KR20180042378A

KR20180042378A - 리도카인을 포함하는 비-수성 패치

Info

Publication number: KR20180042378A
Application number: KR1020187008080A
Authority: KR
Inventors: 다츠야 모리; 나오유키 사이다
Original assignee: 이토츄 케미컬 프론티어 가부시키가이샤; 가부시키가이샤 오이시 고세이도
Priority date: 2015-08-24
Filing date: 2016-08-24
Publication date: 2018-04-25
Also published as: EP3331515A1; BR112018003617A2; PE20240681A1; RU2018110325A3; AU2022202121A1; ZA201801305B; JP2020114862A; HK1255255A1; RU2018110325A; PE20181163A1; CN113893231A; MX2018002191A; WO2017034041A1; CA2996485A1; IL257529A; JP2018525419A; SG10202007647YA; CN108024979A; JP2022133471A; US20200230073A1

Abstract

본 발명은 리도카인을 함유하는 비-수성 패치에 관한 것이다.

Description

리도카인을 포함하는 비-수성 패치

리도카인은 국부 마취 또는 국소 마취를 목적으로 사용된다. 리도카인의 사용 형태는 리도카인을 포함하는 외용 제제 또는 리도카인을 포함하는 패치이다. 외용 제제의 예는 연고, 크림, 젤리, 스프레이 등을 포함하고, 이들은 예를 들어, 포진후 신경통의 치료에서 피부의 국소 마취를 위해 사용된다. 패치의 예는 수성 베이스 패치 (습포제) 및 비-수성 패치 (테이프) 를 포함한다.

수성 베이스 패치의 예는 포진후 신경통의 치료에서 피부의 국소 마취를 위해 주로 사용되고, 또한 근육 통증을 경감시키기 위해 사용되는 Lidoderm^® 이다. 많은 수성 베이스 패치는 이들이 수분을 함유하기 때문에 두꺼운 플라스터를 가지며; 따라서, 수성 베이스 패치는 피부와 거의 양립하지 않고, 따라서 긴 지속기간 동안 피부에 부착하기가 어렵다. 더욱이, 패치로부터의 수분의 기화는 접착력 및 물리적 특성에서의 변화를 야기한다. 추가로, 리도카인이 근육을 투과하게 하기 위해서는, 리도카인을 용해시키는 것이 필수적이고, 따라서 리도카인을 용해하는데 수분이 요구된다.

특허 일본 특허 번호 3159688 에는 5 내지 30 wt.% 의 리도카인이 국부 마취제로서 첨가되는, 포진후 신경통을 경감시키기 위한 기술이 기재된다. 일본 미심사 특허 공개 번호 7-215850 에는 5 내지 100 wt.% 의 리도카인을 포함하는 국부 마취를 위한 경피 흡수 테이프에 관련한 기술이 기재된다. 일본 미심사 특허 공개 번호 9-315964 및 일본 미심사 특허 공개 번호 2001-392501 에는 0.5 내지 5 wt.% 의 리도카인을 포함하는 패치와 관련한 기술이 기재된다. 이들 특허 공개는 소량의 리도카인을 사용하고, 가정용으로 사용될 수 있지만; 심지어 소량의 리도카인이 완전히 용해된 후에도, 리도카인은 장기간 (예를 들면, 12 시간 이상) 에 걸쳐 안정적으로 방출될 수 없고, 피부를 투과할 수 없다는 것을 제안한다. 따라서, 기재된 바와 같은 패치의 통증-경감 효과라는 문제가 있다.

WO 2009/060629 에는 10 내지 40 wt.% 의 리도카인을 포함하는 패치와 관련한 기술이 기재된다. 이들 비-수성 패치는 피부에 대한 열악한 투과도를 갖는데, 리도카인이 용해되지 않고, 결정성 상태로 존재하기 때문이다. 또한, 본원에 기재된 기술은 고농도의 리도카인을 사용한다. 리도카인은 심장에 역효과를 갖는다. 고농도의 리도카인의 장기적인 사용은 부작용, 예컨대 쇼크, 발적, 및 자극적 감각을 야기한다. 5 wt.% 초과의 리도카인을 포함하는 외용 제제는 강력한 약물로서 지정되고, 가정 (비처방전) 의약으로서 사용될 수 없다. 또한, 수성 베이스 리도카인 함유 제제는 열악한 접착 특성을 가지고, 따라서 이들 패치는 쉽게 떨어져나간다. 또한, 리도카인이 유기 용매 예컨대 메탄올, 에탄올, 디에틸 에테르, 등에 쉽게 용해되는 반면, 물에 용해하기는 어렵고, 따라서 리도카인은 수성 패치에 완전히 용해되지 않는다.

본 발명은 리도카인을 함유하는 비-수성 테이프 및 패치, 및 과도한 부작용을 일으키지 않으면서 환자가 유효량의 리도카인을 받을 수 있도록 하는 이들 테이프 및 패치의 투여 방법에 관한 것이다.

본 발명은 리도카인을 덜 함유하나 수성 리도카인 패치에 생물동등성인 비-수성 테이프 및 패치에 관한 것이다. 본 발명은 수성 패치보다 리도카인을 덜 함유하나 제형의 하나 이상의 약동학적 파라미터가 5% 리도카인을 함유하는 수성 패치의 것의 70% 내지 125% 내인 비-수성 테이프 및 패치에 관한 것이다.

본 발명은 제형의 하나 이상의 약동학적 파라미터가 5% 리도카인을 함유하는 수성 패치의 70% 내지 125% 내에 있도록, 상기 환자에게 약 1.8 내지 약 5.6 wt.% 리도카인을 갖는 리도카인 테이프를 투여함으로써 환자에서의 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 환자에게 약 1.0% - 5.6 wt.% 리도카인 및 약 10% - 50% 테르펜을 포함하는 리도카인 테이프를 투여하는, 환자에서의 통증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 환자에게 1.8 wt.% 리도카인을 포함하는 리도카인 테이프를 투여함으로써 환자에서의 포진후 신경통의 치료 방법에 관한 것이다.

