KR20080077998A - 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 경피 투여하는 방법 및 그방법에 사용하기 위한 경피 조성물들 - Google Patents

인돌 세로토닌 수용체 효능제를 경피 투여하는 방법 및 그방법에 사용하기 위한 경피 조성물들 Download PDF

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쿠니오 요네토
카츄유키 이누
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테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드
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Abstract

예를 들면, 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 치료를 요하는 개체에게 제공하기 위해, 치료량의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 치료를 요하는 개체에게 전달하는 방법이 제공된다. 또한, 상기 방법을 실시하는 데 그 용도를 찾을 수 있는 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 포함하는 경피 제형이 제공된다.

Description

인돌 세로토닌 수용체 효능제를 경피 투여하는 방법 및 그 방법에 사용하기 위한 경피 조성물들 {METHOD OF TRANSDERMALLY ADMINISTERING AN INDOLE SEROTONIN RECEPTOR AGONIST AND TRANSDERMAL COMPOSITIONS FOR USE IN THE SAME}
35 U.S.C.§119(e)에 따라, 본 출원은 2005년 12월 20일자로 출원된 미합중국 가특허 출원 제60/752,767호 및 2006년 4월 6일자로 출원된 미합중국 가특허 출원 제60/790,451호의 출원일에 대한 우선권을 주장하며; 이들 개시내용을 본원에 참고 문헌으로서 인용한다.
세로토닌 (5-히드록시트립타민; 5HT)의 개질된 형태들인 트립탄-유형 약물들은 편두통 치료를 위해 개발되어 왔다. 트립탄-유형 약물들은 수용체-선택적 특성들을 나타내는 세로토닌 작용제이다. 트립탄-유형 약물들의 주요 작동 메카니즘은 여전히 연구 중이지만, 이들은 뇌 혈관 및 3차 신경들에 존재하는 세로토닌 5-HT1B, 5HT1D, 5HT1F 수용체들을 통해 3차 신경 말단들의 과다 활성을 억제함으로써; 및 혈관 근처의 염증, 과투명성 및 혈관 확장을 억제함으로써, 편두통의 여러 증상들을 완화시키는 것으로 이해된다.
다양한 제형들, 이를 테면 주사 제형, 구강 제형(예를 들면, 테블릿), 및 코 제형(예를 들면, 코 비제(nasal drops))은 트립탄-유형 약물들의 투여용으로 개발 되어왔다. 그럼에도, 트립탄-유형 약물들을 위한 신규 전달 시스템의 개발에 지속적인 관심이 있다.
예를 들면, 치료 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 치료를 요하는 개체에게 제공하기 위해, 치료량의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 치료를 요하는 개체에게 경피 전달하는 방법이 제공된다. 또한, 상기 방법을 실시하는 데 그 용도를 찾을 수 있는 인돌 세로토닌 수용체 효능제의 경피 제형이 제공된다.
도 1은 본 발명에 따른 경피 패치 제제의 단면도를 제공하는 도면.
도 2 및 3은 아래 실험 부분에 보고된 결과들을 그래프로 나타내는 도면.
정의
본원에 사용된 "두통"이라는 용어는 편두통, 군발성 두통(cluster headaches), 반향 두통(rebound headaches), 및 지속적 두통(status migrainosus)을 포함한다. "편두통"은 보통 4시간 내지 72시간 지속되는 보편적으로 심하게 한쪽으로 욱신거리는 두통이고, 종종 다음 증상들: 즉, 오심, 구토, 빛 또는 소리에 예민함 중의 1개 이상을 포함한다. "반향", "재발", "회귀", "후속", 또는 "2차" 두통이라는 여러 가지 교환 가능한 용어로서 "재발 두통"은 초기 고통 완화를 겪은 후 편두통 환자들이 경험하는 두통들을 의미한다. 재발 두통은 편두통으로부터 초기 고통 완화 후 1 내지 24시간 내에 발생할 수 있다. 지속적 편두통은 종종 편두통 병력을 갖는 환자가 연속적인 편두통으로 고통받는 상태를 의미한다. 지속적 편두통에서, 통증은 전형적이고, 일측성이고, 욱신거림이고, 환자는 종종 신체가 자유롭지 못하다.
본원에 사용된 바의 "인돌 세로토닌 수용체 효능제"라는 용어는 "트립탄-유형 약물"과 교환 가능하게 사용되고, 5-HT1B 수용체, 5HT1D 수용체, 및 5HT1F 수용체 중의 1개 이상에 대한 친화도를 갖고; 뇌혈관의 혈관 수축 및/또는 염증 전 뉴로펩티드 방출에 영향을 미치는 약물을 의미한다. 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 아래 더욱 상세히 기재되는 바와 같이 인돌-3-알킬아민 구조물을 포함한다.
본 발명이 더욱 상세히 개시되기 전에, 본 발명은 개시된 특정 구체예들로 제한되지 않고, 물론 변화할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 특정 실시예들을 개시할 목적이고, 본 발명의 범위는 첨부된 특허 청구의 범위에 의해서만 제한될 것이므로 제한되도록 의도되지 않음을 이해해야 한다.
일정 범위의 수치가 제공되지만, 문맥이 분명히 달리 지시하지 않는 한, 그 범위의 상한치 내지 하한치에서 하한치의 십분의 일 단위까지의 각각의 개입하는 값, 및 임의의 다른 언급된 또는 그 언급된 범위의 개입 값이 본 발명에 포함되는 것을 이해해야 한다. 이들 유사한 범위들의 상한치 및 하한치들은 더 작은 범위들 내에 독립적으로 포함될 수 있고, 또한 본 발명에 포함되고, 진술된 범위 내의 임의의 구체적으로 배제되는 한계치에 적용된다. 진술된 범위가 그 한계치들 중의 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 그 포함된 한계치들 중의 하나 또는 모두를 배제한 범위 역시 본 발명에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 기술을 가진 자들이 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 발명에 개시된 것들과 유사하거나 또는 등가인 임의의 방법들 및 물질들은 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수도 있고, 대표적이고 예시적인 방법들 및 물질들이 이하 개시된다.
