DE19959913A1 - Acetylsalicylsäure enthaltendes transdermales System zur Behandlung von Migräne - Google Patents

Abstract

Die Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Behandlung der Migräne und anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) verabreicht wird.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Ace­ tylsalicylsäure zur Behandlung von Migräne und anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen, wobei die Verabreichung des Wirkstoffs auf transdermalem Wege erfolgt. Insbesondere werden von der Erfindung solche Verfahren erfaßt, bei welchen Acetylsalicylsäure durch ein transdermales therapeutisches System zum Zwecke der prophy­ laktischen Behandlung der Migräne an die menschliche Haut verabreicht wird. Die Erfindung betrifft ferner die Verwen­ dung von Acetylsalicylsäure zur Herstellung von transderma­ len therapeutischen Systemen zur Migräne-Prophylaxe, sowie Acetylsalicylsäure-enthaltende transdermale therapeutische Systeme, die für eine Migräne-Prophylaxe geeignet sind.

Die Migräne ist ein multifaktorielles Geschehen, ausgelöst durch unterschiedliche exogene wie auch endogene Ursachen. Die zugrundeliegenden biochemischen Prozesse sind weitge­ hend bekannt, wenn auch die pathophysiologischen Vorgänge in ihrer Gesamtheit nicht geklärt sind. Eine zentrale Rolle bei der Migräne wird dabei der Fehlregulation des zerebra­ len Blutflusses zugeschrieben. Letzterer wird durch eine Reihe verschiedener Faktoren kontrolliert, z. H. biogene Amine, Neuropeptide, Prostaglandine u. a. Im Verlauf eines Migräneanfalls kommt es anfänglich zu einer starken Ge­ fäßverengung, die beispielsweise durch Serotonin vermittelt werden kann. Hingegen wird gegen Ende des Migräneanfalls eine deutliche Steigerung des Blutflusses registriert. Die anfängliche Steigerung des Serotoninspiegels wird unter an­ derem auf eine erhöhte Ausschüttung dieses biogenen Amins durch Thrombozyten zurückgeführt.

Die Fehlregulation des zerebral-kranialen Blutflusses führt - ohne direkten kausalen Zusammenhang - letztendlich zur typischen Schmerzempfindung, die von den Patienten als "Mi­ gräne-Kopfschmerz" bezeichnet wird. Dieser tritt meist an­ fallsartig und pulsierend auf und kann das Allgemeinbefin­ den der Betroffenen über einen Zeitraum von wenigen Stunden bis hin zu einigen Tagen erheblich beeinflussen. Zusätzlich können Migräneattacken mit diffusen vegetativen Komplika­ tionen bis hin zu neurologischen Ausfällen einhergehen.

Für die medikamentöse Therapie der Migräne kommen vor allem die folgenden Wirkstoffgruppen zum Einsatz: nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) und Serotonin-Antagonisten. Für die prophylaktische Anwendung sind diese Wirkstoffe weniger ge­ eignet, da sie in hohen Dosen verabreicht werden müssen und/­ oder schwerwiegende Nebenwirkungen haben. Hingegen werden sie bei der Behandlung schwerer und schwerster Migränever­ laufsformen erfolgreich eingesetzt. Eine prophylaktische Behandlung der Migräne ist bislang nur mittels Serotonin- Antagonisten des 5-HT2-Typs möglich.

Aus der Literatur ist bekannt, daß die orale Verabreichung von Acetylsalicylsäure (ASS) in niedrigen Dosen (235 mg je­ den zweiten Tag) eine prophylaktische Wirkung gegenüber Mi­ gräneattacken ausüben kann (J. E. Buring et al., JAMA 1990 Oct 3, 264: 13, 1711-1713). Allerdings war die bei dieser "low-dose"-Therapie beobachtete Verminderung der Migräne­ wiederholungshäufigkeit gering (20%, verglichen mit der Placebo-Gruppe). Die Verwendung von ASS zur Migräneprophy­ laxe beruht auf der Annahme, daß ASS als Prostaglandin- Synthesehemmer auf den Stoffwechsel bestimmter zellulärer Blutbestandteile, speziell der Thrombozyten, Einfluß nimmt und deren biochemische Reaktivität vermindert. Auf diese Weise kann es zu einer mengenmäßigen Veränderung der von diesen Blutzellen produzierten Neurotransmitter und Hormone kommen. Eine gesteigerte thrombozytäre Serotoninausschüt­ tung, wie sie zu Beginn eines Migräneanfalls auftritt, könnte durch Wirkstoffe wie ASS günstig beeinflußt werden.

