JP2020114862A - リドカインを配合した非水性貼付剤 - Google Patents
リドカインを配合した非水性貼付剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020114862A JP2020114862A JP2020067603A JP2020067603A JP2020114862A JP 2020114862 A JP2020114862 A JP 2020114862A JP 2020067603 A JP2020067603 A JP 2020067603A JP 2020067603 A JP2020067603 A JP 2020067603A JP 2020114862 A JP2020114862 A JP 2020114862A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- lidocaine
- patch
- plaster
- aqueous
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
リドカインを配合した外用剤またはリドカインを配合した貼付剤である。外用剤の例とし
ては、軟膏、クリーム、ゼリー、スプレー等が挙げられ、例えば帯状疱疹後神経痛の治療
の皮膚表面麻酔等に使用されている。貼付剤の例としては、水性基剤貼付剤(パップ剤)
および非水性貼付剤(テープ剤)が挙げられる。
帯状疱疹後神経痛の治療の皮膚表面麻酔に使用され、他には筋肉の疼痛緩和にも使用され
る。多くの水性基剤貼付剤は分厚い膏体を有するが、その理由はそれらが水分を含有して
いるためである。それゆえ、水性基剤貼付剤は皮膚へのなじみが悪く、したがって、長時
間皮膚に付着することが困難である。また、貼付剤から水分が揮発することにより、接着
性や物理特性の変化が発生する。加えて、リドカインを筋肉に浸透させるためにはリドカ
インを溶解させなければならず、そのためにリドカイン溶解用の水分が必要である。
添加した帯状疱疹後神経痛の軽減をはかる技術が開示されている。特開平7−21585
0では、5から100重量%のリドカインを配合した局所麻酔用の経皮吸収テープ剤に関
する技術が開示されている。特開平9−315964および特開2001−392501
では、0.5から5重量%のリドカインを配合した貼付剤に関する技術が開示されている
。これらの特許公報は少量のリドカインを使用すること、および家庭用に使用され得るこ
とを示唆しているが、しかしながら、少量のリドカインが完全に溶解した後も、リドカイ
ンが長時間にわたって(例えば12時間以上)安定的に放出されることはできず、皮膚下
に浸透できない。したがって貼付剤の疼痛緩和効果に関して記載されているような問題が
ある。
剤に関する技術が開示されている。これらの非水性貼付剤は皮膚下への浸透性が乏しいが
、その理由はリドカインが溶解しておらず、結晶状態で存在するためである。加えて、そ
こで開示されている技術は、高濃度のリドカインを使用している。リドカインは心臓に悪
い影響を有する。高濃度のリドカインの長期使用は、ショック、発赤、および刺激感等の
副作用をもたらす。5重量%を超えるリドカインを配合した外用剤は、劇薬指定されてお
り、家庭用(非処方)医薬品として使用できない。さらに、水性リドカインを含有する製
剤は貧弱な接着特性を有し、したがってこれらの貼付剤は容易に剥がれ落ちてしまう。加
えて、リドカインはメタノール、エタノール、ジエチルエーテル等の有機溶剤に溶解し易
いが、水には溶解しにくく、したがって水性貼付剤ではリドカインは完全には溶解してい
ない。
副作用を引き起こすことなく有効量のリドカインを受容するようこれらのテープ剤および
貼付剤を投与する方法に関する。
的に同等な非水性テープ剤および貼付剤に関する。本発明は、水性貼付剤よりもリドカイ
ン含有量が少量であるが、5%のリドカインを含有する水性貼付剤の70%から125%
の範囲内である、製剤の1つまたは複数の薬物動態学的パラメーターを有する、非水性テ
ープ剤および貼付剤に関する。
薬物動態学的パラメーターが、5%のリドカインを含有する水性貼付剤のパラメーターの
70%から125%の範囲内であるようなリドカインテープ剤を患者に投与することによ
って、患者の疼痛を治療するための方法に関する。
を配合したリドカインテープ剤を患者に投与して患者の疼痛を治療するための方法に関す
る。
ことにより患者の帯状疱疹後神経痛を治療するための方法に関する。
有する接着剤材料から構成され、この接着剤材料は、不織ポリエステルフェルトの裏地に
塗布され、かつポリエチレンテレフタレート(PET)フィルムの剥離ライナーで覆われ
ている。剥離ライナーは皮膚への貼り付けに先立って除去される。貼付剤の寸法は、10
cm×14cmである。各々の接着貼付剤は、水性基剤中に700mgのリドカイン(接
着剤1グラム当たり50mg)を含有する。この貼付剤は、以下の不活性成分:アミノ酢
酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、ゼラチン、グリセリン、カオリン
、メチルパラベン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、プ
ロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、
D−ソルビトール、酒石酸、および尿酸を含有する。
副作用を引き起こすことなく有効量のリドカインを受容するよう、これらのテープ剤およ
び貼付剤を投与する方法に関する。本発明は、水性リドカイン貼付剤と比較してリドカイ
ン含有量は少量であるが、生物学的に同等な非水性テープ剤および貼付剤に関する。薬物
動態学では、体内における種々の薬物分布ステップ(例えば、薬物の吸収、各種器官への
薬物の分布および身体からの薬物の排出)について定量的記述がなされている。様々な薬
物動態学的(pK)パラメーターとしては、観測された最高血漿中濃度(Cmax)、血
漿中濃度曲線下面積(AUClastおよびAUCinf)、1次モーメント曲線下面積
(AUMClastおよびAUMCinf)、観測された最高血漿中濃度到達時間(Tm
ax)、半減期(T1/2)、見かけの末端消失速度定数(λz)および平均通過時間(
MTT)が挙げられる。Cmaxは、薬剤の投与後にその薬剤が試験された領域中で到達
する最高濃度を意味する。曲線下面積(AUC)は、血漿中の薬物濃度の時間に対するプ
ロットである。面積は、薬剤が投与されてから血漿中の濃度が無視できる程度になった時
点までの時間から算出される。分布容積(Vd)は、体内の薬物の量を測定された血漿中