도 1 - 시간에 따른 Lidoderm^® 및 LIDT-185 의 평균 혈중 농도의 그래프 비교.

Lidoderm^® (리도카인 패치 5%) 는 5% 리도카인을 함유하는 접착 물질로 구성되는데, 이것은 부직포 폴리에스테르 펠트 후면에 적용되고, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 필름 이형 라이너로 피복된다. 이형 라이너는 피부에 적용되기 전에 제거된다. 패치의 크기는 10 cm × 14 cm 이다. 각각의 접착성 패치는 수성 베이스 중에 700 mg 의 리도카인 (접착제 그램 당 50 mg) 을 함유한다. 이것은 또한 하기 불활성 성분: 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 디나트륨 에데테이트, 젤라틴, 글리세린, 카올린, 메틸파라벤, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 폴리아크릴레이트, D-소르비톨, 타르타르산, 및 우레아를 함유한다.

본 발명은 리도카인을 함유하는 비-수성 테이프 및 패치 및 과도한 부작용을 일으키지 않으면서 환자가 유효량의 리도카인을 받을 수 있도록 하는 이들 테이프 및 패치의 투여 방법에 관한 것이다. 본 발명은 리도카인을 덜 함유하나 수성 리도카인 패치에 생물동등성인 비-수성 테이프 및 패치에 관한 것이다. 약동학은 정량적으로, 약물의 흡수, 다양한 기관에 대한 약물의 분포 및 신체로부터의 약물의 제거를 포함하는 신체 내 약물 분포의 다양한 단계를 기술한다. 다양한 약동학적 (pK) 파라미터는 최대 관측된 혈장 농도 (C_max), 혈장 농도-시간 곡선 하 면적 (AUC_last 및 AUC_inf), 제 1 모멘트 곡선 하 면적 (AUMC_last 및 AUMC_inf), 시간-대-최대 관측된 혈장 농도 (T_max), 반감기 (T_1/2), 겉보기 말단 제거율 상수 (λ_z), 및 평균 전이 시간 (MTT) 을 포함한다. C_max 는 약물을 투여한 후 시험된 면적에서 약물이 달성하는 최대 농도를 말한다. 곡선하 면적 (AUC) 은 시간에 대항하는 혈장 중 약물의 농도의 플롯이다. 영역은 혈장 내 농도가 무시할만한 지점까지 투여되는 시간으로부터 계산된다. 분포 용적 (Vd) 은 혈장 중 측정된 농도까지의 신체 중의 약물의 양에 관한 것이다. 큰 분포 용적은 약물이 신체 조직 및 유체 내로 광범위하게 분포하는 것을 나타낸다. 용량 비례는 또한 약동학에 사용된 통상의 어구이다. 용량 비례는 투여된 용량에서의 증가가 AUC 또는 C_max 와 같은 노출의 측정에서의 증가에 비례함으로써 동반되는 경우 발생한다. 따라서, 용량 비례의 평가는 통상 그래프를 작성하기 위해 3 배 이상 용량의 노출 분석을 포함한다. 다양한 약동학적 파라미터 및 이들의 측정 방법에 대한 논의는 아래에서 발견될 수 있다: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications, M. Rowland and T. N. Tozer, (Lippincott, Williams & Wilkins, 2010).

통계적 유의성도 또한, 5% 유의 수준에서 변량 분석 (ANOVA) 및 Schuimann's 2 회 일면 (two one-sided) t-시험 절차를 사용하여 측정될 수 있다. 예를 들면, log-변환된 PK 노출 파라미터 C_max, AUC₀ _-24 및 AUC_inf 는 복용 형태 사이에서 통계적으로 유의한 차이를 측정하기 위해 비교될 수 있다. 기하 평균 (시험/참조) 의 비에 대한 90% 신뢰 구간이 계산될 수 있다. 특정 구현예에서, "생물동등성" 또는 "생물학적 동등성" 인 것으로 일컬어질 수 있는 복용 형태는 log-변환된 파라미터의 하위 및 상위 신뢰 구간이 서로의 약 70-125%, 80%-125%, 또는 90-125% 중 임의의 것 내에 있는 경우 선언될 수 있다. 생물동등성 또는 생물학적 동등성은 바람직하게는 로그 변환 파라미터의 하위 및 상위 신뢰 구간이 약 80%-125% 인 곳에서 선언된다.

본 발명의 비-수성 테이프 및 패치는 필적하는 수성 패치보다 적은 양의 리도카인을 갖는다. 본 발명의 비-수성 테이프 및 패치는 리도카인 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 약 0.5 내지 약 7 wt.%, 또는 약 0.5 내지 약 6 wt.%, 또는 약 0.5 내지 약 5 wt.%, 또는 약 0.5 내지 약 4 wt.%, 또는 약 0.5 내지 약 3 wt.%, 또는 약 0.5 내지 약 2.5 wt.% 또는 약 0.5 내지 약 2 wt.% 또는 약 0.5 내지 약 1.5 wt.% 또는 약 0.5 내지 약 1 wt.% 또는 약 1 내지 약 7 wt.%, 또는 약 1 내지 약 6 wt.%, 또는 약 1 내지 약 5 wt.%, 또는 약 1 내지 약 4 wt.%, 또는 약 1 내지 약 3 wt.%, 또는 약 1 내지 약 2.5 wt.% 또는 약 1 내지 약 2 wt.% 또는 약 1 내지 약 1.5 wt.% 또는 약 1.5 내지 약 7 wt.%, 또는 약 1.5 내지 약 6 wt.%, 또는 약 1.5 내지 약 5 wt.%, 또는 약 1.5 내지 약 4 wt.%, 또는 약 1.5 내지 약 3 wt.%, 또는 약 1.5 내지 약 2.5 wt.% 또는 약 1.5 내지 약 2 wt.% 또는 약 0.5 내지 약 1.8 wt.% 또는 약 1 내지 약 1.8 wt.% 또는 약 1.8% 내지 약 5.6% 의 양으로 가질 수 있다. 본 발명의 비-수성 테이프 및 패치는 리도카인 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1.0%, 1.1%, 1.2%, 1.3%, 1.4%, 1.5%, 1.6%, 1.7%, 1.8%, 1.9%, 2.0%, 2.1%, 2.2%, 2.3%, 2.4%, 2.5%, 2.6%, 2.7%, 2.8%, 2.9%, 3.0%, 3.1%, 3.2%, 3.3%, 3.4%, 3.5%, 3.6%, 3.7%, 3.8%, 3.9%, 4.0%, 4.1%, 4.2%, 4.3%, 4.4%, 4.5%, 4.6%, 4.7%, 4.8%, 4.9%, 5.0%, 5.1%, 5.2%, 5.3%, 5.4%, 5.5%, 5.6%. 5.7%, 5.8%, 5.9% 및 6.0% 의 양으로 가질 수 있다. 리도카인 및/또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 플라스터에서 혼합되어, 리도카인이 완전히 용해되고, 장기간에 걸쳐 다양한 근육 통증을 경감시키기에 효과적인 비-수성 패치를 산출할 수 있다. 플라스터 중의 리도카인 및/또는 그것의 반응물의 양은 바람직하게는 0.1 내지 1 mg/cm² 이다.