임의의 공개 문헌의 인용은 그 출원일 이전의 그의 개시에 대한 것으로, 본 발명이 선행 발명 덕택에 그러한 공개에 선행하는 권리를 부여받지 않음을 인정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 더욱이, 제공된 공개일들은 독립적으로 확인될 필요가 있는 실제 공개 일들과 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이 및 첨부된 특허 청구의 범위에서와 같이, "하나의", "1개의", "그"와 같은 단수 형태들은 문맥이 달리 명백히 지시하지 않는 한 복수개의 지시 대상들을 포함한다. 또한, 특허 청구의 범위는 임의의 선택적인 요소를 배제하도록 초안될 수 있음이 주지된다. 그와 같이, 이 문헌은 특허 청구된 요소들의 인용과 연관된 "단독으로", "유일한" 등과 같이 배타적인 용어의 사용 또는 "부정적인" 제한의 사용에 선행하는 토대로서 작용하도록 의도된다.
당업계의 숙련자들이 이 명세서를 판독함에 따라 명백해지는 바와 같이, 본원에 개시되고 예시된 개개의 구체예들 각각은 본 발명의 범위 또는 정신에서 벗어나지 않는 임의의 다른 여러 가지 구체예들의 특징들로부터 용이하게 분리된 형태일 수 있거나 또는 그와 조합될 수 있는 별개의 성분들 및 특징들을 갖는다. 임의의 인용된 방법은 인용된 사건들의 순서로 또는 논리적으로 가능한 임의의 다른 순서로 수행될 수 있다.
상세한 설명
예를 들면 치료 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 그를 필요로 하는 개체에게 제공하기 위해, 치료량의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 치료를 요하는 개체에게 경피적으로 전달하는 방법들이 제공된다. 또한, 본 발명의 방법들을 실시하는데 그 용도를 찾을 수 있는 인돌 세로토닌 수용체 효능제들의 경피 제형들이 제공된다.
본 발명을 추가로 개시하는 데 있어서, 방법의 구체예들이 먼저 더욱 상세히 검토될 것이고, 이어서 그 방법들의 구체예들을 실시하는데 그 용도를 찾을 수 있는 여러 가지 경피 제형들의 국면들을 고찰한다.
방법들
본 발명은 치료량의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 그를 요하는 개체에게 전달하는 방법을 제공한다. 이 방법들의 국면들은 개체의 국소 표면을 인돌 세로토닌 수용체 효능제의 적절한 제형과 접촉시키는 단계를 포함하고, 여기서 이 제형은 경피 제형으로서 검토될 수 있다. 국소 표면은 일반적으로 피부 표면이고, 본 발명의 구체예들은 치료량의 효능제를 개체에게 전달하기 충분한 방식으로 인돌 세로토닌 수용체 효능제의 경피 제형을 개체의 피부 표면과 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 구체예들에 사용된 경피 제형은 변화할 수 있다. 관심을 끄는 경피 제형들은 패치 제형들, 예를 들면 접착제 중합체 제형들(테이프들 및 플래스터들이라 칭할 수도 있음); 겔제들; 크림제들; 발포제들; 로션제들; 분무제들; 연고 들; 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
본 발명을 실시하는 데 있어서, 경피 제형이 임의의 편리한 피부 표면에 도포된다. 관심을 끄는 피부 표면들은 팔들, 다리, 몸통, 머리, 목 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 도포 후 경피 제형에 의해 커버된 표면 영역은 일반적으로 소정 양의 약제 투여를 위해 제공되기 충분하고, 특정 구체예들에서 약 1 cm2 내지 약 200 cm2 범위이다. 특정 구체예들에서, 경피 제형은 두통 통증과 연관된 표적 신경들에 근접한 숙주의 케라틴화된 피부 부위에 도포된다. 제형이 도포된 피부 부위는 특정 구체예들에서 표적 신경들에 충분히 근접하고, 예를 들면 피부 부위는 표적 신경들에 의해 자극된 영역에 중첩함으로써, 조성물이 피부 표면과 접촉함에 따라, 활성제는 표적 신경들에 용이하게 도달하고, 그의 항전도 활성을 발휘할 수 있다. 특정 구체예들에서 경피 용도의 피부 부위들로서 흥미로운 곳은 안와위(supraorbital) 및 후두골(occipital) 영역들이고, 여기서 구체예들에서 경피 제형은 환자의 이마 피부에 도포된다.
본 발명의 전달 방법은 특정 구체예들에서 치료 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제, 예를 들면 두통 통증을 억제, 예방 또는 감소시키기에 충분한 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 제공할 것이다. 일부 구체예들에서, 개체의 피부 표면에 도포될 때 경피 제형은 연장된 기간에 걸쳐, 예를 들면 약 1시간 내지 약 1주의 기간에 걸쳐 치료 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 제공할 것이다. 특정 구체예들에서, 개체의 피부 표면에 도포되었을 때 경피 제형은 연장된 기간에 걸쳐 치료 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 제공할 것이고, 여기서 치료 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 연장된 기간에 걸쳐 개체 내에서 상대적으로 일정하게 남겨진다. "상대적으로 일정한" 수준은 주어진 기간에 걸쳐 약 30% 이하, 예를 들면 약 25% 이하, 약 20% 이하, 또는 약 15% 이하로 변화하는 수준이다. 연장된 기간은 약 5일 이상, 예를 들면 약 2일 이상, 예를 들면 약 5일 내지 약 2주 범위의 시간, 예를 들면 약 1일 내지 약 1주의 시간을 의미한다. "치료 수준"은 플라즈마 또는 기타 내부 신체 조직 또는 두통 통증의 감소, 억제 또는 예방을 제공하는 유체(예, 두개골 체액, 뇌척수액)의 레벨을 의미한다.