濃度と関連付けている。分布容積が大きいことは、薬物が体内組織および体液中に広範囲
に分布することを示す。用量比例性も、薬物動態学で使用される一般的な語句である。用
量比例性は、投与された用量の増加がAUCまたはCmax等の曝露の測定値の比例的増
加を伴う場合に生じる。したがって用量比例性の評価としては通常、3つ以上の用量につ
いての曝露分析によるグラフの作成が挙げられる。様々な薬物動態学的パラメーターおよ
びそれらの測定方法についての議論は、Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynami
cs: Concepts and Applications, M. Rowland and T. N. Tozer, (Lippincott, Williams
& Wilkins, 2010)において見出すことができる。
片側t検定手法を使用して有意水準5%で統計的有意性を測定することもできる。例えば
、投薬形態間の有意差を統計的に決定するために、対数変換したPK曝露パラメーターで
あるCmax、AUC0〜24およびAUCinfを比較できる。幾何平均値の比(試験
/参照)の90%信頼区間を算出できる。ある種の実施形態では、対数変換したパラメー
ターの下側および上側信頼区間が、互いに対しておよそ70〜125%、80%〜125
%または90〜125%のいずれかの範囲内にある場合、投薬形態が「生物学的に同等」
であると言える、または「生物学的同等性」を決定できる。生物学的に同等、または生物
学的同等性は、好ましくは対数変換したパラメーターの下側および上側信頼区間が約80
%〜125%である場合に決定される。
を有する。本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、リドカインまたは薬学的に許容可能
なその塩を約0.5から約7重量%、または約0.5から約6重量%、または約0.5か
ら約5重量%、または約0.5から約4重量%、または約0.5から約3重量%、または
約0.5から約2.5重量%または約0.5から約2重量%または約0.5から約1.5
重量%または約0.5から約1重量%または約1から約7重量%、または約1から約6重
量%、または約1から約5重量%、または約1から約4重量%、または約1から約3重量
%、または約1から約2.5重量%または約1から約2重量%または約1から約1.5重
量%または約1.5から約7重量%、または約1.5から約6重量%、または約1.5か
ら約5重量%、または約1.5から約4重量%、または約1.5から約3重量%、または
約1.5から約2.5重量%または約1.5から約2重量%または約0.5から約1.8
重量%または約1から約1.8重量%または約1.8%から約5.6%の量で有し得る。
本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、リドカインまたは薬学的に許容可能なその塩を
0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1.0%、1.1%、1.2%、
1.3%、1.4%、1.5%、1.6%、1.7%、1.8%、1.9%、2.0%、
2.1%、2.2%、2.3%、2.4%、2.5%、2.6%、2.7%、2.8%、
2.9%、3.0%、3.1%、3.2%、3.3%、3.4%、3.5%、3.6%、
3.7%、3.8%、3.9%、4.0%、4.1%、4.2%、4.3%、4.4%、
4.5%、4.6%、4.7%、4.8%、4.9%、5.0%、5.1%、5.2%、
5.3%、5.4%、5.5%、5.6%.5.7%、5.8%、5.9%および6.0
%の量で有し得る。リドカインおよび/または薬学的に許容可能なその塩は、膏体中に混
合してよく、これによってリドカインが完全に溶解し、かつ各種筋肉の疼痛を緩和するの
に長時間にわたり有効な非水性貼付剤を製造する。リドカインおよび/または膏体中のそ
の反応物質の量は、好ましくは0.1から1mg/cm2である。
場合、膏体重量は0.84から2.8gであり得る。膏体のリドカイン含量が0.5から
7重量%であるため、貼付剤1枚当たりのリドカインの量は196mg以下に保つことが
できる。
に、リドカイン含量は0.5から7重量%に設定される。この理由は、リドカイン含量が
0.5重量%未満の場合、各種筋肉の疼痛を緩和する効果は低く、所望の有効性は得られ
ないためである。対照的に、リドカイン含量が7重量%を超える場合、リドカインの放出
を確実にするために大量の溶解剤が必要になる。これにより貼付剤の接着性は低減され、
貼付剤の物理特性が維持できず、貼付剤が患部に対して十分に付着できなくなる。別の理
由としては、リドカイン含量が低いことが所望されるためである。
にわたり安定的かつ確実に放出され得る。具体的には、本発明はリドカインを長時間にわ
たり効率的に溶解できる溶解剤に焦点を当てており、有機酸およびポリアルコールの混合
物から構成される溶解剤がリドカインの連続的かつ確実な溶解を可能にすることを明らか
にした。
コールの例としては、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。
から5重量%の溶解剤という比率である。この比率では、リドカインは溶解状態で安定的
に混合され、リドカインの皮膚への放出率を増加させ、薬物の筋肉中への効果的な浸透を
もたらす。ここでこの比率、すなわち1重量%のリドカインに対して0.5から5重量%
の溶解剤という比率の根拠は以下の通りである。溶解剤の量が0.5重量%未満の場合、
リドカインは安定的に溶解できず、したがって好ましい放出は不可能である。対照的に、
溶解剤の量が5重量%よりも大きい場合、貼付剤の接着性は低下し、皮膚への十分な付着
力を得られなくなる。
を基剤として使用することで適度な柔軟性を維持できる。基剤に使用可能なエラストマー
としては例えば、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、およびスチレンイソプレンゴムの
使用が好ましい。エラストマーの量は、100重量%の膏体に対して好ましくは10から
50重量%、より好ましくは20から40重量%である。
らの例としては、ロジン系樹脂、合成石油樹脂、テルペン樹脂、フェノール樹脂、脂環式
石油樹脂、および一般に貼付剤に使用される他の樹脂が挙げられる。
たは約5%から約60重量%、または約5%から約50重量%、または約5%から約40
重量%、または約5%から約30重量%、または約5%から約25重量%または約5%か