비-수성 패치는 낮은 플라스터 wt 를 갖는 것을 필요로 한다. 하나의 패치의 크기가 14 x 10 cm 인 경우, 플라스터 wt 는 0.84 내지 2.8 g 일 수 있다. 플라스터의 리도카인 함량이 0.5 내지 7 wt.% 일 수 있기 때문에, 패치 당 리도카인의 양은 196 mg 이하로서 유지될 수 있다.

효과적인 사용을 위해 리도카인이 플라스터 중에서 균일하고 안정적으로 존재하도록 하기 위해서, 리도카인 함량은 0.5 내지 7 wt.% 인 것으로 설정된다. 이에 대한 이유는 리도카인 함량이 0.5 wt.% 미만인 경우, 다양한 근육 통증을 경감시키는 효과는 낮고, 요망된 유효성이 달성될 수 없다는 것이다. 반대로, 리도카인 함량이 7 wt.% 초과인 경우, 다량의 용해제가 리도카인의 방출을 확보하기 위해 필요하다. 패치의 접착력은 이에 의해 감소되고, 패치의 물리적 특성이 유지될 수 없어, 패치가 이환부에 충분히 부착되도록 하는데 실패한다. 또 다른 이유는 리도카인 함량이 낮은 것이 요망된다는 것이다.

본 발명에 따르면, 소량의 리도카인은 효율적으로 용해되고, 이로써 리도카인은 장기간에 걸쳐 안정적이고 신뢰할 수 있게 방출될 수 있다. 특히, 본 발명은 장기간에 걸쳐 리도카인을 효율적으로 용해할 수 있어, 리도카인의 연속적이고 신뢰할 수 있는 용해를 가능하게 하는 유기 산 및 폴리알코올의 혼합물로 구성된 용해제를 방출하도록 하는 용해제에 초점을 둔다.

유기 산의 예는 아세트산, 올레산, 이소스테아르산, 등을 포함한다. 폴리알코올의 예는 1,3-부틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 등을 포함한다.

용해제 및 리도카인의 가장 효과적인 비율은 1 wt.% 의 리도카인에 대해 0.5 내지 5 wt.% 의 용해제이다. 상기 비율에서, 리도카인은 용해된 상태로 안정적으로 혼합되어, 피부에 대한 리도카인의 방출 속도를 증가시키고, 약물이 근육 내로 효과적으로 투과하도록 할 수 있다. 여기서, 상기 비율, 즉, 1 wt.%의 리도카인에 대해 0.5 내지 5 wt.%의 용해제에 대한 이유는, 아래와 같다. 용해제의 양이 0.5 wt.% 미만인 경우, 리도카인은 안정적으로 용해될 수 없고, 따라서 유리하게 방출될 수 없다. 그에 반해서, 용해제의 양이 5 wt.% 초과인 경우, 패치의 접착력이 감소하고, 피부에 대한 충분한 부착력이 달성될 수 없다.

비-수성 패치에 대한 일반적인 출발 물질이 플라스터에 대해 사용될 수 있긴 하지만, 패치는 베이스로서 엘라스토머를 사용함으로써 중간 정도 가요성을 유지할 수 있다. 베이스로서 사용가능한 엘라스토머로서, 예를 들면, 이소프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 및 스티렌 이소프렌 고무가 바람직하게는 사용된다. 엘라스토머의 양은 100 wt.% 의 플라스터에 대해, 바람직하게는 10 내지 50 wt.%, 더 바람직하게는 20 내지 40 wt.% 이다.

또한, 접착력을 증가시키기 위한 점착부여 수지를 자유롭게 첨가할 수 있다. 이의 사용가능한 예는 송진-기반 수지, 합성 석유 수지, 테르펜 수지, 페놀 수지, 지환족 석유 수지, 및 패치에서 일반적으로 사용되는 다른 수지를 포함한다.

본 발명의 비-수성 테이프 및 패치는 점착부여 수지를 약 5% 내지 약 70 wt.%, 또는 약 5% 내지 약 60 wt.%, 또는 약 5% 내지 약 50 wt.%, 또는 약 5% 내지 약 40 wt.%, 또는 약 5% 내지 약 30 wt.%, 또는 약 5% 내지 약 25 wt.% 또는 약 5% 내지 약 20 wt.% 또는 약 5% 내지 약 15 wt.% 또는 약 5% 내지 약 10 wt.% 또는 약 10 내지 약 70 wt.%, 또는 약 10 내지 약 60 wt.%, 또는 약 10 내지 약 50 wt.%, 또는 약 10 내지 약 40 wt.%, 또는 약 10 내지 약 30 wt.%, 또는 약 10 내지 약 25 wt.% 또는 약 10 내지 약 20 wt.% 또는 약 10 내지 약 15 wt.% 또는 약 15 내지 약 70 wt.%, 또는 약 15 내지 약 60 wt.%, 또는 약 15 내지 약 50 wt.%, 또는 약 15 내지 약 40 wt.%, 또는 약 15 내지 약 30 wt.%, 또는 약 15 내지 약 25 wt.% 또는 약 15 내지 약 20 wt.% 또는 약 20 내지 약 70 wt.% 또는 약 20 내지 약 60 wt.% 또는 약 20 내지 약 50 wt.%, 또는 약 20 내지 약 40 wt.%, 또는 약 20 내지 약 30 wt.% 의 양으로 가질 수 있다. 본 발명의 비-수성 테이프 및 패치는 점착부여제를 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 및 49% 의 양으로 가질 수 있다.

