JP5225100B2 - インドールセロトニン受容体作動薬の経皮投与方法及びそれを使用するための経皮組成物 - Google Patents
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Description
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン;5−HT)の修正型であるトリプタン−タイプの薬剤は、片頭痛の治療薬として開発されてきた。トリプタン−タイプの薬剤はセロトニン作動剤で、受容体選択的性質を示す。トリプタン−タイプの薬剤の作用の主要メカニズムはなお研究中であるが、該薬剤は脳と三叉神経中の血管に存するセロトニン5-HT1B、5-HT1D、5-HT1F受容体を介して三叉神経末端の過剰活性を阻止することによって、そして血管周辺の炎症、過放射線透過性、血管拡張を阻止することによって、片頭痛の種々の症候群を治癒すると理解されている。
トリプタン−タイプの薬剤を投与するために、注射剤、錠剤などの経口剤、点鼻剤などの経鼻剤などの種々の剤形が開発されてきた。それにも拘わらず、トリプタン−タイプの薬剤の新規配送システムの開発に絶えざる関心がある。
インドール セロトニン受容体作動薬の有効量を必要とする個体に、例えばそれを必要とする個体にインドール セロトニン受容体作動薬の治療レベルを提供するために、経皮的に配送する方法が提供され、また、その方法を実施するための用途に使用されるインドール セロトニン受容体作動薬の経皮用製剤も提供される。
ここに使用される用語“headache”には片頭痛型頭痛(migraine headache)、群発頭痛(cluster headaches)、反動性頭痛(rebound headaches)及び片頭痛状態(status migrainosus)が含まれる。“片頭痛型頭痛”とは異常に厳しい、片方だけの、ずきずきする、頭痛、通常4時間から72時間継続し、そしてしばしば、以下の1つ以上の症状:むかつき、吐き気、光や音過敏性を伴って特徴付けられる頭痛の部分集合と呼ばれる。“再発Relapse 頭痛”は変形として、そして互換性をもって“反動(rebound)”、“再発(relapse)”、“頻発(recurrent)”、“続発する(follow on)”または“2次(secondary)”頭痛と呼ばれるが、最初の消滅を経験して後、片頭痛患者により経験される頭痛と呼ばれる。再発頭痛は1時間から24時間に生じ、ついで片頭痛の消滅を伴う。片頭痛状態はしばしば片頭痛の前歴を有する患者が連続した片頭痛を患う状態を云う。片頭痛状態においては、頭痛が典型的であり、片側だけで、ずきずきする。そしてその患者はしばしば身障者になる。
ある値の範囲が示されている場合、その間に存在する値のそれぞれ(その範囲の上限と下限との間において、文脈がそうでないことを明らかに示さない限り、下限の1/10の単位にまで)、及び、その言及された範囲における任意の他の言及された値または間に存在する値は本発明に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は独立してそれらのより小さい範囲に含まれうる。従って、そのような実施形態もまた本発明に包含される。しかし、そのような実施形態は、言及された範囲における何らかの特に含まれない限界に依存する。言及された範囲が上限、下限の一方または両方を含む場合、それらの含まれる上限、下限のいずれかまたは両方を含まない範囲もまた、本範囲において含まれる。
刊行物の引用は本願の出願日前の単なる開示を提供するもので、本発明が先発明の特典によりそのような刊行物に先行する権利を放棄したものであることを容認するものでない。更に、提供された刊行物の日付は現実の刊行日と異なるかもしれず、ここに確認される必要があるかもしれない。
インドール セロトニン受容体作動薬の有効量のそれを必要とする個体に、例えばそれを必要とする個体にインドール セロトニン受容体作動薬の治療レベルを提供するために、経皮的に配送する方法が提供され、また、その方法を実施するための用途に使用されるインドール セロトニン受容体作動薬の経皮用製剤も提供される。
