用于粘膜给药的较少，而且该剂型很少被考虑用于制备需全身用药的药物。

帕洛诺司琼(Palonosetron)由瑞士Helsinm Healthcare公司研制开发，是新的高效、高选择性的5-HT₃受体拮抗剂，毒副作用小，在体内生物半衰期长(约40h)，对延迟期呕吐比现有的其它5-HT₃受体拮抗剂有效，临床上主要用于治疗癌症化疗、放疗时的呕吐反应，结构如下：

目前临床上使用的是盐酸帕洛诺司琼，剂型主要是注射剂和片剂。这两种剂型是该药物通常采用的剂型，制备工艺成熟，但在使用中存在很多不便：注射剂通常需要在医院使用，并由具有专业技能的护士给药，且注射给药属于创伤性给药方式，这容易使患者用药的顺从性降低；片剂经口服通过胃肠道吸收，对某些特殊患者尤其是化疗后的体弱和年长者而言，吞咽和服用不便，且会给胃肠道带来不适，在本身就存在需治疗和克服的呕吐症状时，通常会因服下的药片被呕吐出来而影响药物的吸收和疗效。

因此，对于需要快速方便用药的患者，以及在家发病的患者而言，急需一种更便捷、实用和安全的帕洛诺司琼剂型。

发明内容

本发明的目的是克服目前帕洛诺司琼制剂剂型的不足，开发一种有利于医生和患者快速、方便用药，同时患者也可自主用药的制剂。

中国专利申请200610065481.X公开了一种帕洛诺司琼的鼻腔给药制剂，该制剂通过鼻腔粘膜将药物吸收进入血液循环，具体的制剂形式是滴鼻剂或喷雾剂。虽然该制剂形式相比注射制剂减少了患者用药的痛苦，但由于鼻粘膜十分敏感，在鼻粘膜用药过程中患者会感到有较大的刺激和不适。

口腔粘膜与鼻粘膜在组织结构上存在较大差异，鼻粘膜的通透性较好，药物经鼻粘膜的吸收比较容易进行，口腔粘膜的通透性差，药物难以经过口腔粘膜吸收，生物利用度较差，因此，虽然经口腔粘膜给药的途径很便捷，但口腔喷雾剂或气雾剂剂型极少被考虑用于非局部给药的方式，该剂型通常用于治疗口腔或咽喉疾病、口腔局部消毒或麻醉方面，以局部针对性用药的方式，达到快速起效，降低采用全身用药途径时存在的副作用。并且这类剂型很少被考虑用于制备需全身用药的药物，目前开发成功的全身用药性的口腔喷雾剂并不多，已知的仅有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、胰岛素等。

因此，虽然中国专利申请200610065481.X公开了帕洛诺司琼可通过鼻粘膜给药，但由于各种粘膜组织结构存在差异，技术人员并不能想到该药物还可以通过其他粘膜部位特别是口腔粘膜给药。另外，本领域技术人员知晓，作为止吐药物，帕洛诺司琼一般不采用局部给药的方式使用，通常情况下不会将其制备成一种口腔喷雾剂或气雾剂供患者使用。

本发明的研究人员通过偶然的试验研究，令人惊奇的发现，帕洛诺司琼能经口腔粘膜组织迅速吸收，生物利用度与静脉给药相当。在此基础上制成适用于口腔粘膜给药的帕洛诺司琼口腔喷雾剂和气雾剂，这种剂型可以使帕洛诺司琼通过口腔粘膜迅速吸收而快速起效，从而发挥全身治疗作用，为有相应用药需求的患者提供了吸收速度快、疗效可靠、使用方便的新制剂。由于口腔粘膜耐受性好，帕洛诺司琼制备成口腔喷雾剂或气雾剂在使用时没有任何不适感觉，对患者有益。

本发明提供一种经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼制剂，所述制剂为喷雾剂或气雾剂，包括含有帕洛诺司琼的液体混合物和装有该混合物的容器，所述容器是一种用于将液体混合物喷于口腔内粘膜的装置。

