JP2018535225A - 経皮薬剤送達のためのシステムおよび方法 - Google Patents

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Abstract

（ｓ）−ケトロラクの経皮投与のための液体リザーバシステム（ＬＲＳ）は、（ｓ）−ケトロラク、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、トリエタノールアミン、ヒドロキシプロピルセルロース、および水に対して実質的に不浸透性のバッキング層を含み得、液体リザーバゲル製剤を含む（ｓ）−ケトロラクリザーバ層、膜層、および接触接着剤層をさらに含み得る。液体リザーバゲル製剤は、１〜１５重量％の（ｓ）−ケトロラクまたはその塩、１種以上の薬剤可溶化賦形剤、１種以上の浸透促進剤、抗酸化剤、増粘剤、精製水、および緩衝剤を含み得る。経皮薬剤送達のための方法は、ＬＲＳを与えることと、剥離ライナー層を剥離することによって剥離ライナー層を除去することと、バッキング層が患者の皮膚から外側に向くようにＬＲＳを患者の皮膚の上に置くことと、バッキング層に圧力を加えてＬＲＳを患者の皮膚に非永久的に接着させることとを含む。【選択図】図１Ａ

Description

関連出願との相互参照
本出願は、２０１５年１１月３０日に出願された「経皮薬剤送達のためのシステムおよび方法（SYSTEMS AND METHODS FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY）」と題する米国仮特許出願第６２／２６０，９８０号の優先権を主張し、その開示をその全体で参照により本明細書に組み込む。
本発明は、概して薬剤送達の分野に関し、より詳細には、経皮薬剤送達のための新規かつ有用なシステムおよび方法に関する。
ケトロラクトロメタミン（Toradol（登録商標））は、強力な鎮痛活性および中等度の抗炎症活性を有する非麻薬性で非ステロイド性の薬剤である。Toradol（登録商標）の臨床試験では、中等度から重度の術後疼痛の管理において、単回投与のToradol（登録商標）がモルヒネ、メペリジン、またはペンタゾシンよりも効能があることが示されている。Toradol（登録商標）は、ともに麻薬性鎮痛薬療法に一般的に関連する副作用である、潜在的な嗜癖の問題または呼吸抑制を引き起こさない。通常、Toradol（登録商標）は、筋肉内注射により、経口的に、または鼻腔内に投与される。Toradol（登録商標）を長期間経口投与すると、胃の炎症および潰瘍が観察され、このような副作用はToradol（登録商標）の使用期間を制限している。
ケトロラクはキラルな薬剤であり、ｓおよびｒ鏡像異性体のラセミ混合物として存在する。本質的に全ての薬理活性はｓ−エナンチオマーに存在し、ｓ−エナンチオマーは、動物モデルにおいて（ｒ）−エナンチオマーの約２倍の効力を有することが報告されている。ヒト対象では、ラセミケトロラク（３０ｍｇ）、（ｓ）−ケトロラク（１５ｍｇ）、または（ｒ）−ケトロラク（１５ｍｇ）の単回経口溶液投与により、全てのサンプル時間後に、（ｓ）−ケトロラクの血漿濃度が、ラセミケトロラクの経口投与後の（ｒ）−ケトロラクの血漿濃度よりも低くなった。ラセミケトロラク、（ｓ）−ケトロラク、および（ｒ）−ケトロラクを比較すると、血漿半減期は、（ｒ）−ケトロラクよりも（ｓ）−ケトロラクでより短く、クリアランスが大きかった。ラセミケトロラクの生物学的半減期は４〜６時間であると報告されているので、薬剤の治療効果を維持して術後患者の疼痛を緩和するために頻回投与が必要である。現在、ラセミケトロラクトロメタミン（Toradol（登録商標））は、５日間、１日４回経口投与されている。
したがって、２４時間にわたり定常状態の血漿レベルを維持することにより、経口投与に必要な投与頻度を減少させ、経口投与後によく見られる全身性の有害事象を減少させる、ケトロラクの送達のための新規かつ有用なシステムおよび方法が必要とされている。本開示は、このような新規かつ有用なシステムおよび方法を与える。
本開示は、全身性副作用の減少を伴う、術後疼痛の治療の改善に関する。本開示の一態様は、術後疼痛の治療のための（ｓ）−ケトロラクの経皮送達に関する。本開示の別の態様は、術後疼痛を軽減するために必要とされる（ｓ）−ケトロラクの量を制限するための（ｓ）−ケトロラクの経皮送達のための液体リザーバシステムに関する。
本開示の一態様は、（ｓ）−ケトロラクの経皮投与のための液体リザーバシステムに関する。様々な実施形態において、液体リザーバシステムは、（ｓ）−ケトロラク、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、トリエタノールアミン、ヒドロキシプロピルセルロース、および水に対して実質的に不浸透性であるバッキング層を含む。様々な実施形態の液体リザーバシステムは、液体リザーバ製剤を含んでなる（ｓ）−ケトロラクリザーバ層をさらに含む。いくつかの実施形態では、バッキング層は、液体リザーバシステムの前面または表面を画定する。いくつかの実施形態において、液体リザーバ製剤は、１〜１５重量％の（ｓ）−ケトロラクまたはその塩、１種以上の薬剤可溶化賦形剤、１種以上の浸透促進剤、抗酸化剤、増粘剤、精製水、および緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、液体リザーバ製剤は、液体ゲルである。
いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムは、約５〜約１００μｇ／ｃｍ２／時間の範囲の死体の皮膚表面を通るインビトロ皮膚流束を示す。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムは、約２４時間の使用の間に約２５％以上の（ｓ）−ケトロラクを投与する。
いくつかの実施形態において、リザーバ層のｐＨは３．５〜６．５の範囲にある。いくつかの実施形態において、バッキング層は、閉鎖性であり、膜層に対してヒートシール可能である。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムの基底面面積は、１０〜１００ｃｍ２である。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクは、重量でリザーバ層の２％〜５％を構成する。いくつかの実施形態において、精製水は、重量でリザーバ層の２０％〜６０％を構成する。いくつかの実施形態において、精製水は、重量でリザーバ層の２５％〜５０％を構成する。
