JP2018525419A - リドカインを配合した非水性貼付剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、リドカインを含有する非水性貼付剤に関する。

Description

本発明は、リドカインを含有する非水性貼付剤に関する。

リドカインは局所麻酔、表面麻酔を目的として用いられる。リドカインの使用形態は、リドカインを配合した外用剤またはリドカインを配合した貼付剤である。外用剤の例としては、軟膏、クリーム、ゼリー、スプレー等が挙げられ、例えば帯状疱疹後神経痛の治療の皮膚表面麻酔等に使用されている。貼付剤の例としては、水性基剤貼付剤（パップ剤）および非水性貼付剤（テープ剤）が挙げられる。

水性基剤貼付剤の例としては、Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）が挙げられ、これも主に帯状疱疹後神経痛の治療の皮膚表面麻酔に使用され、他には筋肉の疼痛緩和にも使用される。多くの水性基剤貼付剤は分厚い膏体を有するが、その理由はそれらが水分を含有しているためである。それゆえ、水性基剤貼付剤は皮膚へのなじみが悪く、したがって、長時間皮膚に付着することが困難である。また、貼付剤から水分が揮発することにより、接着性や物理特性の変化が発生する。加えて、リドカインを筋肉に浸透させるためにはリドカインを溶解させなければならず、そのためにリドカイン溶解用の水分が必要である。

日本特許第３１５９６８８号では、局所麻酔剤として５から３０重量％のリドカインを添加した帯状疱疹後神経痛の軽減をはかる技術が開示されている。特開平７−２１５８５０では、５から１００重量％のリドカインを配合した局所麻酔用の経皮吸収テープ剤に関する技術が開示されている。特開平９−３１５９６４および特開２００１−３９２５０１では、０．５から５重量％のリドカインを配合した貼付剤に関する技術が開示されている。これらの特許公報は少量のリドカインを使用すること、および家庭用に使用され得ることを示唆しているが、しかしながら、少量のリドカインが完全に溶解した後も、リドカインが長時間にわたって（例えば１２時間以上）安定的に放出されることはできず、皮膚下に浸透できない。したがって貼付剤の疼痛緩和効果に関して記載されているような問題がある。

ＷＯ ２００９／０６０６２９では、１０から４０重量％のリドカインを配合した貼付剤に関する技術が開示されている。これらの非水性貼付剤は皮膚下への浸透性が乏しいが、その理由はリドカインが溶解しておらず、結晶状態で存在するためである。加えて、そこで開示されている技術は、高濃度のリドカインを使用している。リドカインは心臓に悪い影響を有する。高濃度のリドカインの長期使用は、ショック、発赤、および刺激感等の副作用をもたらす。５重量％を超えるリドカインを配合した外用剤は、劇薬指定されており、家庭用（非処方）医薬品として使用できない。さらに、水性リドカインを含有する製剤は貧弱な接着特性を有し、したがってこれらの貼付剤は容易に剥がれ落ちてしまう。加えて、リドカインはメタノール、エタノール、ジエチルエーテル等の有機溶剤に溶解し易いが、水には溶解しにくく、したがって水性貼付剤ではリドカインは完全には溶解していない。

本発明は、リドカインを含有する非水性テープ剤および貼付剤、ならびに患者が過度の副作用を引き起こすことなく有効量のリドカインを受容するようこれらのテープ剤および貼付剤を投与する方法に関する。

本発明は、水性リドカイン貼付剤と比較してリドカイン含有量は少量であるが、生物学的に同等な非水性テープ剤および貼付剤に関する。本発明は、水性貼付剤よりもリドカイン含有量が少量であるが、５％のリドカインを含有する水性貼付剤の７０％から１２５％の範囲内である、製剤の１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターを有する、非水性テープ剤および貼付剤に関する。

本発明は、約１．８から約５．６重量％のリドカインを有し、製剤の１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターが、５％のリドカインを含有する水性貼付剤のパラメーターの７０％から１２５％の範囲内であるようなリドカインテープ剤を患者に投与することによって、患者の疼痛を治療するための方法に関する。