ら約20重量%または約5%から約15重量%または約5%から約10重量%または約1
0から約70重量%、または約10から約60重量%、または約10から約50重量%、
または約10から約40重量%、または約10から約30重量%、または約10から約2
5重量%または約10から約20重量%または約10から約15重量%または約15から
約70重量%、または約15から約60重量%、または約15から約50重量%、または
約15から約40重量%、または約15から約30重量%、または約15から約25重量
%または約15から約20重量%または約20から約70重量%または約20から約60
重量%または約20から約50重量%、または約20から約40重量%、または約20か
ら約30重量%の量で有し得る。本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、粘着付与剤を
5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、1
6%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、2
6%、27%、28%、29%、30%、31%、32%、33%、34%、35%、3
6%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、4
6%、47%、48%、および49%の量で有し得る。
ー等は皮膚刺激剤として添加してよい。さらに、無水のケイ酸、酸化亜鉛、または他の無
機物質、ステアリン酸亜鉛、ポリビニルピロリドン等は制御剤として使用してよい。さら
に、製剤の劣化反応を防止するように設計された酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、金
属イオン封鎖剤、およびその他の添加剤を使用してよい。
ィルム、またはこれらの組み合わせを含む基材で支持され、一般に貼付剤に使用できる。
膏体表面を覆う剥離フィルムとしては、適度に離型処理が施されたフィルムが一般に使用
される。薬物は基材または剥離フィルムに吸着され得るため、ポリエステルがこの材料と
して一般に使用されるが、問題を引き起こさない限り任意の材料が使用され得る。
/m2の範囲内である。膏体の重量が60g/m2未満の場合、リドカインの十分な有効
性を維持するために、膏体全体に対するリドカインの比率を増加させる必要がある。しか
しこの場合、リドカインは十分に溶解せず、結晶化しており、結晶化したリドカインは効
率的には皮膚に移動し得ない。加えて、貼付剤の接着性を制御するのは困難であり、また
膏体は皮膚に対して柔軟性がなく、適度の接着性を維持できない。対照的に膏体重量が2
00g/m2を超える場合、膏体は非常に重くなり、膏体液垂れが生じやすくなる。
れる一般的な方法であってよい。
<実施例>
、軽質無水ケイ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、および流動パラフィンを溶解ミキサー
に入れ、150℃の加熱下で溶解させた。別個にリドカイン、ジプロピレングリコール、
およびイソステアリン酸を混合し、次いで80℃で溶解して調製した溶液をそこに加え、
混合物が均質になるまで140℃の加熱下で混合物を混合し、それによって膏体溶液を得
た。膏体溶液を、ポリエステルフィルムに塗布した。ポリエステル布地を、フィルムに貼
り付け、冷却した。その結果得られたものは矩形(約14cm×10cm)に裁断した。
LIDT−185(実施例1に示す通り、1.8%のリドカインを含有)は、参照薬剤
であるLidoderm(登録商標)(Endo Pharmaceuticals I
nc.により提供された)と比較した。ウォッシュアウト期間最低7日間の2剤2期クロ
スオーバー計画(表2)に従って、標準的な皮膚状態の健康な成人男性および女性20名
のボランティアを無作為化し、2群に分けた(各群に被験者10名)。2つのリドカイン
製剤(すなわちLIDT−185およびLidoderm(登録商標))間の生物学的同
等性を評価するために、「Guidelines on Bioequivalence Studies of Generic Products
」に従って、ヒトに適用されたリドカインの血漿中濃度を基準として使用する薬力学的研
究を実施した。皮膚への単回局所適用を12時間実施した。研究薬剤および参照薬剤の両
方について、ボランティアの背部に3枚の貼付剤(420cm2)を適用した。血液サン
プリングタイムポイントは、適用前ならびに適用の4、6、8、9、10、12、14、
16、18および24時間後であった(採取された血液量は約7mL)。脈拍正常時に前
腕からヘパリン添加血液収集チューブに血液を収集した。血漿を得るために、収集した血
液を遠心分離(4℃、3000rpm、15分)にかけ、直ちに凍結状態(−20℃以下
)で保存した。サンプル中のリドカインの血漿中濃度はLC/MS/MS法で測定した。
を介した分散分析で試験した。生物学的同等性を決定するために、研究薬剤と参照薬剤の
間におけるlogAUCtおよびlogCmaxの平均値の差、ならびに各パラメーター
の対数変換した値の平均値の差についての90%信頼区間を算出した。
昇し、それぞれについて、Tmaxは13.9および12.4時間、Cmaxは81.2
±6.5および70.5±6.4ng/mLであった。AUC0〜24hは991.6±
90.7および924±90.3ng・時間/mLであった(表1および2)。評価した
パラメーターのうち、Cmaxについての90%信頼区間はlog(1.05)からlo
g(1.30)であった。試験薬剤の90%信頼区間の上側境界がlog(1.25)を
わずかに超えていたため、「Guidelines on Bioequivalence Studies for Generic Produ
cts」に規定された生物学的同等性の基準(すなわち、「logCmaxの平均値の差に
ついての90%信頼区間がlog(0.8)からlog(1.25)の場合、試験薬剤お
よび参照薬剤は生物学的に同等であると決定される」)に基づいて2つの薬剤は生物学的
に同等であると決定されなかった(表5)。
った。生物学的同等性の基準に基づいて、2つの薬剤は生物学的に同等であると決定され
た(表6)。
ついて分散分析を実施した。被験者間を除き、すべての変動要因について有意差が認めら
れなかった。したがって、研究計画に問題はなかったと考えられた。加えて、2つの薬剤
間に有意差が観察されなかったため(表5および6)、サンプルサイズをより大きくすれ
ばより精度の高い生物学的同等性の試験が可能になるであろう。