いくつかの実施形態において、１種以上の薬剤可溶化賦形剤は、イソプロピルアルコールまたはエタノールのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、イソプロピルアルコールまたはエチルアルコールのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の２５％〜７５％を構成する。いくつかの実施形態において、イソプロピルアルコールまたはエチルアルコールのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の３５％〜６５％を構成する。
いくつかの実施形態において、１種以上の浸透促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、およびプロピレングリコールモノラウレートのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、およびプロピレングリコールモノラウレートのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の０．５％〜１０％を構成する。いくつかの実施形態において、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、およびプロピレングリコールモノラウレートのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の１．５％〜４％を構成する。
いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシトルエンのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシトルエンのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の０．５％〜３％を構成する。いくつかの実施形態において、トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシトルエンのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の０．１％〜０．３％を構成する。
いくつかの実施形態において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースのうちの１つ以上を含む。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の０．５％〜５％を構成する。いくつかの実施形態において、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびカルボキシメチルセルロースのうちの１つ以上は、重量でリザーバ層の１％〜３％を構成する。
いくつかの実施形態において、システムは、微孔性ポリエチレン膜またはエチレン酢酸ビニル膜によって少なくとも部分的に構成された膜層をさらに含む。いくつかの実施形態において、膜層は、９％〜２８％の量の酢酸ビニルを有するエチレン酢酸ビニル膜を含む。
いくつかの実施形態において、膜層の厚さは、０．０２ｍｍ、０．２ｍｍ、またはその間の任意の値である。いくつかの実施形態において、膜層の厚さは、０．０５ｍｍ、０．１５ｍｍ、またはその間の任意の値である。
いくつかの実施形態において、システムは、感圧性接着剤および粘着付与剤で少なくとも一部が構成された接触接着剤層をさらに含む。いくつかの実施形態において、接触接着剤層は、アクリレートコポリマー、シリコーン、またはポリイソブチレン感圧性接着剤のうちの１つ以上、および鉱油またはシリコーン油粘着付与剤のうちの１つ以上から構成されている。いくつかの実施形態において、鉱油またはシリコーン油のうちの１つ以上は、重量で接触接着剤層の１％〜５％を構成する。いくつかの実施形態において、鉱油またはシリコーン油のうちの１つ以上は、重量で接触接着剤層の０．５％〜２％を構成する。
本開示の別の態様は、経皮薬剤送達の方法に関する。様々な実施形態において、方法は、液体リザーバシステムを与えることを含む。様々な実施形態の液体リザーバシステムは、バッキング層、液体リザーバ層、膜層、接触接着剤層、および剥離ライナー層を含む。様々な実施形態の方法は、剥離ライナー層を剥がすことによって液体リザーバシステムから剥離ライナー層を除去することと、バッキング層が患者の皮膚の部分から外側に向くように患者の皮膚の一部の上に液体リザーバシステムを置くことと、バッキング層に圧力を加えて、液体リザーバシステムを患者の皮膚の部分に非永久的に接着させることとをさらに含む。いくつかの実施形態において、液体リザーバ層は、活性薬剤成分、１種以上の浸透促進剤、精製水、抗酸化剤、および緩衝剤を含む。いくつかの実施形態において、活性薬剤成分は、（ｓ）−ケトロラクまたはその塩である。
（ｓ）−ケトロラク液体リザーバシステムの一実施形態の概略側面図である。
（ｓ）−ケトロラク液体リザーバシステムの一実施形態の上面図である。
経皮薬剤送達方法のフローチャートである。
（ｓ）−ケトロラクゲル製剤の皮膚浸透を評価するためのフランツセル拡散システムを示す。
図３のフランツセル拡散システムにおいて死体皮膚に浸透した（ｓ）−ケトロラクゲル製剤（ＫＲＧ−１）または液体リザーバシステム製剤（ＬＲＳ−１、ＬＲＳ−２、ＬＲＳ−３）の定常状態皮膚流束（μｇ／ｃｍ２／ｈ）を表すヒストグラムを示す。
２５℃および４０℃で保存された（ｓ）−ケトロラクゲル製剤（ＫＲＧ−５）の経時的（月）な標識強度のパーセントを表す線グラフを示す。
詳細な説明
上記は要約であり、したがって必然的に詳細に限定されている。本技術の上述の態様、および他の態様、特徴、ならびに利点を、ここで様々な実施形態に関連して説明する。以下の実施形態を含むことは、本発明をこれらの実施形態に限定することを意図するものではなく、むしろ、当業者が本発明を実施および使用できるようにすることを意図するものである。本明細書に提示された対象の精神または範囲から逸脱することなく、他の実施形態を利用し得、改変を行い得る。本明細書に記載され図示されている本開示の態様は、その全てが明示的に企図され、本開示の一部をなす、様々な異なる製剤で構成、組み合わせ、改変、および設計することができる。
図１Ａ〜図１Ｂは、液体リザーバシステム８の様々な実施形態の断面図および上面図をそれぞれ示している。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムは（ｓ）−ケトロラクを経皮投与するように機能する。代替的または追加的に、いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムは、液体鎮痛剤、鎮痛剤、または他の化合物もしくは組成物を投与するように機能する。いくつかの実施形態において、システムは、システムの上側（すなわち最も外側の）層を構成するバッキング層１０、リザーバ層１２、膜層１６、（図１Ｂに示すように）感圧性接着剤としても作用する連続接触接着剤層１４、および剥離ライナー層１８を含む５つの層を含む。他の実施形態において、システムは、液体リザーバシステムの底部周縁部または周辺領域または周辺部の周りに配置された接触接着剤層１４を含む。接触接着剤層は、本開示の本来の範囲および意図から逸脱することなく、任意の形状もしくは任意の構造をとり得るか、または連続的もしくは不連続的であり得ることが、当業者によって理解されるであろう。
いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムの基底面面積は、１０〜１００ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムの基底面面積は、２５〜１００ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムの基底面面積は５０〜１００ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムの基底面面積は７５〜１００ｃｍ２である。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムの基底面面積は１０〜５０ｃｍ２である。
いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムは、長方形、正方形、円形、六角形、または任意の他の形状に類似した形状である。液体リザーバシステムは、本開示の本来の意図から逸脱することなく、任意の形状をとり得ることが、当業者によって理解されるであろう。
いくつかの実施形態において、バッキング層１０は、液体リザーバシステム８に堅さを与える構造層である。いくつかの実施形態において、バッキング層１０は、装着されたときに患者の皮膚から最も遠くに位置する層である、液体リザーバシステムの前面（すなわち、外面）を画定する。バッキング層１０は、閉鎖性であり、そのため、リザーバ層１２内に存在し得る（ｓ）−ケトロラクおよび不活性成分に対して不浸透性である。いくつかの実施形態において、バッキング層１０は、閉鎖性（すなわち、不透水性）材料、例えば、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、または本明細書の他の箇所で与えれているか、もしくは当業者に公知である任意の他の閉鎖性材料のうちの１つ以上からなり得る。さらに、このような実施形態では、リザーバ層１２は、バッキング層１０と膜層１６との間などに配置され、ヒートシールされている。いくつかの実施形態において、バッキング層１０の厚さは、２５μｍ〜２００μｍ、２５μｍ〜１００μｍ、１００μｍ〜２００μｍ、またはそれらの間の任意の厚さ、厚さ範囲、もしくは厚さの部分範囲であり得る。いくつかの実施形態において、バッキング層１０の厚さは、２５μｍ、３０μｍ、３５μｍ、４０μｍ、４５μｍ、５０μｍ、５５μｍ、６０μｍ、６５μｍ、７０μｍ、７５μｍ、８０μｍ、８５μｍ、９０μｍ、９５μｍ、１００μｍ、１０５μｍ、１１０μｍ、１１５μｍ、１２０μｍ、１２５μｍ、１３０μｍ、１３５μｍ、１４０μｍ、１４５μｍ、１５０μｍ、１５５μｍ、１６０μｍ、１６５μｍ、１７０μｍ、１７５μｍ、１８０μｍ、１８５μｍ、１９０μｍ、１９５μｍ、２００μｍ、または任意の好適な厚さである。
いくつかの実施形態において、リザーバ層１２は、薬剤、例えば（ｓ）−ケトロラクのための液体リザーバを与える。いくつかのこのような実施形態では、リザーバ層１２は、例えば、１種以上の薬剤；イソプロピルアルコール；ミリスチン酸イソプロピル；オレイン酸；プロピレングリコールモノラウレート；精製水；トコフェロールまたはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；トリエタノールアミン、トロメタミン、ジメチルアミン、またはエポラミン；およびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシエチルセルロースを含むゲル（均質相）を含む。
いくつかの実施形態において、リザーバ層１２は、液体ゲルを含むか、または液体ゲルからなる。いくつかの実施形態において、液体ゲルは、重量（ｗ／ｗ）で１〜１５％の（ｓ）−ケトロラク；３０〜８０％のイソプロピルアルコールまたはエチルアルコール；０．５〜５％のミリスチン酸イソプロピル；０〜５％のオレイン酸；０．０５〜２％のブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）；緩衝剤またはｐＨ調整剤としての０．５〜５％のトリエタノールアミン、エポラミン、および／またはジエチルアミン；２０〜６０％の精製水；ならびに１％〜５％のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、またはカルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態において、液体ゲルは、３．５〜６．５または４．５〜５．５のｐＨを有する。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、１〜２％、２〜３％、３〜４％、４〜５％、５〜６％、６〜７％、７〜８％、８〜９％、９〜１０％、１０〜１１％、１１〜１２％、１２〜１３％、１３〜１４％、または１４〜１５％の（ｓ）−ケトロラクを含む。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、３０〜４０％、４０〜５０％、５０〜６０％、６０〜７０％、または７０〜８０％のイソプロピルアルコールまたはエチルアルコールを含む。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２〜３％、３〜４％、４〜５％、またはそれらの間の任意の部分範囲のミリスチン酸イソプロピルを含む。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、０．０％、０．１％、０．２％、０．３％、０．４％、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２〜３％、３〜４％、４〜５％、またはそれらの間の任意の部分範囲のオレイン酸を含む。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、０．０５％、０．０６％、０．０７％、０．０８％、０．０９％、０．１％、０．１１％、０．１２％、０．１３％、０．１４％、０．１５％、０．１６％、０．１７％、０．１８％、０．１９％、または２％のブチル化ヒドロキシトルエンを含む。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２〜３％、３〜４％、４〜５％、またはそれらの間の任意の部分範囲のトリエタノールアミン、エポラミン、および／またはジエチルアミンを含む。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、１％、２％、１〜２％、２〜３％、３〜４％、または４〜５％のヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、および／またはカルボキシメチルセルロースを含む。
