KR20180035859A

KR20180035859A - 경피 전달 시스템

Info

Publication number: KR20180035859A
Application number: KR1020187005833A
Authority: KR
Inventors: 스티브 화이트록; 데보라 필리스 하딩; 헬렌 존슨; 케빈 스미스; 길 먼딘
Original assignee: 유로-셀띠끄 소시에떼 아노님
Priority date: 2015-07-30
Filing date: 2016-07-28
Publication date: 2018-04-06
Also published as: JP2018528175A; CN108025077A; WO2017017452A1; TW201713340A; AU2016298761A1; EP3328431A1; IL256995A; AR105533A1; SG10201913254RA; US20180221299A1; GB201513441D0; MX2018001318A; CA2994103A1; BR112018001615A2; MA42521A

Abstract

본 발명은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 수화물 또는 유도체를 포함하는 경피 전달 시스템을 제공하고, 상기 시스템은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 발현을 가지며, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템의 적용 후, 20시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 그의 C_max의 적어도 50%를 달성하는 것을 특징으로 한다.

Description

경피 전달 시스템

본 발명은 경피 전달 시스템 (transdermal delivery 시스템), 구체적으로 (R)-디히드로에토르핀 (dihydroetorphine), 또는 그의 염, 수화물 또는 유도체를 포함하는 경피 패치 (transdermal patch)에 관한 것으로서, 이는 인간 피험체의 피부에 적용될 때, (R)-디히드로에토르핀의 혈장으로의 신속한 전달을 제공하고, 상기 피부로부터 제거되자마자, 상기 혈장 중 (R)-디히드로에토르핀의 농도의 신속한 감소를 달성한다. 본 발명은 또한 의약에서, 구체적으로 통증 완화 또는 진통을 제공하는 방법에서 경피 시스템의 용도에 관한 것이다.

급성 또는 만성일 수 있는 통증은 환자들이 의학적 조언 및 치료를 구하는 가장 일반적인 증상이다. 급성 통증은 대개 자기-국한된다. 만성 통증은 3개월 또는 그 이상 지속되고, 환자의 성격, 생활방식, 기능적 능력 및 전반적의 삶의 질을 상당히 변화시킬 수 있다 (K. M. Foley, Pain, in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (J. C. Bennett and F. Plum eds., 20th ed. 1996)). 통증은 또한 통각성, 염증성 신경병증성 또는 혼합 통증을 포함하는 다른 급성, 아급성 (subacute) 및 만성 타입으로 분류될 수 있다.

통증 완화는 다른 임상적 환경에서 일어나고, 통증이 증상 및/또는 부작용으로 경험되는 많은 질병의 관리 및 치료에 중요하다. 오피오이드 (opioid) 진통제는 중등도 내지 중증의, 급성 및 만성, 통증의 현대 치료의 초석을 형성한다. 통증을 치료하는데 가장 일반적으로 사용되는 오피오이드 진통제는 모르핀, 히드로모르폰, 메타돈, 레보르파놀, 펜타닐, 옥시코돈 및 옥시모르폰을 포함한다.

많은 경우, 장기간 또는 지속된 기간 동안 통증 완화를 제공할 필요가 있다. 지속된 통증 완화는 중등도 내지 중증 만성 통증을 앓고 있는 환자, 예를 들어 암 환자에서 특히 바람직하다. 경구 제제는 치료 진통 효과를 최대 12시간, 또는 몇몇 사례에서, 최대 24시간 동안 제공할 수 있지만, 이러한 제제는 상기 약제가 1일 적어도 1회 또는 2회 재투여될 필요가 있다.

진통제를 포함하는 약제의 지속적인 전달에 대한 또다른 접근법은 경피 패치와 같은 경피 전달 시스템이다. 경피 패치는 통상적으로 치료적으로 활성인 성분 (예를 들어 오피오이드), 접착제 (adhesive), 선택적으로 매트릭스 (matrix), 배킹층 (backing layer) 및 이형 라이너 (release liner)를 포함한다. 상기 이형 라이너는 피부에 상기 패치를 적용하기 전에 제거되어서 상기 접착제를 노출시켰다. 상기 접착제는 상기 패치를 피부에 부착되도록 하여 상기 패치로부터의 활성 성분이 피부를 통해서 혈류로 통과하도록 하였다.

경피 패치는 다른 투여 경로보다 다수의 장점을 갖는다. 이는 하기를 포함한다:

상기 치료는 편안하고, 비-침습적이며, 통증이 없고, 편리함.

상기 치료는 높은 순응율로 잘 견뎌냄.

상기 치료는, 환자가 패치 사용 및 폐기에 대해 교육을 받으면, 자가-투여가 가능할 수 있음.

상기 치료는 다른 경로보다 활성 성분을 더 일정한 혈중 농도로 제공하고 빈번한 투여를 피함.

상기 치료는 하루 중 시간에 관계없이 계속됨.

상기 치료는 상기 약제의 혈중 농도를 높은 수준으로 조절할 수 있음.

상기 약제가 파괴될 수 있는 위장관 및 간을 우회하여 대신 혈류로 전달됨.

상기 약제의 효과는 상기 패치를 제거함으로써 종료될 수 있음.

많은 특허 출원 및 문헌은 오피오이드, 구체적으로 부프레노르핀 (buprenorphine) 및 펜타닐 (fentanyl)을 포함하는 패치를 개시하였다. 예를 들면, US2007/0298091은 부프레노르핀을 포함하는 패치를 개시하였고, WO2009/052204 및 US2006/0039960 및 WO2005/105009는 각각 펜타닐을 포함하는 패치를 개시하였다.

오피오이드를 포함하는 2개의 경피 패치는 상업적으로 이용가능하다. BuTrans® 또는 Norspan® 패치는, 예를 들면, 5 mg, 10 mg, 또는 20 mg의 부프레노르핀 (부분 오피오이드 작용제)을 포함하고, 5 ㎍/h, 10 ㎍/h 또는 20 ㎍/h를 7일의 기간에 걸쳐서 전달한다. 충분한 진통을 얻기 위해 오피오이드가 필요한 경우 중등 강도의 비-악성 통증 치료에 사용된다. Durogesic®Dtrans® 패치는 2.1, 4.2, 8.4, 12.6 및 16.8 mg의 펜타닐을 포함하고, 암에 의한 만성 통증을 포함하는 만성 통증의 관리에 사용된다.

약제의 제어되고 지속된 방출을 제공하는 상업적으로 실행가능한 경피 패치의 개발은 간단하지 않다. 경피 전달의 이점을 얻으려면, 피부를 통한 약제의 충분한 플럭스를 달성할 수 있고 안정한 경피 패치가 필요하다. 상기 경피 패치 중 약제, 및 다른 구성성분은 보관이나 사용 중에 분해 또는 변화되지 않는 것이 중요하다. 예를 들면, 피부를 통해 전달할 수 있도록 패치의 수명 동안 상기 패치내에 상기 약제가 용해되어 유지되는 것이 중요하다. 그렇지 않으면, 피부를 통한 약제의 플럭스가 일정하지 않을 것이다.

경피 패치 중 약제의 안정성은 상기 약제의 특성 및 상기 패치의 특성에 크게 좌우된다. 상기 약제의 구조, 및 그의 화학적 및 물리적 특성은 안정성, 플럭스 및 임의의 폴리머로 제형화되는 임의의 폴리머와 그 상호작용에 크게 영향을 미칠 것이다. 그러므로 패치에서 하나의 오피오이드를 또다른 오피오이드로 대체하여 상응하는 성능을 수득할 수 없다. 각 약제는 적합한 경피 패치의 개발을 필요로 한다.

또한 피부를 통해 혈류로 약제의 플럭스는 경피 전달의 전술한 다수의 장점들 (예를 들어 고 순응도, 빈번하지 않은 투여, 계속되는 치료)을 완전히 실현시키기 위해 장기간 및 이상적으로 적어도 3일 동안 유지될 수 있는 것이 중요하다. 상기를 달성하기 위해서 침투 증강제 및 침투 지속제와 같은 부가의 성분들을 경피 패치에 포함시켜서 상기 약제 침투에 대한 제어를 개선하는 것이 일반적이다. 그러나, 경피 패치로 부가의 성분들을 포함시키면 상기 구성성분들이 상기 약제와 상호작용하기 쉽기 때문에 안정한 패치를 제공하는 것이 더욱 복잡해진다. 이러한 문제를 극복하기 위해서, 상기 약제와 다른 성분들의 접촉을 최소화하기 위해서 다른 성분들로부터 분리된 특정 약제-저장 층 (drug-reservoir layers)에 상기 약제를 제공하는 것이 일반적이다.

광범위한 오피오이드 진통제가 알려져 있다. 오피오이드 작용제는, 예를 들면, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질모르핀, 베지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디아모르폰, 디히드로코데인, 디히드로모르핀, 디메녹사돌, 디메펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 히드로모르포돈, 히드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레보르파놀, 레보펜아실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 날로르핀, 날부펜, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 판토폰, 파파베레투른, 파레고릭, 펜타조신, 페나독손, 펜디메트라진, 펜디메트라존, 페노모르판, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 프로필헥세드린, 수펜타닐, 틸리딘, 트라마돌 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 현재까지, 부프레노르핀 및 펜타닐 만이 상업적으로 이용가능한 경피 패치로 제형화되었다.

다른 알려져 있는 오피오이드 진통제는 (R)-디히드로에토르핀 (R-DHE) (CAS No. 14357-76-7)이 있다. 그의 화학명은 7,8-디히드로-7a-[1-(R)-히드록시-1-메틸부틸]-6,14-엔도-에타노테트라히드로-오리파빈이다. 그의 입체화학적 배열은 5R, 6R, 7R, 9R, 13S, 14S, 19R이고, 하기에 개시되었다.

(R)-디히드로에토르핀의 특성은 다른 오피오이드 진통제의 특성보다 훨씬 덜 연구되었다. 임상적으로 이는 중국에서 인체에 주사가능하게, 최근에는 설하 형태로만 사용되었다.

(R)-디히드로에토르핀의 사용에 관한 문헌은 비교적 적다. US2005/002997에서는 투여 형태의 남용을 최소화하기 위해서 약제와 길항제 둘 다를 포함하는 경피 투여 형태를 개시하였다. 디히드로에토르핀을 포함하는 가능한 약제의 긴 목록이 개시되었지만, 상기 전술한 선행 기술 문헌에서와 같이, US2005/002997의 초점은 펜타닐에 있다. US2005/002997에 개시된 경피 투여 형태는 특히 상기 약제가 억제제 (adverse agent)로부터 분리될 것을 필요로 한다. 그러므로, 통상적으로, 용매의 부재시에, 상기 약제와 상기 억제제의 투과를 방지하는 배리어 (barrier)에 의해 분리된, 약제-함유 층 (drug-containing layer) 및 억제제 층이 존재한다. 그러므로, 정상적인 경피 사용에서, 상기 약제만이 경피로 전달된다. 상기 약제-함유 층은 또한 피부 접촉 표면을 상기 배리어와 연결시키는 적어도 하나의 채널 (channel)을 포함하는 것을 필요로 한다. 상기 채널은 남용자가 상기 경피 패치로부터 약제를 추출하려고 시도할 때 용매 (예를 들어 타액 또는 용매)가 상기 억제제 층에 접근할 수 있게 한다. 특히 US2005/002997에는 디히드로에토르핀-함유 패치에 대한 경피 전달 데이터가 없다.

TTS Gijutsu Kenkyusho KK의 JP-A 10-231248은 디히드로에토르핀 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머를 포함하는 프로토타입 (prototype) 경피 장치에 관한 것이다. 더 구체적으로, JP-A 10-231248은 디히드로에토르핀 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머를 포함하는 피부경유 흡수 (percutaneous absorption)를 위한 테이프 (tape)에 관한 것이다. JP-A 10-231248에서 제제의 목적은 지속된 치료 효과를 제공하는데 있다고 말했다. 상기는 상기 제제 중에 피부경유 흡수 증강제 및 피부경유 흡수-지속제를 포함시킴으로써 바람직하게 달성되었다. 상기 피부경유 흡수 증강제의 효과는 피부경유 흡수를 촉진하는데 있고, 상기 피부경유 흡수-지속제의 효과는 흡수를 지속시키는데 있다.

JP-A 10-231248의 실시예에서, 일부 제제들이 제조되었고, 디히드로에토르핀 방출율이 측정되었다. 그러나, 임상적으로 유용한 기간, 예를 들어 적어도 3일 동안 디히드로에토르핀의 연장된 전달을 제공하는 패치에 대한 개시내용은 없었다. JP-A 10-231248은 그러므로 임상적으로 유용한 경피 패치를 개시하지 않았다.

본 발명자들은, JP-A 10-231248에 예시된 바와 같이 (R)-디히드로에토르핀 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머의 약제-함유 층을 포함하는 프로토타입 경피 패치가 제조 및 테스트되었을 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀이 매우 불안정하다는 것을 발견하였다. 장기 보관을 재현하도록 설계된 강제 조건하에, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머의 존재하에 (R)-디히드로에토르핀은 상기 약제-함유 층에서 결정화되는 경향이 강하다는 것이 밝혀졌다. 이는 상기 (R)-디히드로에토르핀이 일단 결정화되면 재용해되지 않을 것이므로 매우 바람직하지 않다. 그러나, 결정화된 형태에 있을때, 상기 (R)-디히드로에토르핀은 피부를 통한 경피 전달에 이용할 수 없다. 결과적으로, (R)-디히드로에토르핀의 침투 및 플럭스가 감소된다.

2개의 문헌은 염기성 디히드로에토르핀 함유 패치를 개시하였다. Chen et al. in Acta Pharmaceutica Sinica 1996 31 (10), 770-774는 디히드로에토르핀 층뿐만 아니라 개별의 접착제 층 (adhesive layer)을 포함하는 패치를 개시하였다. 상기 접착제 층은 주로 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈, 락토스 및 아존을 포함한다. 개시된 연구에서, 1 cm²의 크기를 가지며 5 μg의 디히드로에토르핀을 포함하는 패치가 Wistar 래트 (rats)에 적용되었다. 수득된 디히드로에토르핀의 혈중 농도가 경시적으로 모니터되었다. 상기 연구에서 도달된 결론은 디히드로에토르핀이 약 30시간 동안 안정하게 전달될 수 있다는 것이다.