本発明はインドール セロトニン受容体作動薬の治療量を必要としている個体に配送する方法に関する。その方法には作動薬の適切な剤形で個体の局所表面と接触することを含み、その剤形は経皮剤形と見てもよい。局所表面とは一般的には皮膚、例えば本発明の具体例が個体にインドール セロトニン受容体作動薬の有効量を配送するに十分量に該作動薬の経皮剤形個体の皮膚の表面と接触することを含むような皮膚である。
該方法の具体例で採用されている経皮剤形は変形を含む。対象となる経皮剤形は、限定的でなく、接着剤ポリマー剤形(それはテープ及びプラスターとも言及される)のような貼付剤;ゲル;クリーム;泡剤;ローション;スプレイ;オイントメント;などが挙げられる。
主題の配送方法の処理で適している個体には、片頭痛を患っている個体;及び片頭痛を患っている傾向にある個人、例えば、片頭痛の前歴のある個体が含まれる。主題の配送方法の処理で適している個人には、また再発性頭痛を患っている個体も含まれる。主題の配送方法の処理で適している個体には、また片頭痛状態を患っている個体も含まれる。個体は、好都合なプロトコルを用いる主題の方法が必要であると診断され、そして主題の方法を実施する前に、主題の方法が必要であると一般的に知られている。
一般的に、主題の方法で治療するに適している主体は"哺乳類"或いは“哺乳動物”である。ある事例では、個体はヒトである。“個体(individual)”とは、“患者”と互換性をもって使用される。
本発明の観点は更に経皮貼付製剤を含み、その場合のある事例の貼付製剤には接着剤層と支持体層を含む。接着剤層には、ある事例では、接着剤高分子基剤組成物とインドール セロトニン受容体作動薬を含む。ある事例では経皮製剤は、更に疎水性オイルを含有する。
これらの具体例で、接着剤層は該経皮配送システムが個体の皮膚に配置されたときに、個体の障害を治療するに有効なインドール セロトニン受容体作動薬のレベルを提供する量でのインドール セロトニン受容体作動薬を含む。接着剤層はインドール セロトニン受容体作動薬を以下の量で含んでいる。約0.5重量%から約50重量%、例えば約0.5重量%から約5重量%、約5重量%から約10重量%、約10重量%から約20重量%、約20重量%から約30重量%、約30重量%から約40重量%、或いは約40重量%から約50重量%。ある事例では、インドール セロトニン受容体作動薬は、接着剤層に約1重量%から約30重量%、約1重量%から約20重量%、約1重量%から約10重量%、約5重量%から約20重量%、約5重量%から約30重量%、約5重量%から約40重量%、或いは約5重量%から約50重量%の量で存する。
適切なインドール セロトニン受容体作動薬は式Iで示される:
式 I
但しR1 は
、
式中Yは、
、
、
または5−または6−員のシクロアルキルである。但しいくつかの事例では、1、2または3個のCH2基がO、SまたはNHで置換されていてもよく、該シクロアルキルは、いくつかの事例では、オキソ基で置換されていてもよい。
R3はHまたはC1-3アルキルであり;
R4はH、C1-6アルキルまたはC3-6アルケニルであり;
R5はH、C1-3アルキル、C3-6アルケニル、アリール、アリル(C1-4アルキレンまたはC5-7シクロアルキルであり;
R2は
;
R6はHまたは(CH2)rであり;
R7及びR8は同一又は異なって、独立してH、またはC1-3アルキルであり;
R9はH、C1-6アルキルまたはC3-6-アルケニルであり;
m、n、及びrは同一又は異なって、独立して0から3、例えばそれぞれが独立して0、1、2または3であり;
pは0または1の整数であり;そして
qは0または1の整数であり;
但し、R6が(CH2)rで、rが0でないときは、この基は基NR7(R8)qの窒素原子と単結合で結合しうる。但しqが0の場合である。いくつかの事例において、インドール セロトニン受容体作動薬は式Iの化合物の生理学的に許容される塩或いは式Iの化合物の溶媒和物或いは式Iの化合物のプロドラッグである。ある事例では、例えば、該作動薬は式Iの化合物のコハク酸塩である。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は、式Iの化合物、但しR1が
