CN102309438B - 一种咪达唑仑药物组合物及其用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药学和制剂学领域，涉及一种咪达唑仑药物组合物、其制备方法及用途。具体地，所述咪达唑仑药物组合物包括作为主药的咪达唑仑和/或其可药用盐，以及药学上可接受的辅料，其中，主药的含量为0.2％-2％。本发明通过腔道给药提高了咪达唑仑药物的生物利用度和疗效，并有良好的顺应性。

Description

一种咪达唑仑药物组合物及其用途

技术领域

本发明属于药学和制剂学领域，涉及一种咪达唑仑药物组合物、其制备方法及用途。 

背景技术

咪达唑仑（Midazolam）是一种苯二氮卓类镇静催眠药，具有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥、抗癫痫等作用。咪达唑仑属于亲脂性物质，在pH<4的酸性溶液中形成稳定的水溶性盐，临床制剂多用其盐酸盐或马来酸盐。咪达唑仑盐进入人体后在生理性pH值条件下可重新具有高亲脂性，可迅速透过血脑屏障，因此起效迅速。 

目前市售的咪达唑仑制剂有片剂和注射剂，临床用于麻醉前用药、椎管内麻醉及局部麻醉时辅助用药、诊疗时操作(如心血管造影、心律转复、支气管镜检查、消化道内镜检查等)时病人镇静、ICU病人镇静和全麻诱导及维持，在一些国家含15mg咪达唑仑的口服片剂已经被批准作为安眠药使用。 

经静脉内和肌肉注射咪达唑仑可迅速达到治疗作用，但此种给药方式存在一些不尽如人意之处：注射给药会给患者带来疼痛感，特别是对儿童患者注射给药会增加患者的恐惧感，因而影响药物的镇定作用，药物的顺应性差；另外，注射剂的使用需要专业医护人员，其使用受到限制。 

口服给药也是比较常用的途径，但由于药物吸收后存在较大的肝脏首过效应，并且还有起效慢及观察到较低血药峰浓度的缺点。特别是当咪达唑仑用于治疗癫痫发作用时，口服给药难以快速见效。 

此外，经口释放的咪达唑仑经首过消除被大量降解，而且也已发现咪达唑仑为肠内药物流出转运蛋白的底物，在儿童中的绝对生物利用度范围仅为15-27％，在健康成人中为31-72％(例如参见中国专利公开CN 1929816A)。 

公开号为CN 1830447A的专利申请中公开了一种咪达唑仑口服膜剂，其提高了咪达唑仑给药剂量的可控性，并且使用方便，但其不能从根本上改善咪达唑仑口服生物利用度低的缺陷。 

公开号为CN 1929816A的专利申请中公开了一种高浓度的咪达唑仑通过鼻腔给药，其避免了首过效应，但也存在不足之处，因为所给药物为高浓度的咪达唑仑溶液，其稳定性是一个至关重要的问题，药物在给药部位的析出是很难避免的，本发明人以高浓度的咪达唑仑溶液(50mg/ml，丙二醇和甘油增溶)进行蟾蜍粘膜给药时发现，一旦药物溶液与粘膜接触后，立即有大量药物析出。另外，由于药物析出带来的局部刺激也是客观存在的，此外如专利中所提到的组合药物可能会在鼻内给药时产生吐咽现象，即使有矫味剂的存在，由于咪达唑仑极苦，因此也很难避免给患者带来不悦感特别是儿童患者。 

尽管早在二十世纪八十年代初，人们就对咪达唑仑用药后的体内行为进行了诸多研究，然而迄今为止，尚未见有关于咪达唑仑在使用便利、生物利用度良好等方面有更好的报道或者产品上市。因此，临床上仍然需要具有吸收迅速、生物利用度高、顺应性好、使用方便、稳定性好、剂量可控等优点的咪达唑仑制剂。 

发明内容

本发明人经过创造性的劳动和大量的试验，得到了一种咪达唑仑药物组合物，并且惊奇地发现，该药物组合物经腔道给药后吸收迅速，并且具有生物利用度高、顺应性好、使用方便、稳定性好、剂量可控等优点。由此提供了下述发明： 