群にいかなる有害事象ももたらしておらず、2つの薬剤間に安全性の差がないことを示し
た。
研究ボランティアたちは、本研究の生物学的同等性部分集団(コホート1)に登録し、
この集団には合計人数が男性18名および女性34名の18歳以上65歳未満の52名の
一般集団被験者が含まれた。これらの被験者の過半数(51.9%)がコーカサス系であ
った。この集団のうち2名が本研究を完遂しなかった。またコホート1には4名の65歳
以上(平均値68.5±4.4)の老年被験者も含まれ、内訳は男性2名および女性2名
であり、その50%がコーカサス系であり、50%がアフリカ系であった。すべての老年
被験者は本研究を完遂した。2方向クロスオーバー研究の間、各被験者は処置持続時間の
12時間にわたって1.8%のリドカイン貼付剤または5%のLidoderm(登録商
標)貼付剤のいずれか3枚の貼付剤の適用を受けた。7日間のウォッシュアウト期間後、
各被験者は別のもう一方の貼付剤シナリオを受けた。複数のタイムポイント(投薬前から
投薬後48時間まで)で収集した血漿は、妥当性が確認された分析方法に従ってリドカイ
ン濃度について分析した。
物動態学(PK)、(2)両方の貼付剤のリドカインの絶対的バイオアベイラビリティー
、(3)1.8%のリドカイン貼付剤の相対的バイオアベイラビリティー、および(4)
安全性であった。確立した生物学的同等性の基準を使用し、幾何最小二乗平均値(LSM
)の試験/参照の比(1.8%のリドカイン貼付剤/5%のLidoderm(登録商標
)貼付剤)によって生物学的同等性が実証された。Cmax、AUC0〜t、およびAU
C0〜infの90%信頼区間(CI)は、80〜125%というCIの許容範囲(すな
わち、生物学的同等性の確立した基準)内にあった。生物学的同等性を決定するために使
用された統計分析である分散分析(ANOVA)の結果を、表7に報告する。観察された
リドカインの血漿中濃度に由来する記述統計値の平均値も表7に報告する。
ファイルがほぼ一致し、バイオアベイラビリティーを除くすべての値について類似点が認
められたことを示した。なおバイオアベイラビリティーは、1.8%のリドカイン貼付剤
が87%であったのに対し、5%のLidoderm(登録商標)貼付剤は23%であっ
た。この差は、それぞれの貼付剤中の薬物の量の差から予測される。1名の老年被験者は
十分なタイムポイントを欠いていたため、老年集団のサブセットについて5%のLido
derm(登録商標)貼付剤のke、T1/2、およびAUC0〜infの値、ならびに
バイオアベイラビリティーデータを決定することができなかった。1.8%のリドカイン
貼付剤は5%のLidoderm(登録商標)貼付剤よりも優れた接着性を有するように
開発されているため、本研究は両方の貼付剤のテープの強化を可能とするように計画され
、研究中に貼付剤の皮膚への接触を確実に維持し、最適な薬物送達および曝露を確実にし
た。この強化がなければ接着特性の差は、5%のLidoderm(登録商標)貼付剤に
ついて不自然に低くかつ不安定な結果をもたらした可能性があり、その場合、生物学的同
等性評価における参照収載薬(RLD)の指定取得が困難となったであろう。テープは強
化に使用され、その強化手順は貼付剤の皮膚への接触を確実にするように、かつ接着性を
確保する以外に試験で得られるPKの結果に影響を及ぼし得るいかなる特性も有さないよ
うに選択された。
ベイラビリティーおよび見掛け上の用量を決定するために、ボランティアたちは無作為化
非盲検2方向クロスオーバー研究のため、試験リドカイン曝露よりも前の日に研究クリニ
ックに収容され、投薬の24時間後に解放された。無作為化およびプロトコルの手順に従
って各被験者は単回のIVボーラス注入、1.8%のリドカイン貼付剤3枚、および5%
のLidoderm(登録商標)貼付剤3枚の投与を受けた。血漿中リドカインを決定す
るためにプロトコルで規定された投薬前および投薬後の時間で連続血液サンプルが採取さ
れた。正確な結果を得るため、すべての貼付剤は適用中完全に貼り付いたままでなければ
ならない。クリニック内において、貼付剤の角部は3M製紙テープで強化した。貼付剤は
完全な接着を目的として適用中常時監視した。縁部の浮き上がりがわずかでも観察された
場合、緩んだ縁部は追加のテープで強化した。3つの主要PKパラメーターについての結
果を、表8に示す。
のT1/2およびTmaxの比較から統計的差が示され、いずれのパラメーターも1.8
%のリドカイン貼付剤の群がわずかに上回っていた。絶対的バイオアベイラビリティーは
、1.8%のリドカイン貼付剤が(統計的に)有意に高かったが、これは貼付剤に含有さ
れた薬物の量がより少ないことから予測される。2つの製品間の生物学的同等性を証明す
るために使用された集団であるコホート1の男女間でリドカインの全身PK値に注目すべ
き差が存在するか否かを評価するために性別による薬物動態学の比較が決定された。両製
品のCmax、AUC0〜t、およびAUC0〜∞の平均値について、女性は男性と比較
して一般に高いリドカイン曝露を示した。しかし、男女間について全体的な全身のリドカ
イン濃度を比較した場合、製剤間の臨床的に重要な差を決定することができなかった。
間にわたる貼付剤3枚適用の単回投薬)後において、コホート1の65歳未満の年齢の被
験者(すなわち一般集団)と比較した場合に65歳以上の被験者(すなわち老年集団)の
リドカインの全身PK値に注目すべき差が存在するか否かを評価した。2つの製剤は年齢
に関連する固有のPKの差について評価された。年齢群間で観察されたPKパラメーター
のわずかな差は、統計的に有意であると見なされず、老年集団に対する全体的な安全性ま
たは効能についていかなる臨床的な差としても解釈されることはできない。老年集団内の
高い被験者間変動性は、サンプルサイズが小さかった(n=4)ことによる作用であると
考えられる。したがってこれらの結果は、老年集団のPKが総じて一般集団の全体的なP
Kデータといかなる統計的差も有することなく一致していると評価している。
5%のLidoderm(登録商標)貼付剤に対する1.8%のリドカイン貼付剤につ
いて、光アレルギー性皮膚反応を生じさせる潜在的可能性をコントロールされた光パッチ
テスト手法を使用して決定するため、および皮膚への局所適用に次いで光照射が実施され
た場合に炎症を引き起こす潜在的可能性を決定するため、2つがそれぞれ実施された。両
方における比較された非照射のリドカイン貼付剤適用部位での炎症は、照射された1.8
%のリドカイン貼付剤部位での炎症よりも有意に小さかった(p≦0.001)。照射さ
れた5%のLidoderm(登録商標)貼付剤部位と比較した場合、照射された1.8