;
R2が-CH2CH2N(CH3)2;及びR4がHである。この化合物はゾルミトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬が式Iの化合物、但しR1 が
;
R2が-CH2CH2N(CH3)2;及びR4がHである。この化合物はリザトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は式Iの化合物、但しR1がCH3HNSO2CH2;R2 が
;
及びR4がHである。この化合物はナザトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は式Iの化合物、但しR1が
;
R2が-CH2CH2N(CH3)2;及びR4がHである。この化合物はアルモトリプタンである。
ある具体例ではインドール セロトニン受容体作動薬は(R)-3-[(1-メチル-2-ピロリジニル)メチル]-1H-インドール-5-[2-(フェニルスルホニル)エチル]であり、即ちエレトリプタンである。
接着剤層は、限定的でなく、例えばアクリル系、合成ゴム系及び天然ゴム系物質を含む高分子接着剤のような医薬投与に通常使用される接着剤を含む。
ある事例において、接着剤がアルキル(メス(meth))アクリレート共重合体であり、40重量%以上の量で存する。いくつかの事例では1〜2つのタイプ或いはそれ以上のタイプのアルキル(メス)アクリレートと1〜2のタイプ或いはそれ以上のタイプの共重合化モノマーの共重合体が使用される。ある事例では、1〜2のタイプ或いはそれ以上のタイプのアルキル(メス)アクリレートの共重合体は約50重量%から約98重量%の量で存する。そして1〜2つのタイプ或いはそれ以上のタイプの共重合化モノマーは約2重量%から約50重量%の量で存する。
適切な共重合化モノマーは、一般的には共重合化反応に関与する少なくとも1個の不飽和結合を有し、側鎖に官能基を有するモノマーである。官能基には、例えば、カルボキシル基((メス)アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸など)、スルホキシル基(スチレンスルホン酸、スルホプロピル(メス)アクリレート、アリルスルホン酸など);水酸基((メス)ヒドロキシエチルアクリレート、(メス)ヒドロキシアクリレートなど);アミノ基(アミノエチル(メス)アクリレート、ジエチルエチルアミノエチル(メス)アクリレートなど);アミド基((メス)アクリルアミド、ジメチル(メス)アクリルアミド、N−ブチル アクリルアミドなど);及びアルコキシ基(メトキシエチル(メス)アクリレート、メトキシエチレン グリコール(メス)アクリレート、メトキシポリエチレン グリコール(メス)アクリレートなど)が含まれる。
適切なアクリル系接着剤には、限定的でなく、アクリル酸−オクチルアクリレート共重合体;2−エチルヘキシル アクリレート−ビニル ピロリドン共重合体溶液;2−メトキシエチル アクリレート−ビニル アセテート共重合体;2−エチルヘキシル アクリレート−2−エチルヘキシル メタクリレート−ドデシル メタクリレート共重合体;及びメチル アクリレート−2−エチルヘキシル アクリレート共重合体樹脂エマルジョンを含む。
適切な合成ゴム系接着剤には、限定的でなく、スチレン−イソプレン−スチレン ブロック 共重合体、ポリイソブチレン、イソプレンゴム、スチレン−ブタジエン−スチレン ブロック 共重合体、スチレン−ブタジエン ゴム及びシリコンゴムを含む。この接着剤のいくつかは1種の合成ゴムを含む。他の事例では、接着剤は2種以上の合成ゴムを含む。
ある事例では、合成ゴム系接着剤あるいは天然ゴム系接着剤は低粘性である。これらの事例では、1種以上の粘着増強剤が粘度を増強するために添加される。適切な粘着増強剤には、限定的でなく、ポリテルペン樹脂タイプ、石油樹脂タイプ、ロジンタイプ、ロジンエステルタイプ及び油溶性フェノールが含まれる。