Die orale Darreichung von ASS bringt verschiedene Nachteile mit sich. Zum einen ist die biologische Halbwertszeit recht kurz, weil ASS im Magen-Darm-Trakt rasch zu Salicylsäure (SS) hydrolylsiert wird (G. Levy, "Clinical Pharmacokine­ tics of Aspirin", Pediatrics 62, 867-872, 1978). Jedoch wird die Hemmung der Thrombozytenfunktion - auf die es auch bei der Migränetherapie ankommt - durch ASS und nicht durch SS vermittelt (W. Horsch, "Die Salicylate", Pharmazie 34, 585-604, 1979). Dadurch bleibt ein beträchtlicher Teil der verabreichten Dosis ungenutzt.

Zum anderen kommt es bei oraler Verabreichung von ASS, ins­ besondere, wenn diese sich über längere Zeiträume er­ streckt, häufig zu gastrointestialen Nebenwirkungen, z. B. Magenblutungen.

ASS-enthaltende transdermale therapeutische Systeme (TTS), welche eine Applikation von ASS unter Umgehung des Magen- Darm-Traktes ermöglichen, sind bereits beschrieben worden, so z. B. in der DE 43 32 093 C2 und in dar DE 42 41 128 C2. In der letztgenannten Druckschrift wird vor allem auf den Einsatz bei dar antithrombotischen Therapie sowie bei der Dickdarmkrebsprophylaxe hingewiesen.

Des weiteren wurde die topische oder transdermale Anwendung von ASS, auch in Form von Salben, Gels u. dgl., auch für die therapeutische Behandlung verschiedener anderer Krank­ heitszustände beschrieben, so z. B. bei Rheuma (Chen et al.; Zhongguo Yiyuan Yaoxue Zazhi Bd. 11, 245-247, 1991), bei analgetischen oder antipyretischen Indikationen, oder zur Entzündungshemmung (US-PS 3,598,122; FR-M 1757; FR-A 2 297 612; US-PS 4,219,548; EP-A 0055635; JP-PS 1,242,521).

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, ein Verfahren zur medikamentösen Prophylaxe der Migräne aufzuzeigen, wel­ ches nebenwirkungsarm und deshalb für Langzeitanwendungen geeignet ist, welches einfach und patientenfreundlich in der Anwendung und zugleich wirksam bei der Verhinderung der Migränezustände ist, welches aber andererseits nicht die bekannten Nachteile aufweist, die mit der oralen Verabrei­ chung von ASS einhergehen.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß Ace­ tylsalicylsäure auf transdermalem Wege verabreicht wird, bevorzugt unter Verwendung eines erfindungsgemäßen trans­ dermalen therapeutischen Systems. Überraschenderweise hat sich bei klinischen Versuchsreihen mit dem erfindungsgemä­ ßen transdermalen Applikationssystem herausgestellt, daß die Migränehäufigkeit signifikant reduziert wird. Bezeich­ nend ist dabei, daß - anders als bei oraler Darreichung - der ASS-Spiegel im Blutplasma niedrig bleibt und 0,5 µg/ml nicht übersteigt (vgl. Beispiel 3). Im Tagesverlauf können durchschnittliche Acetylsalicylsäure-Plasmaspiegel von we­ niger als 10 ng/ml erreicht werden. Trotz dieser niedrigen ASS-Plasmaspiegel wurde überraschenderweise eine Erhöhung der Auslöseschwelle für Migräneanfälle gefunden. Durch die Vermeidung von hohen ASS-Plasmaspiegeln wird auch das Risi­ ko systemischer Nebenwirkungen vermindert.