本発明は、約１．０％〜５．６重量％のリドカインおよび約１０％〜５０％のテルペンを配合したリドカインテープ剤を患者に投与して患者の疼痛を治療するための方法に関する。

本発明は、１．８重量％のリドカインを配合したリドカインテープ剤を患者に投与することにより患者の帯状疱疹後神経痛を治療するための方法に関する。

Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）およびＬＩＤＴ−１８５の時間経過における平均血中濃度のグラフによる比較を示す図である。

Ｌｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）（５％のリドカイン貼付剤）は、５％のリドカインを含有する接着剤材料から構成され、この接着剤材料は、不織ポリエステルフェルトの裏地に塗布され、かつポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムの剥離ライナーで覆われている。剥離ライナーは皮膚への貼り付けに先立って除去される。貼付剤の寸法は、１０ｃｍ×１４ｃｍである。各々の接着貼付剤は、水性基剤中に７００ｍｇのリドカイン（接着剤１グラム当たり５０ｍｇ）を含有する。この貼付剤は、以下の不活性成分：アミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、ゼラチン、グリセリン、カオリン、メチルパラベン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、酒石酸、および尿酸を含有する。

本発明は、リドカインを含有する非水性テープ剤および貼付剤、ならびに患者が過度の副作用を引き起こすことなく有効量のリドカインを受容するよう、これらのテープ剤および貼付剤を投与する方法に関する。本発明は、水性リドカイン貼付剤と比較してリドカイン含有量は少量であるが、生物学的に同等な非水性テープ剤および貼付剤に関する。薬物動態学では、体内における種々の薬物分布ステップ（例えば、薬物の吸収、各種器官への薬物の分布および身体からの薬物の排出）について定量的記述がなされている。様々な薬物動態学的（ｐＫ）パラメーターとしては、観測された最高血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ_ｌａｓｔおよびＡＵＣ_ｉｎｆ）、１次モーメント曲線下面積（ＡＵＭＣ_ｌａｓｔおよびＡＵＭＣ_ｉｎｆ）、観測された最高血漿中濃度到達時間（Ｔ_ｍａｘ）、半減期（Ｔ_１／２）、見かけの末端消失速度定数（λ_ｚ）および平均通過時間（ＭＴＴ）が挙げられる。Ｃ_ｍａｘは、薬剤の投与後にその薬剤が試験された領域中で到達する最高濃度を意味する。曲線下面積（ＡＵＣ）は、血漿中の薬物濃度の時間に対するプロットである。面積は、薬剤が投与されてから血漿中の濃度が無視できる程度になった時点までの時間から算出される。分布容積（Ｖｄ）は、体内の薬物の量を測定された血漿中濃度と関連付けている。分布容積が大きいことは、薬物が体内組織および体液中に広範囲に分布することを示す。用量比例性も、薬物動態学で使用される一般的な語句である。用量比例性は、投与された用量の増加がＡＵＣまたはＣ_ｍａｘ等の曝露の測定値の比例的増加を伴う場合に生じる。したがって用量比例性の評価としては通常、３つ以上の用量についての曝露分析によるグラフの作成が挙げられる。様々な薬物動態学的パラメーターおよびそれらの測定方法についての議論は、Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics: Concepts and Applications, M. Rowland and T. N. Tozer, (Lippincott, Williams & Wilkins, 2010)において見出すことができる。

分散分析（ＡＮＯＶＡ：Analysis of variance）およびＳｃｈｕｉｒｍａｎｎの２つの片側ｔ検定手法を使用して有意水準５％で統計的有意性を測定することもできる。例えば、投薬形態間の有意差を統計的に決定するために、対数変換したＰＫ曝露パラメーターであるＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜２４およびＡＵＣ_ｉｎｆを比較できる。幾何平均値の比（試験／参照）の９０％信頼区間を算出できる。ある種の実施形態では、対数変換したパラメーターの下側および上側信頼区間が、互いに対しておよそ７０〜１２５％、８０％〜１２５％または９０〜１２５％のいずれかの範囲内にある場合、投薬形態が「生物学的に同等」であると言える、または「生物学的同等性」を決定できる。生物学的に同等、または生物学的同等性は、好ましくは対数変換したパラメーターの下側および上側信頼区間が約８０％〜１２５％である場合に決定される。