本发明的一个方面涉及一种咪达唑仑药物组合物，其包括作为主药的咪达唑仑和/或其可药用盐，以及药学上可接受的辅料，其中，主药的含量为0.2％-2％。在本发明优选的实施方案中，主药含量为0.2％ -1％；更优选为0.4％-0.6％(例如0.4％-0.5％、0.5％-0.6％、0.45％-0.55％、0.4％、0.45％、0.5％、0.55％或0.6％)。 

在本发明的具体的实施方案中，主药的含量可以为0.2％-0.5％、0.5％-1％、或0.5％-2％。 

本发明的咪达唑仑药物组合物优选是一种经腔道给药的咪达唑仑制剂。 

该发明中药物的含量与高浓度的咪达唑仑制剂相比至少低7倍，本发明人惊奇地发现，在本发明的制剂配方中，这一特征大大提高了药物在制剂中的稳定性，并且最重要的是提高了给药部位(腔道)药物的稳定性，保证药物进入给药部位后能以分子态或微小颗粒存在，而不会析出形成药物聚集态。 

根据本发明的任一项所述的药物组合物，其中，所述辅料包括溶剂、增溶剂、水溶性基质或水不溶性基质、防腐剂、以及pH调节剂。 

根据本发明的任一项所述的药物组合物，其pH为5-8；优选地，pH为6.2-7.5。本发明人发现，在pH为5-8特别是优选的6.2-7.5范围内，咪达唑仑或其可药用盐的溶解度和亲脂性得到了良好的平衡，并且制得的制剂的稳定性(特别是在被给药对象的腔道粘膜的稳定性)良好。另外，由于直肠不存在自身的缓冲系统，也无清除异物的特性，其给药后的pH值主要由所给制剂的pH值所决定，该发明中凝胶剂的pH值在6.2-7.5范围内，这一pH值范围不仅可以减少制剂对给药部位的刺激，同时保证了咪达唑仑拥有较高的亲脂性，这使得该组合物在进入体内后能够迅速并完全的吸收。 

根据本发明的任一项所述的药物组合物，其为液体、半固体或固体制剂；具体地，为凝胶剂或栓剂；具体地，所述栓剂为中空栓剂或普通栓剂。 

本发明的药物组合物能够用于经腔道给药，优选地，所述腔道为直肠或阴道；更优选地，所述腔道为直肠。因此，优选为经腔道给药的凝胶剂或栓剂，特别优选经直肠给药的凝胶剂或栓剂。 

对发明中所述的凝胶剂而言，优选将其制备成粘稠液体，并通过 相应的灌肠装置注入体内，这样可以有效的控制给药的剂量，因为不同剂量的咪达唑仑可产生不同的药效，如镇定、催眠、抗惊厥、麻醉等。因此该发明还可以通过一定体积的灌肠器，按患者的治疗需要给予不同剂量的咪达唑仑，这将大大方便咪达唑仑的给药，提高患者的顺应性。 

根据本发明的任一项所述的药物组合物，其满足如下的(1)-(7)项中的任一项或多项： 

(1)所述咪达唑仑可药用盐选自盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑、和乳酸咪达唑仑中的一种或多种； 

(2)所述溶剂选自甘油、丙二醇、异丙醇、乙醇、盐酸溶液和水中的一种或多种； 

(3)所述增溶剂选自乙醇、甘油和丙二醇中的一种或多种；优选丙二醇； 

(4)所述水溶性基质选自甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙甲纤维素、卡波姆、海藻酸钠、西黄耆胶、明胶、聚乙二醇、壳聚糖、甘油明胶、S-40和泊洛沙姆中的一种或多种；优选羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；更优选羟丙甲基纤维素。 

(5)所述水不溶性基质为半合成甘油脂肪酸酯类； 

(6)所述防腐剂选自尼泊金类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯甲酸和苯甲酸钠中的一种或多种； 