폴리부텐 또는 유동 파라핀은 연화제로서 첨가될 수 있고, 멘톨, 캄포르, 등이 피부 자극제로서 첨가될 수 있다. 또한, 무수 규산, 산화아연, 또는 다른 무기 물질, 스테아르산아연, 폴리비닐피롤리돈, 등이 조절물질로서 사용될 수 있다. 더욱이, 산화방지제, UV 흡수제, 보존제, 격리제, 및 제제의 분해를 방지하고자 디자인된 다른 첨가제가 사용될 수 있다.

이들 출발 물질을 혼합함으로써 제조된 플라스터는 패치에 대해 일반적으로 사용될 수 있는 부직물, 직물, 편직물, 필름, 또는 이들의 조합을 포함하는 물질에 의해 유지된다. 플라스터 표면을 덮고 있는 박리 필름으로서, 주형 방출 처리에 중간정도로 적용된 필름이 일반적으로 사용된다. 약물이 기질 또는 박리 필름에 흡착될 수 있으므로, 폴리에스테르가 그들의 재료로서 일반적으로 사용되지만; 이들이 문제를 일으키지 않는 한, 임의의 재료가 사용될 수 있다.

플라스터의 wt 는 바람직하게는 60 내지 200 g/m², 더 바람직하게는 80 내지 180 g/m² 의 범위이다. 플라스터 wt 가 60 g/m² 미만인 경우, 리도카인의 충분한 효능을 유지하기 위해, 전체 플라스터에 대한 리도카인의 비율을 증가시키는 것이 필요하다. 이 경우에, 그러나, 리도카인은 충분히 용해되지 않고, 결정화되며; 결정화된 리도카인은 피부에 효율적으로 전달될 수 없다. 추가로, 패치의 접착력을 통제하는 것은 어렵고, 플라스터는 피부에 대해 유연하지 않으며, 중간 정도 접착력을 유지하는데 실패한다. 그에 반해서, 플라스터 wt 가 200 g/m² 초과인 경우, 플라스터는 너무 무거워서 플라스터 떨어짐이 쉽게 발생한다.

본 발명의 비-수성 패치의 제조 방법은 종래에 사용된 일반적인 방법, 예컨대 핫 멜트 방법 또는 용매 방법일 수 있다.

실시예

실시예 1

LIDT -185 제형

표 1: LIDT-185 제형

스티렌-이소프렌-스티렌 블록 코폴리머, 폴리이소부틸렌, 테르펜 수지, 경질 무수 규산, 디부틸하이드록시톨루엔, 및 유동 파라핀을 용해 혼합기에 넣고, 150℃ 에서 가열 하에 용해하였다. 리도카인, 디프로필렌 글리콜, 및 이소스테아르산을 혼합하고, 이어서 80℃ 에서 용해함으로써 개별적으로 제조된 용액을, 그곳에 첨가하고, 혼합물이 균질해질 때까지 혼합물을 140℃ 에서 가열 하에 혼합하고, 이로써 플라스터 용액을 수득하였다. 플라스터 용액을 폴리에스테르 필름에 적용하였다. 폴리에스테르 직물을 필름에 풀칠하고 (pasted) 냉각시켰다. 산출물을 이후 직사각형 (약 14 cm x 10 cm) 으로 절단하였다.

실시예 2

LIDT -185 및 Lidoderm ^® 의 pK 비교

LIDT-185 (1.8 % 리도카인을 함유하는 실시예 1 에서와 같이) 를 참조 약물: Lidoderm^® (Endo Pharmaceuticals Inc. 유통) 과 비교하였다. 정상 피부 병태를 가진 20 명의 건강한 성인 남성 및 여성 지원자를, 최소 7-일 세정 기간을 두고 2-처리, 2-기간 교차 디자인에 따라 2 개의 그룹 (각각 10 명의 대상) 으로 무작위 추출하였다 (표 2). 리도카인의 2 개의 제형, 즉 LIDT-185 및 Lidoderm^® 사이의 생물학적 동등성을 평가하기 위해, 약동학적 연구를 "Guidelines on Bioequivalence Studies of Generic Products" 에 따른 측정으로서 인간에서 적용된 리도카인의 혈장 농도를 사용하여 수행하였다. 피부 상의 단일 국소 도포를 12 시간 동안 수행하였다. 3 개의 패치 (420 cm²) 를 연구 및 참조 약물 모두에 대해 지원자의 등에 적용하였다. 혈액 샘플링을 위한 시점은 적용 전 및 적용 후 4, 6, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18 및 24 시간이었다 (채취된 혈액의 양은 약 7 mL 이었다). 맥박이 규칙적일 때 팔뚝으로부터 혈액을 헤파린처리된 혈액 수집 튜브 내에 수집하였다. 수집된 혈액을 원심분리하여 (4℃, 3000 rpm, 15 분), 혈장 (약 3 mL) 을 수득하고, 냉동된 상태 (-20℃ 이하) 로 즉시 저장하였다. 샘플 중의 리도카인의 혈장 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다.

표 2: 연구 디자인

표 3. 리도카인의 혈장 농도 (ng/mL) 및 Lidoderm 에 대한 약동학적 파라미터

표 4. 리도카인의 혈장 농도 (ng/mL) 및 LIDT-185 에 대한 약동학적 파라미터

약동학적 파라미터를 위해, 변량 근원의 유의성을 2-처리, 2-기간 교차 디자인을 통해 변량 분석에 대해 검사하였다. 생물학적 동등성을 측정하기 위해, 연구 및 참조 약물 사이의 log AUC_t 및 C_max 의 평균 값의 차이 뿐만 아니라 각각의 파라미터에 대한 평균 log-변환된 값에서의 차이의 90% 신뢰 구간을 계산하였다.