本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、比較用の水性貼付剤よりも少量のリドカインを有する。本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、リドカインまたは薬学的に許容可能なその塩を約０．５から約７重量％、または約０．５から約６重量％、または約０．５から約５重量％、または約０．５から約４重量％、または約０．５から約３重量％、または約０．５から約２．５重量％または約０．５から約２重量％または約０．５から約１．５重量％または約０．５から約１重量％または約１から約７重量％、または約１から約６重量％、または約１から約５重量％、または約１から約４重量％、または約１から約３重量％、または約１から約２．５重量％または約１から約２重量％または約１から約１．５重量％または約１．５から約７重量％、または約１．５から約６重量％、または約１．５から約５重量％、または約１．５から約４重量％、または約１．５から約３重量％、または約１．５から約２．５重量％または約１．５から約２重量％または約０．５から約１．８重量％または約１から約１．８重量％または約１．８％から約５．６％の量で有し得る。本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、リドカインまたは薬学的に許容可能なその塩を０．５％、０．６％、０．７％、０．８％、０．９％、１．０％、１．１％、１．２％、１．３％、１．４％、１．５％、１．６％、１．７％、１．８％、１．９％、２．０％、２．１％、２．２％、２．３％、２．４％、２．５％、２．６％、２．７％、２．８％、２．９％、３．０％、３．１％、３．２％、３．３％、３．４％、３．５％、３．６％、３．７％、３．８％、３．９％、４．０％、４．１％、４．２％、４．３％、４．４％、４．５％、４．６％、４．７％、４．８％、４．９％、５．０％、５．１％、５．２％、５．３％、５．４％、５．５％、５．６％．５．７％、５．８％、５．９％および６．０％の量で有し得る。リドカインおよび／または薬学的に許容可能なその塩は、膏体中に混合してよく、これによってリドカインが完全に溶解し、かつ各種筋肉の疼痛を緩和するのに長時間にわたり有効な非水性貼付剤を製造する。リドカインおよび／または膏体中のその反応物質の量は、好ましくは０．１から１ｍｇ／ｃｍ^２である。

非水性貼付剤は、低い膏体重量を有する必要がある。貼付剤の寸法が１４×１０ｃｍの場合、膏体重量は０．８４から２．８ｇであり得る。膏体のリドカイン含量が０．５から７重量％であるため、貼付剤１枚当たりのリドカインの量は１９６ｍｇ以下に保つことができる。

効果的な使用のために膏体中にリドカインが均一かつ安定的に存在するようにするために、リドカイン含量は０．５から７重量％に設定される。この理由は、リドカイン含量が０．５重量％未満の場合、各種筋肉の疼痛を緩和する効果は低く、所望の有効性は得られないためである。対照的に、リドカイン含量が７重量％を超える場合、リドカインの放出を確実にするために大量の溶解剤が必要になる。これにより貼付剤の接着性は低減され、貼付剤の物理特性が維持できず、貼付剤が患部に対して十分に付着できなくなる。別の理由としては、リドカイン含量が低いことが所望されるためである。

本発明に従って少量のリドカインを効率的に溶解し、それによってリドカインが長時間にわたり安定的かつ確実に放出され得る。具体的には、本発明はリドカインを長時間にわたり効率的に溶解できる溶解剤に焦点を当てており、有機酸およびポリアルコールの混合物から構成される溶解剤がリドカインの連続的かつ確実な溶解を可能にすることを明らかにした。

有機酸の例としては、酢酸、オレイン酸、イソステアリン酸等が挙げられる。ポリアルコールの例としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等が挙げられる。