いくつかの具体例において、主題の経皮配送システムの接着剤層にはインドール セロトニン受容体作動薬と1つ以上の疎水性オイルを含む。これらの事例の接着剤層の疎水性オイル組成物は、接着剤基剤を軟化させ、そして、皮膚へ接着剤接着性を補助する。疎水性オイルには、高級脂肪酸エステル;油(oil)及び脂(fat);高級脂肪酸;及び高級アルコールを含む。
適切な油(oil)及び脂(fat)には、限定的でなく、スクアレン、液体パラフィン、ラノリン、鉱油、オリーブ油及びオレンジ油を含む。
適切な高級脂肪酸には、限定的でなく、ミリスチン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、カプリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノレイン酸、及びモノカプリン酸を含む。
適切な高級アルコールには、限定的でなく、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、ラウリルアルコール、セチルアルコール、ヘキシルデカノール及びイソステアリルアルコールを含む。
主題の経皮配送システムの接着剤層は、ある事例において、上に述べた組成物の追加物であって、一種以上の追加物を含む。追加組成物には、限定的でなく、経皮吸収増強剤、保存剤(例えば、パラベン)、抗酸化剤、安定化剤、親水性高分子を含有する増量剤;架橋剤;及び 可塑剤を含む。但し上述の疎水性オイル成分を除く。
適切な経皮吸収増強剤には、経皮吸収を促進する如何なる物質も含む。適切な経皮吸収増強剤には、限定的でなく、ラウリルジエタノールアミド、テトラエチルグリコールラウレート、グリセリンモノラウレート、ソルビタントリオレエート及びポリオキシエチレンラウリレートを含む。
経皮吸収増強剤が接着剤層に存すれば、その経皮吸収増強剤が代表的には、約0.01重量%から約20重量%、約0.1重量%から約10重量%、あるいは約0.5重量%から約5重量%の量で存する。経皮吸収増強剤の量が20重量%を越えると、皮膚刺激が認められる。経皮吸収増強剤の量が0.01重量%を下回ると、経皮吸収効果は認められない。
接着剤、インドール セロトニン受容体作動薬、及び疎水性オイルを含有する接着剤組成物は、典型的には、支持体(backing)上に存する。
接着剤組成物及び支持体層に加うるに、主題の経皮配送システムが接着剤層の表面に、そして支持体の反対側に剥離フィルム16を含み、その剥離フィルムが外界からの接着剤層の保護の役目をする。その剥離フィルムが適当な材料でよく、その代表的その剥離フィルムにはPET(ポリエチレンテトラフタレイト)、PP(ポリプロピレン)などのポリエステル類を含む。
ある具体例においては、主題の経皮配送システム(例えば貼付剤)は、シールドパッケージ中にある。一般的には、そのシールドパッケージは、湿気、酸素及び他の剤の通過を阻止しうる材料から作られた層を含む包装材料から作製される。即ち該包装は湿気/酸素阻止物質に含まれている。如何なる適切な阻止物質も使用しうる。その場合の関心のある阻止物質は、金属製の層、例えば、アルミニウムであり、ある事例では、阻止層はアルミニウム層である。この阻止層は阻止機能を提供するに十分な厚さを有し、その厚さは約6から10μmのような約5から15μmの範囲である。ある事例では、包装は1つ以上の追加層の組み合せの阻止層のラミネート、例えばpolymeric層、paper層などである。主題の貼付製剤に使用される代表的アルミニウム含有包装は大日本印刷株式会社(京都,日本)から販売されている。
本発明の事例に従う製造プロトコルにおいて、接着剤組成物は、ペーストへの便利なプロトコルの手段で、上記の成分をミキサーを用いて均一に混合し、製造される。それが次いで拡布器を用いて支持体上に拡布される。上で示したように、支持体材料は、例えば紙、或いはPETまたはPPから作られた織布或いは不織布、或いはいくつかの他のポリエステル繊維である。保護のためその表面がPETまたはPPのようなポリエステルの剥離フィルムで覆われる。ある事例では、主題の経皮配送システムは自己-接着剤、即ち本来の接着剤であり、かくして皮膚に接着される。即ち、更なる接着剤の使用無しで、あるいは経皮配送システムを保持する他の手段で、与えられた皮膚表面あたりに、剥離しうるように結合される。