本申请所述的口腔喷雾剂和气雾剂的装置是所属领域技术人员公知容器装置。口腔喷雾剂或气雾剂的容器与应用于鼻腔的容器结构不同，鼻腔喷雾器的喷口前端具有鼻腔导管，其释放出的液体面积角度较小；而口腔喷雾器喷口为一般喷口，其释放出的液体成扇面，角度较大，达到喷出后液体被均匀喷射到口腔粘膜的效果。

所述喷雾剂或气雾剂中的帕洛诺司琼选自帕洛诺司琼游离碱或其药学上可接受的盐，所述帕洛诺司琼药学上可接受的盐，包括无机酸帕洛诺司琼盐如：盐酸帕洛诺司琼、氢溴酸帕洛诺司琼、硫酸帕洛诺司琼、硝酸帕洛诺司琼、磷酸帕洛诺司琼等；或有机酸帕洛诺司琼盐如：乙酸帕洛诺司琼、丙酸帕洛诺司琼、丁酸帕洛诺司琼、戊酸帕洛诺司琼、己酸帕洛诺司琼、庚酸帕洛诺司琼、羟基乙酸帕洛诺司琼、乙二酸帕洛诺司琼、丙酮酸帕洛诺司琼、乳酸帕洛诺司琼、丙二酸帕洛诺司琼、琥珀酸帕洛诺司琼、苹果酸帕洛诺司琼、马来酸帕洛诺司琼、富马酸帕洛诺司琼、酒石酸帕洛诺司琼、枸橼酸帕洛诺司琼、苯甲酸帕洛诺司琼、三甲基乙酸帕洛诺司琼、叔己酸帕洛诺司琼、月桂酸帕洛诺司琼、葡萄糖酸帕洛诺司琼、谷氨酸帕洛诺司琼、羟萘甲酸帕洛诺司琼、水杨酸帕洛诺司琼、硬脂酸帕洛诺司琼等，优选为盐酸帕洛诺司琼。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂，其中帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐的浓度为0.01mg/ml至100mg/ml，优选浓度为0.1mg/ml至50mg/ml，更优选浓度为1mg/ml至10mg/ml，最优选浓度为2.5mg/ml至5mg/ml。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂含有药学上可接受的辅料，如：缓冲剂、渗透压调节剂、矫味剂、防腐剂、螯合剂、极性溶剂或非极性溶剂中的一种或多种。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂的pH值为3.0至6.0，优选pH值为3.5至5.5，最优选pH值为4.0至5.0。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的缓冲剂可以是枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐和碳酸盐中的一种或多种，其含量为制剂的0.05％至5％(w/v)。优选含0.05％至1％的枸橼酸盐缓冲液(w/v)，更优选为0.1％至0.2％(w/v)。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的渗透压调节剂可选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇、乳糖中的一种或多种，其含量为制剂的0.5％至5％(w/v)。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的矫味剂可以从合成的或天然的薄荷油、留兰香油、柠檬油、水果香精、增甜剂中的一种或多种，其含量为制剂的0.1％至10％(v/v)，优选0.75％至7.5％(v/v)，最优选为0.1％至7％(v/v)。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的防腐剂可选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸或苯酚中的一种或多种，其含量为制剂的0.001％至25％，优选0.005％至10％，最优选为0.05％至5％(w/v)。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的螯合剂可选自EDTA或其药学上可接受的钠盐或钾盐，优选EDTA-2Na或EDTA-Ca2Na。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的极性溶剂可选自水、PEG400～1000、C_2-8的一元醇或多元醇以及C_17-18直链或支链醇中的一种或多种。优选水、PEG400～1000、乙醇中的一种或多种。其含量为制剂的10％至97％，优选20％至97％，最优选25％至97％(v/v)。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的非极性溶剂可选自C_2-24脂肪酸C_2-6酯类、C_7-18的直链或支链碳氢化合物、C_2-6羧酸甘油三酯中的一种或多种，优选甘油三酯。其含量为制剂的19％至95％，优选25％至90％，最优选25％至75％(v/v)。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂中的溶剂还可以采用极性溶剂和非极性溶剂的混合物，其中极性溶剂和非极性溶剂的比例可从1∶99至99∶1，优选60∶40，最优选50∶50。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼气雾剂中的抛射剂可选自丙烷、N-丁烷、异丁烷、N-丙烷、异戊烷和新戊烷中的一种或多种，其含量为制剂的5％至80％，优选10％至70％，最优选20％至70％(v/v)。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂可以以单剂量或多剂量的形式使用。如果多剂量给药，每喷剂量应是预定的，可依据药液浓度和给药剂量设计为每喷0.1ml、0.14ml或其它合理的剂量。