Ohmori et al. in J. Pharm. Pharmacol. 2000 52, 1437-1449는 래트에서 디히드로에토르핀 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머 (block copolymer)를 포함하는 패치로부터 경피 전달에 대한 연구를 개시하였다. 상기 연구에서, 0.28 cm² 또는 0.50 cm²을 가지며 20 μg 또는 35 μg의 디히드로에토르핀을 각각 포함하는 패치가 래트의 복부 영역 또는 등쪽 영역에 적용되었다. 상기 패치가 8시간 (복부) 또는 24시간 (등쪽) 후에 제거되었다. 결과의 디히드로에토르핀 혈장 농도 곡선이 32시간의 단기간에 걸쳐서 측정되었다. 상응하는 진통 효과가 꼬리 잠김 테스트 (tail immersion test)에 의해 측정되었다. 상기 연구에 의해 도달된 결과는 디히드로에토르핀이 무모 (hairless) 래트의 피부를 통해 충분히 침투가능하여 진통 효과를 달성할 수 있다는 것이다. 그러나, 디히드로에토르핀 (dihydetorphine)의 혈장 농도는 상대적으로 다양하고, 이는 피부를 통한 약제 투입율 (input rate)의 변화에 기인한다고 추측되며, 차례로 피부 관류율 (cutaneous perfusion rate) 및 상기 패치와 접촉시에 피부의 팽창 및 수축의 영향을 받았다. Chen이나 Ohmori는 인간의 치료에 임상적으로 유용한 디히드로에토르핀을 포함하는 경피 패치를 개시하지 않았다.

제1 양상에서 볼 때, 본 발명은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 수화물 또는 유도체를 포함하는 경피 전달 시스템을 제공하며, 상기 시스템은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 발현 (onset)을 가지며, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 (in vivo) 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템의 적용 후, 20시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 그의 C_max의 적어도 50%를 달성하는 것을 특징으로 한다.

부가의 양상에서 볼 때, 본 발명은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 수화물 또는 유도체를 포함하는 경피 전달 시스템을 제공하며, 이는 인간 피험체의 피부에 적용될 때, (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 발현을 일으키며, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 20시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 그의 C_max의 적어도 50%를 달성하는 것을 특징으로 한다.

부가의 양상에서 볼 때, 본 발명은 의약에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 시스템을 제공한다.

부가의 양상에서 볼 때, 본 발명은 통증의 치료에 사용하기 위한 전술한 바와 같은 시스템을 제공한다.

부가의 양상에서 볼 때, 본 발명은 전술한 바와 같은 시스템을 통증 치료를 필요로 하는 인간 피험체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 통증 치료를 필요로 하는 상기 인간 피험체에서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.

정의

본원에서 사용되는 용어 "신속한 발현 (rapid onset)"은 인간 피험체의 피부에 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후에 일어나는 (R)-디히드로에토르핀의 평균 혈장 농도의 상대적으로 빠른 증가를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 "신속한 오프셋 (rapid offset)"은 인간 피험체의 피부로부터 시스템 (예를 들어 패치)의 제거 후에 일어나는 (R)-디히드로에토르핀의 평균 혈장 농도의 상대적으로 빠른 감소를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 C_max는 (R)-디히드로에토르핀의 최대 관찰된 혈장 농도를 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 AUCt는 투여시부터 최종 측정가능한 농도까지 측정된 혈장 농도-시간 곡선하의 면적을 나타낸다.

본원에서 사용되는 용어 t_max는 최대 관찰된 혈장 농도까지의 시간을 나타낸다.

본원에서 사용되는 다수의 약동학적 파라미터는 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치로 달성되는 값으로 정의된다. 물론 이러한 정의는 또한 이에 생물학적 동등성 시스템 (bioequivalent systems), 예를 들어 패치를 포괄하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 "경피 전달 시스템"은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물을 피부 또는 점막 조직을 통해 혈류로 전달할 수 있는 시스템을 나타낸다. 바람직한 시스템은 경피 패치이다.

본원에서 사용되는 용어 "경피 패치"는 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물 또는 유도체를 피부 또는 점막 조직을 통해 혈류로 전달하고, 상기 피부에 부착시킬 수 있는 접착제 패드 (adhesive pad)를 나타낸다. 상기 용어 경피 패치는 또한 경피 플래스터 (plaster), 경피 테이프 및 경피 디스크 (disc)를 포괄한다.

본원에서 사용되는 용어 "층 (layer)"은 물질의 연속체 또는 필름을 지칭한다. 층들은 그 안에 임의의 중단 (breaks) 또는 중절 (interruptions)을 갖지 않는다. 층들은 균일한 두께를 가질 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다. 층들은 평면 (planar)일 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다.

본원에서 사용되는 용어 "적층체 (laminate)"는 적어도 2개의 층들이 함께 연결 또는 결합된 다층 (multilayered) 구조를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 패치는 적층체이다.

본원에서 사용되는 용어 "배킹층"은, 상기 패치를 사용하는 경우, 피부와 떨어져 있는, 패치의 구성성분인 층을 지칭한다. 상기 배킹층은 상기 약제-함유 층을 커버하여, 상기가 환경에 노출되는 것을 방지한다.

본원에서 사용되는 용어 "약제-함유 층"은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물, 및 선택적으로 다른 활성 성분들을 포함하는 층을 지칭한다. 사용 시에, 상기 약제-함유 층이 피부와 접촉한다.

본원에서 사용되는 용어 "감압 접착제 (pressure sensitive adhesive)"는 피부의 표면에 점착시키기 위해, 최소 압력, 예를 들어 수동 압력 (manual pressure)만을 필요로 하는 접착제를 지칭한다.

본원에서 사용되는 용어 "이형 라이너"는 상기 패치의 피부로의 적용 전에 제거되는 상기 패치의 제거가능한 층을 지칭한다. 상기 이형 라이너의 목적은 피부로의 적용 전에 상기 패치로부터 약제가 손실되는 것을 방지하는 것이다.

본원에서 사용되는 용어 "폴리(메트)아크릴레이트"는 아크릴레이트 및/또는 메타크릴레이트 모노머들을 포함하는 폴리머를 지칭한다. 상기 폴리머는 또한 종종 아크릴산 에스테르 및 메타크릴산 에스테르 폴리머로 지칭된다.

용어 통증 완화 및 진통이 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은, 경피 전달 시스템이 적용되는 인간 피험체의, (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물 또는 유도체의 혈장 농도의 신속한 발현을 달성하는 경피 전달 시스템 (예를 들어 패치)을 제공한다. 그러므로 인간 피험체에서 (R)-디히드로에토르핀의 평균 혈장 농도는 상기 인간 피험체의 피부에 상기 시스템의 적용 후에 신속하게 증가한다. 이는 (R)-디히드로에토르핀의 특정 임계 수준 (threshold level)이 달성되면, 통증 완화가 제공되므로 매우 유익하다. 그러므로 통증 완화는 상기 인간 피험체의 피부에 본 발명의 시스템의 적용 후에 상대적으로 빠르게 제공된다.

본 발명은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물을 포함하는 경피 전달 시스템 (예를 들어 패치)을 제공하고, 상기 시스템은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 발현을 가지며, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템의 적용 후, 20시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 그의 C_max의 적어도 50%를 달성하는 것을 특징으로 한다. 다르게 표현하면, 본 발명은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물 또는 유도체를 포함하는 경피 전달 시스템 (예를 들어 패치)을 제공하고, 인간 피험체의 피부에 적용될 때, (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 발현을 일으키며, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후, 20시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 그의 C_max의 적어도 50%를 달성하는 것을 특징으로 한다. 상기 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 예를 들면, 4 내지 20시간, 더 바람직하게 6 내지 18시간 및 더욱 바람직하게 8 내지 12시간 내에 그의 C_max의 50%를 달성한다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후, 10시간 이내, 바람직하게 8시간 이내 및 더 바람직하게 6시간 이내에 그의 C_max의 적어도 25%를 달성하는 것을 특징으로 한다. 상기 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 예를 들면, 0.5 내지 10시간, 더 바람직하게 0.75 내지 8시간 및 더욱 바람직하게 1 내지 6시간 내에 그의 C_max의 25%를 달성할 수 있다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 24시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 16시간 이내에 그의 C_max의 적어도 75%를 달성하는 것을 특징으로 한다. 상기 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 예를 들면, 6 내지 24시간, 더 바람직하게 8 내지 18시간 및 더욱 바람직하게 10 내지 16시간 내에 그의 C_max의 75%를 달성할 수 있다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 36시간 이내, 바람직하게 30시간 이내 및 더 바람직하게 28시간 이내에 C_max를 달성하는 것을 특징으로 한다. 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, C_max는, 예를 들면, 16 내지 36시간, 더 바람직하게 18 내지 30시간 및 더욱 바람직하게 20 내지 28 시간 내에 달성될 수 있다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 적어도 10 pg/mL인 것을 특징으로 한다. 10 pg/ml의 평균 혈장 농도를 달성하는 최소 시간은, 예를 들면, 1시간 또는 1시간 이내 (예를 들면 30분)일 수 있다. 본 발명의 더욱 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 14시간 이내, 바람직하게 12시간 이내 및 더 바람직하게 10시간 이내에 적어도 50 pg/mL인 것을 특징으로 한다. 50 pg/ml의 평균 혈장 농도를 달성하는 최소 시간은, 예를 들면, 2시간, 또는 2시간 이내 (예를 들면 30분) 일 수 있다. 바람직하게 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 혈장 농도를 달성하는 시스템 (예를 들어 패치)은 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 농도가 C_max의 50%에 도달할 때까지, (예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때) 및 바람직하게 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 5 내지 20 pg/ml/h의 평균 속도로 증가한다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 8시간 이내, 바람직하게 7시간 이내 및 더 바람직하게 6시간 이내에 50 pg/ml의 80 내지 125 %이다. 바람직하게 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 0.25 내지 8시간, 더 바람직하게 0.5 내지 7시간 및 더욱 바람직하게 0.75 내지 6시간 내에 50 pg/ml의 80 내지 125 %이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 12시간 이내, 바람직하게 11시간 이내 및 더 바람직하게 10시간 이내에 100 pg/ml의 80 내지 125 %이다. 바람직하게 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 0.5 내지 12시간, 더 바람직하게 0.75 내지 11시간 및 더욱 바람직하게 1 내지 10시간 내에 100 pg/ml의 80 내지 125 %이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부에 상기 시스템의 적용 후, 6시간 이내, 바람직하게 5시간 이내 및 더 바람직하게 4시간 이내에 10 pg/ml의 80 내지 125 %이다. 바람직하게 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 10분 내지 6시간, 더 바람직하게 15분 내지 5시간 및 더욱 바람직하게 20분 내지 4시간 내에 10 pg/ml의 80 내지 125 %이다.

바람직하게 본 발명의 경피 전달 시스템 (예를 들어 패치)은 상기 시스템이 제거된 인간 피험체의 혈장에서 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물의 혈장 농도의 신속한 오프셋을 달성한다. 그러므로 상기 피험체에서 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 혈장 농도는 상기 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 제거 후에 신속하게 감소한다. 이는 다른 치료 요법 또는 치료 과정이 이후에 더 빠르게 시작될 수 있다는 것을 의미하기 때문에 매우 유익하다. 본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 상기 시스템 (예를 들어 패치)은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 오프셋을 가지며, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템의 제거 시에 그 농도로부터 16시간 이내, 바람직하게 14시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 적어도 50% 만큼 감소하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 제거 시에 그의 농도로부터 4 내지 16시간, 더 바람직하게 6 내지 14시간 및 더욱 바람직하게 8 내지 12시간 내에 적어도 50% 만큼 감소한다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 상기 시스템은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 오프셋을 가지며, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템의 제거 시에 그 농도로부터 8시간 이내, 바람직하게 6시간 이내 및 더 바람직하게 4시간 이내에 적어도 25% 만큼 감소하는 것을 특징으로 한다. 바람직하게 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템의 제거 시에 그의 농도로부터 1 내지 8시간, 더 바람직하게 2 내지 6시간 및 더욱 바람직하게 2 내지 4시간 내에 적어도 25% 만큼 감소한다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는, 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 제거 후, 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 50 pg/ml 미만이다. 바람직하게 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 0.5 내지 12시간, 더 바람직하게 1 내지 10시간 및 더욱 바람직하게 2 내지 8시간 내에 50 pg/ml 미만이다. 본 발명의 더 바람직한 시스템에서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는, 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 제거 후, 48시간 이내, 바람직하게 36시간 이내 및 더 바람직하게 24시간 이내에 10 pg/ml 미만이다. 바람직하게 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 8 내지 48시간, 더 바람직하게 10 내지 36시간 및 더욱 바람직하게 12 내지 24시간 내에 10 pg/ml 미만이다. 바람직하게 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 혈장 농도를 달성하는 시스템 (예를 들어 패치)은 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 제거 후 10시간 이내, 바람직하게 8시간 이내 및 더 바람직하게 6시간 이내에 80 pg/ml의 80 내지 125 %이다. 바람직하게 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 0.5 내지 10시간, 더 바람직하게 0.75 내지 8시간 및 더욱 바람직하게 1 내지 6시간 내에 80 pg/ml의 80 내지 125 %이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템의 제거 후 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 50 pg/ml의 80 내지 125 %이다. 바람직하게 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 상기 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 0.75 내지 12시간, 더 바람직하게 1 내지 10시간 및 더욱 바람직하게 1.5 내지 8시간 내에 50 pg/ml의 80 내지 125 %이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템에서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부로부터 상기 시스템의 제거 후 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 40 pg/ml의 80 내지 125 %이다. 바람직하게 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 상기 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 1 내지 12시간, 더 바람직하게 1.5 내지 10시간 및 더욱 바람직하게 2 내지 8시간 내에 40 pg/ml의 80 내지 125 %이다.