본 발명의 방법들을 실시하는 데 있어서, 경피 제형은 주어진 기간에 걸쳐, 예를 들면 치료 중인 질병 상태의 과정에서 단일회 또는 여러번 도포될 수 있고, 여기서 투약 계획은 복수개의 패치들이 주어진 시간에 걸쳐 투여될 때 매일, 매주, 격주, 매월 등일 수 있다.
일부 구체예들에서, 본 발명의 전달 방법은 두통을 치료하고, 예를 들면 이 방법은 두통의 부전성 치료에 적절하다. 다른 구체예들에서, 본 발명의 전달 방법은 두통의 발생을 예방한다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 전달 방법은 편두통의 1개 이상의 증상들을 감소 또는 제거한다.
본 발명의 전달 방법으로 치료하기 적절한 개체들은 편두통으로 고통받는 개체들; 편두통으로 고통받기 일쑤인 개체들, 예를 들면 편두통 병력이 있는 개체들을 포함한다. 본 발명의 전달 방법으로 치료하기 적절한 개체들은 또한 반향 두통을 고통받는 개체들을 포함한다. 본 발명의 전달 방법으로 치료하기 적절한 개체 들은 또한 지속적 편두통으로 고통받는 개체들을 포함한다. 개체들은 임의의 편리한 프로토콜을 사용하여 본 발명의 방법들을 필요로 하는 것으로 진단될 수 있고, 일반적으로 본 발명의 방법들을 실시하기 전에 본 발명의 방법들을 필요로 하는 것으로 공지된다.
일반적으로 본 발명의 방법들로 치료하기 적절한 개체들은 "포유동물들" 또는 "포유류"이다. 특정 구체예들에서, 개체는 인간일 수 있다. "개체"라는 용어는 본 원에서 "환자"와 교환 가능하게 사용된다.
경피 전달 시스템
본 발명의 국면들은 경피 패치 제형들을 포함하고, 여기서 특정 구체예들의 패치 제형들은 접착제층 및 배킹층을 포함한다. 이 접착제층은 특정 구체예들에서 접착제 중합체 베이스 조성물 및 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 경피 제형은 추가로 소수성 오일을 포함한다.
도 1은 본 발명의 경피 전달 시스템의 대표도를 제공한다. 도 1에서 알 수 있듯이, 이와 같이 대표적인 경피 전달 시스템(10)은 지지체(14) 상에 존재하는 접착제 베이스(12)를 포함한다.
이들 구체예들에서, 접착제층은 경피 전달 시스템이 개체의 피부 상에 놓일 때 개체의 질환을 치료하는데 효과적인 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 제공하는 양으로 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 포함한다. 이 접착제층은 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 약 0.5중량% 내지 약 50중량%, 예를 들면 약 0.5중량% 내지 약 5중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 20중 량% 내지 약 30중량%, 약 30중량% 내지 약 40중량%, 또는 약 40중량% 내지 약 50중량%의 양으로 포함한다. 일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 약 1중량% 내지 약 30중량%, 약 1중량% 내지 약 20중량%, 약 1중량% 내지 약 10중량%, 약 5중량% 내지 약 20중량%, 약 5중량% 내지 약 30중량%, 약 5중량% 내지 약 40중량%, 또는 약 5중량% 내지 약 50중량%의 양으로 접착제층 내에 존재한다.
인돌 세로토닌 수용체 효능제들
적절한 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 다음 식 I을 갖는다:
Figure 112008044151175-PCT00001
식 I
여기서, R1은
Figure 112008044151175-PCT00002
이고
여기서, Y는
Figure 112008044151175-PCT00003
또는 5- 또는 6-원환(membered) 시클로알킬이고, 여기서 일부 구체예들에서 1, 2 또는 3 CH2기들은 O, S 또는 NH로 대체되고, 여기서 시클로알킬은 일부 구체예들에서 옥소기로 치환될 것이고;
X는 H, C1-3-알킬, C1-3-알콕시, 할로겐, CF3, NO2 또는 NH2이고;
R3은 H 또는 C1-3-알킬이고;
R4는 H, C1-6-알킬 또는 C3-6-알케닐이고;
R5는 H, C1-3-알킬, C3-6-알케닐, 아릴, 아릴(C1-4-알킬렌 또는 C5-7-시클로알킬이고;
여기서 R2는
Figure 112008044151175-PCT00004
;
R6은 H 또는 (CH2)r이고;
R7 및 R8은 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 독립적으로 H 또는 C1-3-알킬이고;
R9는 H, C1-6-알킬 또는 C3-6-알케닐이고;
m, n 및 r은 동일하거나 또는 상이한 것으로, 각각 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, 예를 들면 각각 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 0 또는 1의 정수이고;
q는 0 또는 1의 정수이고;
단, R6이 (CH2)r이고 r이 0이 아니면, 이 기는 단일 결합에 의해 라디칼 NR7(R8)q의 질소 원자에 결합될 수 있고, 여기서 q는 0이다. 일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 식 I의 화합물의 생리학상 허용되는 염, 또는 식 I의 화합물의 용매화물, 또는 식 I의 화합물의 전구 약물이다. 일부 구체예들에서, 예를 들면 이 효능제는 식 I의 화합물의 숙시네이트 염이다.
일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 식 I의 화합물이고, 여기서 R1은 CH3HNSO2CH2이고; R2는 -CH2CH2N(CH3)2이고; R4는 H이다. 이 화합물은 수마트립탄이라 언급된다.
일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 식 I의 화합물이고, 여기서 R1은
Figure 112008044151175-PCT00005
;
R2는 -CH2CH2N(CH3)2이고; R4는 H이다. 이 화합물은 졸미트립탄이라 언급된다.
일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 식 I의 화합물이고, 여기서 R1은
Figure 112008044151175-PCT00006
;
R2는 -CH2CH2N(CH3)2이고; R4는 H이다. 이 화합물은 리자트립탄이라 언급된다.