표 5. 상용 로그로 변환된, 생물학적 동등성 측정에 대한 파라미터, 즉 C_max 에 기반한 변량 분석으로부터의 결과

표 6. 상용 로그로 변환된, 생물학적 동등성 측정에 대한 파라미터, 즉 AUC_0-24h 에 기반한 변량 분석으로부터의 결과

혈장 농도는 LIDT-185 및 Lidoderm^® 을 적용한 후 빠르게 상승한다; 각각, 13.9 및 12.4 시간의 Tmax 및 81.2 ± 6.5 및 70.5 ± 6.4 ng/mL 의 C_max. AUC₀ _-24h 는 991.6 ± 90.7 및 924 ± 90.3 ng·hr/mL (표 1 및 2) 이었다. 평가된 파라미터 중에서, C_max 의 90% 신뢰 구간은 log (1.05) 내지 log (1.30) 였다. "Guidelines on Bioequivalence Studies for Generic Products" 에서 정의된 바와 같은 생물학적 동등성에 대한 기준, 즉 "시험 및 참조 약물은 평균 log C_max 에서의 차이의 90% 신뢰 구간이 log (0.8) 내지 log (1.25) 인 경우 생물학적으로 동등한 것으로 결정되었다" 에 근거하여, 2 개의 약물은 생물동등성인 것으로 결정되지 않았는데 (표 5), 시험 약물에 대해 결합된 90% 더 높은 신뢰성이 log (1.25) 를 약간 초과하였기 때문이다.

AUC₀ _- _24h 의 90% 신뢰 구간은 log (0.99) 내지 log (1.18) 이었다. 생물학적 동등성에 대한 기준에 근거하여, 2 개의 약물은 생물동등성인 것으로 결정되었다 (표 6).

변량 근원에 대한 유의성을 조사하기 위해, 변량 분석을 계산된 약동학적 파라미터에 대해 수행하였다. 대상간을 제외한 모든 변량 근원에 대해, 유의한 차이가 명시되지 않았다. 따라서 연구 디자인은 문제가 없는 것으로 고려되었다. 또한, 2 개의 약물 사이에서 유의한 차이가 관찰되지 않았으므로 (표 5 및 6), 더 큰 샘플 크기는 생물학적 동등성을 위한 더 높은-정확도 시험을 허용할 수 있다.

12 시간 동안의 LIDT-185 및 Lidoderm^® 의 적용은 양쪽 그룹에서 임의의 부작용을 야기하지 않아, 2 개의 약물의 안전성에 차이가 없음을 나타냈다.

실시예 3

LIDT -185 및 Lidoderm ^® 의 전반적인 pK 비교

연구 지원자를 연령 ≥18 내지 <65 세의 52 명의 일반 집단 대상으로, 총 18 명 남성 및 34 명 여성을 포함하는 연구의 생물학적동등성 부분 (코호트　1) 에 등록하였다. 이들 대상의 다수는 (51.9%) 백인 (Caucasian) 이었다. 상기 그룹 중 2 명은 연구를 완료하지 않았다. 또한 코호트 1 에 포함된 것은 2 명의 남성 및 2 명의 여성으로 4 명의 노인 대상 ≥65 세 (평균 68.5 ± 4.4) 였고, 이중 50% 는 백인이었고, 50% 는 흑인이었다. 모든 노인 대상은 연구를 완료하였다. 2-방식 교차 연구 동안, 각각의 대상은 12 시간의 처리 지속기간 동안 리도카인 패치 1.8% 또는 Lidoderm^® 패치 5% 의 3 개 패치의 적용을 받았다. 7-일 세정 기간 후, 각각의 대상은 다른 패치 시나리오를 받았다. 다중 시점 (투약전으로부터 48-시간 투약후) 에 수집된 혈장을, 입증된 분석 방법에 따라 리도카인 농도에 대해 분석하였다.

연구 종점은 (1) 생물학적 동등성 평가를 포함하는, 2 개의 패치 사이의 비교 약동학 (PK), (2) 양쪽 패치에 대한 절대적 리도카인 생체이용률, (3) 리도카인 패치 1.8% 에 대한 상대적 생체이용률, 및 (4) 안전성이었다. 확립된 생물학적 동등성 표준을 사용하여, 생물학적 동등성은 기하학적 최소 제곱 평균 (LSM) 의 시험/참조 비 (리도카인 패치 1.8%/Lidoderm^® 패치 5%) 에 의해 입증되었다. C_max, AUC₀ _-t, 및 AUC₀ _- _inf 에 대한 90% 신뢰 구간 (CI) 은 80-125% CI 승인 범위 (즉, 확립된 생물학적 동등성 표준) 내에 있었다. 생물학적 동등성을 측정하기 위해 사용된 변량 (ANOVA) 통계 분석의 분석으로부터의 결과는 표 7 에 보고된다. 리도카인의 관찰된 혈장 농도로부터 유래된 평균 서술 값이 또한 표 7 에 보고된다.

표 7 조합된 일반 및 노인 대상에 대한 IV 볼루스 , 리도카인 패치 1.8%, 및 Lidoderm ^® 패치 5% 에 대한 요약 평균 리도카인 약동학적 파라미터 값 (산술 평균) ¹

코호트 1 에 대한 비교 PK 결과는 2 개의 패치에 대한 리도카인 혈장 농도 프로파일이 거의 포개어질 수 있고, 리도카인 패치 1.8% 가 87% 였던 반면, Lidoderm^® 패치 5% 가 23% 였던 생체이용률을 제외하고는 모든 값에 걸쳐 필적하다는 것을 보여주었다. 이러한 차이는 각각의 패치 중의 약물의 양에서의 차이를 제공하는 것으로 예상된다. 노인 대상에 대한 충분한 시점의 결여로 인해, Lidoderm^® 패치 5% 값 k_e, T_1/2, AUC₀ _- _inf, 및 생체이용률 데이터는 노인 서브세트 집단에 대해서는 측정될 수 없었다. 리도카인 패치 1.8% 가 Lidoderm^® 패치 5% 에 비해 우수한 접착력을 갖도록 개발되었기 때문에, 연구는 두 패치의 테이프 보강이 패치가 연구 동안 피부와 접촉하여 유지되는 것을 확보하고 최적의 약물 전달 및 노출을 확보하는 것을 허용하도록 디자인되었다. 보강 없이, 접착력 특성에서의 차이는 Lidoderm^® 패치 5% 에 대해 인공적으로 적고 가변성인 결과를 수득할 수 있으며, 이것은 생물학적 동등성 평가에서 참조 목록 약물 (RLD) 에 절충될 것이다. 보강 및 보강 절차를 위해 사용된 테이프는 패치의 피부에 대한 접착을 확보하도록, 그리고 시험에서 수득된 PK 결과에 영향을 줄 수 있는 접착력을 확보하는 것을 넘어서는 임의의 특성을 갖지 않도록 선택되었다.