%のリドカイン貼付剤部位との間に炎症の統計的差はなかった。非照射の5%のLido
derm(登録商標)貼付剤部位と比較した場合、非照射の1.8%のリドカイン貼付剤
部位との間に炎症の統計的差はなかった。いずれの貼付剤の被験者も用量制限をもたらす
炎症(dose-limiting irritation)による、貼付剤位置の移動または治療の中止を必要と
する反応を生じなかった。いずれの製品についても光線過敏性の証拠はなく、かつ顕著な
炎症の証拠もなかった。照射は紅斑を伴った。リドカイン貼付剤は照射後の紅斑を効果的
に減少させた。どちらのリドカイン貼付剤製品が使用されても差はなかった。いずれの研
究のいずれの貼付剤製品のいずれの被験者たちの間でも光毒性の兆候はなかった。
1.8%のリドカイン貼付剤は、5%のLidoderm(登録商標)貼付剤と生物学
的に同等であるよう設計されているが、リドカインがより少なくかつ優れた接着特性を備
える。これらの特性は薬物を裏地材料上に層をなす接着剤混合物中にコンパウンディング
することによって得られるため、接着性能は非常に重要な特性である。製品間に7日間の
貼付剤を適用しない休薬期間を設定してランダム化によって逐次的に1.8%のリドカイ
ン貼付剤および対照薬である5%のLidoderm(登録商標)貼付剤を受けた41名
の被験者について、適用の48時間後に接着性能を測定した。皮膚に対する接着性は、以
下:0 − 90%以上の接着;1 − 75%以上の接着だが90%未満の接着;2
− 50%以上の接着だが75%未満の接着;3 − 0%超の接着だが50%未満の接
着;および4 − 0%の接着、のようにスコア付けした。
doderm(登録商標)貼付剤では17.1%であったのに対し、1.8%のリドカイ
ン貼付剤では48.8%であった。全体で50%以上皮膚から剥がれていた貼付剤は、5
%のLidoderm(登録商標)貼付剤では51.2%であったのに対し、1.8%の
リドカイン貼付剤ではわずか17.1%であった。
のLidoderm(登録商標)貼付剤と比較してまったく劣っていなかった。アドホッ
ク統計分析は、1.8%のリドカイン貼付剤が5%のLidoderm(登録商標)貼付
剤よりも優れた接着性を示した(P<0.0001)ことを示している。
皮膚感作性および皮膚刺激性を評価するため、21日間にわたり48〜72時間ごとに
両方のリドカイン貼付剤のポーションを受けた218名の被験者について研究を実施した
。10〜17日間の「貼付剤なし」の休薬期間後、単回の48時間のチャレンジ適用を適
用した。潜在的皮膚感作性および皮膚刺激性を評価するため、研究全体を通して局所忍容
性を監視した。
、5%のLidoderm(登録商標)貼付剤について観察された皮膚反応よりも多くの
重度な皮膚反応をもたらした。それでもなお1.8%のリドカイン貼付剤による反応は概
して温和であり、被験者に許容可能であり、かつ臨床的に重大ではないと考えられた。
参照を備え、閉鎖的または排他的または否定的表現を含む請求項に(例えば、35 U.
S.C. 112またはEPCのArt.83および84によって)十分な支持を提供す
ることを意図している。排他的表現は、具体的には列挙された特定の特徴がいかなる追加
の主題を含むことも除外する。例えば、Aが薬物Xであってよいと指示されている場合、
このような表現は、AがXのみからなる、またはAがX以外のいかなる薬物も含まない、
と明示的に指示する請求項に対して支持を提供することを意図している。「否定的」表現
は任意の特徴自体を請求項の範囲から明示的に除外する。例えば、要素AがXを含んでよ
いと指示されている場合、このような表現は、AがXを含まない、と明示的に指示する請
求項に対して支持を提供することを意図している。排他的または否定的用語の非限定的例
としては、「のみ」、「唯一」、「からなる」、「から本質的になる」、「単独で」、「
のない」、「がない状態で(例えば、同じ種類、構造および/または機能の他の物品)」
、「除外する」、「含まない」、「ない」、「できない」、またはこのような表現の任意
の組み合わせおよび/または変更が挙げられる。
特に指示しない限り、単数および/または複数の生起の両方を支持することを意図してい
る。例えば、「a dog」は、1匹のイヌ、1匹だけのイヌ、少なくとも1匹のイヌ、
複数のイヌ等の支持を含むことを意図している。単一性を指示する限定的用語の非限定的
例としては、「単一の」、「1つの」、「単独の」、「唯一の」、「最大で1つの」等が
挙げられる。(潜在的なまたは実際の)複数性を指示する限定的用語の非限定的例として
は、「少なくとも1つの」、「1つまたは複数の」、「1つを超える」、「2つ以上の」
、「多数」、「複数」、「任意の組み合わせの」、「任意の順列の」、「任意の1つまた
は複数の」等が挙げられる。群の1つもしくは複数の要素の間に「または」を含む請求項
または説明は、群の要素の1つ、1つを超える、もしくはすべてが所与の製品もしくは方
法において存在する、使用される、または別の方法で関連している場合、特に異議が示さ
れない限り、またはその内容から特に明らかでない限り、条件を満たしていると考えられ
る。
限り、またはその内容および当業者の理解から特に明らかでない限り、範囲として説明さ
れている値は、本発明の様々な実施形態において記載された範囲内で、その内容が特に明
確に指示しない限り、範囲の下限の単位の10分の1までのいかなる特定の値またはサブ
レンジも取り得る、と理解されるべきである。
的にかつ個別に参照により組み込まれるように指示されたものとして本明細書中に参照に
より組み込まれる。任意の刊行物の引用は出願日前の開示に対してであり、先行発明のた
めに本発明がこのような刊行物よりも先行する権限を有さないことを承認するものとして
解釈されるべきではない。
の特許請求の範囲が示す本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の様々な変更
が実施され得ることが当業者には理解されるであろう。
細書に記載の実施形態に基づいて実現することができ、したがって具体的に本発明の範囲
内である。
Claims (11)
- 膏体と基剤を含む非水性貼付剤であって、
前記膏体は、
5.4重量%のリドカイン、
5から15重量%のポリイソブチレン、
0.1から0.5重量%のジブチルヒドロキシトルエン、
10から20重量%のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
10から50重量%のテルペン樹脂、
0.1から1重量%の軽質無水ケイ酸、
40から55重量%の流動パラフィン、
1から3重量%のイソステアリン酸、および