일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 식 I의 화합물이고, 여기서 R1은 CH3HNSO2CH2이고; R2는
Figure 112008044151175-PCT00007
;
R4는 H이다. 이 화합물은 나라트립탄이라 언급된다.
일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 식 I의 화합물이고, 여기서 R1은
Figure 112008044151175-PCT00008
;
R2는 -CH2CH2N(CH3)2이고; R4는 H이다. 이 화합물은 알모트립이라 언급된다. 일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 (R)-3-[(1-메틸-2-피롤리디닐)메틸]-1H-인돌-5-[2-(페닐술포닐)에틸]이고, 이는 엘레트립탄이라 칭하기도 한다.
일부 구체예들에서, 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 R-(+)3-메틸아미노-6-카르복스아미도-1,2,3,4-테트라히드로카르바졸이고, 또한 프로바트립탄이라 칭하기도 한다.
접착제들
접착제층은 통상적으로 의료용으로 사용되는 접착제들, 예를 들면 아크릴-타입, 합성 고무-타입, 및 천연 고무-타입 물질들을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 중합성 접착제들을 포함한다.
아크릴-타입 접착제들
일부 구체예들에서, 이 접착제는 40중량% 이상의 양으로 존재하는 알킬(메트) 아크릴레이트들의 공중합체이다. 일부 구체예들에서, 1가지 유형 또는 2가지 유형 이상의 알킬(메트) 아크릴레이트들 및 1가지 유형 또는 2가지 유형 이상의 공중합된 단량체의 공중합체가 사용된다. 일부 구체예들에서, 1가지 유형 또는 2가지 유형 이상의 알킬(메트) 아크릴레이트들의 공중합체가 약 50중량% 내지 약 98중량%의 양으로 존재하고; 1가지 유형 또는 2가지 유형 이상의 공중합된 단량체는 약 2중량% 내지 약 50중량%의 양으로 존재한다.
적절한 알킬(메트)아크릴레이트들은 예를 들면 알킬기의 탄소수가 2 내지 18, 또는 4 내지 12인 1차 내지 3차 알콜의 에스테르들을 포함한다. 일부 구체예들에서, 아크릴산 또는 메타크릴산이 사용된다. 적절한 공중합된 단량체들은 일반적으로 공중합 반응에 참여하는 적어도 하나의 불포화 이중 결합, 또는 측쇄 상에 관능기들을 갖는 단량체를 갖는다. 관능기들은 예를 들면 카르복실기, 예를 들면 (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 설폭실기, 예를 들면 스티렌 술폰산, 설포프로필(메트)아트릴레이트, 알릴술폰산; 히드록실기, 예를 들면 (메트)히드록시에틸 아크릴레이트, (메트)히드록시프로필 아크릴레이트; 아미노기, 예를 들면 아미노에틸(메트)아크릴레이트; 디메틸아미노에틸(메트)아트릴레이트; 아미드기, 예를 들면 (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-부틸 아크릴아미드; 및 알콕실기, 예를 들면 메톡시에틸(메트)아크릴레이트, 메톡시에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트, 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(메트)아크릴레이트를 포함한다.
공중합에 적절한 다른 단량체들은 N-비닐-2-피롤리돈, 메틸 비닐 피롤리돈, (메트)아크릴로니트릴, 비닐 아세테이트, 비닐 프로피오네이트, 비닐 피리딘, 비닐 피페리돈, 비닐 피리미딘, 비닐 피페라딘, 비닐 피라진, 비닐 피롤, 비닐 이미다 졸, 비닐 카프로락탐, 비닐 옥사졸, 및 비닐 모르폴린을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
적절한 아크릴-유형 접착제들은 아크릴산-옥틸아크릴레이트 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트-비닐 피롤리돈 공중합체 용액; 2-메톡시에틸 아크릴레이트-비닐 아세테이트 공중합체; 2-에틸헥실 아크릴레이트-2-에틸헥실 메타크릴레이트-도데실 메타크릴레이트 공중합체; 및 메틸 아크릴레이트-2-에틸헥실 아크릴레이트 공중합체 수지 에멀전을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
합성 고무 접착제들
적절한 합성 고무-유형 접착제들은 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 이소프렌 고무, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 및 실리콘 고무를 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다. 접착제는 1가지 유형의 합성 고무를 포함할 것이다. 다른 구체예들에서, 접착제는 2가지 유형 이상의 합성 고무를 포함할 것이다.
일부 구체예에서, 합성 고무-유형 접착제 또는 천연 고무-유형 접착제들이 낮은 접착력을 가질 것이다. 이들 구체예들에서, 1개 이상의 접착력 증진제들이 접착력을 증진시키기 위해 부가될 것이다. 적절한 접착 증진제들은 폴리테르펜 수지 유형, 석유 수지 유형, 로진 유형, 로진 에스테르 유형, 및 지용성 페놀을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
소수성 오일
특정 구체예들에서, 본 발명의 경피 전달 시스템들의 접착제층은 인돌 세로 토닌 수용체 효능제 및 1개 이상의 소수성 오일들을 포함한다. 이들 구체예들의 접착제층의 소수성 오일 성분은 접착제 베이스를 연화시키고, 접착제가 피부에 접착되는데 조력한다. 소수성 오일들은 고급 지방산 에스테르들; 오일들 및 지방들; 고급 지방산들; 및 고급 알콜들을 포함한다.