(7)所述pH调节剂包括氨水、碳酸氢钾、三乙醇胺、氢氧化钠中的任何一种；优选三乙醇胺。 

关于上述的(2)(3)项中，甘油或丙二醇可以分别单独或者同时出现在增溶剂和溶剂中，一般量少为增溶，量多为溶剂，本领域技术人员可以根据本领域知识进行确定。 

根据本发明的任一项所述的药物组合物，其包含如下组分： 

主药0.1％-2％、丙二醇20％-60％、乙醇5％-15％、羟丙甲基纤维素1％-10％、苯甲酸钠1％-10％、苯甲醇0.5％-5％、苯甲酸适量以及 加至组合物全量的水。 

优选地，所述的药物组合物，其包含如下组分： 

主药0.2％-1％、丙二醇30％-50％、乙醇7％-12％、羟丙甲基纤维素2％-6％、苯甲酸钠3％-8％、苯甲醇1％-3％、苯甲酸适量以及加至组合物全量的水。 

在本发明的一个优选的实施方案中，主药的含量为0.5％。 

在本发明具体的实施方案中，所述的药物组合物，其为如下(1)至(6)中任一项： 

(1)包含以下组分的凝胶剂： 

咪达唑仑          0.5g， 

乙醇              10ml， 

丙二醇            40ml， 

羟丙甲基纤维素    3g， 

苯甲酸            适量， 

苯甲酸钠          5g， 

苯甲醇            1.5g， 

加纯化水至        100ml； 

(2)包含以下组分的凝胶剂： 

咪达唑仑            2g， 

乙醇                12ml， 

丙二醇              35ml， 

羟丙甲基纤维素      5g， 

苯甲酸              适量， 

苯甲酸钠            4g， 

苯甲醇              2.5g， 

加纯化水至          100ml； 

(3)包含以下组分的凝胶剂： 

盐酸咪达唑仑     1g， 

羟乙基纤维素     0.4g， 

卡波姆(940)   1g， 

丙二醇        15g， 

乙醇          适量， 

月桂氮卓酮    0.5g， 

三乙醇胺      2g， 

羟苯甲酯      适量， 

加纯化水至    100ml； 

(4)包含以下组分的凝胶剂： 

盐酸咪达唑仑       2g， 

卡波姆(940)        1g， 

三乙醇胺           3g， 

甘油               5g， 

丙二醇             5g， 

乙醇               适量， 

羟苯甲酯           适量， 

0.01％EDTA-2Na溶液 适量， 

加纯化水至         100ml； 

(5)包含以下组分的中空栓剂： 

咪达唑仑            0.2g， 

乙醇                适量， 

丙二醇              适量， 

半合成脂肪酸甘油酯  100g；和 

(6)包含以下组分的栓剂： 

咪达唑仑           1.5g， 

混合脂肪酸甘油脂   100g， 

乙醇               适量。 

本发明的另一方面涉及本发明中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括下述步骤： 

1)将除溶剂之外的辅料配制成溶液； 

2)将咪达唑仑溶于溶剂中，制备成含药溶液； 

3)将步骤1)中的溶液和步骤2)中的药物溶液相混合，将得到的混合物制备成适合剂型的药物组合物。 

本发明的还一方面涉及本发明中任一项所述的药物组合物在制备治疗癫痫、抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥、或者麻醉的药物(例如儿童及成人手术和内窥镜检查的术前给药)中的用途；具体地，所述癫痫为急性癫痫、或热性癫痫发作、或癫痫症患者癫痫急性发作；优选地，所述药物为腔道给药的药物；更优选地，所述腔道为直肠或阴道；进一步优选地，所述腔道为直肠。阴道具有丰富的毛细血管和淋巴管药物可被迅速吸收，并且因该部位没有明确的神经末梢，给药时患者的疼痛刺激小，因此也是非侵害性的给药途径。 