본 발명의 경피 전달 시스템 (예를 들어 패치)은 바람직하게 연장된 시간 동안 (R)-디히드로에토르핀의 평균 혈장 농도를 상대적으로 높게 유지한다. 이는 연장된 시간 동안, 예를 들어 최대 168시간 동안 통증 완화가 제공될 수 있다는 것을 의미하기 때문에 유익하다. 그러므로 본 발명의 더 바람직한 시스템에서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 C_max가 달성된 후 적어도 72시간, 바람직하게 적어도 84시간 및 더 바람직하게 적어도 96시간 동안 C_max의 적어도 50 %이다. 바람직하게 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 72 내지 168시간, 더 바람직하게 84 내지 156시간 및 더욱 바람직하게 96 내지 144시간 동안 C_max의 적어도 50 %이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 적어도 96시간, 바람직하게 적어도 108시간 및 더 바람직하게 적어도 125시간 동안 C_max의 적어도 40 %이다. 바람직하게 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 96 내지 168시간, 더 바람직하게 108 내지 156시간 및 더욱 바람직하게 120 내지 156시간 동안 C_max의 적어도 40 %이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 인간 피험체의 피부에 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 적용 후 적어도 144시간, 더 바람직하게 적어도 156시간 및 더욱 바람직하게 적어도 168시간 동안 C_max의 적어도 25 %이다. 바람직하게 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 144 내지 216시간, 더 바람직하게 156 내지 204시간 및 더욱 바람직하게 168 내지 192시간 동안 C_max의 적어도 25 %이다.

본 발명의 더 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는, C_max가 달성된 후에 (예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때) 및 바람직하게 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 상기 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 적어도 72시간, 바람직하게 적어도 84시간 및 더 바람직하게 적어도 96시간 동안 적어도 50 pg/ml이다. 바람직하게 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 (예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때) 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 상기 인간 피험체의 피부에 적용될 때 72 내지 168시간, 더 바람직하게 84 내지 156시간 및 더욱 바람직하게 96 내지 144시간 동안 적어도 50 pg/ml이다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치와 비교하여, 약 200 pg/ml의 80 내지 125 %의 투여량 조절된 (dose adjusted) C_max를 달성한다. 이는, 예를 들면, 각각 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 동일한 크기를 갖는 2개의 패치들은 대략 400 pg/ml (예를 들어 약 360 pg/ml), 즉 2배의 200 pg/ml의 C_max를 달성하였다.

본 발명의 다른 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치와 비교하여, 16210 pg.h/ml의 80 내지 125 %의 투여량 조절된 AUCt를 달성하였다. 이는, 예를 들면, 3.125 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 동일한 크기를 갖는 ½ 패치가 대략 8105 pg.h/ml의 AUCt를 달성하는 것을 의미한다.

본 발명의 다른 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 30 내지 70시간 및 더 바람직하게 35 내지 50시간의 평균 t_max를 갖는다.

본 발명의 더욱 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 상기 인간 피험체의 피부에 적용될 때, 168시간 동안, 5 내지 15 pg/h, 더 바람직하게 6 내지 12 pg/h 및 더욱 바람직하게 7 내지 10 pg/h의, (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 플럭스율 (flux rate)을 달성한다.

본 발명의 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 바람직하게 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물, 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 약제-함유 층; 및 배킹층을 포함한다. 사용 시에, 상기 약제-함유 층은 피부와 접촉하고, 상기 배킹층은 피부와 떨어져 있다.

본 발명의 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 제거가능하거나 또는 분리가능한 이형 라이너를 더 포함한다. 상기 이형 라이너가 존재하는 경우, 상기 이형 라이너는 상기 배킹층에 대해 상기 약제-함유 층의 반대측에 존재한다. 상기 이형 라이너는 상기 경피 시스템 (예를 들어 패치)의 사용 전에 제거 또는 분리되어 피부와 접촉하기 위한 상기 약제-함유 층의 표면을 노출시킨다. 본 발명의 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 자기-부착성 (self-adhering)이 있다. 그러므로, 상기 이형 라이너가 제거되고, 상기 시스템 (예를 들어 패치)이 환자의 피부에 적용되는 경우, 상기 패치는 임의의 개별의 부착 기구, 예를 들어, 스트랩 (straps) 또는 타이 (tiers)에 대한 필요 없이 상기에 부착된 상태로 유지된다.

본 발명의 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 접착제 패치 또는 매트릭스 패치의 약제일 수 있다. 바람직하게, 상기 경피 패치는 접착제 패치의 약제, 가령 단일층 또는 접착제 패치의 다층 약제이다. 접착제 패치의 단일층 약제가 가장 바람직하다. 바람직하게, 상기 접착제 층의 약제는 연속적이다. 특히 바람직하게, 접착제 층의 약제는 임의의 채널을 포함하지 않는다. 본 발명의 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 2, 3, 4 또는 5개의 층을 포함할 수 있다. 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 3 또는 5개의 층들 및 특히 바람직하게 3개의 층을 포함한다.

본 발명의 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 하기 층들을 포함하는 (예를 들어 이로 구성되는) 구조 A, B, C 또는 D를 가지며, 상기 층들이 명시된 번호 순서로 존재한다:

(A) (i) 배킹층;

(ii) (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물, 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 약제-함유 층; 및

(iii) 선택적으로 이형 라이너.

(B) (i) 배킹층;

(ii) (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물, 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 제1 약제-함유 층;

(iii) 분리 층;

(iv) 약제를 포함하는 제2 약제-함유 층; 및

(v) 선택적으로 이형 라이너.

(C) (i) 배킹층;

(ii) 접착제 층;

(iii) 분리 층;

(iv) (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물, 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 약제-함유 층; 및

(v) 선택적으로 이형 라이너.

(D) (i) 배킹층;

(ii) (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 약제-함유 층;

(iii) 분리 층;

(iv) 접착제 층; 및

(v) 선택적으로 이형 라이너.

상기 구조 (A), (B) 또는 (D)를 갖는 경피 시스템 (예를 들어 패치)에서, 각각의 상기 층은 바람직하게 평면이다. 상기 구조 (C)를 갖는 경피 시스템 (예를 들어 패치)에서, 상기 배킹층, 상기 분리 층, 상기 약제-함유 층 및 존재하는 경우, 상기 이형 라이너는 바람직하게 평면이다. 상기 구조 (C)에 존재하는 접착제 층은 바람직하게 비-평면이다. 바람직하게 상기 접착제 층은, 상기 이형 라이너와 함께, 상기 분리 층 및 상기 약제-함유 층을 둘러싸고, 즉 상기 분리 층 및 상기 약제-함유 층이 캡슐화되거나 또는 내포된다.

본 발명의 특히 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 상기 구조 (A), (B) 또는 (C), 더 바람직하게 (A) 또는 (C), 더욱더 바람직하게 (A)를 갖는 것이다. 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 이형 라이너를 포함한다. 바람직한 경피 패치는 억제제 층을 포함하지 않는다.

본 발명의 경피 시스템 (예를 들어 패치)의 약제-함유 층은 (R)-디히드로에토르핀을 포함한다. 상기 (R)-디히드로에토르핀은 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 유리 염기 또는 약학적으로 허용가능한 염으로 존재하는지 간에, 상기 (R)-디히드로에토르핀이 무수 형태 또는 수화물의 형태로 존재할 수 있다.

바람직한 염은 (R)-디히드로에토르핀의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 적합한 비-독성 유기 또는 무기 산으로부터 형성되는 것이다. 산 부가 염이 바람직하다. 대표적인 염의 예로는 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기 산으로부터 유래된 것, 및 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 및 트리플루오로 아세트산과 같은 유기산으로부터 유래된 것을 포함한다. 화합물을 염으로의 개질 (modification)은 화합물들의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위해 화학자들에게 잘 알려져 있는 기술이다.

특히 바람직하게 상기 약제-함유 층은 (R)-디히드로에토르핀을 유리 염기의 형태로 포함한다.

본 발명의 경피 시스템 (예를 들어 패치)의 약제-함유 층은 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물을, 단독 활성 성분으로서 포함할 수 있다. 대안으로서 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물은 다른 활성 성분과 조합하여 존재할 수 있다. 더 바람직하게, 그러나, (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물은 상기 약제-함유 층에 존재하는 단독의 활성 성분이다. 더욱 바람직하게 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물은 상기 시스템 (예를 들어 패치)에 존재하는 단독의 활성 성분이다. 특히 바람직하게 상기 패치는 억제제를 포함하지 않는다.

상기 약제-함유 층은 바람직하게 접착제를 포함하고, 더 바람직하게 감압 접착제를 포함한다. 감압 접착제의 존재는 상기 시스템 (예를 들어 패치)을 환자의 피부에 부착시킬 수 있다. 본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서, 상기 약제-함유 층과 분리되는 접착제 층은 필요하지 않다. 대신에 상기 접착제 및 약제는 모두 상기 약제-함유 층에 혼입되는 것이 바람직하다. 이는 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 디자인과 최적화를 단순화시킨다.

본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기 약제-함유 층은 폴리(메트)아크릴레이트를 포함한다. 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 접착제 및/또는 매트릭스 폴리머일 수 있다. 바람직하게 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 접착제이다.

바람직하게 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 코폴리머이다. 바람직한 코폴리머는 적어도 2개의 알킬 (메트)아크릴레이트 모노머를 포함한다. 예를 들면, 상기 코폴리머는 적어도 2개의 알킬 아크릴레이트 모노머, 적어도 2개의 알킬 메타크릴레이트 모노머를 포함할 수 있거나 또는 적어도 하나의 알킬 아크릴레이트 모노머 및 적어도 하나의 알킬 메타크릴레이트 모노머를 포함할 수 있다.

본 발명의 상기 약제-함유 층에 존재하는 바람직한 폴리(메트)아크릴레이트에서 상기 알킬 (메트)아크릴레이트 모노머는 상기 알킬기에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 바람직하게 상기 알킬 (메트)아크릴레이트 모노머는 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 프로필 아크릴레이트, 부틸 아크릴레이트, 이소부틸 아크릴레이트, 펜틸 아크릴레이트, 헥실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 옥틸 아크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 도데실 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 프로필 메타크릴레이트, 부틸 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 펜틸 메타크릴레이트, 헥실 메타크릴레이트, 2-에틸헥실 메타크릴레이트, 옥틸 메타크릴레이트, 이소옥틸 메타크릴레이트, 데실 메타크릴레이트, 도데실 메타크릴레이트 및 그의 이성질체로부터 선택된다.

상기 폴리(메트)아크릴레이트는 다른 모노머를 더 포함할 수 있다. 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 예를 들면, 하나 이상의 비닐 에스테르 모노머, 예를 들어 비닐 아세테이트를 포함할 수 있다. 바람직하게, 그러나, 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 비닐 에스테르 모노머를 포함하지 않는다.

상기 폴리(메트)아크릴레이트는 하나 이상의 관능화된 모노머를 더 포함할 수 있다. 바람직한 관능화된 모노머는 카르복시 및 히드록시 관능화된 모노머이다. 바람직한 카르복시 관능화된 모노머는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다. 적합한 카르복시 관능화된 모노머의 대표적인 예로는 아크릴산, 메타크릴산, 메타크릴산, 이타콘산, 말레산, 말레산 무수물, 및 베타-카르복시에틸 아크릴레이트를 포함한다. 적합한 히드록시 관능화된 모노머의 대표적인 예는 히드록시에틸 아크릴레이트, 히드록시프로필 아크릴레이트, 히드록시에틸 메타크릴레이트 및 히드록시프로필 메타크릴레이트를 포함한다. 바람직하게, 그러나, 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 관능화된, 예를 들어 카르복시 또는 히드록시, 관능화된 모노머를 포함하지 않는다.

상기 폴리(메트)아크릴레이트는 가교성 (crosslinkable) 모노머를 더 포함할 수 있다. 적합한 모노머의 대표적인 예로는 글리시딜 메타크릴레이트, 알릴 글리시딜 에테르 및 헥산디올디(메티)아크릴레이트를 포함한다. 바람직하게, 그러나, 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 가교성 모노머를 포함하지 않는다.

상기 폴리(메트)아크릴레이트는 질소-함유 모노머 및 바람직하게 N-치환된 아크리아미드 또는 메타크릴아미드 모노머를 더 포함할 수 있다. 적합한 모노머의 대표적인 예로는 N-비닐 피롤리딘, N-비닐 카프롤락탐, N-tert 옥틸 아크릴아미드, 디메틸 아크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, N-tert 부틸 아크리아미드, N-이소프로필 아크릴아미드, N-비닐 아세트아미드 및/또는 N-비닐 포름아미드를 포함한다. 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 아민-함유 모노머, 예를 들어 2-(디에틸아미노)에틸 메타크릴레이트를 더 포함할 수 있다. 아민-함유 모노머는 상기 접착제에 관능성을 부여한다. 바람직하게, 그러나, 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 질소-함유 모노머를 포함하지 않는다.

상기 폴리(메트)아크릴레이트에 존재할 수 있는 다른 코모노머는 스티렌 및 니트릴, 예를 들어 아크릴로니트릴 및 시아노에틸아크릴레이트를 포함한다. 이러한 코모노머가 상기 폴리머로 혼입되어서 그 유리 전이 온도를 제어할 수 있다. 바람직하게, 그러나, 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 스티렌 또는 니트릴 모노머를 포함하지 않는다.

상기 약제-함유 층에 존재하는 바람직한 폴리(메트)아크릴레이트는 40-100 %mol의 알킬 아크릴레이트 모노머 및 알킬 메타크릴레이트 모노머 및 0 내지 60 %mol의 또다른 모노머, 더 바람직하게 70-100 %mol의 알킬 아크릴레이트 및 알킬 메타크릴레이트 모노머 및 0 내지 30 %mol의 또다른 모노머 및 더욱 바람직하게 90-100 %mol의 알킬 아크릴레이트 및 알킬 메타크릴레이트 모노머 및 0 내지 10 %mol의 또다른 모노머를 포함한다. 더욱 바람직하게 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 알킬 아크릴레이트 모노머 및/또는 알킬 메타크릴레이트 모노머로 구성된다. 상기는 가장 안정한 시스템 (예를 들어 패치)을 제조하는 것으로 밝혀졌다.