소수성 오일은 약 2중량% 내지 약 50중량%, 예를 들면 약 2중량% 내지 5중량%, 약 5중량% 내지 약 10중량%, 약 10중량% 내지 약 20중량%, 약 2O중량% 내지 약 30중량%, 약 30중량% 내지 약 40중량%, 또는 약 40중량% 내지 약 50중량%의 양으로 접착제층 중에 존재한다. 일부 구체예들에서, 소수성 오일은 약 5중량% 내지 약 40중량%, 약 5중량% 내지 30중량%, 약 5중량% 내지 20중량%, 약 10중량% 내지 약 40중량%, 약 10중량% 내지 약 30중량%, 약 15중량% 내지 약 40중량%, 또는 약 15중량% 내지 약 30중량%의 양으로 접착제층 중에 존재한다. 적절한 지방산 에스테르들은 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 옥타노에이트, 헥실 라우레이트, 미리스틸 락테이트, 디에틸 세베케이트, 디옥틸 세바케이트, 디옥틸 숙시네이트, 디옥틸 아디페이트, 프로필렌 글리콜 디카프리에이트, 글리세릴 트리옥타노에이트, 트리글리세릴(옥타네이트/데카네이트), 중간쇄 트리글리세리드, 라우릴 피롤리돈 카르복실레이트, 및 라우릴 니코티네이트를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
적절한 오일들 및 지방들은 스쿠알렌, 액체 파라핀, 라놀린, 미네랄 오일, 올리브 오일 및 오렌지 오일을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
적절한 고급 지방산은 미리스트산, 팔미트산, 라우린산, 카프린산, 스테아르 산, 올레산, 리놀레산 및 모노카프린산을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
적절한 고급 알콜들은 미리스틸 알콜, 올레일 알콜, 라우릴 알콜, 세틸 알콜, 헥실데칸올, 및 이소스테아릴 알콜을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
추가의 성분들
본 발명의 경피 전달 시스템의 접착제층은 일부 구체예들에서 상기 고찰된 성분들 외에, 1개 이상의 추가의 성분들을 포함한다. 추가의 성분들은 경피 흡수 증진제, 방부제(예, 파라벤), 항산화제, 안정제, 소수성 중합체를 함유하는 충전제; 가교제; 및 상기 소수성 오일 성분들을 제외한 가소제를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
흡수 증진제들
적절한 경피 흡수 증진제들은 경피 흡수를 촉진시키는 임의의 화합물을 포함한다. 적절한 경피 흡수 증진제들은 라우릴 디에타놀아미드, 테트라에틸 글리콜 라우레이트, 글리세린 모노라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 및 폴리옥시에틸렌 라우릴레이트를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 경피 흡수 증진제가 접착제 층에 존재하는 경우, 그 경피 흡수 증진제는 약 0.01중량% 내지 약 20중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10중량%, 또는 약 0.5중량% 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 경피 흡수 증진제의 함량은 20중량% 이상일 때, 피부 자극이 관찰된다. 그것이 0.01 중량% 미만일 때, 경피 흡수 효과는 관찰되지 않는다.
배킹 층
접착제, 인돌 세로토닌 수용체 효능제, 및 소수성 오일을 포함하는 접착제 조성물은 전형적으로 지지체 또는 배킹층 상에 존재한다. 지지체는 일반적으로 인체의 움직임에 부합될 수 있고, 여러 가지 부직포 직물들, 직포 직물들, 스판덱스, 플란넬 또는 이들 물질들과 폴리에틸렌 필름의 라미네이트, 폴리에틸렌 글리콜 테레프탈레이트 필름, 폴리염화비닐 필름, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 필름, 폴리우레탄 필름 등을 포함하는 가요성 물질로 제조된다.
적절한 배킹층 물질들은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 비닐 아세테이트-염화비닐 공중합체, 폴리우레탄, 아세틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 연성 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리아미드, 종이, 금속 호일, 예를 들면 알루미늄 호일 또는 호일의 적층된 필름의 단일 필름, 상기 물질들로부터 제조된 직포 또는 부직포, 및 상기 필름들과 조합된 물질들을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
릴리스 필름
접착제 조성물 및 지지체층 외에, 본 발명의 경피 전달 시스템은 접착제층의 표면 및 반대쪽 배킹 층 상에 릴리스 필름(16)을 포함할 수도 있고, 여기서 릴리스 필름은 환경으로부터 접착제층의 보호를 위해 제공된다. 이 릴리스 필름은 임의의 편리한 물질일 수 있고, 대표적인 릴리스 필름들은 폴리에스테르, 예를 들면 PET (폴리에틸렌 테레프탈레이트), 또는 PP(폴리프로필렌) 등을 포함한다.
특정 구체예들에서, 본 발명의 경피 전달 시스템(예, 패치)는 밀봉된 패키지 내에 존재한다. 일반적으로, 밀봉된 패키지는 습기, 산소 및 기타 약물들의 통행을 방지할 수 있는 물질로 제조된 층을 포함하는 패키징 물질로 제조되고, 즉, 이 패키지는 습기/산소 배리어 물질을 포함한다. 임의의 적절한 배리어 물질이 사용될 수 있고, 여기서 관심을 끄는 배리어 물질들은 금속 층들, 예를 들면 알루미늄을 포함하고, 특정 구체예에서, 배리어층은 알루미늄층이다. 이 배리어층은 배리어 기능을 제공하기 충분한 두께를 갖고, 여기서 두께는 약 5 내지 15 범위, 예를 들면 약 6 내지 10 ㎛ 범위일 수 있다. 특정 구체예들에서, 패키지는 1개 이상의 추가의 층들, 예를 들면 중합체층들, 종이층들 등과 조합된 배리어층의 라미네이트이다. 본 발명의 패치 제형들과 사용될 수 있는 대표적인 알루미늄 함유 패키지는 Dainippon Printing Co., Ltd.(Kyoto, Japan)에 의해 시판되고 있다.
본 발명의 경피 전달 시스템은 임의의 공지된 방법을 사용하여 제조된다. 예를 들면, 일부 구체예들에서, 상기한 바의 인돌 세로토닌 수용체 효능제 및 소수성 오일과 같은 성분들은 접착제 물질(들)을 포함하는 유기 용매 용액에 부가되고; 그 용액은 혼합되고, 이어서 랄리스 라이너 상으로 페이스트되고, 건조된다. 접착제 베이스가 고온 용융 방법으로 페이스트될 때, 접착제 중합체 성분이 먼저 용해되고; 이어서 다른 성분들(예, 인돌 세로토닌 수용체 효능제 및 소수성 오일)이 릴리스 라이너 상으로 부가되고 페이스트된다.