一実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、ｗ／ｗで、３．２％の（ｓ）−ケトララク酸；４６．９％のイソプロピルアルコール；１．１％のミリスチン酸イソプロピル；０．０７％のブチル化ヒドロキシトルエン；１．１％のトリエタノールアミン；４５．６％の精製水；および２％のヒドロキシプロピルセルロースをｐＨ４．９で含む。
一実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、ｗ／ｗで、２．９％の（ｓ）−ケトララク酸；５３．９％のイソプロピルアルコール；１．５％のミリスチン酸イソプロピル；０．１％のブチル化ヒドロキシトルエン；１．５％のエポラミン；３８．１％の精製水；および２％のヒドロキシプロピルセルロースをｐＨ５．６で含む。
一実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、ｗ／ｗで、２．９％の（ｓ）−ケトララク酸；５４．１％のイソプロピルアルコール；１．７％のミリスチン酸イソプロピル；２％のオレイン酸；０．１％のブチル化ヒドロキシトルエン；１．４％のトリエタノールアミン；３５．９％の精製水；および２％のヒドロキシプロピルセルロースをｐＨ４．９で含む。
一実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、ｗ／ｗで、３％の（ｓ）−ケトララク酸；５６．６％のイソプロピルアルコール；２％のミリスチン酸イソプロピル；０．１％のブチル化ヒドロキシトルエン；１．１％のトリエタノールアミン；３５．９％の精製水；および１．５％のヒドロキシプロピルセルロースをｐＨ４．９で含む。
一実施形態において、（ｓ）−ケトロラクゲル製剤は、ｗ／ｗで、２．９％の（ｓ）−ケトララク酸；４６．８％のイソプロピルアルコール；１．２％のミリスチン酸イソプロピル；０．０６％のブチル化ヒドロキシトルエン；１．１％のトリエタノールアミン；４５．９％の精製水；および２％のヒドロキシプロピルセルロースをｐＨ４．９で含む。
いくつかの実施形態において、膜層１６は、微孔性ポリプロピレン膜、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）膜、または超高分子量ポリエチレン（例えば、Solupor-10P05A）を含む。いくつかの実施形態において、ＥＶＡ膜は、１〜３０％の酢酸ビニルを含み、一実施形態において、ＥＶＡ膜は、４〜２８％の酢酸ビニルを含む。いくつかの実施形態において、ＥＶＡ膜は、１％、２％、３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、または３０％の酢酸ビニルを含む。さらに、いくつかの実施形態において、膜層１６の厚さは、０．０２〜０．２ｍｍの範囲にあり、一実施形態において、膜層１６の厚さは、０．０２〜０．１ｍｍまたは０．１〜０．２ｍｍの範囲にある。いくつかの実施形態において、膜層１６の厚さは、０．０２ｍｍ、０．０４ｍｍ、０．０６ｍｍ、０．０８ｍｍ、０．１ｍｍ、０．２ｍｍ、０．４ｍｍ、０．６ｍｍ、０．８ｍｍ、１ｍｍ、１．１ｍｍ、１．２ｍｍ、１．４ｍｍ、１．６ｍｍ、１．８ｍｍ、または２ｍｍである。いくつかの実施形態において、膜層１６は高度に多孔質である。いくつかのこのような実施形態において、膜層１６は、５０％を超える多孔質、６０％を超える多孔質、７０％を超える多孔質、８０％を超える多孔質、９０％を超える多孔質、または９５％を超える多孔質である。
いくつかの実施形態において、接触接着剤層１４は、使用者の皮膚表面（例えば、腕、脚、手、腹、胸、背中など）に接触して付着するように構成されている。いくつかのこのような実施形において、接触接着剤層１４は、感圧性接着剤、例えば、アクリレート（例えば、Duro-Tak 2516, Duro-Tak 900A, Duro-Tak 9301, Duro-Tak 4098）、シリコーン、ポリイソブチレン、もしくはそれらの任意の組み合わせ、および／または粘着付与剤、例えば、鉱油もしくはシリコーン油を含む。
いくつかの実施形態において、患者の皮膚表面に液体リザーバシステム８を貼付する前に、液体リザーバシステム８は、接触接着剤層１４の基底面、底面、またはベース面を被覆する剥離ライナー層１８を含む。いくつかのこのような実施形態において、剥離ライナー層１８は、使用するまで接触接着剤層１４を保護および／または被覆するように機能する。いくつかの実施形態において、剥離ライナー層１８を接触接着剤層１４から除去して基底面を露出させ、液体リザーバシステム８を皮膚に接着させる。いくつかのこのような実施形態において、剥離ライナー層１８は、接触接着剤層１４を露出させるために使用前に、液体リザーバシステム８から剥離可能であるか、そうでなければ除去可能である。剥離ライナー層１８は、１種以上の薬剤、例えば、（ｓ）−ケトロラク；イソプロピルアルコール；ミリスチン酸イソプロピル；オレイン酸；プロピレングリコールモノラウレート；水；トコフェロール；ＢＨＴ；トリエタノールアミン；トロメタミン；ジメチルアミン；エポラミン；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；鉱油；および／またはシリコーン油に対して実質的に不浸透性であるポリマー、例えばポリエステルを含む。
いくつかの実施形態において、（ｓ）−ケトロラク組成物は、１種以上の不活性成分を含む。いくつかのこのような実施形態において、不活性成分は、浸透促進剤、抗酸化剤、増粘剤、精製水、および緩衝剤のうちの１つ以上を含み得る。
いくつかのこのような実施形態において、薬剤可溶化賦形剤は、イソプロピルアルコールもしくはエタノール、またはそれらの任意の組み合わせである。
いくつかのこのような実施形態において、浸透促進剤は、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコールモノラウレート、またはそれらの任意の組み合わせである。他の実施形態において、任意の他の好適な浸透促進剤または浸透促進剤の組み合わせが使用され得る。
いくつかの実施形態において、抗酸化剤は、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、任意の他の好適な抗酸化剤または抗酸化剤の組み合わせが使用され得る。
いくつかの実施形態において、増粘剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、任意の他の好適な増粘剤または増粘剤の組み合わせが使用され得る。
いくつかの実施形態において、緩衝剤は、トリエタノールアミン、エポラミン、ジエチルアミン、トロメタミン、またはそれらの組み合わせである。他の実施形態において、任意の他の好適な緩衝剤または緩衝剤の組み合わせが使用され得る。
いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約５〜約１００μｇ／ｃｍ２／時間の範囲のインビトロでの定常状態（ｓ）−ケトロラク皮膚流束を示す。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約５〜約５０μｇ／ｃｍ２／時間の範囲のインビトロでの定常状態（ｓ）−ケトロラク皮膚流束を示す。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約５０〜約１００μｇ／ｃｍ２／時間の範囲のインビトロでの定常状態（ｓ）−ケトロラク皮膚流束を示す。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約２５〜約１００μｇ／ｃｍ２／時間の範囲のインビトロでの定常状態（ｓ）−ケトロラク皮膚流束を示す。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約５〜約７５μｇ／ｃｍ２／時間の範囲のインビトロでの定常状態（ｓ）−ケトロラク皮膚流束を示す。
さらに、いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約２４時間の使用の間にリザーバシステム中の約２５％以上の（ｓ）−ケトロラクを投与する。さらに、いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約２４時間の使用の間にリザーバシステム中の約１０％以上の（ｓ）−ケトロラクを投与する。さらに、いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約２４時間の使用の間にリザーバシステム中の約１５％以上の（ｓ）−ケトロラクを投与する。さらに、いくつかの実施形態において、液体リザーバシステム８は、約２４時間の使用の間にリザーバシステム中の約５０％以上の（ｓ）−ケトロラクを投与する。
図２に示されるように、中等度から重度の疼痛を経皮的および／または局所的に治療する方法は、機能ブロックＳ１００に示されているように、バッキング層、液体リザーバ層、膜層、接触接着剤層、および剥離ライナー層から構成される液体リザーバシステムを与えることを含む。いくつかの実施形態において、液体リザーバ層は、活性薬剤成分、１種以上の浸透促進剤、抗酸化剤、水、および緩衝剤（すなわちｐＨ調整剤）を含んでなる。いくつかの実施形態において、活性薬剤成分は、少なくとも（ｓ）−ケトララクを含む。いくつかの実施形態において、与えられる液体リザーバシステムは、上記の実施形態のシステムのうちのいずれか１つを含む。機能ブロックＳ１１０〜Ｓ１３０に示されているように、疼痛治療法は、剥離ライナー層を剥がすことによって液体リザーバシステムから剥離ライナー層を除去すること（Ｓ１１０）と、バッキング層が患者の皮膚の部分から外側に向くように患者の皮膚の一部の上に液体リザーバシステムを置くこと（Ｓ１２０）と、バッキング層に圧力を加えて、液体リザーバシステムを患者の皮膚の部分に非永久的に接着させること（Ｓ１３０）とをさらに含む。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムは、長期間患者の皮膚に接着したままである。いくつかの実施形態において、液体リザーバシステムは、２４時間以上患者の皮膚に接着したままである。
実施例用（ｓ）−ケトララクゲル製剤組成物
表１に示されている５種の（ｓ）−ケトロラクゲル製剤を、以下に記載の種々の実施例において試験した。（ｓ）−ケトララクゲル製剤を、以下に従って調製した。
溶液１：イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、ＢＨＴ、およびいくつかの実施形態ではオレイン酸を混合して透明な溶液を形成した。
溶液２：特定の量の（ｓ）−ケトロラクを溶液１に加え、透明溶液が得られるまで約３５℃で加熱した。
溶液３：精製水およびトリエタノールアミンまたはエポラミンを混合し、約３０秒間ボルテックスした。
溶液４：溶液２および３を混合し、オービタルシェーカーに置き、約１時間穏やかに振盪した。酸（例えば、ＨＣｌ）または塩基（例えば、トリエタノールアミン、エポラミン）を用いて、溶液４のｐＨを約５．０（範囲４．５〜５．５）に調整した。ＨＰＣ−Ｈなどの増粘剤を溶液４に添加し、手持ち式小型プロペラミキサーを用いて約１分間直ちに分散させた後、オービタルシェーカーに一晩入れて均一な透明ゲルを得た。均一なゲルの最終ｐＨをｐＨメーターを用いて測定した。
表１ （ｓ）−ケトララクゲル製剤組成物
実施例用（ｓ）−ケトララク液体リザーバシステム組成物
表２に示されている５種の液体リザーバーシステム（ＬＲＳ）を、以下に記載の種々の実施例において試験した。剥離ライナー層の剥離面に感圧性接着剤溶液を塗布し、直ちに手持ち式乾燥機で約１分間乾燥させた後、約１時間空気乾燥させた。接着フィルムの乾燥した接着剤コーティング重量は、約３〜４ｍｇ／ｃｍ２であると測定された。次いで、乾燥したフィルムをヒートシール可能な微多孔膜（例えば、Solupor（登録商標））に積層して、制御された膜積層体（ＣＭＬ）フィルムを形成した。微多孔膜（Solupor）またはＣＭＬのＥＶＡの上に不浸透性のヒートシール可能なバッキングフィルムを置き、３辺をヒートシールし、液体ゲルの挿入のために第４の面を開いたままにすることによって、長方形ポーチを作製した。既知の量の液体ゲルをシリンジで取り出し、長方形ポーチの内側に分注し、開口を直ちにヒートシールしてＬＲＳを形成した。次いで、ＬＲＳをポリエステルポーチに入れ、次いでポーチもヒートシールした。皮膚流束実験およびＬＲＳパッチの他の特徴付けを行う前に、ＬＲＳ中のゲルを２日間以上平衡化した。
表２ （ｓ）−ケトララク液体リザーバシステム組成物
実施例１