본 발명에 사용하기 위한 적합한 알킬 아크릴레이트 및/또는 알킬 메타크릴레이트 코폴리머는 Henkel로부터 상표명 Duro-Tak으로 상업적으로 이용할 수 있다. 이는 예를 들면: 유기 용매 (에틸 아세테이트)에 공급되고 히드록시 또는 카르복시 관능기를 갖지 않는 Duro-Tak 87-900A, 87-9301, 87-4098 및 87-9088, 아크릴레이트 (acryate) 폴리머; 유기 용매 (에틸 아세테이트)에 공급되고 모두 -OH 관능기를 갖는 Duro-Tak 87-202A 및 387-2510/87-2510, 아크릴레이트 폴리머; 유기 용매 (에틸 아세테이트) 용액에 공급되고, 모두 -OH 관능기를 갖는 Duro-Tak 87-208A, 387-2287/87-2287 및 87-4287 아크릴레이트-비닐 아세테이트 폴리머; 및 유기 용매 용액에 공급되고 모두 -OH 관능기를 갖는 Duro-Tak 387-2516/87-2516 및 387-2525/87-2525 아크릴레이트-비닐 아세테이트 폴리머를 포함한다. 특히 바람직한 코폴리머는 하기 표에 열거되었다.

상기 약제-함유 층에서 폴리(메트)아크릴레이트와 혼합될 때, (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물은, 스티렌-이소부틸렌-스티렌 및 폴리이소부틸렌을 포함하는 약제-함유 층과 비교하여, 놀라운 물리적 안정성 및 상당하게 개선된 안정성을 보였다. 그러므로, 폴리(메트)아크릴레이트와 존재하는 경우, 상기 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물은 극한의 강제 조건하에서도 결정화하는 경향을 보이지 않았다. 이는 상기 폴리(메트)아크릴레이트가 알킬 아크릴레이트 모노머 및/또는 알킬 메타크릴레이트 모노머로 구성된 경우 특히 그러하다.

본 발명의 약제-함유 층은 선택적으로 제2 폴리머를 포함한다. 다른 폴리머의 대표적인 예로는 실리콘 폴리머 가령 폴리디메틸실록산 및 폴리메틸페닐실록산 및 고무 폴리머 가령 폴리이소부틸렌 및 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머를 포함한다. 바람직하게, 그러나, 폴리(메트)아크릴레이트는 상기 약제-함유 층에 존재하는 유일한 폴리머이다. 이는 보관 능력이 가장 긴 시스템 (예를 들어 패치)을 수득하기 때문에 유리하다.

본 발명의 약제-함유 층은 침투 증강제를 더 포함할 수 있다. 그러므로, 일부 구체예에서, 상기 약제-함유 층은 피부 침투 증강제 (skin permeation enhancer)를 더 포함한다. 상기 침투 증강제는 바람직하게 C_1-20 1가 (monohydric) 또는 다가 (polyhydric) 알콜, C_2-20 지방산, C_2-20 지방산의 에스테르 및 C_1-20 1가 또는 다가 알콜, 우레아, 피롤리딘 유도체, 시클릭 (cyclic) 모노테르펜, 1-도데실아자시클로헵탄-2-온, 시클로덱스트린 또는 칼슘 티오글리콜레이트이다.

침투 증강제의 대표적인 예로는 메틸 알콜, 에틸 알콜, 프로필 알콜, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 헵틸 알콜, 옥틸 알콜, 카프릴 알콜, 노닐 알콜, 데실 알콜, 운데실 알콜, 라우릴 알콜, 트리데실 알콜, 미리스틸 알콜, 펜타데실 알콜, 세틸 알콜, 헥사데실 알콜, 헵타데실 알콜, 스테아릴 알콜, 올레일 알콜, 노나데실 알콜, 에이코실 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 1,3 부타디올, 글리세린, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라곤산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 벤조산, 살리실산, 락트산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 프탈산, 미리스틸 락테이트, 세틸 락테이트, 라우릴 락테이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 미리스틸 미리스테이트, 우레아, 티오우레아, 2-피롤리돈, 1-메틸-2-피롤리돈, 5-메틸-2-피롤리돈, 1, 5-디메틸 피롤리돈, 1-에틸 피롤리돈, 멘톨, 리모넨 및 α-테르페놀을 포함한다. 침투 증강제의 부가의 예로는 올레산, 트리아세틴, 레불린산, 도데칸올 및 라우릴 아세테이트를 포함한다.

바람직하게 상기 침투 증강제는 올레산, 올레일 알콜, 트리아세틴, 레불린산, 도데칸올 및 라우릴 아세테이트로부터 선택된다. 특히 바람직하게 상기 침투 증강제는 올레산, 올레일 알콜 및 트리아세틴으로부터 선택된다. 상기 증강제는 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물의 플럭스를 증가시키고, 또한 강제 조건 하에서도 안정한 시스템 (예를 들어 패치)을 제공하는 것이 밝혀졌다. 하나 초과의 침투 증강제들의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 하기의 둘 이상의 혼합물이 사용될 수 있다: 올레산, 올레일 알콜, 트리아세틴, 레불린산, 도데칸올 및 라우릴 락테이트. 혼합물이 사용되는 특정 구체예에서, 올레산, 올레일 알콜 및 트리아세틴으로부터 선택된 둘 이상의 증강제가 사용된다.

더 바람직한 구체예에서, 상기 약제-함유 층은 침투 증강제를 포함하지 않는다.

상기 약제-함유 층은 선택적으로 침투-지속제를 포함할 수 있다. 바람직하게 상기 침투 지속제는 C_12-32 탄화수소, C_12-32 알콜, 글리콜, C_6-32 지방산, C_6-32 지방산 에스테르, 식물성 오일, 동물성 오일, 고무, 폴리우레탄, 실리콘 수지, 수-용해성 폴리머 화합물, 셀룰로스, 우레아, 시클로덱스트린, 증점제, 클레이, 겔화제 (gelling agent), 현탁제 및 유화제이다.

침투-지속제의 대표적인 예는, 다양한 탄화수소, 분지쇄형 파라핀들의 혼합물인, 액체 파라핀, 고체 파라핀, 화이트 바셀린 (white Vaseline), 라우릴 알콜, 트리데실 알콜, 미리스틸 알콜, 펜타데실 알콜, 세틸 알콜, 헥사데실 알콜, 헵타데실 알콜, 스테릴 알콜, 올레일 알콜, 노나데실 알콜, 에이코실 알콜, 세릴 알콜, 멜리실 (melissyl) 알콜, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리메틸렌 글리콜, 1,3-부탄 디올, 폴리에틸렌 글리콜 및 낮은 중합도의 폴리에틸렌 글리콜 가령 Macrogol 400 (상표명) 및 높은 중합도의 폴리에틸렌 글리콜, 가령 Macrogol 4000 (상표명)을 적합한 비율로 혼합시킴으로써 수득된 혼합물, 카프로산, 에난트산 (enanthic acid), 카프릴산, 펠라르곤산 (pelargonic acid), 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 헵타데실산, 스테아르산, 올레산, 노나데카노산, 아라키돈산, 리놀레산, 리놀렌산, 베헨산, 리그노세르산, 세로트산, 헵타코사노산, 몬타노산, 멜리스산, 라세르산, 엘라이드산, 브라시드산, 미리스틸 팔미테이트, 미리스틸 스테아레이트, 미리스틸 미리스테이트, 세릴 리그노세레이트, 라세릴 세로테이트, 라세릴 라세레이트, 동물 기원의 천연 왁스 (예를 들어 밀랍, 고래 왁스 또는 세라믹 왁스), 식물-유래 천연 왁스 (예를 들어 카르나우바 왁스, 칸델릴라 왁스), 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노미리스테아레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노-올레에이트, 글리세릴 디라우레이트, 글리세릴 디미리스테이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리스테아레이트, 캐스터 오일 (castor oil), 올리브 오일, 대두유, 참깨유, 아몬드유, 홍화씨유, 면실유, 투르펜틴 (turpentine), 수소화 식물성 오일, 밍크 오일, 난황유, 스쿠알란, 스쿠알렌, 라놀린 유도체, 천연 고무, SBS 부틸 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리비닐 알콜 에테르, 폴리우레탄, 폴리아미드, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 디메틸 폴리실록산, 폴리이소프렌 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머, 스티렌 부타디엔 고무, 폴리이소부틸렌, 부틸렌 고무, 폴리아크릴산 또는 그의 염, 아크릴산 에스테르-아크릴산 코폴리머, 폴리-비닐 알콜, 폴리비닐 피리딘, 히드록시프로필 셀룰로스 및 그의 가교된 버젼, 소듐 알지네이트, 아라비아검, 펙틴, 트라가칸트 검, 에틸 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 전분, 벤토나이트 (bentonite) 및 Veegum HV를 포함한다.

바람직하게, 그러나, 상기 약제-함유 층은 침투 지속제를 포함하지 않는다. 특히 바람직하게 상기 약제-함유 층은 전술한 바와 같은 침투 지속제를 포함하지 않는다. 이는 본 발명의 시스템 (예를 들어 패치)의 장점이다. 이는 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 성분들 사이에서 양립성 (compatibility) 문제를 최소화하고, 그의 디자인 및 최적화를 단순화한다.

본 발명의 약제-함유 층은 다른 기존의 부형제, 예를 들어 점착부여제 (tackifiers), pH 조절제, 충전제, 연화제, 산화방지제, 및 점도 변형제를 더 포함할 수 있다. 이러한 부가의 부형제는 상기 약제-함유 층의 전체 중량에 기반하여 바람직하게 30 %wt 미만, 더 바람직하게 20 %wt 미만, 더욱 바람직하게 10 %wt 미만의 양으로 첨가된다.

상기 약제-함유 층에 존재하는 접착제는 상기 시스템이 적용되는 온도 범위에서 그 접착 특성을 나타내지 않는 경우, 점착부여제가 바람직하게 첨가된다. 적합한 점착부여제는 테르펜-기반 수지 또는 석유-기반 수지 가령 고리지방족 (alicyclic) 포화된 탄화수소 수지를 포함한다. 상기 점착부여제의 연화점은 바람직하게 60-160 ℃이다. 바람직하게, 그러나, 상기 약제-함유 층은 점착부여제를 포함하지 않는다.

상기 약제-함유 층의 pH는 바람직하게 6-8의 범위, 더 바람직하게 7-7.8의 범위이다. 상기 약제-함유 층의 pH가 6 이하인 경우, (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물의 피부경유 흡수가 감소되는 경향이 있을 것이다. 상기 약제-함유 층의 pH가 8 초과하면, 피부 자극의 위험이 증가되는 경향이 있을 것이다. 상기 약제-함유 층의 pH는 예를 들면, 제거가능한 이형 라이너를 제거시키고, 3.48 cm²의 실제 면적을 갖는 상기 시스템 (예를 들어 패치)의 시료를 20 ml의 바이알에 넣고, 20 ml의 정제수를 상기 바이알에 넣고, 상기 바이알을 3일 동안 150 rpm으로 교반하고, pH 메터 (Meter)를 사용하여 수득된 액체를 측정함으로써 측정될 수 있다. 상기 pH가 상기 범위를 벗어난다면, pH 조절제를 사용하여 변형시킬 수 있다. 적합한 pH 조절제는 유기 또는 무기 산, 유기 또는 무기 산 금속염, 금속 히드록시드 및 금속 옥시드를 포함한다. 알칼리 금속 및 알칼리 토금속이 유기 또는 무기 산 염을 위한 금속으로 사용될 수 있다. pH 조절제의 일부 특정 예는 소듐 락테이트, 소듐 아세테이트, 소듐 히드록시드, 또는 아세트산 염 및 아세트산의 조합이다. 바람직하게, 그러나, 상기 약제-함유 층은 pH 조절제를 포함하지 않는다.

본 발명의 약제-함유 층에 포함될 수 있는 적합한 충전제의 예로는 콜로이드성 실리콘 디옥시드, 벤토나이트 및 락토스를 포함한다. 바람직하게, 그러나, 상기 약제-함유 층은 충전제를 포함하지 않는다.

연화제가 상기 약제-함유 층에 포함될 수 있다. 적합한 연화제의 대표적인 예로는 액체 파라핀, 액체 폴리부텐, 액체 이소프렌, 스쿠알란 및 스쿠알렌 또는 식물성 오일 (예를 들면, 수소화 캐스터 오일, 면실유, 팜유 및 코코넛유)을 포함하는 극성유 (polar oils)를 포함한다. 바람직하게, 그러나, 상기 약제-함유 층은 연화제를 포함하지 않는다.

산화방지제가 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물, 및/또는 상기 접착제의 분해를 최소화하기 위해 상기 약제-함유 층에 존재할 수 있다. 기존의 산화방지제, 예를 들어 토코페놀, 부틸화된 히드록시아니솔, 아스코르빌 팔미테이트 및 아스코르빌 스테아레이트가 사용될 수 있다. 바람직하게, 그러나, 상기 약제-함유 층은 산화방지제를 포함하지 않는다.

상기 약제-함유 층에 존재할 수 있는 적합한 점도 변형제의 예로는 셀룰로스 유도체 및 천연 또는 합성 검, 가령 구아검 및 트라가칸트를 포함한다. 바람직하게, 그러나, 상기 약제-함유 층은 점도 변형제를 포함하지 않는다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)에서 상기 약제-함유 층은 비-수성이고, 즉 기본적으로 수분을 포함하지 않는다. 바람직하게 상기 약제-함유 층의 수분 함량은 상기 약제-함유 층의 전체 중량에 기반하여 10%를 초과하지 않는다.

