CN101780038A - 酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂及其制备方法，所述口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分：酒石酸唑吡坦1-10g/100ml，增溶剂0.1-50g/100ml，吸收促进剂0.1-5g/100ml，矫味剂0.01-5g/100ml，抗氧剂0.1-3g/100ml。本发明的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，经口腔或舌下喷雾给药后，药物主要经口腔或舌下粘膜吸收，可避免肝脏首过效应及食物的影响，因而吸收更为迅速、起效更快、个体差异更小，使用方便，睡前给药时不需用水送服，特别适合于不顺从口服和注射的患者。由于喷雾给药后药物在口腔粘膜的分布范围广，且由于吸收促进剂的作用，药物迅速从口腔粘膜吸收，发挥速效作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种酒石酸唑吡坦制剂。
技术背景
唑吡坦为新一代非苯二氮卓类安眠药，属咪唑吡啶类药物，具有较强的镇静、催眠作用及轻微的抗焦虑、肌肉松弛、抗惊厥作用，其作用与特异性的中枢GABA受体激活有关。该药口服后通常在20～30min内诱发睡眠，可减少早醒的次数和改善睡眠质量，对失眠者的入睡困难、易醒、多梦及早醒等症状均有较好的疗效，而睡眠结构不受影响。唑吡坦口服给药的生物利用度约为70％，但食物对药动学的影响较大，个体差异大。
唑吡坦在欧洲、美国等许多国家广泛使用，有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。在我国，从2008年入网医院催眠/镇静药的品种分布看，唑吡坦以50.7％的份额占居了整个催眠/镇静药市场的一半，遥遥领先于其它品种。
在国外上市的唑吡坦制剂有片剂(Ambien)、舌下片(Edluar)、缓释片(AmbienCR)、口崩片(Tovalt ODT)、口腔喷雾剂(ZolpiMist)等。其中，口腔喷雾剂是FDA于2008年批准用于入睡困难型失眠短期治疗的制剂，具有制备工艺简单、生产成本低、使用方便等优点，得到广泛应用。国内临床使用和正在进行临床研究的唑吡坦制剂包括片剂、胶囊、分散片、口溶片、口崩片及缓释片等，而未见唑吡坦喷雾剂研究及相关专利申请。
对于安眠药，理想的给药模式是睡前给药后能迅速产生安眠作用，然后在体内迅速被代谢和排泄，从而不影响第二天的生活和工作。药动学研究表明，唑吡坦口服给药后的Tmax平均为1h(0.5～2.0h)，消除半衰期平均为2.5h(1.4～3.8h)，因此采用鼻粘膜或口腔粘膜给药有可能实现这一目标。
美国专利(WO 2005/032519，US 2006/0216240)公开了一种唑吡坦口腔喷雾剂和软胶囊(soft bite gelatin capsule)的处方及制备方法。该喷雾剂由唑吡坦或其盐、极性或/和非极性溶剂、掩味剂或矫味剂等组成，处方中还可以包含抛射剂。
NovaDel制药公司采用上述专利技术生产了唑吡坦口腔喷雾剂(ZolpiMist)。健康志愿者的药动学研究表明，在两种给药剂量(5mg和10mg)条件下，该喷雾剂与相同剂量片剂的Cmax，Tmax及t1/2等参数均无显著性差异，两者具有生物等效性。这表明，该喷雾剂经口腔喷雾给药后主要仍是经胃肠道吸收，未产生口腔粘膜给药的速效作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，更好地满足临床需要。
本发明所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分：
酒石酸唑吡坦 1-10g/100ml
增溶剂 0.1-50g/100ml
吸收促进剂 0.1-5g/100ml
矫味剂 0.01-5g/100ml
抗氧剂 0.1-3g/100ml
其中：100ml指的是，以所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂的体积为100ml为基准；
所述增溶剂，也称为助溶剂，可选用醇类、有机酸类或表面活性剂中的一种以上；
所述醇类选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种以上；
所述有机酸选自醋酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中的一种以上；
所述表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆、卖泽或月桂醇硫酸钠中的一种以上；
使用增溶剂的目的是提高酒石酸唑吡坦及芳香矫味剂的溶解度，其中有机酸同时兼有矫味作用；
所述吸收促进剂选用氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)、胆酸盐、癸酸钠、苄泽、冰片、壳聚糖、卡波普或羟丙甲基纤维等中的一种以上，优选癸酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或卡波普，主要用来促进唑吡坦透过口腔粘膜的吸收，从而发挥速效作用；