主題の経皮配送システムは、ある事例においては、貼付剤である。貼付剤の形態は様々で、関心のある形態は限定的でなく正方形、長方形、楕円形、円形などである。貼付剤のサイズも又様々で、ある具体例では、そのサイズは約1から200cm2である。この経皮貼付製剤はアルミニウム層を含む包装材料にヒートシールによって包装され、最終製品をうる。
主題の経皮配送システムを製造しうる如何なる適当なプロトコルも、上記の通り、採用しうる。
例えば、本発明の使用に関する指示書のみならず、少なくとも1個以上の経皮製剤を含むキットが提供される。ある事例では、該キットは、上述のような1個以上の経皮配送システム(例えば貼付剤)を含む。
主題の経皮配送システムは、上記のようなパッケージの中にあってもよい。経皮配送システムは使用まで貼付剤の組成物を保管するために、個々のポーチ又はそれに類した物に入れてもよい。
主題のキットはまた、如何に貼付剤を使用するかの指示書を含んでもよい。その指示書は、代表的には製剤の投与方法や投与スケジュールなどを含む。その指示書は適切な記録媒体上に記録されうる。その指示は、容器挿入物として、キットの中、キットの容器のラベルの中に、あるいはその部品の中(即ち、容器またはサブ容器と共に)などに存在してもよい。他の態様においては、指示は、CD−ROM、ディスケットなどの適当なコンピュターで読み取り可能な貯蔵媒体に存する電子貯蔵データとして存在する。
実施例I:実施の例示
1)スチレン/イソプレン/スチレンブロック共重合体 テープ製剤
下記表1に記載の処方に基づき、実施例1、2、4、5、6、7のテープ製剤及び比較例 1 を以下の方法で作製した。スチレン/イソプレン/スチレンブロック共重合体(Quintac 3570C、またはQuintac 3421;Zeon Corporation)、水素化ロジングリセリンエステル(KE-311;荒川化学工業株式会社)、液体パラフィン(Hi-Call M-352;Kaneda Co., LTD.)及びジブチルヒドロキシトルエン(BHT-F;タケダ−キリン食品)をトルエンに溶解し、接着剤基剤溶液を作製した。この溶液に酢酸エチル又はイソプロパノールに溶解したトリプタン、イソプロピルミリステート(NILLOL IPM-100;Nikko Chemicals Co., LTD.)及びジエタノールアミン ラウレート(Profan AA-62EX;三洋化成工業株式会社)を加え、十分撹拌し、混合物をPET 剥離ライナーに展延し、乾燥後の厚さを100μmとし、乾燥して接着剤層を作製した。ついで接着剤層をPET支持体(厚さ25μm)に付着させテープ製剤を作製した。
表1に示した処方に基づき、実施例3及び比較例2のテープ製剤を作製した。アクリルエステル接着剤(MASCOS631;Cosmed)の特殊重量(個体重量に変換)を測定し、それに酢酸エチル又はイソプロパノールに溶解したトリプタン、イソプロピルミリステート(NILLOL IPM-100;Nikko Chemicals Co., LTD.)及びジエタノールアミンラウレート(Profan AA-62EX;三洋化成工業株式会社)を溶液に加え、十分撹拌した。混合物をPET剥離ライナーに展延し、乾燥後の厚さを100μmとし、乾燥して接着剤層を作製した。ついで接着剤層をPET支持体(厚さ25μm)に付着させテープ製剤を作製した。
上記の実施例及び比較例で得られたテープ製剤を直径14mmの円形貼付剤にパンチし、無毛マウス(7 週令、雌;Japan SLC, Inc.)の抽出皮膚の中央に貼付し、Franz vertical cell(10mL容、直径15mm)中で固定化した。ついでレセプター液(リン酸緩衝液 pH 7.4)を経時的にサンプリングし、高速液体クロマトグラフィーで薬剤透過性を分析した。