2 가지 패치 및 정맥내 (IV) 볼루스 주입에 대한 절대적 리도카인 생체이용률 및 명백한 용량을 측정하기 위해, 지원자를 리도카인 노출 전날에 무작위화된, 개방-표지, 2-방식 교차 연구를 위해 연구 클리닉에 입장시키고, 24 시간 투약후 내보냈다. 각각의 대상에게 무작위화 및 프로토콜 절차에 따라, 3 개의 리도카인 패치 1.8%, 및 3 개의 Lidoderm^®패치5% 로, 단일 IV 볼루스 주입을 수여하였다. 연속 혈액 샘플을 혈장 리도카인의 측정을 위한 프로토콜에 의해 처방된 대로 투약전 및 투약후 시간에 채취하였다. 정확한 결과를 수득하기 위해, 모든 패치는 적용된 대로 완전히 부착되어 남아있어야만 한다. 클리닉에서, 패치의 모서리를 3M 종이 테이프로 보강하였다. 패치를 적용 내내 접착력 완결성을 위해 모니터링하였다. 모서리의 임의의 들뜸이 관측되는 경우, 느슨해진 모서리를 추가의 테이프로 보강하였다. 3 가지 핵심 PK 파라미터에 대한 결과를 표 8 에 제시한다.

표 8 모든 연구 대상에 대한, 리도카인 패치 1.8% 대 Lidoderm ^® 패치 5% 에 대한 T _max , T _½ , 및 절대적 생체이용률의 비교

리도카인 패치 1.8% 대상 및 Lidoderm^® 패치 5% 대상 사이의 T_1/2및 T_max 의 비교는, 양쪽파라미터가 리도카인 패치 1.8% 그룹에서 약간 더 큰, 통계적인 차이를 보여주었다. 절대적 생체이용률은 리도카인 패치 1.8% 에 대해 (통계적으로) 상당히 더 높았고, 이것은 패치에 함유된 약물의 더 적은 양을 제공하는 것으로 예상된다. 2 가지 제품 사이에 생물학적 동등성을 달성하기 위해 사용된 집단인, 코호트　1 의 남성 및 여성 사이에서 리도카인 전신 PK 값에서의 임의의 주목할 만한 차이가 있었다는 것을 평가하기 위해 약동학적 성별간 (by-sex) 비교를 측정하였다. 여성은 일반적으로 두 제품에 대해 남성에 비해 C_max, AUC₀ _-t, 및 AUC_0-∞ 에 대해 평균적으로 더 높은 리도카인 노출을 가졌다. 그러나, 제형 사이에 임상적으로 유의미한 차이는 성별을 가로질러 전반적인 전신 리도카인 농도를 비교하는 경우 측정될 수 없다.

정상 패치 적용 (즉, 12-시간 기간 동안 단일-용량 3 개-패치 적용) 후 대상 <65 세 연령 (즉, 일반 집단) 과 비교한 코호트 1 대상 ≥65 세 연령 (즉, 노인 집단) 에 대한 리도카인 전신 PK 값에서의 임의의 주목할 만한 차이가 있었는지를 평가하기 위해 약동학적 연령간 (by-age) 비교를 또한 수행하였다. 양쪽 제형을 이들이 연령과 연관되었으므로 고유 PK 차이에 대해 평가하였다. 연령 그룹 사이에서 관측된 PK 파라미터에 대한 약간의 차이는 통계적으로 상당한 것으로 간주되지 않았고, 노인 집단에 대해 전반적인 안전성 또는 효능에 있어서의 임의의 임상 차이로 해석될 수 없다. 노인 그룹 내에서 대상간 가변성이 더 높다는 것은 작은 샘플 크기 (n=4) 의 작용인 것 같다. 따라서, 결과는 노인 PK 가 일반적으로 임의의 통계적인 차이 없이, 전반적인 일반 집단 PK 데이터와 일치하는 것을 특징으로 한다.

실시예 4

광 자극, 국부 내성, 및 광감성

제어된 광패치 시험 절차를 사용하여 광알러지성 피부 반응을 유도하기 위한, 그리고 피부에 국소 도포 후 광 노출된 경우 자극을 야기하는 리도카인 패치 1.8% 대 Lidoderm^® 패치 5% 의 잠재성을 측정하기 위해, 2 가지를 각각 수행하였다. 비교된 비-조사된 리도카인 패치 적용 부위의 양쪽에서의 자극은 조사된 리도카인 패치 1.8% 부위 (p=<.001) 에서보다 상당히 적었다. 조사된 Lidoderm^® 패치 5% 부위와 비교할 때 조사된 리도카인 패치 1.8% 부위 사이의 자극에 통계적인 차이는 없었다. 비-조사된 Lidoderm^® 패치 5% 부위와 비교할 때 비-조사된 리도카인 패치 1.8% 부위 사이의 자극에 통계적인 차이는 없었다. 어느 한 쪽의 패치를 가진 대상 중 누구도 용량-제한 자극으로 인한 패치 위치의 변경 또는 치료 중단을 요구하는 반응을 진행시키지 않았다. 어느 제품에 대해서도 감광화의 증거 및 상당한 자극의 증거가 없었다. 조사 (irradiation) 는 홍반과 관련되었다. 리도카인 패치는 조사 후 홍반을 효과적으로 감소시켰다. 리도카인 패치 제품을 사용했을 때 차이가 없었다. 어느 연구에서도 패치 제품 중 어느 것에 대해 임의의 대상 중에서 광독성의 징후가 없었다.