Mit den erfindungsgemäß zur Migräne-Prophylaxe eingesetzten ASS-enthaltenden TTS können während der Behandlung im Ta­ gesverlauf durchschnittliche Salicylat-Blutplasmaspiegel von mindestens 20 ng/ml, vorzugsweise von 100 bis 400 ng/ml beim Menschen erreicht werden (vgl. Beispiel 3). Diese Wer­ te lassen indirekt auf eine sehr effiziente Aufnahme von ASS über die Haut schließen.

Somit wird durch die vorliegende Erfindung eine wirksame, kostengünstige, nebenwirkungsarme und patientan- bzw. an­ wenderfreundliche Behandlungsmethode zur Migräneprophylaxe ermöglicht.

Die mit der Erfindung vorgeschlagene Therapiemethode eignet sich sowohl für eine Dauerprophylaxe wie auch für eine Akutprophylaxe der Migräne. Darüber hinaus ist es auch mög­ lich, die erfindungsgemäße transdermale Verabreichung von TTS mit herkömmlichen Migräneprophylaxe- und anderen Thera­ pieschemata zu kombinieren. Auch wenn die vorliegende Er­ findung vorrangig auf die Behandlung oder Prophylaxe der Migräne gerichtet ist, so schließt dies nicht aus, daß sie auch auf die Behandlung anderer serotoninabhängiger, throm­ bozytenvermittelter Erkrankungen anwendbar ist.

Für bestimmte Anwendungssituationen kann es sich als vor­ teilhaft erweisen, wenn Acetylsalicylsäure gemäß einer be­ sonderen Ausführungsform der Erfindung in Kombination mit einem oder mehreren anderen Wirkstoffe und/oder in Kombi­ nation mit Hilfsstoffen verabreicht wird. Als weitere Wirk­ stoffe eignen sich vor allem solche, welche ebenfalls schmerzstillende Wirkung haben und transdermal aufgenommen werden können. Vorzugsweise werden für eine kombinierte Verabreichung mit ASS in einem TTS Wirkstoffe aus den fol­ genden Gruppen in Betracht gezogen: Serotonin-Antagonisten, nicht-selektive Serotoninderivate, einfache Analgetika, An­ algetika-Kombinationen, Ergotamin-Derivate, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Corticosteroide, Phenothiazine, Opiat-Analgetika, beta-Blocker, Calciumkanalblocker, trizy­ klische Antidepressiva, Antiepileptika und Monoaminoxidase- Hemmer.

Die Anwendung der ASS-haltigen TTS erfolgt bevorzugt in der Weise, daß die Applikationsdauer, bezogen auf ein einzelnes TTS, maximal eine Woche beträgt, vorzugsweise 1 bis 3 Tage. Dabei ist eine kontinuierliche tägliche Anwendung über ei­ nen Zeitraum von mindestens 16 Stunden besonders vorteil­ haft. Die innerhalb eines Tages durch das TTS an die Haut abgegebene ASS-Menge liegt vorzugsweise in einem Bereich zwischen 1 mg und 100 mg.

Als TTS, welche erfindungsgemäß zur Migräne-Prophylaxe un­ ter Verwendung des Wirkstoffes ASS eingesetzt werden kön­ nen, eignen sich insbesondere TTS vom Matrix-Typ, welche einen Aufbau aus einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einer oder mehre­ ren wirkstoffhaltigen Matrixschicht(en), sowie einer ablös­ baren Schutzschicht aufweisen. Dabei können mit Vorteil solche Ausführungsformen verwendet werden, bei denen Ace­ tylsalicylsäure zum überwiegenden Teil in kristalliner Form in mindestens einer der Matrixschichten enthalten sind, und bei denen zumindest ein Teil des Wirkstoffs Acetylsalicyl­ säure als stabile, wasserfreie, oberhalb von 132°C schmel­ zende Modifikation kristallin vorliegt. Besonders vorteil­ haft sind ASS-Kristalle mit einem Durchmesser von unter ca. 50-100 µm.