（ｓ）−ケトロラクゲル製剤のインビトロ皮膚浸透試験を、図３に示されているフランツセル拡散システムを用いて行った。フランツセル拡散システムは、２つのチャンバ、すなわち、ドナーチャンバおよび０．７９ｃｍ２の拡散領域を有するレシーバチャンバを含む。約３ｃｍ２の死体皮膚（アリゾナ州フェニックスのScience Care）を打ち抜き、軽く圧力をかけて皮膚の角質層側に同じサイズの（貼付前に剥離ライナーを除去した）ＬＲＳパッチを貼り、皮膚とパッチとの十分な接触を確保した。次に、パッチ側がドナーチャンバに向くように、皮膚をレシーバチャンバ上に置き、Ｏリングをレシーバチャンバの上部に置いた。次いで、ドナーチャンバをレシーバチャンバ上に置き、しっかりと締め付けた。ベースラインのゲル皮膚浸透実験では、既知の量のゲルを、皮膚の角質層と接触させたドナーチャンバに塗布した。フランツセル拡散システムのレシーバチャンバを、アジ化ナトリウム含有リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）で満たし、小さな磁気撹拌子をレシーバチャンバに入れた。次いで、図３に示されている、組み立てたＦｒａｎｚセル拡散システムを、約２００ｒｐｍの混合速度の高温磁気撹拌プレート上に置き、レシーバ流体温度を３２℃に維持した。所定の時間に、流体の全てをレシーバチャンバから出して空にし、次いで新鮮なＰＢＳで再充填した。サンプルを以下の間隔で採取した：０時間（（ｓ）−ケトロラクの非存在を確認するため）、次いで４時間、８時間、１６時間、および２４時間。紫外線（ＵＶ）光検出を用いる高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用して皮膚サンプルを（ｓ）−ケトロラクについて分析した。３つ以上の拡散セルを、試験した各ゲルまたはパッチ製剤のために使用した。死体皮膚を透過した（ｓ）−ケトロラクの累積量を時間関数としてプロットした。皮膚流束（μｇ／ｃｍ２／時間）を、皮膚を透過した累積量（μｇ／ｃｍ２）対時間のプロットの直線勾配から求めた。遅延時間を直線勾配のｘ軸切片から求めた。
５つの液体ゲル製剤からの（ｓ）−ケトロラクの平均皮膚流束が表３に要約されている。表３に示されている値は、ｎ＝３の実験の結果である。製剤ＫＲＧ−１およびＫＲＧ−５は、製剤組成が非常に類似しているので、類似の皮膚流束を示した。ＫＲＧ−２およびＫＲＧ−３製剤は、緩衝剤、オレイン酸、およびゲルｐＨ値の差異（５．６対４．９）を除いて比較的類似していたが、皮膚流束は、ＫＲＧ−３よりもＫＲＧ−２の方が約５０％低かった。これは、より低いｐＨ（例えば、ＫＲＧ−３のｐＨ４．９）での非荷電種および親油性種とは対照的に、より高いｐＨ（例えば、ＫＲＧ−２のｐＨ５．６）での（ｓ）−ケトロラクの高いイオン化のために、イオン種の浸透が低いためであると考えられる。ＫＲＧ−４皮膚流束はＫＲＧ−３よりも低かったが、これは、ＫＲＧ−４ではイソプロピルアルコール含有量の重量パーセントがより高いためと考えられる。ＫＲＧ−５の浸透度が高いため、表４および実施例２〜３に示されているように、さらなる実験のためにＫＲＧ−５を選択した。
表３ ゲル製剤からの死体皮膚を通る（ｓ）−ケトロラク平均皮膚流束
（ｓ）−ケトロラク液体リザーバシステム組成物の平均皮膚流束が表４に要約されている。表４に示されている結果は、ｎ＝３の実験の結果である。平均値の標準偏差は２０％未満であった。ＬＲＳ−１からの平均皮膚流束は、ＬＲＳ−２およびＬＲＳ−３よりも数倍低く、ポリエチレンを膜層に組み込むことは、ＥＶＡと比較して、死体皮膚を通る（ｓ）−ケトロラクの浸透を促進するか、または少なくとも阻害しないことを示唆している。図４に示されている棒グラフは、ＫＲＧ−１、ＬＲＳ−１、ＬＲＳ−２、およびＬＲＳ−３からの平均皮膚流束を比較する。ＬＲＳ−２およびＬＲＳ−３は非常に類似の平均皮膚流束を示したが、これは、これらのパッチでは、皮膚と接触している接触接着剤層組成物だけが異なるためである。
表４ 液体リザーバシステムからの死体皮膚を通る（ｓ）−ケトロラク平均流束
実施例２
（ｓ）−ケトロラクゲル（ＫＲＧ−５）の安定性を、２つの別々の安定性チャンバを用いて２５℃および４０℃で測定した。安定性サンプルを、以下の時点：０、１、２、３、および７ヶ月で採取した。簡単に述べると、正確に秤量された量のサンプルを、適当な量の希釈されていないメタノールを含むシンチレーションバイアルに入れ、約３０秒間ボルテックスし、オービタルシェーカーで約２時間振盪した後、ＨＰＬＣに注入し、薬剤および関連物質（すなわち、ＲＳ、不純物）について分析した。
図５は、ＫＲＧ−５ゲルの２５℃および４０℃での７ヶ月間の安定性を示す。７ヶ月の期間の間、２５℃および４０℃で、（ｓ）−ケトロラクの標識強度のパーセントに有意な変化は観察されなかった。
（ｓ）−ケトロラク（ＫＴ）および関連物質（ＲＳ）の面積パーセント（面積％）が表５〜６に要約されている。ゲル製剤（図５）および液体リザーバシステム（図６）の両方で示されているように、２５℃の保存条件下で、ＲＳはほとんど観察されず、４０℃ではＲＳの経時的なわずかな増加が観察された。ＲＳは、（ｓ）−ケトロラク遊離酸とイソプロピルアルコールとのエステル化によって形成された（ｓ）−ケトロラクイソプロピルエステルであると仮定される。
表５ ゲル製剤からの（ｓ）−ケトラクの不純物プロファイル
表６ 液体リザーバシステムからの（ｓ）−ケトラクの不純物プロファイル
実施例３
表７に示されているように、皮膚刺激試験を、２．９％の（ｓ）−ケトロラク（表１のＫＲＧ−５）ＬＲＳ（表２のＬＲＳ−３）（試験群または活性群）、０％の（ｓ）−ケトロラクＬＲＳ（プラセボ群または陰性対照群）、および５％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）（陽性対照群）を用いて行った。ニュージーランドウサギを皮膚刺激試験に使用した。５匹のウサギを使用し、各ウサギはプラセボＬＲＳ、活性型ＬＲＳ、および陽性対照（５％ＳＤＳ）を受けた。簡単に述べると、ウサギの毛をパッチ貼付前にトリマーを用いて注意深く剃毛した。皮膚表面を摩擦アルコールを用いて洗浄し、乾燥させた。３つの試験ＬＲＳを５匹のウサギのそれぞれに別々に貼付し、すぐに医療用テープで包んだ。２４時間後、テープおよびパッチを除去し、貼付部位を、紅斑および浮腫について標準的な視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）を用いてスコア化した。皮膚刺激（紅斑および水腫の両方）のスコア化には、以下のＶＡＳ尺度を用いた：０：なし；１：わずか；２：軽度；３：中等度；４：重度。表７に示すように、ｎ＝５で平均スコアを求めた。３％の（ｓ）−ケトロラクを含んでなるパッチでは有意な刺激は観察されなかった。さらに、プラセボと活性パッチとの間の刺激スコアに有意差はなく、（ｓ）−ケトロラクは非刺激性であることが示唆された。一方、陽性対照としてのＳＤＳ５％は、軽度から中等度の皮膚刺激（紅斑および浮腫）を示し、実験パラメータが適切に設定されたことを示している。
表７ 活性およびプラセボ（ｓ）−ケトロラク液体リザーバシステムについての皮膚刺激スコア
別段の定めがない限り、本明細書で使用される各技術用語または科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。
明細書および特許請求の範囲で使用されている場合、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないことが明らかな場合を除き、単数および複数の言及の両方を含む。例えば、用語「リザーバ層」は、複数のリザーバ層を含み得、複数のリザーバ層を含むことが意図されている。時々、特許請求の範囲および開示は、「複数の」、「１つ以上の（one or more）」、または「１つ以上の（at least one）」などの用語を含む場合があるが、このような用語がないことは、複数が考えられていないことを意味するものではなく、複数が考えられていないことを意味すると解釈されるべきではない。