本发明提供的经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼喷雾剂或气雾剂用于治疗癌症类患者化疗、放疗或手术所致的急性与延迟性恶心和呕吐。

具体实施方式

实施例1

处方

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.25g

枸橼酸 0.22g

枸橼酸钠 0.15g

甘油 1.94g

苯甲酸钠 0.1g

EDTA-Ca2Na 0.01g

矫味剂 0.2ml

纯化水加至 100ml

pH值 4.0

工艺

依次称取处方量的苯甲酸钠、甘油、枸橼酸、枸橼酸钠、EDTA-Ca2Na，加入处方量80％的纯化水搅拌使溶解成澄清溶液，加盐酸氨溴索搅拌使溶解后，再加入处方量的矫味剂搅拌均匀，加纯化水定容至全量。测溶液的pH值为4.01。过滤，分装于合适的专用口腔喷雾剂瓶中。

实施例2

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.5g

磷酸二氢钠 1g

磷酸氢二钠 0.18g

甘油 2g

羟苯乙酯 0.1g

EDTA-2Na 0.01g

矫味剂 0.5ml

纯化水加至 100ml

pH值 5.2

实施例3

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.125g

无水乙醇 5ml

枸橼酸 0.2g

枸橼酸钠 0.05g

甘露醇 4g

聚乙二醇 10ml

苯甲酸钠 0.1g

EDTA-2Na 0.01g

矫味剂 2ml

纯化水加至 100ml

pH值 3.4

实施例4

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.5g

吐温80 0.5g

无水乙醇 5ml

甘油 5g

苯甲酸钠 0.2g

EDTA-2Na 0.005g

矫味剂 2ml

纯化水加至 100ml

pH值 5.8

实施例5

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.1g

司盘80 1.0g

矫味剂 0.5ml

纯化水加至 100ml

pH值 5.5

实施例6

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.5g

吐温80 0.5g

司盘80 0.5g

柠檬油 0.15g

甘油三酯 25g

乙醇 60

纯化水加至 100ml

pH值 5.2

实施例7

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.25g

司盘80 0.5g

柠檬油 0.15g

丙烷 35g

甘油三酯加至 100ml

pH值 5.0

实施例8

盐酸帕洛诺司琼(以帕洛诺司琼计) 0.5g

甘油三酯 20g

柠檬油 0.1g

乙醇 20

丁烷加至 100ml

pH值 4.8

盐酸帕洛诺司琼口腔制剂在犬上生物利用度

1、实验方法(使用实施例1)

采用双周期交叉试验设计。健康比格犬6只，雄性，体重10kg左右，随机分为A、B两组。按下表1口腔使用盐酸帕洛诺司琼喷雾剂(一喷，0.14ml)和静脉注射盐酸帕洛诺司琼注射液(7.0ml/只)。两次试验间隔10天。给药前禁食12h，于次日早晨空腹给药，给药后2h提供食物和饮水。

表1 服药顺序表

各组于给药前和给药后5min，15min，30min，1.0，2.0，4.0，6.0，8.0，12，24，48，72和120h经后肢小隐静脉取血1.0ml，置肝素化试管中，3000rpm离心10min，分离血浆，-20℃保存待测。