본 발명의 경피 전달 시스템의 제조를 위한 하나의 편리한 프로토콜은 상기 성분들의 균일한 혼합을 통해 접착제 페이스트를 제조하고, 이어서 지지체 상으로 페이스트를 코팅하고, 경피 패치 제제를 얻기 위해 결과의 생성물을 특정 크기로 절단하는 것을 포함한다. 이어서, 결과의 경피 패치 제제는 열-밀봉되고, 전형적으로 여러 장의 시트가 하나의 패키지로 되고, 상기한 바와 같이 알루미늄층을 함 유하는 패키징 물질을 사용하여 밀봉된 경피 패치을 얻는다. 제조 프로토콜의 상세한 설명을 위해, 미합중국 특허 제5,827,529호를 참조하며; 그의 개시 내용을 본원에 참고 문헌으로서 인용한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 제조 프로토콜에서, 접착제 조성물은 임의의 편리한 프로토콜에 의해 상기 성분들을 페이스트 내로 균일하게 혼합하기 위해 혼합기를 사용함으로써 생산되고, 이어서 배킹 또는 지지체 물질 상으로 스프레더에 의해 스프레드된다. 상기한 바와 같이, 지지체 물질은 예를 들면 종이, 또는 PET 또는 PP 또는 일부 기타 폴리에스테르 섬유로 제조된 직포 또는 부직포 직물일 수 있다. 보호를 위해, 그의 표면은 PET 또는 PP 등의 폴리에스테르의 릴리스 필름으로 커버된다. 일부 구체예들에서, 본 발명의 경피 전달 시스템은 자체-접착제, 즉 고유 접착제이고, 따라서 피부 위의 어느 위치에 고정될 수 있고, 즉, 제형 위의 제 위치에 경피 전달 시스템을 유지하기 위해 추가의 접착제 또는 다른 수단의 사용 없이 주어진 피부 표면에 및/또는 그 근처에 제거 가능하게 결합된다.
접착제 조성물들이 접착됨에 따라, 인간의 피부에 도포될 때, 이들은 도포 부위에 안정하게 제 위치에 남겨진다. 그로써, 도포 부위로부터 접착제 조성물들을 제거하는 데 힘의 적용이 요구된다. 힘의 적용은 제거를 위해 요구되는 한편, 접착제 조성물들은 조성물의 제거로 인하여 조성물이 도포된 피부 부위를 자극할 정도록 그렇게 접착적이지 않다. 특정한 다른 구체예들에서, 본 발명의 경피 전달 시스템은 접착제 배킹 등 또는 고유의 접착물들의 조합물 등의 별개의 접착제를 사용하여 피부 표면상의 고정 위치에 유지될 수 있고, 추가의 별개 접착 수단의 조합 이 사용될 수 있다.
본 발명의 경피 전달 시스템은 특정 구체예들에서 패치이다. 이 패치의 형상은 변화할 수 있고, 여기서 관심을 끄는 형상들은 정사각형, 직사각형, 타원, 원형 등을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 패치의 크기는 변화할 수도 있고, 특정 구체예들에서, 그 크기는 약 1 내지 200 cm2 범위이다. 이어서, 이 경피 패치 제제는 알루미늄층을 포함하는 패키지 물질 중의 가열 시일링에 의해 포장되어 최종 생성물을 얻는다. 상기 제조 프로토콜들은 단지 대표적인 것으로 이해되어야 한다. 상기한 바와 같이 본 발명의 경피 전달 시스템을 생산할 수 있는 임의의 종래 포르토콜이 사용될 수 있다.
키트들
또한 키트들이 제공되고, 여기서 본 발명의 키트들은 예를 들면 본 발명의 방법들에서 동일물을 사용하기 위한 교육적인 물질뿐만 아니라 적어도 1개 이상의 경피 제형들을 포함한다. 특정 구체예들에서, 이 키트들은 상기한 바와 같이 1개 이상의 경피 전달 시스템들(예, 패치들)을 포함한다. 본 발명의 키트 중의 본 발명의 경피 전달 시스템은 위에 기재된 바와 같이 패키지로 존재할 수 있다. 이 키트들의 경피 전달 시스템들은 사용 전까지 패치들의 조성을 보존하기 위해 개별 파우치들 또는 유사한 용기들 내에 존재할 수 있다.
본 발명의 키트들은 또한 패치들의 사용 방법에 대한 설명서들을 포함할 수 있고, 여기서 그 설명서들은 전형적으로 그 패치들을 도포할 장소, 투약 스케쥴 등 에 관한 정보를 포함한다. 그 설명서는 적절한 기록 매체 상에 기록될 수 있다. 예를 들면, 그 설명서는 종이 또는 플라스틱 등의 기질 상에 인쇄될 수 있다. 그와 같이, 설명서들은 패키지가 삽입되는 키트들, 키트 또는 그의 성분들의 용기의 라벨링 (즉, 패키징 또는 서브패키징과 연관됨) 등에 존재할 수 있다. 다른 구체예들에서, 그 설명서들은 적절한 컴퓨터 판독 저장 매체, 예를 들면 CD-ROM, 디스켓 등 상에 존재하는 전자 저장 데이터 파일로서 존재한다.
다음 실시예들은 예시의 목적으로 제공된 것으로 제한하고자 함이 아니다.