특히 바람직하게, 상기 약제-함유 층은 (R)-디히드로에토르핀 (dihyroetorphine), 폴리(메트)아크릴레이트 및 선택적으로 침투 증강제로 구성된다.

바람직하게 상기 약제-함유 층은, 상기 약제-함유 층의 구성성분들의 건조 중량에 기반하여, 1 내지 10 %wt, 및 더 바람직하게 3 내지 7.5 %wt, 및 더욱 바람직하게 4 내지 6 %wt의, 디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물을 포함한다. 바람직하게 상기 약제-함유 층은, 상기 약제-함유 층의 구성성분들의 건조 중량에 기반하여, 70 내지 99 %wt의 폴리(메트)아크릴레이트, 더 바람직하게 90 내지 97.5 %wt, 및 더욱 바람직하게 92.5 내지 95.5 %wt를 포함한다. 바람직하게 상기 약제-함유 층은, 상기 약제-함유 층의 구성성분들의 건조 중량에 기반하여, 0 내지 15 %wt 및 더 바람직하게 5 내지 10 %wt의 침투 증강제를 포함한다.

상기 배킹층은 상기 시스템 (예를 들어 패치)에 존재하는 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물, 및 임의의 다른 활성제에 불침투성인 것인 바람직하다. 바람직하게 상기 배킹층은 폐쇄성 (occlusive)이다. 상기 배킹층은 바람직하게 보호 커버 (protective cover)로서 제공되고, 또한 지지 (support) 기능을 제공할 수 있다. 바람직하게 상기 배킹층은 가요성 (flexible)이어서, 환자의 움직임에 깨지지 않고 대응할 수 있다. 상기 배킹층은 바람직하게 상기 약제-함유 층의 한면에 적용된다.

상기 배킹층은 필름, 천 (fabric), 발포 시트 (foamed sheet), 미세다공성 시트 (microporous sheet), 직물 (textile fabrics), 호일 (foil) 또는 상기의 적층체를 포함하는 다른 물질의 범위로부터 형성될 수 있다. 바람직하게, 그러나, 상기 배킹층은 필름, 예를 들어 폴리머 필름이다. 특히 바람직한 배킹층은 폴리올레핀 (예를 들어 고 및 저 밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 플루오로폴리머 (예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌), 나일론, 셀룰로스 유도체, 에틸렌-비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트, 폴리비닐클로리드, 폴리우레탄, 폴리에스테르 (예를 들어 폴리에틸렌 프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 또는 폴리에틸렌 나프탈레이트), 금속 호일 (예를 들어 알루미늄) 및 상기의 적층체를 포함한다.

바람직한 배킹층은 적층체이다. 다른 특성들을 갖는 물질들을 조합하여 특성들이 매력적으로 균형을 이룬 적층체를 제공할 수 있기 때문에 적층체가 일반적으로 바람직하다. 특히 바람직한 적층체는 폴리올레핀, 폴리에스테르 및 금속을 포함한다.

적합한 배킹층은 3M과 같은 공급자들로부터 상업적으로 이용가능하다. Scotchpak 9738은 바람직한 배킹층의 예이다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 또한 제거가능한 이형 라이너를 포함한다. 상기 제거가능한 이형 라이너는 상기 시스템 (예를 들어 패치)을 인간 피험체, 예를 들어 환자에게 적용하기 전에 제거된다. 상기 제거가능한 층이 바람직하게 상기 배킹층에 대해 약제-함유 층의 반대면에 적용된다.

상기 이형 라이너는 바람직하게 폴리올레핀 (예를 들어 고 및 저 밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 플루오로폴리머 (예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌), 나일론, 셀룰로스 유도체, 에틸렌-비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트, 폴리비닐클로리드, 폴리우레탄, 폴리에스테르 (예를 들어 폴리에틸렌 프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 또는 폴리에틸렌 나프탈레이트) 및 상기의 적층체를 포함한다. 바람직하게 상기 이형 라이너는 실리콘, 플루오로폴리머 또는 그의 혼합물을 포함한다.

일부 바람직한 이형 라이너는 폴리에스테르, 구체적으로 폴리에틸렌 테레프탈레이트를 포함한다. 다른 바람직한 이형 라이너는 실리콘 및/또는 플루오로폴리머 (예를 들어 테플론 (Teflon)) 코팅을, 특히 바람직하게 상기 약제 함유 층과 접촉하는 상기 이형 라이너의 면에 포함한다. 상기 코팅은 예를 들면, 전술한 바와 같은 이형 라이너에 제공될 수 있다. 상기 실리콘 또는 플루오로폴리머 코팅은 부착되는 상기 약제-함유 층을 손상시키지 않고 상기 이형 라이너를 용이하게 제거할 수 있다.

적합한 이형 라이너는 공급자, 예를 들어 Loparex 및 3M으로부터 상업적으로 이용가능하다. Loparex Primeliner FL 2000 및 Scotchpak 1022 이형 라이너는 바람직한 이형 라이너의 예이다.

개별의 접착제 층이 존재하는 경우, 이는 바람직하게 감압 접착제를 포함한다. 바람직한 감압 접착제는 스티렌-기반 블록 코폴리머, 폴리비닐 아세테이트, 폴리(이소)부틸렌, 천연 및 합성 고무, 폴리우레탄, 폴리이소프렌, 오르가노폴리실록산 및 폴리(메트)아크릴레이트로부터 선택된다. 더욱 바람직하게 상기 감압 접착제는 스티렌-기반 블록 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 오르가노폴리실록산 및 폴리(메트)아크릴레이트, 더 바람직하게 오르가노폴리실록산 및 폴리(메트)아크릴레이트로부터 선택된다. 폴리(메트)아크릴레이트는 특히 바람직하다. 바람직하게 상기 약제-함유 층에서와 같이 동일한 접착제가 상기 층에 존재한다.

스티렌-기반 블록 코폴리머의 대표적인 예로는 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 코폴리머, 스티렌-에틸렌/부틸렌-블록 코폴리머 및 스티렌-이소부틸렌-스티렌 블록 코폴리머를 포함한다. 스티렌-이소부틸렌-스티렌 블록 코폴리머가 특히 바람직하다. 적합한 스티렌-기반 블록 코폴리머는 예를 들어 Henkel로부터 상업적으로 이용가능하다. Duro Tak 87-6911은 적합한 스티렌-기반 블록 코폴리머의 예이다.

폴리부틸렌은 폴리부틸렌 및/또는 폴리이소부틸렌을 포함할 수 있다. 폴리이소부틸렌이 바람직하다. 적합한 폴리이소부틸렌 폴리머는 예를 들어 Henkel로부터 상업적으로 이용가능하다. Duro Tak 87-618A는 적합한 폴리이소부틸렌의 예이다.

본 발명에서 사용하기에 적합한 오르가노폴리실록산은 폴리디메틸실록산 및 폴리디메틸디페닐실록산을 포함한다. 적합한 오르가노폴리실록산은 Dow Corning Corporation으로부터 상표명 BIO-PSA로 상업적으로 이용가능하다. BIO-PSA 7-4302가 특히 바람직하다.

바람직한 폴리(메트)아크릴레이트는 상기 약제-함유 층에 관련하여 전술한 것이다.

분리 층이 존재하는 경우, 상기 분리 층은 바람직하게 상기 시스템 (예를 들어 패치)에 존재하는 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물, 및 임의의 다른 활성 성분에 불침투성인 폴리머를 포함한다. 특히 바람직한 분리 층은 폴리올레핀 (예를 들어 고 및 저 밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌), 플루오로폴리머 (예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌), 나일론, 셀룰로스 유도체, 에틸렌-비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트, 폴리비닐클로리드, 폴리우레탄, 폴리에스테르 (예를 들어 폴리에틸렌 프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리부틸렌 테레프탈레이트 또는 폴리에틸렌 나프탈레이트), 및 상기의 적층체를 포함한다.

상기 약제-함유 층의 두께는 바람직하게 20-150 미크론, 더 바람직하게 30 내지 120 미크론 및 더욱 바람직하게 40-100 미크론이다. 20 미크론 미만의 약제-함유 층 두께는 피부를 통한 약제의 불충분한 플럭스를 초래하는 경향이 있고, 150 미크론 초과의 두께는 상기 시스템 (예를 들어 패치)이 너무 두꺼워서 착용 및 사용에 매력적이지 않게 될 것이다.

상기 배킹층은 임의의 적합한 두께일 수 있어서, 원하는 보호 및 지지 기능을 제공할 것이다. 원하는 물질 및 두께는 당업자에게는 명백할 것이지만, 40 내지 70 미크론의 범위에 있을 것이다. 유사하게, 상기 제거가능한 이형 라이너는 적용하기 전에 상기 접착제 층에 필요한 보호를 제공하는 임의의 적합한 두께일 수 있다. 원하는 물질 및 두께는 당업자에게 명백할 것이지만, 80 내지 120 미크론의 범위에 있을 수 있다. 당업자는 상기 경피 시스템 (예를 들어 패치)에 존재하는 임의의 분리 층 및/또는 접착제 층에 대해 적합한 두께를 용이하게 결정할 것이다.

상기 시스템 (예를 들어 패치)의 전체 두께는 바람직하게 100 내지 350 미크론, 더 바람직하게 150 내지 300 미크론 및 더욱 바람직하게 200 내지 250 미크론이다.

본 발명의 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 2 내지 64 cm², 더 바람직하게 4 내지 64 cm² 및 더욱 바람직하게 6.25 내지 36 cm²의 피부 접촉 표면적을 갖는다. 상기 시스템 (예를 들어 패치)은 임의의 형태, 예를 들어 정사각형, 직사각형, 원형 또는 타원형으로 형성될 수 있다. 상기 시스템 (예를 들어 패치)은 비-기하학적 형태를 가질 수 있다.

본 발명의 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)에서 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물의 농도는 0.01 내지 0.50 mg/cm², 더 바람직하게 0.1 내지 0.45 mg/cm² 및 더욱 바람직하게 0.2 내지 0.4 mg/cm²이다. 부가의 바람직한 경피 시스템 (예를 들어 패치)에서, (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물의 농도는 0.5 내지 12 mg/시스템 (예를 들어 패치), 더 바람직하게 1 내지 10 mg/시스템 (예를 들어 패치) 및 더욱 바람직하게 2 내지 8 mg/시스템 (예를 들어 패치)이다.

본 발명의 경피 시스템 (예를 들어 패치)은 바람직하게 3 내지 7일 시스템 (예를 들어 패치)이다. 이는 상기 시스템 (예를 들어 패치)이 치료적으로 유효한 양의 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물을, 상기 시스템 (예를 들어 패치)이 제거될 필요가 있고 새로운 시스템 (예를 들어 패치)을 붙이기 전에, 3-7일 동안 전달할 수 있다는 것을 의미한다. 바람직하게 본 발명의 시스템 (예를 들어 패치)은 7일 시스템 (예를 들어 패치)이다. 이러한 시스템 (예를 들어 패치)은 환자가 시스템 (예를 들어 패치)을 1주일 당 1회만 갈아주기 때문에 매우 바람직하다. 그러므로, 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들어 환자의 피부에 적용될 때, 치료적으로 유효한 양의 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물을, 적어도 72시간 및 더 바람직하게 72-168시간 동안 제공한다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 (예를 들어 실시예에서 결정되는 바와 같이) 피절된 (dermatomised) 인간 피부를 사용하여 Franz 셀 (cell)에서 테스트될 때 22 내지 72시간 동안 0.3 내지 0.9 ㎍/cm²/h, 더 바람직하게 0.5 내지 0.9 ㎍/cm²/h 및 더욱 바람직하게 0.7 내지 0.9 ㎍/cm²/h의, (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 정상 상태 (steady state) 인 비트로 플럭스율을 갖는다. 본 발명의 특히 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물을 포함하고, (예를 들어 실시예에서 결정되는 바와 같이) 피절된 인간 피부를 사용하여 Franz 셀에서 테스트될 때 22 내지 72시간 동안 0.3 내지 0.9 ㎍/cm²/h, 더 바람직하게 0.5 내지 0.9 ㎍/cm²/h 및 더욱 바람직하게 0.7 내지 0.9 ㎍/cm²/h의, (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 정상 상태 인 비트로 플럭스율을 갖는다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 보관 안정성이 있다. 바람직하게 본 발명의 시스템 (예를 들어 패치)은 물리적으로 안정하다. 바람직하게 본 발명의 시스템 (예를 들어 패치)은 화학적으로 안정하다.

물리적 안정성의 결여는 상기 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 결정화의 발생시에 나타날 수 있고 현미경으로 관찰될 수 있다. 이러한 결정화는 일단 결정이 형성되면 매트릭스에 상기 결정이 재용해될 가능성이 매우 낮기 때문에 바람직하지 않다. 또한, (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물이 결정 형태로 존재하는 경우, 피부를 통해 이를 전달할 수 없다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 밀봉 시스템에서 25 ℃ 및 60 % 상대 습도로 보관하는 동안 (예를 들어, 현미경 관찰에 의해 결정되는 바와 같이, 바람직하게 실시예에 개시되는 바와 같이) 상기 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 결정화가 적어도 1주일, 더 바람직하게 2주일 및 더욱 바람직하게 4주일 동안 발생하지 않는 것으로 나타난 바와 같이 안정하다. 상기 조건하에, 가장 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 최대, 예를 들어 52주일 동안 안정할 수 있다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 밀봉 시스템에서 40 ℃ 및 75 % 상대 습도로 보관하는 동안 (예를 들어, 현미경 관찰에 의해 결정되는 바와 같이, 바람직하게 실시예에 개시되는 바와 같이) 상기 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 결정화가 적어도 1주일, 더 바람직하게 2주일 및 더욱 바람직하게 4주일 동안 발생하지 않는 것으로 나타난 바와 같이 안정하다. 상기 조건하에, 가장 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 최대, 예를 들어 52주일 동안 안정할 수 있다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 개방 시스템에서 40 ℃ 및 75 % 상대 습도로 보관하는 동안 (예를 들어, 현미경 관찰에 의해 결정되는 바와 같이, 바람직하게 실시예에 개시되는 바와 같이) 상기 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 결정화가 적어도 1주일, 더 바람직하게 2주일 및 더욱 바람직하게 4주일 동안 발생하지 않는 것으로 나타난 바와 같이 안정하다. 상기 조건하에, 가장 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 최대, 예를 들어 52주일 동안 안정할 수 있다.