실시예 5

접착력 성능

리도카인 패치 1.8% 는 Lidoderm^® 패치 5% 와 생물동등성이나, 리도카인을 덜 함유하고, 우수한 접착 특성을 갖는 것으로 디자인된다. 이들 특성은 후면 재료 상에 층을 이룬 접착제 혼합물 내에 약물을 배합함으로써 달성되기 때문에, 접착력 성능이 매우 중요한 특성이다. 제품 사이에 7 일 간의 패치를 없앤 휴지 기간을 두고, 리도카인 패치 1.8% 및 비교측정기, Lidoderm^® 패치 5% 를, 무작위화에 의해 순차적으로 수여한 41 명의 대상에서 적용 48 시간 후에 접착력 성능을 측정하였다. 피부에 대한 접착력을 하기와 같이 점수로 매겼다: 0 - 90% 이상 부착됨; 1 - 75% 이상 부착되나, 90% 미만으로 부착됨; 2 - 50% 이상 부착되나, 75% 미만으로 부착됨; 3 - 0% 초과로 부착되나, 50% 미만으로 부착됨; 및 4 - 0% 부착됨.

표 9 빈도 계수

표 10 평균/표준 편차/중앙값/총

접착 48 시간 후, Lidoderm^® 패치　5% 의 17.1% 인 것에 비해, 리도카인 패치 1.8% 의 48.8% 가 피부에 본질적으로 부착되어 남아있다. 전체적으로, Lidoderm^® 패치 5% 의 51.2% 인 것에 비해, 리도카인 패치 1.8% 의 오직 17.1% 가 50% 이상 피부로부터 탈락되었다.

통계적인 방법을 사용하여, 리도카인 패치 1.8% 에 대해 관찰된 접착력은 Lidoderm^® 패치 5% 에 비해 열등하지 않았다. ad hoc 통계 분석은 리도카인 패치 1.8% 이 Lidoderm^® 패치 5% 보다 더 나은 접착력을 입증하였음을 보여준다 (P<0.0001).

실시예 6

진피 민감화 및 자극

진피 민감화 및 자극을 평가하기 위해, 21 일 동안 매 48-72 시간 동안 양쪽 리도카인 패치의 부분을 받은 218 명의 대상으로 연구를 수행하였다. 10-17 일 "패치 없는" 휴지 기간 후에, 단일 48 시간 챌린지 적용을 적용하였다. 진피 민감화 잠재력 및 자극감수성을 평가하기 위해 국부 내성을 연구 내내 모니터링하였다.

진피 민감화는 어느 패치와도 연관되지 않았다. 리도카인 패치 1.8% 는, 그러나, Lidoderm^® 패치 5% 로 관측되었던 것보다 더 큰 중증도의 진피 반응을 좀더 산출하였다. 그럼에도 불구하고, 리도카인 패치 1.8% 반응은 대상에 대해 일반적으로 온화하고, 허용가능하고, 임상적으로 상당하지 않은 것으로 간주되었다.

본 명세서에서, 특징이 임의적이라는 임의의 표시는 임의의 특징을 참고로 하여 폐쇄된 또는 배타적인 또는 부정적인 언어를 포함하는 청구항에 대해 적절한 지지 (예를 들어, 35 U.S.C. 112 또는 EPC 의 Art. 83 및 84 하에서) 를 제공하도록 의도된다. 배타적인 언어는 구체적으로 임의의 부가적인 주제를 포함하는 것으로부터 특정한 인용된 특징을 배재한다. 예를 들어, A 가 약물 X 일 수 있다고 나타내는 경우, 이러한 언어는 A 가 X 단독으로 이루어거나, 또는 A 가 X 이외의 임의의 다른 약물을 포함하지 않는다는 것을 명쾌하게 명시한 청구항에 대한 지지를 제공하는 것으로 의도된다. "부정적인" 언어는 청구의 범위로부터 그 자체의 임의적인 특징을 명백하게 배제한다. 예를 들어, 요소 A 가 X 를 포함할 수 있다고 나타내는 경우, 이러한 언어는 A 가 X 를 포함하지 않는다는 것을 명백하게 구체화한 청구항에 대한 지지를 제공하는 것으로 의도된다. 배타적이거나 부정적인 용어의 비-제한적인 예는 "오직," "단독으로," "~ 로 이루어지는," "~ 로 본질적으로 이루어지는," "단독," "~ 가 없는," "(예를 들어, 동일한 유형, 구조 및/또는 기능의 다른 항목) 의 부재 하에," "~ 를 배재하는," "~ 를 포함하지 않는", "아닌", "할 수 없는," 또는 이러한 언어의 임의의 조합 및/또는 변형을 포함한다.

유사하게, 부정관사/정관사와 같은 지시어는 문맥상 다르게 표시되지 않는 경우 단수 및/또는 복수 발생 모두를 지지하는 것으로 의도된다. 예를 들어 "개" 는 한마리의 개, 한마리를 초과하지 않는 개, 적어도 한마리의 개, 다수의 개 등에 대한 지지를 포함하는 것으로 의도된다. 단수를 나타내는 양적 용어의 비-제한적인 예는 "단일한", "하나의," "단독", "오직 하나의," "하나 이하의", 등을 포함한다. (잠재적인 또는 실제적인) 복수를 나타내는 양적 용어의 비-제한적인 예는 "적어도 하나의," "하나 이상의," "하나 초과의," "2 개 이상의," "다중의," "다수의," "~ 의 임의의 조합," "~ 의 임의의 순열," "~ 중 임의의 하나 이상," 등을 포함한다. 그룹의 하나 이상의 일원 사이에 "또는" 을 포함하는 청구항 또는 설명은 하나의, 하나 초과의, 또는 모든 그룹 일원이 문맥과 반대로 또는 다르게는 문맥으로부터 명백하게 나타내지 않는다면 제시된 생성물 또는 방법에 존재하고, 그에서 사용되고, 또는 그렇지 않으면 그에 대한 경우에 충족하는 것으로 고려된다.