在本发明中，如果没有特殊说明，对于凝胶剂或液体制剂，所述各组分的含量(“％”)的含义是w/v或v/v，例如100ml制剂中含有多少g(常温下为固体的组分)或ml(常温下为液体的组分)的相应组分；对于固体制剂(例如栓剂)，是指w/w，例如每100g中含有相应组分多少g。 

发明的有益效果 

尽管数十年前人们就对咪达唑仑用药后的药物体内行为的一些缺点有充分的认识，同时尽管数十年前人们就对腔道例如直肠或阴道途径给药具有某些优点例如可以避免首过效应已有了解，然而一直以来，咪达唑仑的更有效的给药途径、方式和/或剂型选择却没有获得更理想的解决方案，人们也一直努力寻找和开发在吸收迅速、生物利用度高、顺应性好、使用方便、稳定性好、剂量可控等至少一个方面具有有利特征的可供临床应用的产品。本发明人令人惊奇地发现，咪达唑仑的制剂经腔道例如直肠或阴道给药，药剂具有吸收迅速、生物利用度高、 顺应性好、使用方便、稳定性好、剂量可控等优点。 

附图说明

图1：分别通过静脉和直肠给药后，家兔血浆中咪达唑仑血药浓度-时间曲线(n＝6)。 

具体实施方式

下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。 

实施例1：咪达唑仑凝胶剂样品1的制备

处方： 

咪达唑仑        0.5g， 

乙醇            10ml， 

丙二醇          40ml， 

羟丙甲基纤维素  3g， 

苯甲酸          适量， 

苯甲酸钠        5g， 

苯甲醇          1.5g， 

加纯化水至      100ml。 

制备方法： 

称取处方量的羟丙甲基纤维素分散于60℃热水中，室温放置过夜，充分溶胀后，搅拌均匀，制得基质溶液①。将苯甲酸钠加入蒸馏水制成水溶液。将处方量的咪达唑仑、苯甲醇、乙醇和丙二醇混合后充分搅拌均匀，加入苯甲酸钠溶液后过滤，制得含药溶液②，将溶液①和②在搅拌下充分混合后，用苯甲酸调节pH值6.2-7.5，最后用 纯化水加至100ml。 

实施例2：咪达唑仑凝胶剂样品2的制备

处方： 

咪达唑仑        2g， 

乙醇            12ml， 

丙二醇          35ml， 

羟丙甲基纤维素  5g， 

苯甲酸          适量， 

苯甲酸钠        4g， 

苯甲醇          2.5g， 

加纯化水至      100ml。 

制备方法： 

称取处方量的羟丙甲基纤维素分散于60℃热水中，室温放置过夜，充分溶胀后，搅拌均匀，制得基质溶液①。将苯甲酸钠加入蒸馏水制成水溶液。将处方量的咪达唑仑、苯甲醇、乙醇和丙二醇混合后充分搅拌均匀，加入苯甲酸钠溶液后过滤，制得含药溶液②，将溶液①和②在搅拌下充分混合后，用苯甲酸调节pH值6.2-7.5，最后用纯化水加至100ml。 

实施例3：咪达唑仑凝胶剂样品3的制备

处方： 

盐酸咪达唑仑   1g， 

羟乙基纤维素   0.4g， 

卡波姆(940)    1g， 

丙二醇         15g， 

乙醇           适量， 

月桂氮卓酮     0.5g， 

三乙醇胺       2g， 

羟苯甲酯      适量， 

加纯化水至    100ml。 

制备方法： 

取卡波姆1g，加入20ml纯水中使其充分溶胀后，加入三乙醇胺使其形成凝胶基质溶液①，另取盐酸咪达唑仑1g溶于适量乙醇中，分别加入处方量丙二醇、月桂氮卓酮和羟苯甲酯，制得溶液②，将②缓缓加入溶液①中，搅拌均匀，加纯化水至100ml。经检测，pH符合6.2-7.5。 