Die erfindungsgemäßen TTS können neben Acetylsalicylsäure weitere Wirkstoffe enthalten, welche oben bereits erwähnt wurden. Diese können sich entweder zusammen mit Acetylsa­ licylsäure in derselben Matrixschicht befinden, oder in ei­ ner oder mehreren separaten Matrixschichten. Dabei sind solche Ausführungsformen besonders bevorzugt, bei denen die Wirkstoffe in mindestens zwei voneinander ge­ trennten Matrices vorliegen und mit voneinander unabhängi­ igen Freisetzungsraten abgegeben werden.

Die mit den erfindungsgemäßen ASS-enthaltenden TTS erziel­ baren Hautpermeationsraten, bezogen auf ASS, liegen vor­ zugsweise im Bereich von 0.02-2 mg/cm²d, besonders bevor­ zugt im Bereich von 0,1-0,4 mg/cm²d.

Als Matrix-Grundmaterial der erfindungsgemäßen TTS werden vor allem Acrylsäureester enthaltende Copolymere einge­ setzt, darüber hinaus auch Mischungen aus Kautschuken und Harzen, Polyvinylacetat, Silikonpolymere und viele andere Materialien, deren Verwendung auf der menschlichen Haut un­ bedenklich ist.

Die wirkstoffhaltige Polymermatrix kann zusätzlich Hilfs­ stoffe und Zusatzstoffe enthalten, z. B. Füllstoffe wie Ti­ tandioxid, Zinkoxid, Kreide, Aktivkohle, feinverteiltes Si­ liciumdioxid, sowie hautpermeationsfördernde Zusatzstoffe, die dem Fachmann bekannt sind. Hierzu gehören beispielswei­ se flüssige Zusatzstoffe wie kurzkettige Alkohole, Trigly­ ceride, Cholesterol, Cineol, delta-Tocopherol, Diethy­ lenglykol, Diethylenglykolmonoethylether, Diisopropyladi­ pat, Dimethyldecylphosphoxid, Dimethylisosorbid, Dimethyl­ lauroylamid, Dimethylsulfoxid, Dodecylsulfoxid, Essigsäure, Ethylacetat und andere aromatische und aliphatische Ester, Ethylenglykol, Ethylenglykolmonolaurat und andere Ester und Ether von Ethylenglykol und Propylenglykol, 2-Octyldodeca­ nol, dünnflüssiges Paraffin, Glycerin, Glycerinmonooleat, Glycerinmonostearat, hydriertes Rizinusöl, Isopropylmyri­ stat, Isopropylpalmitat, Laurinsäurediethanolamid, Menthol oder ander flüchtige Terpenderivate (die Gemischbestandtei­ le vieler natürlicher etherischer Öle sind), Methylbenzoat, Methyloctylsulfoxid, Mono- oder Diethylacetamid, N,N-Di­ ethyl-m-toluamid, Octanol-1 und andere flüchtige mittelket­ tige Alkohole, Octansäure und andere mittelkettige alipha­ tische Carbonsäuren, Oleylalkohol, Olivenöl, Ölsäure, Öl­ säureoleylester, Phenylethanol, Propylenglykol, Rizinolsäu­ re, Triacetin, sowie auch Mischungen der genannten Stoffe. Dabei ist jedoch im Einzelfall die Reaktionsfähigkeit des Wirkstoffes Acetylsalicylsäure mit Estern und Säuren sowie Alkoholen zu berücksichtigen, wodurch der Einsatz dieser Stoffe limitiert wird.