본 발명의 부가의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 밀봉 시스템에서 6-8 ℃로 보관하는 동안 (예를 들어, 현미경 관찰에 의해 결정되는 바와 같이, 바람직하게 실시예에 개시되는 바와 같이) 상기 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 결정화가 적어도 1주일, 더 바람직하게 2주일 및 더욱 바람직하게 4주일 동안 발생하지 않는 것으로 나타난 바와 같이 안정하다. 상기 조건하에, 가장 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 최대, 예를 들어 52주일 동안 안정할 수 있다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 밀봉 시스템에서 60 ℃로 보관하는 동안 (예를 들어, 현미경 관찰에 의해 결정되는 바와 같이, 바람직하게 실시예에 개시되는 바와 같이) 상기 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 결정화가 적어도 6일 동안 발생하지 않는 것으로 나타난 바와 같이 안정하다. 상기 조건하에, 가장 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 최대, 예를 들어 30일 동안 안정할 수 있다.

본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 적어도 72시간, 더 바람직하게 적어도 120시간 및 더욱 바람직하게 적어도 168시간 동안 인간 피부에 부착된다. 상기 시스템 (예를 들어 패치)은, 예를 들면, 72 내지 336 시간, 더 바람직하게 96 내지 240 시간 및 더욱 바람직하게 120 내지 168 시간 동안 인간 피부에 부착될 수 있다.

시스템 (예를 들어 패치)의 부착은 또한 실시예에서 개시되는 바와 같이 Zwick/Roell 장치를 사용하여 스테인레스 스틸 표면으로부터 그의 박리 강도 (peel strength)를 측정함으로써 테스트될 수 있다. 그의 약제 함유 층에 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물을 포함하는 본 발명의 시스템 (예를 들어 패치)의 박리 강도가 상기 약제-함유 층에 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물이 결여된 동일한 시스템 (예를 들어 패치)과 비교될 수 있다. 이는 결정될 상기 약제-함유 층의 접착성에 대한 상기 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물의 상대적 영향을 가능하게 한다. 본 발명의 바람직한 시스템 (예를 들어 패치)은 그의 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물의 부재를 제외하고는 동일한 시스템의 ±30 %, 더 바람직하게 ±25 % 및 더욱 바람직하게 ±10 %의 박리 강도를 갖는다.

본 발명의 부가의 구체예에서, 상기 경피 시스템 (예를 들어 패치)은:

(R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물, 및 감압 접착제를 포함하는 약제-함유 층; 및

배킹층을 포함하고;

상기 시스템 (예를 들어 패치)은 3 내지 7일 시스템 (예를 들어 패치)이다.

본 발명의 더 부가의 구체예에서, 상기 경피 시스템 (예를 들어 패치)은:

배킹층을 포함하고;

상기 시스템 (예를 들어 패치)은 (예를 들어 환자의 피부에 적용될 때) 치료적으로 유효한 양의 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물을, 적어도 72시간 동안 제공한다.

배킹층을 포함하고;

밀봉 시스템에서 60 ℃로 보관하는 동안 (예를 들어, 현미경 관찰에 의해 결정되는 바와 같이, 바람직하게 실시예에 개시되는 바와 같이) 상기 약제-함유 층에서 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물의 결정화가 적어도 1주일 동안 발생하지 않는다.

상기 시스템 (예를 들어 패치)에서 상기 감압 접착제는 바람직하게 폴리머 및 더 바람직하게 스티렌-기반 블록 코폴리머, 폴리비닐 아세테이트, 폴리(이소)부틸렌, 천연 및 합성 고무, 폴리우레탄, 폴리이소프렌, 오르가노폴리실록산 및 폴리(메트)아크릴레이트로부터 선택된 폴리머이다. 더욱 바람직하게 상기 감압 접착제는 스티렌-기반 블록 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 오르가노폴리실록산 및 폴리(메트)아크릴레이트 및 더욱 바람직하게 오르가노폴리실록산 및 폴리(메트)아크릴레이트로부터 선택된다. 폴리(메트)아크릴레이트가 특히 바람직하다.

적합한 접착제의 대표적인 예는 전술한 것이다.

본 발명의 시스템 (예를 들어 패치)은 기존의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면 상기 시스템 (예를 들어 패치)은, 용매 중 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물 및 감압 접착제, 예를 들어 폴리(메트)아크릴레이트의 용액으로 배킹층을 코팅하고, 상기 코팅된 층으로부터 용매를 제거하여 상기 약제-함유 층을 형성하고, 그 위에 이형 라이너를 적용함으로써 제조될 수 있다. 대안의 방법에서, 상기 시스템 (예를 들어 패치)은, 용매 중 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물 및 감압 접착제, 예를 들어 폴리(메트)아크릴레이트의 용액으로 이형 라이너를 코팅하고, 상기 코팅된 층으로부터 상기 용매를 제거하여 상기 약제-함유 층을 형성하고, 그 위에 배킹층을 적용함으로써 제조된다. 바람직한 방법은 결과의 층상 구조를 원하는 크기 및/또는 형태로 커팅 (cutting)하는 단계를 더 포함한다. (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물의 용액의 제조를 위한 바람직한 용매는 에틸아세테이트, 헥산, 헵탄, 아세틸아세톤, 톨루엔, 이소프로판올, 메탄올 및 그의 혼합물을 포함한다. 에틸아세테이트는 특히 바람직한 용매이다. 상기 코팅된 약제-함유 층에서 상기 용매를 제거하기 위한 바람직한 건조 조건은 60 내지 120 ℃에서 예를 들어 5 내지 30분이다.

본 발명의 시스템 (예를 들어 패치)은 의약, 구체적으로 통증 치료에 사용될 수 있다. 통증 치료를 필요로 하는 환자에서 통증을 치료하는 방법은: 상기에 개시된 바와 같은 시스템 (예를 들어 패치)을 상기 피험체에게 적용하는 단계를 포함한다. 상기 시스템 (예를 들어 패치)은 치료적 양의 (R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 또는 수화물을 피부를 통해 혈류로 경피로 전달한다. 바람직하게 상기 시스템 (예를 들어 패치)이 적어도 72시간 동안 적용된다.

발명의 상세한 설명

도 1a를 참조하면, 이는 환자의 피부 상에 놓일 준비가 된 본 발명의 경피 패치를 나타낸다. 상기 패치(1)는 2개 층의 적층체이다. (R)-디히드로에토르핀에 실질적으로 불침투성인 상부 배킹층(2) 및 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 약제 층(3). 상기 배킹층(2)은 상기 패치의 상부를 한정하고, 상기 약제 층(3)을 위한 보호 커버로서 제공된다.

도 1b를 참조하면, 이는 본 발명의 경피 패치를 패키징 및 보관에 적합한 형태로 나타낸다. 상기 패치(10)는 3개 층의 적층체이다. 상부 배킹층(2), (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물 및 폴리(메트)아크릴레이트 접착제를 포함하는 약제 층(3) 및 제거가능한 이형 라이너(4). 사용 전에, 상기 제거가능한 이형 라이너(4)가 제거되어 접착제를 포함하는 약제 층(3)을 노출시켰다. 이를 환자의 피부에 적용한다.

도 2a, 2b 및 2c는 각각 패키징 및 보관에 적합한 형태의 대안의 패치 구조를 나타낸다.

도 2a는 단일 약제 층을 포함하는 또다른 경피 패치를 나타낸다. 도 1b의 패치와 비교하여, 그러나, 상기 패치는 부가의 접착제 층(6) 및 분리 층(5)을 포함한다. 상기 분리 층(5)이 상기 약제-함유 층(3)의 상부에 형성되고, 상기 접착제 층(6)이 결과의 구조 주위에 형성된다. 그러므로, 상기 접착제 층(6)은, 이형 라이너(4)와 함께, 상기 약제-함유 층(3) 및 상기 분리 층(5)을 내포 또는 캡슐화한다. 상기 배킹층(2)이 상기 접착제 층(6)의 상부에 형성된다. 상기 이형 라이너(4)는 상기 약제-함유 층(3) 및 상기 약제-함유 층을 둘러싸는 접착제 층(6)의 하부면과 접촉시킨다. 이러한 배열에서, 상기 약제-함유 층은 예를 들면 상기 약제의 용액의 저장소 (reservoir)를 포함할 수 있다. 이러한 경우에, 통상적으로 사용 시에 약제가 통과하여 피부에 도달하는 막(7)이 존재할 수 있다.

도 2b는 다수의 약제 층들을 포함하는 패치를 나타낸다. 그러므로 상기 패치는 상부 배킹층(2), (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물 및 폴리(메트)아크릴레이트 접착제를 포함하는 제1 약제 층(6), 분리 층 (속도 제한 막)(5), 약제 및 감압 접착제를 포함하는 제2 약제 함유 층(3) 및 이형 라이너(4)를 포함한다. 상기 약제는 선택적으로 (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물일 수 있다.

도 2c는 상부 배킹층(2), (R)-디히드로에토르핀 또는 그의 염 또는 수화물 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 약제-함유 층(3), 분리 층 (속도 제한 막)(5), 접착제 층(6) 및 이형 라이너(4)를 포함하는 패치를 나타낸다.

도 1a 및 1b는 본 발명의 경피 패치의 도식도를 나타내고;
도 2a, 2b 및 2c는 본 발명의 대안의 경피 패치의 도식도를 나타내고;
도 3은 (R)-DHE의 평균 혈장 농도 (pg/ml) 대 시간 (시)의 플롯이고;
도 4는 (R)-DHE의 로그 (log) 평균 혈장 농도 (pg/ml) 대 시간 (시)의 플롯이다.

실시예

(R)-DHE를 포함하는 경피 패치의 제조

0.25 mg의 (R)-DHE/cm²이 로딩된 25 cm² 크기의 패치 (총 약제 로드 6.25 mg/패치)가 제조되었다.

(R)-DHE가 DURO-TAK 87-9301 (Henkel 제)의 건조된 패치 매트릭스에 계산된 4.5 % 약제 로드 (R)-DHE로 칭량되었고, 에틸아세테이트에 용해되었다. 상기 매트릭스 용매 시스템이 30분 동안 자석 교반기 상에서 교반되어서 균질한 혼합물이 수득되었다. 혼합 후, 상기 약제/폴리머 혼합물이 이형 라이너 (Loparex Prime Liner FL 2000) 상에 수동 주조되었다. 주조가 가변 너비의 주조 나이프로 수행되어서 55 g/m²의 목표 건조 면적 중량 매트릭스를 달성하였다. 상기 주조는 그 후에 실온에서 10분 동안 건조되었고, 대류 오븐으로 옮기고, 70 ℃에서 15분 동안 및 100 ℃에서 5분 동안 건조되었다. 최종적으로 상기 건조된 주조물이 폐쇄성 배킹, Scotchpak 9738로 수동-적층되었고, 커팅 다이를 사용하여 라미네이트로부터 패치를 잘라냈다.

경피로 전달된 (R)-DHE의 약동학적 프로파일의 평가

본 연구의 목적은 하기와 같다:

7-일 경피 전달 시스템 제제로서 (R)-디히드로에토르핀 (R-DHE TDS)의 pK 프로파일을 특성화함.

R-DHE TDS의 다른 투여량의 PK 투여량-비례성을 평가함.

전체 연구 설계 및 계획

본 연구는 피험체에게 날트렉손 (naltrexone) 커버하에 R-DHE TDS를 투여하는 공개-라벨 (open-label), 투여량-상승 (dose-ascending), 단기간 (single-period), 단회-투여 파일롯 연구 (single-dose pilot study)이었다. 6명의 피험체의 6개의 코호트 (cohorts)에게 7-일 패치 제제의 R-DHE (R-DHE TDS)를 투여했다. R-DHE TDS의 제안된 투여량 수준은 기준 연구로부터의 혈장 수준 추정법으로부터 결정되었다.

PK 및 안전성 데이터의 검토를 각 투여량 수준의 완료시에 수행되어서 피험체들의 다음 코호트에 대해 투여량 증가를 결정했다. R-DHE TDS의 1/4, 1/2, 1, 2, 4, 및 6개의 패치들의 계획된 투여량 수준이 7-일 착용을 위해 적용되었다. 최대 투여량 수준은 6개의 R-DHE 패치들이었다.

피험체는 임상시험용 의약품 (Investigational Medicinal Product: IMP) 투여 전날 (-1일) 체크인으로부터 패치 적용 후 192시간 (9일)에 투여 후 평가 (약동학적 및 안전성 측정)가 완료될 때까지의 연구 유닛으로 제한되었다. 피험체들은 최종 투여후 평가를 위해 204 및 216 시간 (9일 저녁 및 10일 아침)에 상기 연구 유닛으로 되돌아왔다.

자발적으로 보고된 유해 사례, 임상 연구 결과, 활력 징후, 신체 검사, 맥박 산소 측정 (pulse oximetry) (SpO₂), 설문지, 패치 착용 관찰 기간 및 12-리드 (lead) ECGs의 기록에 의해 안전성이 평가되었다.

피험체 중단의 경우 (8일째 패치 제거 이전), 가능하다면 피험체는 패치 제거 후 24시간 동안 연구 유닛에 남아 있었고, 예정된 PK 및 안전성 측정이 상기 시간 동안 수행되었다.

모든 피험체들은 패치를 제거하고 7일 후 연구후 의료 방문을 위해 상기 연구 유닛으로 돌아왔다.

날트렉손을 투여했지만 IMP는 투여하지 않은 피험체 (즉, 예비 피험체, 또는 IMP 투여 전에 중단된 피험체 및 교체된 피험체)는 연구 유닛으로부터 퇴원하기 전에 연구 후 의학적 검사를 받았다.