0.1から1重量%のジプロピレングリコール
を含む、貼付剤。 - 前記テルペンが10〜30重量%である、請求項1に記載の貼付剤。
- 前記テルペンが20重量%である、請求項1に記載の貼付剤。
- 前記基剤が不織布である、請求項1に記載の貼付剤。
- さらにポリエチレンテレフタレート剥離ライナーを含む、請求項1に記載の貼付剤。
- 患者の疼痛を治療するための方法に用いられる、膏体と基剤を含む非水性貼付剤であって、
前記膏体は、
5.4重量%のリドカイン、
5から15重量%のポリイソブチレン、
0.1から0.5重量%のジブチルヒドロキシトルエン、
10から20重量%のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、
10から50重量%のテルペン樹脂、
0.1から1重量%の軽質無水ケイ酸、
40から55重量%の流動パラフィン、
1から3重量%のイソステアリン酸、および
0.1から1重量%のジプロピレングリコール
を含む、貼付剤。 - 前記テルペンが10〜30重量%である、請求項6に記載の貼付剤。
- 前記テルペンが20重量%である、請求項6に記載の貼付剤。
- 前記基剤が不織布である、請求項6に記載の貼付剤。
- さらにポリエチレンテレフタレート剥離ライナーを含む、請求項6に記載の貼付剤。
- 前記疼痛が帯状疱疹後神経痛または筋肉によってもたらされる、請求項6に記載の貼付剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022110954A JP2022133471A (ja) | 2015-08-24 | 2022-07-11 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562208985P | 2015-08-24 | 2015-08-24 | |
US62/208,985 | 2015-08-24 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510538A Division JP2018525419A (ja) | 2015-08-24 | 2016-08-24 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022110954A Division JP2022133471A (ja) | 2015-08-24 | 2022-07-11 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020114862A true JP2020114862A (ja) | 2020-07-30 |
Family
ID=57121473
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510538A Pending JP2018525419A (ja) | 2015-08-24 | 2016-08-24 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
JP2020067603A Pending JP2020114862A (ja) | 2015-08-24 | 2020-04-03 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
JP2022110954A Pending JP2022133471A (ja) | 2015-08-24 | 2022-07-11 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018510538A Pending JP2018525419A (ja) | 2015-08-24 | 2016-08-24 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022110954A Pending JP2022133471A (ja) | 2015-08-24 | 2022-07-11 | リドカインを配合した非水性貼付剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20180177742A1 (ja) |
EP (1) | EP3331515A1 (ja) |
JP (3) | JP2018525419A (ja) |
KR (1) | KR20180042378A (ja) |
CN (2) | CN113893231A (ja) |
AU (2) | AU2016312038A1 (ja) |
BR (1) | BR112018003617A2 (ja) |
CA (1) | CA2996485A1 (ja) |
HK (1) | HK1255255A1 (ja) |
IL (1) | IL257529A (ja) |
MX (1) | MX2018002191A (ja) |
PE (2) | PE20181163A1 (ja) |
PH (1) | PH12018500375A1 (ja) |
RU (1) | RU2018110325A (ja) |
SG (1) | SG10202007647YA (ja) |
WO (1) | WO2017034041A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201801305B (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5856153B2 (ja) | 2011-05-10 | 2016-02-09 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
US9925264B2 (en) | 2011-05-10 | 2018-03-27 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
US11786455B2 (en) | 2011-05-10 | 2023-10-17 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Non-aqueous patch |
LT2823815T (lt) | 2011-09-27 | 2018-08-27 | Itochu Chemical Frontier Corporation | Nevandeninis pleistras |