溶解剤およびリドカインの最も効果的な比率は、１重量％のリドカインに対して０．５から５重量％の溶解剤という比率である。この比率では、リドカインは溶解状態で安定的に混合され、リドカインの皮膚への放出率を増加させ、薬物の筋肉中への効果的な浸透をもたらす。ここでこの比率、すなわち１重量％のリドカインに対して０．５から５重量％の溶解剤という比率の根拠は以下の通りである。溶解剤の量が０．５重量％未満の場合、リドカインは安定的に溶解できず、したがって好ましい放出は不可能である。対照的に、溶解剤の量が５重量％よりも大きい場合、貼付剤の接着性は低下し、皮膚への十分な付着力を得られなくなる。

非水性貼付剤の一般的な出発材料は、膏体として使用できるが、貼付剤はエラストマーを基剤として使用することで適度な柔軟性を維持できる。基剤に使用可能なエラストマーとしては例えば、イソプレンゴム、ポリイソブチレン、およびスチレンイソプレンゴムの使用が好ましい。エラストマーの量は、１００重量％の膏体に対して好ましくは１０から５０重量％、より好ましくは２０から４０重量％である。

さらに接着力を増大させるための粘着付与樹脂は自由に添加してよい。使用可能なそれらの例としては、ロジン系樹脂、合成石油樹脂、テルペン樹脂、フェノール樹脂、脂環式石油樹脂、および一般に貼付剤に使用される他の樹脂が挙げられる。

本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、粘着付与樹脂を約５％から約７０重量％、または約５％から約６０重量％、または約５％から約５０重量％、または約５％から約４０重量％、または約５％から約３０重量％、または約５％から約２５重量％または約５％から約２０重量％または約５％から約１５重量％または約５％から約１０重量％または約１０から約７０重量％、または約１０から約６０重量％、または約１０から約５０重量％、または約１０から約４０重量％、または約１０から約３０重量％、または約１０から約２５重量％または約１０から約２０重量％または約１０から約１５重量％または約１５から約７０重量％、または約１５から約６０重量％、または約１５から約５０重量％、または約１５から約４０重量％、または約１５から約３０重量％、または約１５から約２５重量％または約１５から約２０重量％または約２０から約７０重量％または約２０から約６０重量％または約２０から約５０重量％、または約２０から約４０重量％、または約２０から約３０重量％の量で有し得る。本発明の非水性テープ剤および貼付剤は、粘着付与剤を５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、および４９％の量で有し得る。

ポリブテンまたは液体パラフィンは柔軟剤として添加してよく、メントール、カンファー等は皮膚刺激剤として添加してよい。さらに、無水のケイ酸、酸化亜鉛、または他の無機物質、ステアリン酸亜鉛、ポリビニルピロリドン等は制御剤として使用してよい。さらに、製剤の劣化反応を防止するように設計された酸化防止剤、紫外線吸収剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、およびその他の添加剤を使用してよい。

これらの出発材料を混合することによって調製された膏体は、不織布、織物、編物、フィルム、またはこれらの組み合わせを含む基材で支持され、一般に貼付剤に使用できる。膏体表面を覆う剥離フィルムとしては、適度に離型処理が施されたフィルムが一般に使用される。薬物は基材または剥離フィルムに吸着され得るため、ポリエステルがこの材料として一般に使用されるが、問題を引き起こさない限り任意の材料が使用され得る。

膏体の重量は、好ましくは６０から２００ｇ／ｍ^２、より好ましくは８０から１８０ｇ／ｍ^２の範囲内である。膏体の重量が６０ｇ／ｍ^２未満の場合、リドカインの十分な有効性を維持するために、膏体全体に対するリドカインの比率を増加させる必要がある。しかしこの場合、リドカインは十分に溶解せず、結晶化しており、結晶化したリドカインは効率的には皮膚に移動し得ない。加えて、貼付剤の接着性を制御するのは困難であり、また膏体は皮膚に対して柔軟性がなく、適度の接着性を維持できない。対照的に膏体重量が２００ｇ／ｍ^２を超える場合、膏体は非常に重くなり、膏体液垂れが生じやすくなる。