실시예 I: 실제 실시예들
A. 테이프 제형의 제조
1) 스티렌/이소프렌/스티렌 블록 공중합체 테이프 제조
아래 표 1에 나타낸 제형에 기초하여, 실제 실시예들 1, 2, 4, 5, 6, 7 및 비교예 1의 테이프 제형들이 다음 방법으로 제조되었다. 스티렌/이소프렌/스티렌 블록 공중합체(Quintac 2570C, 또는 Quintac 3421; Zeon Corporation), 수소 첨가된 로진 글리세린 에스테르(KE-311; Arakawa Chemical Industries, LTE), 액체 파라핀(Hi-Call M-352; Kaneda Co., LTD.), 디부틸히드록시톨루엔(BHT-F; Takeda-Kirin Foods Corporation)이 톨루엔에 용해되어 접착제 베이스 용액을 제공하였다. 이 용액에, 에틸 에세테이트 또는 이소프로판올 중에 용해된 트립탄, 이소프로필 미리스테이트(NILLOL IPM-100; Nikko Chemicals Co, LTD.) 및 디에탄올아민 라우레 이트(프로판 AA-62EX; Sanyo Chemicals Co., LTD.)가 충분히 부가되고 교반되었으며, 이 혼합물은 건조 후 100㎛ 두께로 PET 방출 라이너 상에서 확장되고, 건조되어, 접착제층을 제공하였다. 이어서, 이 접착제층은 PET 지지체(25㎛ 두께)에 부착되어 테이프 제형을 제공하였다.
2) 아크릴계 접착제 테이프 제형
표 1에 나타낸 제형에 기초하여, 실제 실시예 3 및 비교예 2의 테이프 제형들이 제조되었다. 특정 중량(고체 중량으로 변환됨)의 아크릴 에스테르 접착제(MASCOS631; Cosmed)가 칭량되었고, 에틸 아세테이트 또는 이소프로판올에 용해된 트립탄, 이소프로필 미리스테이트(NILLOL IPM-100; Nikko Chemicals Co, LTD.) 및 디에탄올아민 라우레이트(프로판 AA-62EX; Sanyo Chemicals Co., LTD.)가 용액에 부가되었고, 충분히 교반되었다. 이 혼합물은 건조 후 100㎛ 두께로 PET 방출 라이너 상에서 확장되었고, 접착제 층을 제조하기 위해 건조되었다. 다음으로, 접착제층은 PET 지지체(25㎛ 두께) 상에 부착되어 테이프 제형을 제공하였다.
표 1. 시험 제형들
비교예1 실시예1 실시예2 비교예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(3421) 41 - - - - - - - -
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(3570C) - 15 15 - - 20 20 20 20
수소 첨가된 로진 글리세롤 에스테르 50 40 40 - - 50 50 50 50
액체 파라핀 - 36 21 - - 1 1 1 1
디부틸히드록시톨루엔 1 1 1 - - 1 1 1 1
아크릴 중합체 - - - 96 74 - - - -
이소프로필 미리스테이트 - - 15 - 17 15 15 15 15
라우릴 디에탄올아미드 - - - - 5 5 5 5 5
졸리트립탄 8 8 8 4 4 8 - - -
수마트립탄 숙시네이트 - - - - - - 8 - -
엘레트립탄 - - - - - - - 8 -
리자트립탄 벤조에이트 - - - - - - - - 8
B. 시험관 내 피부 침투성 시험
상기 실제 실시예들 및 비교예들에서 얻어진 테이프 제형들을 14mm 직경의 원형 패치로 펀칭하고, 털없는 생쥐들(7주령, 암컷; Japan SLC, Inc.)의 추출된 피부 중간에 도포하고, Franz 수직 세포(10mL 용량, 15mm 직경)에 고정시켰다. 이어서, 수용체 유체(인산염 완충액 pH7.4)를 시간-의존적으로 샘플링하여 고성능 액체 크로마토그래피로 약물 침투성을 분석하였다.
결과는 도 2에 나타낸다. 이 결과는 접착제 제형 중에 소수성 오일이 포함됨으로써 트립탄들의 피부 침투성을 현저히 증가시키고, 침투 증진제를 부가함으로써 트립탄들의 피부 침투성을 현저히 증가시키는 것을 지시한다.
C. 쥐들에서 혈액 분석
실제 실시예 1에서 얻어진 테이프 제형을 4 x 5 cm로 천공하여, 탈모된 Wister 쥐들(Japan SLC, 12주령, 수컷)의 등에 도포하였다. 혈액을 시간 의존적으로 샘플링하고, 원심 분리하여 혈장을 얻고, 약물 농도를 LC/MS/MS로 분석하였다. 그 결과를 도 3에 나타낸다. 이 결과는 트립탄들의 경피 제형이 트립탄들의 혈중 농도를 장기간 동안 유지함을 지시한다.
D. 인간에서의 시험
1. 실제 실시예 1에서 얻어진 테이프 제형을 6 x 6 cm로 천공하여 시료들을 제조하였다. 이 시료를 편두통을 앓는 여성 지원자(49)의 상완 상에 그녀가 편두통 징후를 느낄 때 24시간 동안 도포하였다. 결과로써, 그 지원자는 테이프를 도포한 기간 동안 편두통 발작을 경험하지 않았고, 경피 트립탄이 편두통 발작을 방지하는 것으로 밝혀졌다. 테이프 제형을 도포한 동안 또는 그 후, 어떠한 피부 자극이나 소양증이 도포 부위에서 관찰되지 않았다.
2. 실제 실시예 1에서 얻어진 테이프 제형을 6 x 6 cm로 천공하여 시료들을 제조하였다. 이 시료를 편두통을 앓는 여성 지원자(49)의 상완 상에 편두통 발작 중에 24시간 동안 도포하였다. 결과로써, 테이프 제형의 도포 후, 편두통 증상은 사라졌고, 재개되지 않았다. 경피 트립탄은 편두통에 대한 지속적인 마취 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 테이프 제형을 도포한 동안 또는 그 후, 어떠한 피부 자극이나 소양증이 도포 부위에서 관찰되지 않았다.