WO2020250144A2 (en) * | 2019-06-10 | 2020-12-17 | Azista Industries Pvt Ltd | Lidocaine matrix adhesive patch and it's process |
JP7179212B1 (ja) * | 2022-05-02 | 2022-11-28 | 久光製薬株式会社 | リドカイン含有貼付剤 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010016219A1 (ja) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | 株式会社メドレックス | 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 |
JP2010202663A (ja) * | 2001-10-25 | 2010-09-16 | Endo Pharmaceuticals Inc | 非神経障害性疼痛を処置するための方法 |
JP2011521975A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オリエント ファーマ シーオー.,エルティーディー. | 医薬化合物の経皮送達のための組成物と方法 |
WO2012153396A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
WO2013046335A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101002759A (zh) * | 2007-01-12 | 2007-07-25 | 陶燃 | 盐酸利多卡因和薄荷醇的透皮贴片制剂 |
CN101530401A (zh) * | 2008-03-12 | 2009-09-16 | 中山市中健药物研究所有限公司 | 一种用于治疗急慢性炎性疼痛的复方透皮贴片 |
-
2016
- 2016-08-24 EP EP16778902.3A patent/EP3331515A1/en not_active Ceased
- 2016-08-24 JP JP2018510538A patent/JP2018525419A/ja active Pending
- 2016-08-24 MX MX2018002191A patent/MX2018002191A/es unknown
- 2016-08-24 AU AU2016312038A patent/AU2016312038A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-24 CN CN202111024771.0A patent/CN113893231A/zh not_active Withdrawn
- 2016-08-24 CA CA2996485A patent/CA2996485A1/en not_active Abandoned
- 2016-08-24 RU RU2018110325A patent/RU2018110325A/ru unknown
- 2016-08-24 BR BR112018003617A patent/BR112018003617A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-08-24 CN CN201680049297.8A patent/CN108024979A/zh active Pending
- 2016-08-24 PE PE2018000304A patent/PE20181163A1/es unknown
- 2016-08-24 WO PCT/JP2016/075376 patent/WO2017034041A1/en active Application Filing
- 2016-08-24 SG SG10202007647YA patent/SG10202007647YA/en unknown
- 2016-08-24 KR KR1020187008080A patent/KR20180042378A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-08-24 PE PE2023001479A patent/PE20240681A1/es unknown
-
2018
- 2018-02-14 IL IL257529A patent/IL257529A/en unknown
- 2018-02-20 PH PH12018500375A patent/PH12018500375A1/en unknown
- 2018-02-23 US US15/904,071 patent/US20180177742A1/en not_active Abandoned
- 2018-02-26 ZA ZA2018/01305A patent/ZA201801305B/en unknown
- 2018-11-09 HK HK18114394.3A patent/HK1255255A1/zh unknown
-
2019
- 2019-09-30 US US16/588,766 patent/US20200230073A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-04-03 JP JP2020067603A patent/JP2020114862A/ja active Pending
-
2022
- 2022-03-29 AU AU2022202121A patent/AU2022202121A1/en not_active Abandoned
- 2022-07-11 JP JP2022110954A patent/JP2022133471A/ja active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010202663A (ja) * | 2001-10-25 | 2010-09-16 | Endo Pharmaceuticals Inc | 非神経障害性疼痛を処置するための方法 |
JP2011521975A (ja) * | 2008-05-30 | 2011-07-28 | オリエント ファーマ シーオー.,エルティーディー. | 医薬化合物の経皮送達のための組成物と方法 |
WO2010016219A1 (ja) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | 株式会社メドレックス | 塩基性薬効成分の脂肪酸塩、安息香酸塩を含有する外用剤とその製造方法 |