本発明の非水性貼付剤を製造する方法は、ホットメルト法または溶剤法等の従来使用される一般的な方法であってよい。
＜実施例＞

ＬＩＤＴ−１８５製剤

スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレン、テルペン樹脂、軽質無水ケイ酸、ジブチルヒドロキシトルエン、および流動パラフィンを溶解ミキサーに入れ、１５０℃の加熱下で溶解させた。別個にリドカイン、ジプロピレングリコール、およびイソステアリン酸を混合し、次いで８０℃で溶解して調製した溶液をそこに加え、混合物が均質になるまで１４０℃の加熱下で混合物を混合し、それによって膏体溶液を得た。膏体溶液を、ポリエステルフィルムに塗布した。ポリエステル布地を、フィルムに貼り付け、冷却した。その結果得られたものは矩形（約１４ｃｍ×１０ｃｍ）に裁断した。

ＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）のｐＫの比較
ＬＩＤＴ−１８５（実施例１に示す通り、１．８％のリドカインを含有）は、参照薬剤であるＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）（Ｅｎｄｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．により提供された）と比較した。ウォッシュアウト期間最低７日間の２剤２期クロスオーバー計画（表２）に従って、標準的な皮膚状態の健康な成人男性および女性２０名のボランティアを無作為化し、２群に分けた（各群に被験者１０名）。２つのリドカイン製剤（すなわちＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標））間の生物学的同等性を評価するために、「Guidelines on Bioequivalence Studies of Generic Products」に従って、ヒトに適用されたリドカインの血漿中濃度を基準として使用する薬力学的研究を実施した。皮膚への単回局所適用を１２時間実施した。研究薬剤および参照薬剤の両方について、ボランティアの背部に３枚の貼付剤（４２０ｃｍ^２）を適用した。血液サンプリングタイムポイントは、適用前ならびに適用の４、６、８、９、１０、１２、１４、１６、１８および２４時間後であった（採取された血液量は約７ｍＬ）。脈拍正常時に前腕からヘパリン添加血液収集チューブに血液を収集した。血漿を得るために、収集した血液を遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１５分）にかけ、直ちに凍結状態（−２０℃以下）で保存した。サンプル中のリドカインの血漿中濃度はＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。

薬物動態学的パラメーターについて、変動要因の有意性が２剤２期クロスオーバー計画を介した分散分析で試験した。生物学的同等性を決定するために、研究薬剤と参照薬剤の間におけるｌｏｇＡＵＣ_ｔおよびｌｏｇＣ_ｍａｘの平均値の差、ならびに各パラメーターの対数変換した値の平均値の差についての９０％信頼区間を算出した。

ＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）適用後、血漿中濃度が急速に上昇し、それぞれについて、Ｔ_ｍａｘは１３．９および１２．４時間、Ｃ_ｍａｘは８１．２±６．５および７０．５±６．４ｎｇ／ｍＬであった。ＡＵＣ_{０〜２４ｈ}は９９１．６±９０．７および９２４±９０．３ｎｇ・時間／ｍＬであった（表１および２）。評価したパラメーターのうち、Ｃ_ｍａｘについての９０％信頼区間はｌｏｇ（１．０５）からｌｏｇ（１．３０）であった。試験薬剤の９０％信頼区間の上側境界がｌｏｇ（１．２５）をわずかに超えていたため、「Guidelines on Bioequivalence Studies for Generic Products」に規定された生物学的同等性の基準（すなわち、「ｌｏｇＣ_ｍａｘの平均値の差についての９０％信頼区間がｌｏｇ（０．８）からｌｏｇ（１．２５）の場合、試験薬剤および参照薬剤は生物学的に同等であると決定される」）に基づいて２つの薬剤は生物学的に同等であると決定されなかった（表５）。

ＡＵＣ_{０〜２４ｈ}の９０％信頼区間はｌｏｇ（０．９９）からｌｏｇ（１．１８）であった。生物学的同等性の基準に基づいて、２つの薬剤は生物学的に同等であると決定された（表６）。