所述矫味剂包括甜味剂、芳香矫味剂或苦味阻滞剂中的一种以上；所述甜味剂选自安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、天冬甜素、甘草甜素、甜蜜素或木糖醇中的一种以上，所述芳香矫味剂选用薄荷油、薄荷醇或水果香精等中的一种以上，所述苦味阻滞剂为卵磷脂或腺苷酸中的一种以上；
所述抗氧剂为维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠(EDTA-2Na)中的一种以上；
进一步，本发明的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，还包含有抑菌剂，所述抑菌剂为苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯、山梨酸或苯甲醇中的一种以上；
优选的，所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分：
酒石酸唑吡坦 1-10g/100ml
增溶剂 12-48g/100ml
吸收促进剂 0.6-1g/100ml
矫味剂 0.5-1g/100ml
抗氧剂 0.15-0.4g/100ml
抑菌剂 0.1～0.15/100ml
其中，增溶剂优选柠檬酸、丙二醇或泊洛沙姆中的一种以上；
吸收促进剂优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠或卡波普中的一种以上；
矫味剂优选薄荷醇、阿斯巴甜或卵磷脂中的一种以上；
抗氧剂优选维生素C、EDTA-2Na或亚硫酸氢钠中的一种以上；
抑菌剂优选山梨酸、苯甲酸或对羟基苯甲酸甲酯中的一种以上；
本发明所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂的制备方法包括如下步骤：将增溶剂溶于水中，加酒石酸唑吡坦使溶解，再加入吸收促进剂、矫味剂、抗氧剂和抑菌剂，溶解，溶液过0.22μm微孔滤膜，即可获得所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，将其灌装于带有定量阀的喷雾瓶中，即可使用。
本发明的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂可用于治疗难以入睡型失眠、多梦或早醒，可通过舌下喷雾或口腔喷雾途径施加于需要治疗的患者，剂量一般为5～10mg/天/kg体重，具体可根据病人的病情、年龄等，由医师决定。
本发明的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，经口腔或舌下喷雾给药后，药物主要经口腔或舌下粘膜吸收，可避免肝脏首过效应及食物的影响，因而吸收更为迅速、起效更快、个体差异更小。本发明喷雾剂使用方便，睡前给药时不需用水送服，特别适合于不顺从口服或注射的患者。由于喷雾给药后药物的分布范围广，且由于吸收促进剂的作用，药物迅速从口腔粘膜吸收，发挥速效作用。
具体实施方式
实施例1
配方：酒石酸唑吡坦 5g
柠檬酸 6g
卡波普971P 0.1g
癸酸钠 0.5g
阿斯巴甜 0.2g
乙醇 20g
薄荷醇 0.4g
吐温80 0.3g
亚硫酸氢钠 0.15g
EDTA-2Na 0.2g
山梨酸 0.15g
蒸馏水 加至100ml
制法：0.1g卡波普971P溶于70ml蒸馏水中，加柠檬酸6g，加酒石酸唑吡坦5g，搅拌使溶解。加入癸酸钠0.5g、阿斯巴甜0.2g、亚硫酸氢钠0.15g，EDTA-2Na 0.2g、山梨酸0.15g，溶解后，加入溶解0.4g薄荷醇和0.3g吐温的乙醇溶液20g，混匀，加蒸馏水定容至100ml。溶液过0.22μm微孔滤膜，灌装于带有定量阀的喷雾瓶中。
实施例2
配方：酒石酸唑吡坦 10g
柠檬酸 8g
羟丙甲基纤维HPMC E6 0.2g
氮酮 0.8g
乙醇 40g
纽甜 0.3g
卵磷脂 0.2g
薄荷醇 0.5g
焦亚硫酸钠 0.2g
EDTA-2Na 0.2g
苯甲酸 0.1g
蒸馏水 加至 100ml
制法：将0.2g HPMC E6溶于50ml纯水中，加柠檬酸8g，溶解后加乙醇30g、酒石酸唑吡坦10g，搅拌使溶解。加入氮酮0.8g、纽甜0.3g、焦亚硫酸钠0.25g、EDTA-2Na 0.2g、苯甲酸0.1g，溶解后，加入溶解0.5g薄荷醇和0.2g卵磷脂的丙二醇溶液10g，混匀，加蒸馏水定容至100ml。溶液过0.22μm微孔滤膜，灌装于带有定量阀的喷雾瓶中。
实施例3
配方：酒石酸唑吡坦 1g
丙二醇 10g
柠檬酸 2g
壳多糖 0.2g
辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯 0.8g
三氯蔗糖 0.3g
薄荷醇 0.4g
EDTA-2Na 0.2g
尼泊金甲酯 0.1g
蒸馏水 加至 100ml