WO2012153396A1 (ja) * | 2011-05-10 | 2012-11-15 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
WO2013046335A1 (ja) * | 2011-09-27 | 2013-04-04 | 伊藤忠ケミカルフロンティア株式会社 | 非水性貼付剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2018110325A (ru) | 2019-09-26 |
MX2018002191A (es) | 2018-06-06 |
IL257529A (en) | 2018-04-30 |
WO2017034041A1 (en) | 2017-03-02 |
JP2018525419A (ja) | 2018-09-06 |
KR20180042378A (ko) | 2018-04-25 |
PH12018500375A1 (en) | 2018-08-29 |
PE20181163A1 (es) | 2018-07-19 |
EP3331515A1 (en) | 2018-06-13 |
US20180177742A1 (en) | 2018-06-28 |
PE20240681A1 (es) | 2024-04-10 |
JP2022133471A (ja) | 2022-09-13 |
US20200230073A1 (en) | 2020-07-23 |
ZA201801305B (en) | 2019-07-31 |
CN108024979A (zh) | 2018-05-11 |
AU2016312038A1 (en) | 2018-03-15 |
RU2018110325A3 (ja) | 2020-01-20 |
AU2022202121A1 (en) | 2022-04-14 |
CN113893231A (zh) | 2022-01-07 |
CA2996485A1 (en) | 2017-03-02 |
BR112018003617A2 (pt) | 2018-12-11 |
SG10202007647YA (en) | 2020-09-29 |
HK1255255A1 (zh) | 2019-08-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020114862A (ja) | リドカインを配合した非水性貼付剤 | |
RU2713207C2 (ru) | Трансдермальная композиция, содержащая донепезил в качестве активного ингредиента | |
JP5403948B2 (ja) | メマンチン含有経皮吸収製剤 | |
WO2003032960A1 (fr) | Preparations pour absorption percutanee | |
LV13303B (en) | Pharmaceutical composition | |
EP3202420B1 (en) | Transdermal pharmaceutical compositions comprising a serm | |
KR101307650B1 (ko) | 구역에 대한 경피 방법 및 패치 | |
TWI619518B (zh) | 局部鞘胺醇-1-磷酸酯受體激動劑調配物及其使用方法 | |
US20090098191A1 (en) | Use of bases to stabilize transdermal formulations | |
JP5667052B2 (ja) | ダナゾールを含む経真皮医薬組成物 | |
US20100158990A1 (en) | Transdermal method and patch for corticosteroid administration | |
US20180177800A1 (en) | Composition for percutaneous absorption | |
WO2018141662A1 (en) | Administration regimen for a pharmaceutical patch comprising lidocaine and diclofenac | |
EP3054918B9 (en) | Novel formulation | |
CA2414921C (en) | Use of diclofenac for treatment of burns | |
JP2004067539A (ja) | 経皮投与用貼付剤 | |
JP7495989B2 (ja) | 局所用ナロキソン組成物およびそれを使用するための方法 | |
RU2618462C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
AU2001287706A1 (en) | Treatment of burns | |
RU2660353C2 (ru) | Способ и улучшенная фармацевтическая композиция для ускорения трансдермальной доставки ингибитора pde-5 | |
US20180221299A1 (en) | Transdermal delivery system | |
WO2024112391A1 (en) | Compositions for local delivery of drug actives | |
JP2023513781A (ja) | 局所用ナロキソン組成物およびそれを使用するための方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200501 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200501 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210406 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210513 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211019 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20211116 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220412 |