선정을 위한 표시 및 기준

병력, 신체 검사, 활력 징후, 검사실 검사 및 ECG에 의해 결정된 중요한 이상 소견이 없고 주치의가 지난 12개월 이내에 임상 연구에 이들의 등록을 배제시킬 수 있는 병력이 없는 건강한 18-45세의 남성이 선정되었다.

약동학적 시료 수집

혈액 시료가 하기와 같이 수집되었다:

투여 전 및 패치 적용 후 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 60, 72, 84, 96, 108, 120, 144, 168시간 및 패치 제거 후 1, 4, 8, 12, 24, 36 및 48시간 (투여 기간 당 30개의 시료). 대략 180 mL의 혈액 (30개의 사례에서 6 mL)이 PK 측정을 위해 피험체로부터 채혈되었다. 8일에 패치가 제거되기 전에 중단한 피험체의 경우, 가능하다면 피험체는 패치 제거 후 24시간 동안 연구 유닛에 남았고, 혈액 시료가 상기 시간 동안 패치 제거후 예정된 시점과 가능한 가깝게 수집되었다.

정맥 혈액 시료 (각 6 mL)가 K₂EDTA 항응고제를 포함하는 튜브에 넣었다. 시료들이 수집 30분 내에 원심분리되었다. 원심분리 (1500 G, 4℃, 15분) 후에, 상기 혈장을 피펫으로 2개의 표지된 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, -20℃에서 수집 1시간내에 보관되었다.

혈장 농도 수준을 평가하고 투여량 증가 결정을 위한 추가의 정보를 제공하기 위해서 투여량 증가 기간 동안 지속적으로 PK 데이터가 분석 및 검토되었다.

약동학적 파라미터

(R)-디히드로에토르핀의 혈장 농도가 분석되어 하기의 PK 파라미터를 결정하였다:

AUCt, AUCt/D, AUCINF, AUCINF/D, Cmax, Cmax/D, tmax, LambdaZ, t1/2Z, Ctau, Ctau/D 및 플럭스 (여기서 D = 투여량에 대해 조정됨. 본 연구에 대해, 투여량은 명목 패치 함량, 즉, 전체 패치 당 6.25 mg으로 정의됨). 플럭스는 잔류 패치 함량을 사용하여 계산되었다. 플럭스는 상기 패치로부터 전신 순환으로 약제의 전달율로 개시되었고, 약제의 명목 적용전 양과 잔류량 (연구후) 사이의 차이를 패치 착용의 실제 기간 (시간)으로 나눈 값으로 추정된다. 패치 제거 직전에 기록된 혈장 농도 (Ctau, Ctau/D)가 또한 기록되었다.

혈장 농도-시간 곡선 하의 면적이 로그-선형 사다리꼴 방법 (log-linear trapezoidal method)을 사용하여 투여 시로부터 최종 관찰된 혈장 농도까지로부터 계산되었다 (AUCt). 가능한 경우, 최종 상 속도 상수 (terminal phase rate constant) (LambdaZ)는 최종 로그-선형 상에 있는 결정된 포인트를 이용하여 추정된다. 반감기 (t1/2Z)는 LambdaZ에 대한 ln2의 비율로부터 결정되었다. 최종 측정된 점과 무한대 사이의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적이 LambdaZ에 대한 최종 관찰된 혈장 농도 (Clast)의 비율로부터 계산되었다. 이는 투여 시간과 무한대 사이의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적 (AUCINF)을 수득하기 위해 상기 AUCt로 부가되었다.

혈장 농도 데이터의 비-구획 분석을 위해, 모든 약동학적 계산이 실제 시료 시간을 사용하여, Phoenix WinNonlin, 버전 6.2 또는 그 이상을 사용하여 수행되었다. 투여량-조정된 파라미터가 통계 분석 동안 계산되었다. 약동학적 파라미터가 실제 경과 시간을 사용하여 계산되었다. 실제 경과 시간을 이용할 수 없는 경우, 명목 시간이 상기 시점으로 대체되었다.

안전성 평가

수집, 배포 및 유해 사례의 보고와 관련하고, 적합한 규제 기관, 위원회 및 기타 연구기관 (SUSAR 보고 포함)에 대한 의무 및 책임이 지역 규정에 따라 수행되었다. 안전성이 자발적으로 보고된 유해 사례, 임상적 실험실 결과, 활력 징후, 신체 검사, 맥박 산소측정 (SpO2), 설문지 및 12-리드 ECGs의 기록에 의해 안전성이 평가되었다.

연구 약제

R-DHE TDS 패치 6.25 mg (독일 Labtec GmbH에 의해 제조)을 상부 등 (upper back)에 적용하였다. R-DHE TDS의 1/4, 1/2, 1, 2, 4, 및 6개의 패치가 7일 연속 착용을 위해 적용되었다. 투여량 수준이 각 코호트 후에 안전성 및 PK 데이터 검토에 기반하여 조정될 수 있다. 피험체에 의해 착용된 패치의 총 수는 6개의 패치를 초과할 수 없다.

비-임상시험용 의약품(들) (Non-Investigational Medicinal Product(s): NIMP(s))

날트렉손 히드로클로리드 정제 50 mg (Nalorex® 정제, Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited). 날트렉손 정제 50 mg이 -1일 저녁부터 (패치 투여하기 13시간 전) 8일에 R-DHE TDS 패치 제거하고 11시간 후까지 12시간 간격으로 경구로 투여되었다 (총 17번). 투여량은 연구자가 필요하다고 생각되면 2 x 50 mg까지 증가시킬 수 있다. 피험체가 연구를 중단하고 패치 제거가 8일 전인 경우, 날트렉손 투여량이 R-DHE TDS 패치 제거하고 11시간 후, 또는 상기 피험체가 상기 연구 유닛으로부터 퇴원하기 전에 연구자에 의해 적합하다고 판단되는 시점에서 투여되었다.

투여 방법

패치 적용:

과도한 모발을 깎았고 (면도하지 않았음), 깨끗한 물로 부위를 세척하고 (알코올, 오일, 로션, 비누 또는 연마 장치를 사용하지 않았음), 피부를 완전히 건조시킴.

호일 파우치를 잘라서 열고 (상기 패치의 손상을 막기 위해 조심스럽게 가위를 사용함), 파우치 개봉부를 찢고, 상기 패치를 호일 파우치로부터 제거하였다. 상기 패치를 포함하는 호일 파우치가 적용 직전에 개봉되었다. 상기 개봉된 파우치는 폐기하지 않았다.

상기 패치 라이너 (배킹)의 뒤쪽 절반을 접은 다음 나머지 절반을 잡고, 상기 접착제에 닿지 않도록 주의한다.

상기 패치를 좌측 및/또는 우측 상부 등에 적용시키고, 상기 라이너를 제거하였다. 상기 라이너는 폐기하지 않는다. 상기 패치를 적용한 사람이 보호 라이너 뒤의 접착제 부분을 부주의하게 만진 경우, 해당 부위를 물로 씻었다. 비누, 로션, 알코올 또는 기타 용매는 피부를 통한 약제 전달을 촉진할 수 있으므로 사용하지 않았다.

30초 동안 손바닥으로 상기 패치를 눌러 확실하게 접촉을 완료시키고, 특히 가장자리를 둥글게하였다 (문지르지 말 것).

개봉된 호일 파우치와 라이너를 개별의 깨끗한 플라스틱 백에 넣고, 밀봉하고, 패치를 제거할 때까지 보관하기 위해 라벨링하였다. 다수의 패치가 단일 투여를 위해 적용되는 경우, 단일 플라스틱 백은 각각의 사용된 패치, 라이너 및 파우치를 포함하는 모든 개별의 백의 보관을 위해 사용되었다.

패치 적용 및 재료 취급이 완료된 후 손을 깨끗한 물로 씻었다.

계획된 투여 일정에 따라 상기 패치를 자르려면, 상기 패치를 자로 측정하여 적합하게 (예를 들어 반으로) 나누고 연필로 가볍게 표시하여, 그 후 가위로 자른다. 절단 후, 상기 가위를 무균 와이프로 닦고, 상기 와이프는 사용 후 임상 폐기물로 폐기시켰다. 상기 패치의 사용하지 않은 부분을 개별의 깨끗한 플라스틱 백에 넣고, 밀봉하고, 보관 용으로 표지하였다.

계획된 투여 일정에 따라 다수의 패치를 적용해야 한다면, 상기 패치들이 중첩되지 않도록 적용되었다. 패치가 좌측 및/또는 우측 상부 등에 적용될 수 있다.

상기 패치가 적용되는 동안, 피험체는 샤워는 가능했지만 상기 패치 적용 부위를 세척하거나 문지르는 것을 삼가해야 한다. 피험체는 패치 적용 후 하루 동안 샤워를 자제했다.

패치 제거:

R-DHE TDS는 패치 적용 후 168시간에 혈액을 채취한 후 8일째 아침에 제거되었다.

패치 적용 부위에서 피험체의 피부를 상기 패치의 제거 후에 약제의 임의의 잔류량을 제거하기 위해 멸균 와이프로 닦았다. 상기 피부 와이프는 잔류 분석을 위해 사용된 패치와 포함되었다

제거 후, 각 패치를 원래의 이형 라이너와 원래의 파우치에 넣은 다음 개별의 깨끗한 플라스틱 백에 넣고, 밀봉하고 표지하였다. 상기 패치를 접지 않는다. 상기 사용된 패치는 잔류 분석을 위해 분석 실험실로 운송될 때까지 연구 현장에서 실온으로 유지되었다.

패치 부착:

임의의 시간에 패치의 가장자리가 벗겨지기 시작하면, 적합한 스킨 테이프 (예를 들어, TegadermTM)로 상기 가장자리를 테이프로 감았다. 패치가 느슨해지는 것이 발생되면 기록되었다.

병용 요법

프로토콜에 의해 금지되지 않고 피험체의 복지에 필요한 것으로 간주되는 모든 약제는 연구자의 감독하에 투여 및/또는 지속되었다. 연구 치료를 받은 피험체의 경우, 정보 제공 동의 일자로부터 진행되는 처방전없이 구입할 수 있는 약제를 포함한 병용 요법이 CRFs의 병용 요법 섹션에 기록되었다. 치료 기간 동안 복용된 이들 병용 약제의 투여량은 연구가 완료될 때까지 일정하게 유지되었다. 정보 제공 동의 일자로부터 시작하여 연구 중에 시작된 중요한 비-약리학 요법 및/또는 절차도 기록되었다. 이러한 병용 약제의 사용은 가능한 경우 스폰서에 의해 사전 승인되었다. 연구자는 병용 약제가 CRF에 투여된 AE를 기록했다.

파라세타몰 (Paracetamol)은 두통이나 기타 증상의 치료를 위해 적합하게 허용된다.

날록손 (Naloxone) 주사는 호흡 억제 (respiratory depression)를 위한 응급 사용을 위해 이용가능했다.

그라니세트론 (Granisetron)은 메스꺼움 및 구토 치료를 위해 허용되었지만, 연구자가 보다 적합하다고 판단할 경우 다른 치료제를 사용할 수도 있다.

생물분석 데이터 관리 및 품질 제어

혈장 시료의 분석은 액체 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석 (LC-MS/MS)에 기반한 검증된 분석 방법을 사용하여 수행되었다. 상기 시료는 5.00-5000 pg/mL의 검정 범위에서 분석되었다. 상기 방법은 이전에 Quotient Bioresearch이고 현재 Quotient Bio Analytical Sciences에서 원래 검증되었다.

검증된 액체 크로마토그래피-자외선 (LC-UV) 분석 방법을 사용하여 경피 패치 및 거즈의 잔류 분석이 수행되었다. 분석은 R-DHE의 검정 범위 3.125-75 μg/mL에 걸쳐 수행되었다.

통계 방법

모든 데이터 분석은 연구가 완료되고 데이터베이스가 잠긴 후 스폰서에 의해 수행되었다. 통계 프로그래밍 및 분석은 SAS® 버전 9.1.3 (SAS Institute, Cary, NC 27513)을 사용하여 수행되었다.

임상 약리학적 결과

약동학

본 연구의 주요 약동학적 (PK) 목적은 7-일 경피 전달 시스템 제제로서 R-DHE (R-DHE TDS)의 PK 프로파일을 특성화하고, R-DHE TDS의 다른 투여량의 PK 투여량-비례성을 평가하는 것이다.

PK 파라미터의 분석은 PK 개체군의 모든 피험체로부터의 데이터를 사용하여 수행되었다. 한 명의 피험체는, 본 연구의 중단으로 인해 적용 28.2시간 후 R-DHE TDS를 제거하면서, 주요 프로토콜 편차를 갖는 것으로 간주되었다. R-DHE TDS 착용한 모든 날에 모든 피험체가 >50%의 R-DHE TDS 부착을 가졌으므로 R-DHE TDS 부착에 기반하여 PK 개체군으로부터 추가적인 배제는 이뤄지지 않았다.

혈장 농도 - 시간 곡선

R-DHE에 대한 평균 관찰된 혈장 농도-시간 곡선은 도 3의 선형 스케일 및 도 4의 로그-선형 스케일로 제시된다. 하기 표 1은 R-DHE에 대한 PK 요약 통계를 나타낸다. 투여량-조정된 파라미터를 사용하여 1 패치 (6.25 mg)를 기준으로 R-DHE 투여량 (테스트 대 기준)을 탐색적 비교하는 통계 결과가 하기 표 2에 표시되었다 (2차 혈장 PK 파라미터).

혈장 농도는 R-DHE TDS 투여량 수준이 증가함에 따라 증가했다. AUCt 값은 1/4 R-DHE TDS의 경우 2932.74 pg.h/mL (기하 평균)에서 6 R-DHE TDS의 투여에 대해 100394.41 pg.h/mL의 범위였다. AUCINF 값은 2783.08 pg.h/mL에서 102903.35 pg.h/mL 범위로 유사했다. 평균 C_max 값은 투여 수준에 따라 27.85 pg/mL에서 1072 pg/mL 범위였다. 평균 C_tau는 또한 1/4에서 6 R-DHE TDS로부터 11.24 pg/mL에서 323.6 pg/mL로 투여량 수준이 증가함에 따라 증가했다 (하기 표).