用語「約」または「およそ」は、（例えば、長さまたは重量パーセントを定義するために）数値指定または範囲の前に使用される場合、（＋）または（−）５％、１％、または０．１％変化し得る近似を示す。本明細書で与えられる全ての数値範囲は、記載された始まりと終わりの数を含む。用語「実質的に」は、デバイス、物質、または組成物の大部分（すなわち、５０％超）または本質的に全てを示す。
本明細書で使用される場合、用語「含んでなる（comprising）」または「含んでなる（comprises）」は、システム、組成物、製剤、または方法が列挙された要素を含み、任意の他の要素をさらに含み得ることを意味することが意図されている。「から本質的になる」とは、システム、組成物、製剤、または方法が列挙された要素を含み、記載された目的のための組み合わせにとって本質的に重要な他の要素を排除することを意味するものとする。したがって、本明細書で定義される要素から本質的になる製剤は、請求項に係る本発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない他の化合物または物質を排除するものではない。「からなる」とは、システム、組成物、製剤、または方法が列挙された要素を含み、些細なまたは重要でない要素またはステップ以上のものを排除することを意味するものとする。これらの移行句の各々によって定義される実施形態は、本開示の範囲内にある。
本明細書に含まれる実施例および図解は、対象が実施され得る特定の実施形態の例証として示され、限定的なものではない。本開示の範囲から逸脱することなく、構造的および論理的な置換および変更を行うことができるように、他の実施形態を利用および導出することができる。本発明の対象のこのような実施形態は、２つ以上が実際に開示されている場合には、本明細書において個々に、またはまとめて、「発明」という用語で呼ばれ得るが、これは、単に便宜上のことであり、本出願の範囲を何れかの単一の発明または発明の概念に自発的に限定しようとするものではない。したがって、特定の実施形態を本明細書に図示し説明してきたが、示された特定の実施形態に代えて、同じ目的を達成するために計算された任意の構成を用い得る。本開示は、様々な実施形態の全ての応用または変形を包含することが意図されている。上記の実施形態の組み合わせ、および本明細書に具体的に記載されていない他の実施形態は、上記の説明を検討することにより当業者に明らかとなるであろう。

Claims (30)

  1. （ｓ）−ケトロラクの経皮投与のための液体リザーバシステムであって、
    （ｓ）−ケトロラク、イソプロピルアルコール、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、トリエタノールアミン、ヒドロキシプロピルセルロース、および水に対して実質的に不浸透性のバッキング層であって、前記液体リザーバシステムの表面を画定する、前記バッキング層と、
    液体リザーバゲル製剤を含んでなる（ｓ）−ケトロラクリザーバ層であって、前記液体リザーバゲル製剤が、
    １〜１５重量％の（ｓ）−ケトロラク、
    １種以上の薬剤可溶化賦形剤、
    １種以上の浸透促進剤、
    抗酸化剤、
    増粘剤、
    精製水、および
    緩衝剤
    を含んでなる、前記（ｓ）−ケトロラクリザーバ層と
    を含んでなる、前記システム。
  2. 前記液体リザーバシステムが、５〜１００μｇ／ｃｍ２／時間の範囲の死体の皮膚表面を通るインビトロ皮膚流束を示す、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  3. 前記１種以上の薬剤可溶化賦形剤が、イソプロピルアルコールおよびエタノールからなる群から選択される、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  4. 前記（ｓ）−ケトロラクが、重量で前記液体リザーバゲル製剤の２％〜５％を構成する、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  5. 前記１種以上の薬剤可溶化賦形剤が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の２５％〜７５％を構成する、請求項３に記載の液体リザーバシステム。
  6. 前記１種以上の薬剤可溶化賦形剤が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の３０％〜６５％を構成する、請求項３に記載の液体リザーバシステム。
  7. 前記精製水が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の２０％〜７０％を構成する、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  8. 前記精製水が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の３５％〜５５％を構成する、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  9. 前記液体リザーバゲル製剤のｐＨが３．５〜６．５の範囲にある、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  10. 前記バッキング層が閉鎖性であり、膜層に対してヒートシール可能である、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  11. 前記液体リザーバシステムの基底面面積が１０〜１００ｃｍ２である、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  12. 種々の量の酢酸ビニルを含む微孔性ポリエチレン膜またはエチレン酢酸ビニル膜を含んでなる膜層をさらに含んでなる、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  13. ９％〜２８％の量の酢酸ビニルを含むエチレン酢酸ビニル膜を含んでなる膜層をさらに含んでなる、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  14. 前記１種以上の浸透促進剤が、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、プロピレングリコールモノラウレート、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  15. 前記ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、およびプロピレングリコールモノラウレートのうちの１つ以上が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の０．５％〜１０％を構成する、請求項１２に記載の液体リザーバシステム。