범위가 제시되는 경우에는, 종결점이 포함된다. 게다가, 당업자의 문맥 및 이해로부터 달리 표시되거나 명백하지 않은 경우에, 범위로서 표현되는 값은 문맥상 다르게 명백하게 표시되지 않는 한, 범위의 하한 단위의 1/10 까지, 본 발명의 상이한 구현예에서 언급된 범위 내에서 임의의 특정 값 또는 일부범위를 추정할 수 있는 것으로 이해된다.

본 명세서에 언급된 모든 출판물 및 특허는 각각의 개별 출판물 또는 특허가 참조로서 인용되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시되는 것처럼 본원에 참고로서 인용된다. 임의의 출판물의 인용은 출원일 이전에 그의 설명에 대한 것이고, 본 발명이 이전 발명에 비추어 이러한 출판물이 선행할 권리는 없다는 자격으로서 해석되어서는 안된다.

본 발명이 이의 예시 구현예를 참고로 하여 특별히 제시되고 기재되는 반면, 당업자에 의해 형태 및 상세사항에서의 다양한 변화가 청구범위에 의해 포함되는 본 발명의 범주로부터 벗어남 없이 일어날 수 있는 것으로 이해될 것이다.

본 발명의 면역학적 조성물 및 본 발명의 보조제의 추가의 장점은 본원에 기재된 구현예에 근거하여 당업자에 의해 달성될 수 있으며, 그러므로 구체적으로는 본 발명의 범주 내에 있다.

Claims

하기 단계를 포함하는 환자에서의 통증 치료 방법:
환자에서 리도카인의 하나 이상의 약동학적 파라미터가 5% 리도카인을 함유하는 수성 패치의 것의 70% 내지 125% 내에 있도록, 환자에게 1.8 wt.% 리도카인을 포함하는 리도카인 테이프를 투여하는 단계.
제 1 항에 있어서, 테이프의 하나 이상의 약동학적 파라미터가 5% 리도카인을 함유하는 수성 패치의 80% 내지 125% 내에 있는 환자에서의 통증 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 테이프의 하나 이상의 약동학적 파라미터가 5% 리도카인을 함유하는 수성 패치의 90% 내지 125% 내에 있는 환자에서의 통증 치료 방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 패치가 Lidoderm^® 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 1 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 C_max 및 마지막 곡선 하 면적 (AUC₀ _-24) 으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환자에서의 통증 치료 방법.
제 2 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 C_max 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 2 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 AUC₀ _- ₂₄ 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 2 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 C_max 및 곡선 하 면적 (AUC₀ _-24) 인 환자에서의 통증 치료 방법.
1.8 wt.% 리도카인, 5 내지 15 wt.% 폴리이소부틸렌, 0.1 내지 0.5 wt.% 디부틸하이드록시톨루엔, 10 내지 20 wt.% 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 10 내지 30 wt.% 테르펜 수지, 0.1 내지 1 wt.% 경질 무수 규산, 40 내지 55 wt.% 유동 파라핀, 1 내지 3 wt. % 이소스테아르산 및 0.1 내지 1 wt.% 디프로필렌 글리콜을 포함하는 리도카인 함유 테이프.
제 9 항에 있어서, 부직포 천 후면 테이프를 추가로 포함하는 리도카인 함유 테이프.
제 9 항에 있어서, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 이형 라이너를 추가로 포함하는 리도카인 함유 테이프.
하기 단계를 포함하는 환자에서의 통증 치료 방법:
제형의 하나 이상의 약동학적 파라미터가, 또한 디하이드록시알루미늄 아미노아세테이트, 디나트륨 에데테이트, 젤라틴, 글리세린, 카올린, 메틸파라벤, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 프로필렌 글리콜, 프로필파라벤, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 나트륨 폴리아크릴레이트, D-소르비톨, 타르타르산, 및 우레아를 함유하는 수성 베이스 중에 5% 리도카인을 함유하는 수성 패치의 70% 내지 125% 내에 있도록, 환자에게 제 9 항의 리도카인 테이프를 투여하는 단계 (패치는 700 mg 의 리도카인을 함유함).
제 12 항에 있어서, 제형의 하나 이상의 약동학적 파라미터가 수성 패치의 것의 80% 내지 125% 내인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 12 항에 있어서, 제형의 하나 이상의 약동학적 파라미터가 수성 패치의 것의 90% 내지 125% 내인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 패치가 Lidoderm^® 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 12 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 C_max 및 마지막 곡선 하 면적 (AUC₀ _-24) 로 이루어지는 군으로부터 선택되는 환자에서의 통증 치료 방법.
제 16 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 C_max 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 16 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 AUC₀ _- ₂₄ 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 16 항에 있어서, 약동학적 파라미터가 C_max 및 곡선 하 면적 (AUC₀ _-24) 인 환자에서의 통증 치료 방법.
하기 단계를 포함하는 환자에서의 통증 치료 방법:
환자에게 약 1.0% - 5.6 wt.% 리도카인 및 약 10% - 50% 테르펜을 포함하는 리도카인 테이프를 투여하는 단계.
제 20 항에 있어서, 리도카인이 약 1.8% - 5.4% 리도카인인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 20 항에 있어서, 테르펜이 약 10-30 wt.% 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 20 항에 있어서, 테르펜이 약 20 wt.% 인 환자에서의 통증 치료 방법.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 포진후 신경통에 의해 야기되는 환자에서의 통증 치료 방법.
제 20 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 통증이 포진후 신경통에 의해 야기되는 환자에서의 통증 치료 방법.
제 9 항에 있어서, 환자에게 투여될 때, C_max 가 약 40 내지 약 160 ng/ml 인 리도카인 함유 테이프.
제 9 항에 있어서, 환자에게 투여될 때, T_max 가 약 10 내지 약 18 시간인 리도카인 함유 테이프.
제 9 항에 있어서, 환자에게 투여될 때, T_max 가 약 8 내지 약 18 시간인 리도카인 함유 테이프.