실시예 II: 다른 경피 전달 시스템의 제조
접착제 조성물(들)은 표 2에 열거된 다른 성분들과 균일하게 혼합되어 하나 의 페이스트로 조정되고, 이는 이어서 배킹 층 상으로 스프레드되고; 이어서, 결과의 생성물은 PET 필름과 적층되어 직사각형들 또는 정사각형들로 절단된다.
표 2
성분 중량%
접착제 중합체 76.2
이소프로필 미리스테이트 15.2
디에탄올아민 라우레이트 4.8
졸미트립탄 3.8
상기 본 발명은 분명한 이해를 위해 예시 및 예로 더욱 상세히 개시되었지만, 당업계의 통상의 기술을 가진 자들에게 본 발명의 교시에 비추어 그에 대해 첨부된 특허 청구의 범위 및 정신에서 벗어나지 않는 특정 변화들 및 변형들이 이루어질 수 있음은 명백할 것이다.
따라서, 상기한 바는 단지 본 발명의 원리를 예시한다. 당업계의 숙련자들은 본원에 정확히 개시되거나 또는 도시되지 않았더라도 본 발명의 원리를 구현하고, 그의 정신 및 범위에 포함되는 여러 가지 장치들을 고안할 수 있음이 인식될 것이다. 더욱이, 본원에 인용된 모든 실시예들 및 조건부 언어들이 원칙적으로 본 발명의 원리들 및 본 발명자들이 그 기술을 발전시키는데 기여한 개념들을 독자가 이해하는데 도움을 주고자 의도되고, 그와 같이 구체적으로 인용된 실시예들 및 조건들에 대한 어떠한 제한도 없는 것으로서 이해되어야 한다. 더욱이, 본 발명의 원리들, 국면들 및 구체예들을 인용하는 본원의 모든 개시 문헌들 뿐만 아니라 그의 특정 실시예들은 그의 구조적 및 기능적 등가물들 모두를 포함하도록 의도된다. 추가로, 그러한 등가물들은 구조와 무관하게 현재 공지된 등가물들 및 장래에 개발되는 등가물들 모두, 즉 동일한 기능을 수행하도록 개발된 임의의 소자들을 포함하 도록 의도된다. 따라서, 본 발명의 범위는 본원에 도시되고 개시된 전형적인 구체예들로만 제한되도록 의도되지 않는다. 오히려, 본 발명의 범위 및 정신은 첨부된 특허 청구의 범위들에 의해 구현된다.

Claims (27)

  1. 인돌 수용체 세로토닌 효능제를 포함하는 경피 제형으로 개체의 국소 표면을 접촉시키는 단계를 포함하는, 치료량의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 치료를 요하는 개체에게 전달하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 경피 제형은 패치, 겔제, 크림제, 발포제, 로션제, 분무제, 또는 연고인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 경피 제형은 접착제 중합체를 포함하는 패치 제형인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 방법은 상기 패치 제형을 개체의 피부 표면에 접착시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방법은 두통의 치료법인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 방법은 두통의 예방법인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 방법은 편두통을 억제하는데 효과적인 수준의 인돌 세 로토닌 수용체 효능제를 개체에게 제공하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방법은 연장된 기간에 걸쳐 개체에게 실질적으로 일정한 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 제공하는 것인 방법.
  9. 인돌 수용체 세로토닌 효능제를 포함하는 경피 제형으로 개체의 국소 표면을 접촉시키는 단계를 포함하는, 개체의 두통 예방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 경피 제형은 패치, 겔제, 크림제, 발포제, 로션제, 분무제, 또는 연고인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 경피 제형은 접착제 중합체를 포함하는 패치 제형인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 접촉 단계는 상기 패치 제형을 개체의 피부 표면에 접착시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 두통은 편두통인 방법.
  14. 제9항에 있어서, 상기 방법은 연장된 기간에 걸쳐 개체에게 실질적으로 일정 한 수준의 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 제공하는 것인 방법.
  15. 인돌 수용체 세로토닌 효능제를 포함하는 경피 제형으로 개체의 국소 표면을 접촉시키는 단계를 포함하는, 개체의 두통 치료법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 경피 제형은 패치, 겔제, 크림제, 발포제, 로션제, 분무제, 또는 연고인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 경피 제형은 접착제 중합체를 포함하는 패치 제형인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 접촉 단계는 상기 패치 제형을 개체의 피부 표면에 접착시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  19. a) 인돌 세로토닌 수용체 효능제를 포함하는 접착제층; 및
    b) 배킹층;
    을 포함하는 경피 제형.
  20. 제19항에 있어서, 상기 효능제는 약 0.5중량% 내지 약 50중량%의 양으로 존재하는 것인 경피 제형.
  21. 제19항에 있어서, 상기 제형은 소수성 오일을 추가로 포함하는 것인 경피 제형.
  22. 제21항에 있어서, 상기 소수성 오일은 약 2중량% 내지 약 50중량%의 양으로 존재하는 것인 경피 제형.
  23. 제19항에 있어서, 상기 인돌 세로토닌 수용체 효능제는 수마트립타나, 프로바트립탄, 졸미트립탄, 엘레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 및 알모트립탄으로부터 선택되는 것인 경피 제형.
  24. 제21항에 있어서, 상기 소수성 오일은 고급 지방산 에스테르, 오일, 지방, 고급 지방산, 및 고급 알콜로부터 선택되는 것인 경피 제형.
  25. 제19항에 있어서, 상기 접착제층은 약 0.01 중량% 내지 약 20중량% 양의 경피 흡수 증진제를 포함하는 것인 경피 제형.
  26. 제25항에 있어서, 상기 흡수 증진제는 라우르산 디에탄올아민, 테트라에틸 글리콜 라우레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 소르비탄 트리올레에이트, 및 폴리올로부터 선택되는 것인 경피 제형.
  27. 제19항에 있어서, 분리 가능한 보호층을 추가로 포함하는 것인 경피 제형.
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