結果を図2に示した。この結果から、接着剤製剤に疎水性オイルの添加がトリプタン類の皮膚透過性を有意に増加し、そして浸透増強剤の追加は顕著にトリプタン類の皮膚透過性を増加することを示している。
実施例1で得られたテープ製剤を4x5cmの大きさにパンチし、脱毛したウイスター系ラット(Japan SLC、12週令、雄)の背中に貼付した。血液を経時的に採取し、遠心分離して血漿を得、薬剤濃度をLC/MS/MSで分析した。結果を図3に示す。この結果はトリプタン類の経皮製剤が長期間トリプタン類の血液濃度を維持することを示している。
1)実施例1で得られたテープ製剤を6x6cmの大きさにパンチし、サンプルを得た。このサンプルを片頭痛の女性志願者(49)が、片頭痛の兆しを感じたときに、彼女の上腕に24時間貼付した。結果として、テープを貼付していた間は片頭痛におそわれることはなく、経皮トリプタンは片頭痛のアタックを防止することが判明した。このテープ製剤を貼付している間及びその後も皮膚刺激、掻痒が適用部位には観察されなかった。
2)実施例1で得られたテープ製剤を6x6cmの大きさにパンチし、サンプルを得た。このサンプルを片頭痛の女性志願者(52)が、片頭痛攻撃の間、彼女の上腕に24時間貼付した。結果として、テープを貼付した後、片頭痛症候は消滅し、再発しなかった。経皮トリプタンは片頭痛に対して持続性の鎮痛効果有することが判明した。このテープ製剤を貼付している間及びその後も皮膚刺激、掻痒が適用部位には観察されなかった。
接着剤高分子を表2に挙げた他の成分と混合し、均一にし、ペーストを作製した。これを支持体層に拡布し、生じた製品をPETフィルムでラミネートし、長方形や正方形に切断する。
したがって、前述は単なる発明の原理を例示している。当業者が、ここに明らかに記載或いは示されていなくても、発明の原理を具現し、そしてその精神及び範囲に含まれる種々の変形を考案しうることは理解されるであろう。ここに列挙した全ての例示及び条件付き用語は原則的には、発明の原理と技術を助長すべく発明者により貢献された概念を理解するために読者を手助けすることを意図されており、そしてそのような特定的に列挙した例示及び条件に限定されないと理解されるべきである。更に発明の特定の例示のみならず、発明の原理、形態及び具体例を列挙した全ての記述は構造的、機能的均等の両者を含むと意図されている。更にそのような均等は現在の均等及び将来展開される均等を含み、即ち構造に関係なく同じ機能を達成すると展開される要素を含む。従って本発明の範囲は、ここに示され、記載の具体的事例に限定されるものではなく、むしろ本発明の範囲及び精神は、添付の請求項によって具現されている。
12:粘着基剤
14:支持体
Claims (8)
- a)(i)インドール セロトニン受容体作動薬、(ii)疎水性オイル、(iii)ラウリン酸ジエタノールアミン、ラウリン酸テトラエチルグリコール、ソルビタントリオレエイト及びポリオールから選ばれる経皮吸収増強剤、および(iv)ゴム系またはアクリル系接着剤を含んでなる高分子接着剤基剤を含有する接着剤層;ならびに
b)支持層
を含む経皮製剤。 - 該インドール セロトニン受容体作動薬が0.5重量%から50重量%存在する請求項1記載の経皮製剤。
- 該疎水性オイルが2重量%から50重量%存在する請求項1に記載の経皮製剤。
- 該インドール セロトニン受容体作動薬がスマトリプタン、フロバトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、リザトリプタン、ナラトリプタン及びアルモトリプタンから選ばれる請求項1記載の経皮製剤。
- 該疎水性オイルが高級脂肪酸エステル、油(oil)、脂(fat)、高級脂肪酸及び高級アルコールから選ばれる請求項1記載の経皮製剤。
- 該経皮吸収増強剤が0.01重量%から20重量%存在する請求項1に記載の経皮製剤。
- 該経皮吸収増強剤がラウリン酸ジエタノールアミンである請求項1記載の経皮製剤。
- 更に分離可能な保護層を含む請求項1に記載の経皮製剤。
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