2、实验结果

测定结果按AUC_0-t计算，盐酸帕洛诺司琼喷雾剂经口腔粘膜给药在比格犬体内的绝对生物利用度为86.9±38.4％，与静脉注射效果相当。

Claims

1.一种经口腔粘膜给药的帕洛诺司琼制剂，其中该制剂包括液体混合物和装有该液体混合物的容器，所述液体混合物含有帕洛诺司琼或其药学上可接受的盐，所述容器是一种用于将液体混合物喷于口腔粘膜的装置。

2.根据权利要求1所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述制剂是喷雾剂或气雾剂。

3.根据权利要求1或2所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述帕洛诺司琼或其药学上可接受盐的浓度以帕洛诺司琼计为约0.01mg/ml～约100mg/ml，优选为0.1mg/ml～约50mg/ml，更优选为约1mg/ml～约10mg/ml，最优选浓度为约2.5mg/ml～约5mg/ml。

4.根据权利要求1-3任一项所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述帕洛诺司琼药学上可接受的盐为帕洛诺司琼盐酸盐。

5.根据权利要求1-4任一项所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述液体混合物的pH值为约3.0～约6.0，优选为3.5至5.5，最优选为4.0至5.0。

6.根据权利要求1-5任一项所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述液体混合物含有药学上可接受的辅料，所述辅料选自缓冲剂、渗透压调节剂、矫味剂、防腐剂、螯合剂、极性溶剂或非极性溶剂中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述缓冲剂选自枸橼酸盐、醋酸盐、磷酸盐或碳酸盐中的一种或多种。

8.根据权利要求6或7所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述缓冲剂的含量约为所述制剂的0.05％～5％(w/v)。

9.根据权利要求7或8所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述缓冲剂为含约0.05％～约1％(w/v)的枸橼酸盐缓冲液，优选为0.1％～约0.2％(w/v)的枸橼酸盐缓冲液。

10.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述渗透压调节剂选自氯化钠、葡萄糖、甘露醇或乳糖中的一种或多种。

11.根据权利要求6或10所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述渗透压调节剂的含量约为所述制剂的0.5％～5％(w/v)。

12.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述矫味剂选自合成的或天然的薄荷油、留兰香油、柠檬油、水果香精或增甜剂中的一种或多种。

13.根据权利要求6或12所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述矫味剂的用量约为所述制剂的0.1％～10％(v/v)，优选为0.75～7.5％(v/v)，最优选为0.1％～7％(v/v)。

14.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸或苯酚中的一种或多种。

15.根据权利要求6或14所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述防腐剂的用量约为所述制剂的0.001％～25％(w/v)，优选为0.005％～10％(w/v)，最优选为0.05％～5％(w/v)。

16.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述螯合剂选自EDTA或其药学上可接受的钠盐或钾盐，优选EDTA-2Na或EDTA-Ca2Na。

17.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述极性溶剂选自水、PEG400～1000、C_2-8的一元醇或多元醇或C_17-18直链或支链醇中的一种或多种，优选选自水、PEG400～1000或乙醇。

18.根据权利要求6或17所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述极性溶剂的用量约为所述制剂的10％～97％(v/v)，优选为20％～97％(v/v)，最优选为25％～97％(v/v)。

19.根据权利要求6所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述非极性溶剂选自C_2-24脂肪酸C_2-6酯类、C_7-18的直链或支链碳氢化合物或C_2-6羧酸甘油三酯中的一种或多种，优选为甘油三酯。

20.根据权利要求6或19所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述非极性溶剂的含量约为所述制剂的19％～95％(v/v)，优选为25％～90％(v/v)，最优选为25％～75％(v/v)。

21.根据权利要求17-20任一项所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述药学上可接受的辅料包括极性溶剂和非极性溶剂的混合物。

22.根据权利要求2所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述气雾剂中的抛射剂选自丙烷、N-丁烷、异丁烷、N-丙烷、异戊烷或新戊烷中的一种或多种。

23.根据权利要求22所述的帕洛诺司琼制剂，其中所述抛射剂的含量约为所述气雾剂的5％～80％(v/v)，优选为10％～70％(v/v)，最优选为20％～70％(v/v)。