AUCt/D에 대한 투여량 수준의 통계적 비교에 대한 결과는, 비교 기준으로서 1 R-DHE TDS를 사용하여, 1/4, 1/2, 2, 4, 및 6 R-DHE TDS에 대해 72.36%, 75.03%, 78.53%, 64.25% 및 103.22%이었다. Cmax/D의 경우, 1/4, 1/2, 2, 4, 및 6 R-DHE TDS에 대해 비율은 61.23%, 77.41%, 74.21%, 61.88% 및 98.22%이었다.

투여량 비례에 대한 파워 모델 테스트 (power model test)에 대한 기울기 파라미터의 추정치는 대략 1 (AUCt의 경우 1.042, AUCINF의 경우 1.064, Cmax의 경우 1.057, 및 Ctau의 경우 1.034)이었다.

중간값 tmax는 1/4 R-DHE TDS 투여량 수준에 대해 72시간이었고, 2 R-DHE TDS 및 6 R-DHE TDS 투여량 수준에 대해 24시간이었고, 1 및 4 R-DHE TDS 투여량 수준에 대해 48시간이었고, 1/2 R-DHE TDS에 대해 42시간이었다. 반감기는 1/4 R-DHE TDS 투여량 수준에 대해 11.565시간으로 가장 짧았고, 1/2 R-DHE TDS에 대해 36.041시간으로 가장 길었다. 평균 반감기는 1 및 2 R-DHE TDS 투여량 수준에 대해 14.074 (하나의 값만 이용가능함) 및 13.751시간으로 각각 유사했고, 6 R-DHE TDS의 경우 17.857시간이었고, 4 R-DHE TDS 투여량 수준의 경우 25.786시간이었다 (하기 표).

플럭스

평균 플럭스율은 투여량 수준이 증가함에 따라 증가하였고, ¹/₄, ¹/₂, 1, 2, 4 및 6 R-DHE TDS 투여량 수준에 대해 각각 3.8 μg/h, 6.82 μg/h, 7.88 μg/h, 14.93 μg/h, 33.05 μg/h 및 50.72 μg/h이었다 (하기 표 3).

[표 1]

N: 개체군에서 피험체의 수. n: 이용가능한 데이터를 갖는 피험체의 수.

n^*: 이용가능한 비-제로 데이터 (non-zero data)를 갖는 피험체의 수. 이는 기하 평균, log SD/SE, 및 CV를 계산하는데 사용됨.

CV: 변동 계수. log-변환된 데이터에 대해 sqrt(exp(sigma^2-1) x 100으로 계산됨.

Lambda 및 t1/2Z 값은 R2 <0.85 또는 Lambda Z 추정치에 대한 비연속 포인트인 경우 제외됨.

[표 2]

혈장 PK 파라미터들의 통계적 비교: R-DHE TDS 투여량 수준

PK 파라미터는 고정된 치료 기간으로 ANOVA를 사용하여 분석되었다. 비율은 자연 로그 LS 평균들 사이의 차이를 선형 스케일로 다시 변환하여 계산되었다.

^*본 비교를 위한 기준 치료.

[표 3]

n^*: 이용가능한 비-제로 데이터를 갖는 피험체의 수. 이는 기하 평균, log SD/SE, 및 CV를 계산하는데 사용됨.

LambdaZ, t1/2Z 및 AUCINF 값은 R2 <0.85 또는 Lambda Z 추정치에 대한 비연속 포인트인 경우 제외됨.

임상 약리학 토의 및 결론

본 연구의 1차 PK 목적은 7-일 경피 전달 시스템 제제로서 R-DHE (R-DHE TDS)의 PK 프로파일을 특성화하고 R-DHE TDS의 다른 투여량의 PK 투여량-비례성을 평가하는 것이었다.

본 연구에서 C_max와 AUC는 R-DHE에 대해 R-DHE TDS 투여량 증가에 따라 증가하였다. 투여량-조정된 AUCt는 1666.37 내지 2677.18 pg.h/mL의 범위였고, 투여량-조정된 C_max는 17.82 pg/mL 내지 28.59 pg/mL이었으며, 대체로 시료 크기를 고려한 투여량 수준들 사이에서 유사했다. 대부분의 치료 (1 R-DHE TDS 투여량 수준 제외)에서 CV%는 대략 25-45 % 사이였다.

플럭스율은 R-DHE TDS 투여량 수준 (적용된 R-DHE TDS의 수 또는 분율), 특히 1, 2, 4 및 6 R-DHE TDS 투여량 수준들 사이에서 대체로 비례하고, 이는 임상 1상 환경에서 처음 사용된 프로토타입의 R-DHE TDS 제제로부터 촉진되었다.

결론

R-DHE의 혈장 농도 및 PK 파라미터는 R-DHE TDS의 투여량이 증가함에 따라 상당히 비례적으로 증가했다.

투여량-조정된 AUCt 및 C_max는 다른 투여량 수준들 사이에서 상당히 유사했다.

플럭스율은 R-DHE TDS의 투여량, 특히 1, 2, 4 및 6 R-DHE TDS 투여량 수준들 사이에서 투여량이 증가함에 따라 비례적으로 증가했다.

본 연구 중에 사망 또는 SAEs가 발생하지 않았으며, 피험체가 경험한 모든 AEs, 예를 들어 구역질은 경미했고 오피오이드 및/또는 날트렉손 투여와 관련이 있을 가능성이 있다.

1명의 피험체가 현저히 비정상적인 혈액학적 수치를 보였고, 3명의 피험체는 임상적으로 유의한 활력 증후 이상을 경험했지만, 투여 전으로부터 투여 후까지 비정상적인 수치를 가진 피험체의 수에는 주목할만한 변화가 없었고 다른 투여량의 코호트들 사이에서 주목할만한 차이는 없었다.

본 연구 중에 2개의 임상적으로 유의한 ECG 발견이 있었지만, 별도의 심장 보고서는 R-DHE TDS가 심장 재분극 또는 다른 ECG 파라미터에 임상적으로 관련있는 영향을 미치지 않았다고 결론내렸다.

일반적으로 NAS, ARCI-49 및 SOWS 설문지 결과는 주목할만한 것이 아니며 특정 안전성 우려를 나타내지 않았다.

본 연구의 결과는 R-DHE TDS가 안전하고 내약성이 우수함을 보여주었다.

Claims

(R)-디히드로에토르핀 (dihydroetorphine), 또는 그의 염, 수화물 또는 유도체를 포함하는 경피 전달 시스템 (transdermal delivery system)으로서, 상기 시스템은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 발현 (onset)을 가지며, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 (in vivo) 혈장 농도가 인간 피험체의 피부에 상기 시스템의 적용 후, 20시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 그의 C_max의 적어도 50%를 달성하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
(R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염, 수화물 또는 유도체를 포함하는 경피 전달 시스템으로서, 인간 피험체의 피부에 적용될 때, (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 발현을 일으키며, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 적용 후, 20시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 그의 C_max의 적어도 50%를 달성하는 것을 특징으로 하는 경피 전달 시스템.
청구항 1 또는 2에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 적용 후, 10시간 이내, 바람직하게 8시간 이내 및 더 바람직하게 6시간 이내에 그의 C_max의 적어도 25%를 달성하는 것을 특징으로 하는 시스템.
청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 적용 후 24시간 이내, 바람직하게 18시간 이내 및 더 바람직하게 16시간 이내에 그의 C_max의 적어도 75%를 달성하는 것을 특징으로 하는 시스템.
청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 적용 후 36시간 이내, 바람직하게 30시간 이내 및 더 바람직하게 28시간 이내에 C_max를 달성하는 것을 특징으로 하는 시스템.
청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 적용 후 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 적어도 10 pg/mL인 것을 특징으로 하는 시스템.
청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 적용 후 14시간 이내, 바람직하게 12시간 이내 및 더 바람직하게 10시간 이내에 적어도 50 pg/mL인 것을 특징으로 하는 시스템.
청구항 6 또는 7에 있어서, 상기 시스템은 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치인 것인 시스템.
청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 농도가 C_max의 50%에 도달할 때까지, (예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때) 및 바람직하게 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 5 내지 20 pg/ml/h의 평균 속도로 증가하는 것인 시스템.
청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 적용 후 8시간 이내, 바람직하게 7시간 이내 및 더 바람직하게 6시간 이내에 50 pg/ml의 80 내지 125 %인 것인 시스템.
청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 적용 후 12시간 이내, 바람직하게 11시간 이내 및 더 바람직하게 10시간 이내에 100 pg/ml의 80 내지 125 %인 것인 시스템.
청구항 1 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 적용 후, 6시간 이내, 바람직하게 5시간 이내 및 더 바람직하게 4시간 이내에 10 pg/ml의 80 내지 125 %인 것인 시스템.
청구항 1 내지 12 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 오프셋 (offset)을 가지며, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 제거 시에 그의 농도로부터 16시간 이내, 바람직하게 14시간 이내 및 더 바람직하게 12시간 이내에 적어도 50% 만큼 감소하는 것을 특징으로 하는 시스템.
청구항 1 내지 13 중 어느 한 항에 있어서, 상기 시스템은 (R)-디히드로에토르핀 혈장 농도의 신속한 오프셋을 가지며, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도가 상기 시스템의 제거 시에 그의 농도로부터 8시간 이내, 바람직하게 6시간 이내 및 더 바람직하게 4시간 이내에 적어도 25% 만큼 감소하는 것을 특징으로 하는 시스템.
청구항 1 내지 14 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는, 상기 시스템의 제거 후, 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 50 pg/ml 미만인 것인 시스템.
청구항 1 내지 15 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는, 상기 시스템의 제거 후, 48시간 이내, 바람직하게 36시간 이내 및 더 바람직하게 24시간 이내에 10 pg/ml 미만인 것인 시스템.
청구항 15 또는 16에 있어서, 상기 시스템은 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치인 것인 시스템.
청구항 1 내지 17 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 제거 후 10시간 이내, 바람직하게 8시간 이내 및 더 바람직하게 6시간 이내에 80 pg/ml의 80 내지 125 %인 것인 시스템.
청구항 1 내지 18 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 제거 후 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 50 pg/ml의 80 내지 125 %인 것인 시스템.
청구항 1 내지 19 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 제거 후 12시간 이내, 바람직하게 10시간 이내 및 더 바람직하게 8시간 이내에 40 pg/ml의 80 내지 125 %인 것인 시스템.
청구항 1 내지 20 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 C_max가 달성된 후 적어도 72시간, 바람직하게 적어도 84시간 및 더 바람직하게 적어도 96시간 동안 C_max의 적어도 50%인 것인 시스템.
청구항 1 내지 21 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 적용 후 적어도 96시간, 바람직하게 적어도 108시간 및 더 바람직하게 적어도 120시간 동안 C_max의 적어도 40%인 것인 시스템.
청구항 1 내지 22 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 상기 시스템의 적용 후 적어도 144시간, 더 바람직하게 적어도 156시간 및 더욱 바람직하게 적어도 168시간 동안 C_max의 적어도 25%인 것인 시스템.
청구항 1 내지 23 중 어느 한 항에 있어서, C_max가 달성된 후 (예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때) 및 바람직하게 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때 상기 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 혈장 농도는 적어도 72시간, 바람직하게 적어도 84시간 및 더 바람직하게 적어도 96시간 동안 적어도 50 pg/ml인 것인 시스템.
청구항 1 내지 24 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치와 비교하여, 180 pg/ml의 80 내지 125 %의 투여량 조정된 (dose adjusted) C_max를 달성하는 것인 시스템.
청구항 1 내지 25 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 평균 혈장 농도 대 시간 곡선에 기반할 때, 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치와 비교하여, 16210 pg.h/ml의 80 내지 125 %의 투여량 조정된 AUCt를 달성하는 것인 시스템.
청구항 1 내지 26 중 어느 한 항에 있어서, 25 cm²의 크기를 가지며 6.25 mg의 (R)-디히드로에토르핀을 포함하는 단일 패치가 적용될 때, 168시간 동안 5 내지 15 pg/h의 (R)-디히드로에토르핀의 평균 인 비보 플럭스율 (flux rate)을 갖는 것인 시스템.
청구항 1 내지 27 중 어느 한 항에 있어서, 30 내지 70시간의 평균 t_max를 갖는 것인 시스템.
청구항 1 내지 28 중 어느 한 항에 있어서,
(R)-디히드로에토르핀, 또는 그의 염 또는 수화물, 및 폴리(메트)아크릴레이트를 포함하는 약제-함유 층 (drug-containing layer); 및
배킹층 (backing layer)을 포함하는 것인 시스템.
청구항 1 내지 29 중 어느 한 항에 있어서, 경피 패치인 것인 시스템.
청구항 1 내지 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (R)-디히드로에토르핀은 유리 염기 형태인 것인 시스템.
청구항 1 내지 31 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 적어도 2개의 알킬 (메트)아크릴레이트 모노머를 포함하는 것인 시스템.
청구항 31에 있어서, 상기 알킬 (메트)아크릴레이트 모노머는 상기 알킬기에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 것인 시스템.
청구항 32 또는 33에 있어서, 상기 폴리(메트)아크릴레이트는 알킬 아크릴레이트 모노머 및/또는 알킬 메타크릴레이트 모노머로 구성되는 것인 시스템.
청구항 1 내지 34 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제-함유 층은 피부 침투 증강제 (skin permeation enhancer)를 포함하지 않는 것인 시스템.
의약에서 사용하기 위한 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 따른 시스템.
통증 치료에 사용하기 위한 청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 따른 시스템.
청구항 1 내지 35 중 어느 한 항에 따른 시스템을 통증 치료를 필요로 하는 인간 피험체의 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 통증 치료를 필요로 하는 인간 피험체의 통증을 치료하기 위한 방법.