制法：水溶性壳多糖0.2g溶于80ml水中，加柠檬酸2g和酒石酸唑吡坦1g，搅拌使溶解。加入辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯0.8g、三氯蔗糖0.3g、尼泊金甲酯0.1g、EDTA-2Na 0.2g，溶解后，加入溶解0.4g薄荷醇的丙二醇溶液10g，混匀，加蒸馏水定容至100ml。溶液过0.22μm微孔滤膜，灌装于带有定量阀的喷雾瓶中。
实施例4
按实施例3制备酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，以4mg/kg剂量分别以灌胃和口腔喷雾给予SD大鼠，大鼠体重250±10g，每组6只，其中口腔喷雾给药组的大鼠于腹腔注射苯巴比妥麻醉后给药，药物主要喷于舌下及口腔粘膜。给药后分别于不同时间从眼眶静脉取血0.5ml，用HPLC法测定血浆中酒石酸唑吡坦的浓度，计算血浆中酒石酸唑吡坦的峰浓度(Cmax)、达Cmax所需的时间(Tmax)及消除半衰期(t1/2)。结果见表1。
表1 酒石酸唑吡坦喷雾剂经大鼠口腔喷雾给药和灌胃给药的药动学参数
Claims (8)
1.酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，以水为溶剂，含有如下含量的组分：
酒石酸唑吡坦 1-10g/100ml
增溶剂 0.1-50g/100ml
吸收促进剂 0.1-5g/100ml
矫味剂 0.01-5g/100ml
抗氧剂 0.1-3g/100ml
其中：100ml指的是，以所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂的体积为100ml为基准。
2.根据权利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述增溶剂为醇类、有机酸类或表面活性剂中的一种以上；
所述醇类选自乙醇、丙二醇、甘油或聚乙二醇中的一种以上；
所述有机酸选自醋酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸中的一种以上；
所述表面活性剂选自吐温、泊洛沙姆、卖泽或月桂醇硫酸钠中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述吸收促进剂选用氮酮、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、胆酸盐、癸酸钠、苄泽、冰片、壳聚糖、卡波普或羟丙甲基纤维中的一种以上。
4.根据权利要求3所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述吸收促进剂优选癸酸钠、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯或卡波普。
5.根据权利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述矫味剂包括甜味剂、芳香矫味剂或苦味阻滞剂中的一种以上，所述抗氧剂为维生素C、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种以上。
6.根据权利要求1～5任一项所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，还包含有抑菌剂，所述抑菌剂为苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯、山梨酸或苯甲醇中的一种以上。
7.根据权利要求1所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，其特征在于，所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂，以水为溶剂，含有如下含量的组分：
酒石酸唑吡坦 1-10g/100ml
增溶剂 12-48g/100ml
吸收促进剂 0.6-1g/100ml
矫味剂 0.5-1g/100ml
抗氧剂 0.15-0.4g/100ml
抑菌剂 0.1～0.15/100ml；
其中，增溶剂优选柠檬酸、丙二醇或泊洛沙姆中的一种以上；
吸收促进剂优选辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、癸酸钠或卡波普中的一种以上；
矫味剂优选薄荷醇、阿斯巴甜或卵磷脂中的一种以上；
抗氧剂优选维生素C、EDTA-2Na或亚硫酸氢钠中的一种以上；
抑菌剂优选山梨酸、苯甲酸或对羟基苯甲酸甲酯中的一种以上。
8.根据权利要求1～7任一项所述的酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将增溶剂溶于水中，加酒石酸唑吡坦使溶解，再加入吸收促进剂、矫味剂、抗氧剂和抑菌剂，溶解，溶液过0.22μm微孔滤膜，灌装于带有定量阀的喷雾瓶中，即可获得所述酒石酸唑吡坦口腔喷雾剂。
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