  16. 前記ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、およびプロピレングリコールモノラウレートのうちの１つ以上が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の１．０％〜４％を構成する、請求項１２に記載の液体リザーバシステム。
  17. 前記抗酸化剤が、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  18. 前記トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシトルエンのうちの１つ以上が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の０．５％〜３％を構成する、請求項１７に記載の液体リザーバシステム。
  19. 前記トコフェロールおよびブチル化ヒドロキシトルエンのうちの１つ以上が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の０．１％〜０．３％を構成する、請求項１７に記載の液体リザーバシステム。
  20. 前記増粘剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  21. 前記ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースのうちの１つ以上が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の０．５％〜５％を構成する、請求項２０に記載の液体リザーバシステム。
  22. 前記ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、およびヒドロキシエチルセルロースのうちの１つ以上が、重量で前記液体リザーバゲル製剤の１％〜３％を構成する、請求項２０に記載の液体リザーバシステム。
  23. ４％〜２８％の酢酸ビニルを含有する微孔性ポリエチレン膜またはエチレン酢酸ビニル膜を含んでなる膜層をさらに含んでなる、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  24. 前記膜層の厚さが０．０２〜０．２ｍｍである、請求項２３に記載の液体リザーバシステム。
  25. 前記膜層の厚さが０．０５〜０．１５ｍｍである、請求項２３に記載の液体リザーバシステム。
  26. アクリレートコポリマー、シリコーン、ポリイソブチレン感圧性接着剤、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される接着剤;ならびに鉱油およびシリコーン油からなる群から選択される粘着付与剤
    を含んでなる連続性または周辺性の接触接着剤層をさらに含んでなる、請求項１に記載の液体リザーバシステム。
  27. 前記鉱油および前記シリコーン油のうちの１つ以上が、重量で前記接触接着剤層の１％〜５％を構成する、請求項２６に記載の液体リザーバシステム。
  28. 前記鉱油および前記シリコーン油のうちの１つ以上が、重量で前記接触接着剤層の０．５％〜２％を構成する、請求項２６に記載の積層複合材。
  29. 経皮薬剤送達方法であって、
    バッキング層と、液体リザーバ層と、膜層と、接触接着剤層と、剥離ライナー層とを含んでなる液体リザーバシステムを与えることであって、前記液体リザーバ層が、活性薬剤成分、１種以上の薬剤可溶化賦形剤、１種以上の浸透促進剤、抗酸化剤、精製水、および緩衝剤を含んでなることと、
    前記剥離ライナー層を剥がすことによって前記液体リザーバシステムから前記剥離ライナー層を除去することと、
    前記バッキング層が患者の皮膚の部分から外側に向くように前記患者の皮膚の一部の上に前記液体リザーバシステムを置くことと、
    前記バッキング層に圧力を加えて、前記液体リザーバシステムを前記患者の皮膚の部分に非永久的に接着させること
    を含んでなる、前記方法。
  30. 前記活性薬剤成分が（ｓ）−ケトロラクまたはその塩である、請求項２９に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113679676A (zh) * 2020-05-19 2021-11-23 南京海融医药科技股份有限公司 一种左酮咯酸的药物组合物及其制备方法

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) * 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
JP3477211B2 (ja) * 1992-05-22 2003-12-10 久光製薬株式会社 ケトロラック含有リザーバー型貼付剤
AU5450494A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Transdermal delivery of ketorolac
US10179159B2 (en) * 1999-10-22 2019-01-15 Scott Wepfer Topical anesthetic formulation
US20030104041A1 (en) * 1999-12-16 2003-06-05 Tsung-Min Hsu Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers
PL378076A1 (pl) * 2003-02-07 2006-02-20 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermalny system terapeutyczny nadający się do użycia ciepła w celu przyspieszenia przenikania substancji czynnych i jego zastosowanie
TW200616589A (en) * 2004-10-08 2006-06-01 Noven Pharma Transdermal delivery of drugs based on crystal size
CN101277686A (zh) * 2005-08-03 2008-10-01 华生实验室公司 促进药物透皮渗透的制剂和方法

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