实施例4：咪达唑仑凝胶剂样品4的制备

处方： 

盐酸咪达唑仑        2g， 

卡波姆(940)         1g， 

三乙醇胺            3g， 

甘油                5g， 

丙二醇              5g， 

乙醇                适量， 

羟苯甲酯            适量， 

0.01％EDTA-2Na溶液  适量， 

加纯化水至          100ml。 

制备方法： 

取卡波姆1.5g，加入甘油研磨后，加20ml纯水中使其充分溶胀后，加入三乙醇胺使其形成凝胶基质溶液①，另取盐酸咪达唑仑10g溶于适量乙醇中，分别加入处方量丙二醇和羟苯甲酯，制得溶液②，然后将溶液②和适量的0.01％EDTA-2Na溶液缓缓加入溶液①中，搅拌均匀，加纯化水至100ml搅匀。经检测，pH符合6.2-7.5。 

实施例5：咪达唑仑中空栓剂的制备

处方： 

咪达唑仑            0.2g， 

乙醇                适量， 

丙二醇              适量， 

半合成脂肪酸甘油酯  100g。 

制备方法： 

称取处方量咪达唑仑溶于适量乙醇中，加入丙二醇混匀，待用。将半合成脂肪酸甘油酯置50℃水浴上融化，然后在室温下倒入规格为1g的栓模内，静置约1min，将栓模倒转，使中心未凝结部分流出，形成空腔，再定量注入以盐酸溶液和丙二醇为分散媒的咪达唑仑溶液，熔封尾部，冷却后启模即得。每枚含咪达唑仑5mg。经检测，pH符合6.2-7.5。 

实施例6：咪达唑仑栓剂的制备

处方： 

咪达唑仑           1.5g， 

混合脂肪酸甘油脂   100g， 

乙醇               适量。 

制备方法： 

取处方量的混合脂肪酸甘油酯，置水浴中加热融化，待温度降至50℃，加入咪达唑仑乙醇溶液，搅拌挥去乙醇，倾入涂及润滑剂的栓模中，置于冰箱中迅速冷却，刮平后起模，分离即得，咪达唑仑5mg/枚。经检测，pH符合6.2-7.5。 

实施例7：咪达唑仑制剂样品直肠给药的药代动力学试验

试验材料：新西兰大白兔12只，雌雄各半，体重2-3kg，分为两组，每组6只。 

给药方法：第1组，直肠给药组。将咪达唑仑凝胶剂(粘稠液体)(实施例1制备)通过灌肠装置直肠定量给药。给药前轻轻按摩并挤压动物肛门周围，促使排出直肠内积存的粪便，然后用灌肠装置轻轻 插入直肠约4.5cm，将药液缓缓推入，给药体积为1ml，注意勿将气泡推入，同时观察动物状态，防止动物短时间内将药液排出。 

第2组，静脉给药组。配制咪达唑仑溶液(5mg/ml)，经静注给药，给药体积为1ml，注意勿将气泡推入，同时观察动物状态。 

采样方法：两组动物均于给药后2、5、15、30、45、60min和2、4、6、8、12h分别通过耳缘静脉取血1ml，经处理后，测定血浆中药物浓度。 

试验结果：不同时间家兔体内咪达唑仑血药浓度数据及血药浓度-时间曲线如下： 

表1：不同时间家兔体内咪达唑仑血药浓度数据(n＝6) 

由文献(郭涛，毛桂福，夏东.咪达唑仑片在中国回族和汉族健康人体的药动力学研究.解放军药学学报[J].2009.25(4)：314-317)可知，口服咪达唑仑片的Tmax在1-1.5h。而本品凝胶剂，按上述试验数据计算，经直肠给药的绝对生物利用度约为84.0％，Tmax为15min，生物利用度高，起效快，充分体现了本发明剂型的优势。 