Für die Bildung der Rückschicht eignen sich zahlreiche Kunststoffmaterialien, die sich durch Festigkeit und Diffu­ sionsfestigkeit auszeichnen, vor allem Polyester, Poly­ vinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Polyethylen, Polypropylen, Cellulosederivate und viele andere mehr. Im Einzelfall kann ein Bedampfen der Rückschicht mit Metallen oder anderen diffusionssperrenden Zusatzstoffen, wie Sili­ ciumdioxid, Aluminiumoxid o. ä. vorgenommen werden. Auch kann die Rückschicht zur Verbesserung der Akzeptanz auf der Außenseite hautfarbig lackiert oder auf andere Weise behan­ delt werden, um das äußere Erscheinungsbild zu verbessern. Die wiederablösbare, vor der Applikation des TTS auf die Haut zu entfernende Schutzschicht kann aus Polyestermateri­ al, aber auch aus beliebigen anderen, zur Verwendung auf der Haut geeigneten Kunststoffen hergestellt werden, z. B. aus Polyvinylchlorid, Ethylenvinylacetat, Vinylacetat, Po­ lyethylen, Polypropylen, Cellulosederivaten und vielen an­ deren mehr. Wie bei der Herstellung der Rückschicht kann auch bei der Schutzschicht eine zusätzliche Bedampfung mit diffusionssperrenden Stoffen erfolgen.

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Zusammensetzung der Matrix-Schicht eines erfindungsgemäßen TTS

Acetylsalicylsäure	19,05%
Durotak® 318-2052	60,32%
Oleum Citri	12,38%
Plastoid® B	8,25%

Die Angaben bezeichnen die jeweiligen Massenanteile, bezo­ gen auf die Gesamtmasse der Wirkstoffmatrix.

Beispiel 2

In-vitro-Freisetzung von ASS aus einem erfindungsgemäßen TTS.

Die Bestimmung der ASS-Freisetzung erfolgte unter Verwen­ dung der "Paddle-over-disk"-Methode der USP.

Beispiel 3 Plasmaspiegel nach transdermaler Applikation

In einer klinischen Studie wurden bei vier männlichen Pro­ banden im täglichen Wechsel über einen Zeitraum von 14 Ta­ gen jeweils zwei erfindungsgemäße Systeme (beladen mit je­ weils 84 mg ASS) auf die Haut aufgeklebt.

Am 10. und am 14. Tag wurde der Gehalt von Acetylsalicyl­ säure und Salicylsäure im Blutplasma mittels GC-MS be­ stimmt. Während der Gehalt an Acetylsalicylsäure bei beiden Meßzeitpunkten unter der Erfassungsgrenze von 6 ng/ml blieb, lag der Salicylsäurespiegel bei 72 ± 18 ng/ml an Tag 10 und bei 157 ng/ml an Tag 14.

Claims (18)

1. Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Behandlung der Mi­ gräne und anderer serotoninabhängiger, thrombozytenvermit­ telter Erkrankungen, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirk­ stoff mit Hilfe eines transdermalen therapeutischen Systems (TTS) verabreicht wird.

2. Verwendung von Acetylsalicylsäure zur Herstellung eines TTS zur Behandlung der Migräne und anderer serotoninabhän­ giger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen.

3. Methode zur Behandlung von Migräne und anderer seroto­ ninabhängiger, thrombozytenvermittelter Erkrankungen, da­ durch gekennzeichnet, daß sie auf der transdermalen Verab­ reichung von Acetylsalicylsäure mittels eines TTS beruht.

4. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, bzw. Methode nach An­ spruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es während der Be­ handlung nicht zum Aufbau eines erhöhten Acetylsalicylsäu­ re-Blutplasmaspiegels kommt, jedenfalls aber ein Plas­ maspiegel-Wert von 0,5 µg/ml nicht überschritten wird.

5. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß wäh­ rend der Behandlung im Tagesverlauf durchschnittliche Sa­ licylat-Blutplasmaspisgel von mindestens 20 ng/ml, vorzugs­ weise von 100 bis 400 ng/ml, beim Menschen erreicht werden.

6. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie zum Zwecke der Migräne-Prophylaxe erfolgt, vorzugsweise zum Zwecke einer Dauer- oder Akutprophylaxe der Migräne.

7. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die transdermale Verabreichung zusätzlich zu konservativen Mi­ gräneprophylaxe- und anderen Therapieschemata erfolgt.

8. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß Ace­ tylsalicylsäure in Kombination mit einem oder mehreren an­ deren Wirkstoffe und/oder in Kombination mit Hilfsstoffen verabreicht wird.

9. Verwendung oder Methode nach Anspruch 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der oder die andere(n) Wirkstoff(e) ausge­ wählt ist bzw. sind aus der Gruppe, welche Serotonin- Antagonisten, nicht-selektive Serotoninderivate, einfache Analgetika, Analgetika-Kombinationen, Ergotamin-Derivate, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Corticosteroide, Phenothiazine, Opiat-Analgetika, beta-Blocker, Calciumka­ nalblocker, trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika und Monoaminoxidase-Hemmer umfaßt.

10. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Applikationsdauer, bezogen auf ein einzelnes TTS, maximal eine Woche beträgt, vorzugsweise 1 bis 3 Tage, wobei eine kontinuierliche tägliche Anwendung über einen Zeitraum von mindestens 16 Stunden besonders bevorzugt wird.

11. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das TTS mindestens 1 mg und höchstens 100 mg Acetylsalicylsäure pro Tag an die Haut abgibt.

12. Verwendung oder Methode nach einem oder mehreren der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Acetylsalicylsäure enthaltende TTS Hautpermeationsraten im Bereich von 0.02-2 mg/cm²d, vorzugsweise im Bereich von 0,1-0,4 mg/cm²d, ermöglicht.

13. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Acetylsalicylsäure zur Migränebehandlung nach einem oder mehreren der vorgenannten Ansprüche, dadurch gekenn­ zeichnet, daß es einen Aufbau aus einer im wesentlichen wirkstoff- und feuchtigkeitsundurchlässigen Rückschicht, einer oder mehreren wirkstoffhaltigen Matrixschicht(en), sowie einer ablösbaren Schutzschicht aufweist, und daß min­ destens eine der Matrixschichten Acetylsalicylsäure ent­ hält.

14. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Matrixschicht den Wirkstoff Acetylsalicylsäure zum überwiegenden Teil in kristalliner Form enthält, und daß zumindest ein Teil des Wirkstoffs Acetylsalicylsäure als stabile, wasserfreie, oberhalb von 132°C schmelzende Modifikation kristallin vorliegt.

15. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, daß es einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthält und/oder Hilfsstoffe, wobei der oder die weitere(n) Wirkstoff(e) vorzugsweise ausge­ wählt ist bzw. sind aus der Gruppe, welche Serotonin- Antagonisten, nicht-selektive Serotoninderivate, einfache Analgetika, Analgetika-Kombinationen, Ergotamin-Derivate, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR), Corticosteroide, Phenothiazine, Opiat-Analgetika, beta-Blocker, Calciumka­ nalblocker, trizyklische Antidepressiva, Antiepileptika und Monoaminoxidase-Hemmer umfaßt.

16. Transdermales therapeutisches System nach einem der An­ sprüche 13-15, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in mindestens zwei voneinander getrennten Matrices mit von­ einander unabhängigen Freisetzungsraten abgegeben werden.

17. Transdermales therapeutisches System nach einem der An­ sprüche 13-16, dadurch gekennzeichnet, daß die Abgaberate von Acetylsalicylsäure mindestens 1 mg pro Tag und höchstens 100 mg pro Tag beträgt.

18. Transdermales therapeutisches System nach einem der An­ sprüche 13-17, dadurch gekennzeichnet, daß es Hautpermeati­ onsraten im Bereich von 0.02-2 mg/cm²d, vorzugsweise im Be­ reich von 0,1-0,4 mg/cm²d, ermöglicht.