实施例8：黏膜稳定性试验

1.实验目的： 

比较高浓度的咪达唑仑溶液(50mg/ml，丙二醇和甘油增溶)和咪达唑仑凝胶剂(实施例2制备)在蟾蜍黏膜上的析出稳定性。 

2.试验方法： 

将蟾蜍固定在蛙板上，下颚用止血钳扳开固定，露出上颚；滴加0.5mL药液，30mi n后观察黏膜上是否有药物析出。 

3.实验结果： 

咪达唑仑凝胶剂无药物析出，高浓度的咪达唑仑溶液组药物析出，呈白色雾状。 

根据实施例2制备的浓度2％的咪达唑仑凝胶剂没有药物析出，本领域技术人员能够知晓，本发明的浓度低于2％的咪达唑仑凝胶剂自然也不会析出。 

尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。 

Claims (16)

1.一种咪达唑仑药物组合物，其包括作为主药的咪达唑仑和/或其可药用盐，以及药学上可接受的辅料，其中，主药的含量为0.5%-2%；所述药物组合物为经腔道给药的药物组合物，pH为5-8，并且所述腔道为直肠或阴道；所述药物组合物为凝胶剂或栓剂。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，主药的含量为0.5%-1%。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，主药的含量为0.5%-0.6%。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中，所述辅料包括溶剂、增溶剂、水溶性基质或水不溶性基质、防腐剂、以及pH调节剂。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其pH为6.2-7.5。

6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述栓剂为中空栓剂或普通栓剂。

7.根据权利要求4所述的药物组合物，其满足如下的（1）-（7）项中的任一项或多项：

（1）所述咪达唑仑可药用盐选自盐酸咪达唑仑、马来酸咪达唑仑、和乳酸咪达唑仑中的一种或多种；

（2）所述溶剂选自甘油、丙二醇、异丙醇、乙醇、盐酸溶液和水中的一种或多种；

（3）所述增溶剂选自乙醇、甘油和丙二醇中的一种或多种；

（4）所述水溶性基质选自甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠、西黄耆胶、明胶、聚乙二醇、壳聚糖、甘油明胶、司盘-40和泊洛沙姆中的一种或多种；

（5）所述水不溶性基质为半合成甘油脂肪酸酯类；

（6）所述防腐剂选自尼泊金类、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯甲酸和苯甲酸钠中的一种或多种；

（7）所述pH调节剂包括氨水、碳酸氢钾、三乙醇胺、氢氧化钠中的任何一种。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其中（4）中所述水溶性基质选自羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡波姆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。

9.根据权利要求7所述的药物组合物，其中（7）中所述pH调节剂为三乙醇胺。

10.根据权利要求7所述的药物组合物，其包含如下组分：

主药0.5%、丙二醇20%-60%、乙醇5%-15%、羟丙甲基纤维素1%-10%、苯甲酸钠1%-10%、苯甲醇0.5%-5%、苯甲酸适量以及加至组合物全量的水。

11.根据权利要求10所述的药物组合物，其包含如下组分：

主药0.5%、丙二醇30%-50%、乙醇7%-12%、羟丙甲基纤维素2%-6%、苯甲酸钠3%-8%、苯甲醇1%-3%、苯甲酸适量以及加至组合物全量的水。

12.根据权利要求1所述的药物组合物，其为如下（1）至（5）中任意一项：

（1）包含以下组分的凝胶剂：

（2）包含以下组分的凝胶剂：

（3）包含以下组分的凝胶剂：

（4）包含以下组分的凝胶剂：

（5）包含以下组分的栓剂：

咪达唑仑            1.5g，

混合脂肪酸甘油脂    100g，

乙醇                适量。

13.权利要求1-12中任一项所述的药物组合物的制备方法，包括下述步骤：

1）将除溶剂之外的辅料配制成溶液；

2）将咪达唑仑溶于溶剂中，制备成含药溶液；

3）将步骤1）中的溶液和步骤2）中的含药溶液相混合，将得到的混合物制备成呈适合剂型的药物组合物。

14.权利要求1-12中任一项所述的药物组合物在制备治疗癫痫、抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊厥、或者麻醉的药物中的用途。

15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述癫痫为急性癫痫、或热性癫痫发作、或癫痫症患者癫痫急性发作。

16.根据权利要求14所述的用途，其中，所述药物为直肠给药的药物。

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