変動要因についての有意性を調査するために、算出された薬物動態学的パラメーターについて分散分析を実施した。被験者間を除き、すべての変動要因について有意差が認められなかった。したがって、研究計画に問題はなかったと考えられた。加えて、２つの薬剤間に有意差が観察されなかったため（表５および６）、サンプルサイズをより大きくすればより精度の高い生物学的同等性の試験が可能になるであろう。

１２時間にわたるＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）の適用は、両群にいかなる有害事象ももたらしておらず、２つの薬剤間に安全性の差がないことを示した。

ＬＩＤＴ−１８５およびＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）のすべてのｐＫの比較
研究ボランティアたちは、本研究の生物学的同等性部分集団（コホート１）に登録し、この集団には合計人数が男性１８名および女性３４名の１８歳以上６５歳未満の５２名の一般集団被験者が含まれた。これらの被験者の過半数（５１．９％）がコーカサス系であった。この集団のうち２名が本研究を完遂しなかった。またコホート１には４名の６５歳以上（平均値６８．５±４．４）の老年被験者も含まれ、内訳は男性２名および女性２名であり、その５０％がコーカサス系であり、５０％がアフリカ系であった。すべての老年被験者は本研究を完遂した。２方向クロスオーバー研究の間、各被験者は処置持続時間の１２時間にわたって１．８％のリドカイン貼付剤または５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤のいずれか３枚の貼付剤の適用を受けた。７日間のウォッシュアウト期間後、各被験者は別のもう一方の貼付剤シナリオを受けた。複数のタイムポイント（投薬前から投薬後４８時間まで）で収集した血漿は、妥当性が確認された分析方法に従ってリドカイン濃度について分析した。

研究のエンドポイントは、（１）生物学的同等性の評価を含む２つの貼付剤間の比較薬物動態学（ＰＫ）、（２）両方の貼付剤のリドカインの絶対的バイオアベイラビリティー、（３）１．８％のリドカイン貼付剤の相対的バイオアベイラビリティー、および（４）安全性であった。確立した生物学的同等性の基準を使用し、幾何最小二乗平均値（ＬＳＭ）の試験／参照の比（１．８％のリドカイン貼付剤／５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤）によって生物学的同等性が実証された。Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、およびＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}の９０％信頼区間（ＣＩ）は、８０〜１２５％というＣＩの許容範囲（すなわち、生物学的同等性の確立した基準）内にあった。生物学的同等性を決定するために使用された統計分析である分散分析（ＡＮＯＶＡ）の結果を、表７に報告する。観察されたリドカインの血漿中濃度に由来する記述統計値の平均値も表７に報告する。

コホート１についての比較ＰＫの結果は、２つの貼付剤のリドカインの血漿中濃度プロファイルがほぼ一致し、バイオアベイラビリティーを除くすべての値について類似点が認められたことを示した。なおバイオアベイラビリティーは、１．８％のリドカイン貼付剤が８７％であったのに対し、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤は２３％であった。この差は、それぞれの貼付剤中の薬物の量の差から予測される。１名の老年被験者は十分なタイムポイントを欠いていたため、老年集団のサブセットについて５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤のｋ_ｅ、Ｔ_１／２、およびＡＵＣ_{０〜ｉｎｆ}の値、ならびにバイオアベイラビリティーデータを決定することができなかった。１．８％のリドカイン貼付剤は５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤よりも優れた接着性を有するように開発されているため、本研究は両方の貼付剤のテープの強化を可能とするように計画され、研究中に貼付剤の皮膚への接触を確実に維持し、最適な薬物送達および曝露を確実にした。この強化がなければ接着特性の差は、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤について不自然に低くかつ不安定な結果をもたらした可能性があり、その場合、生物学的同等性評価における参照収載薬（ＲＬＤ）の指定取得が困難となったであろう。テープは強化に使用され、その強化手順は貼付剤の皮膚への接触を確実にするように、かつ接着性を確保する以外に試験で得られるＰＫの結果に影響を及ぼし得るいかなる特性も有さないように選択された。

２つの貼付剤および静脈（ＩＶ）ボーラス注入について、リドカインの絶対的バイオアベイラビリティーおよび見掛け上の用量を決定するために、ボランティアたちは無作為化非盲検２方向クロスオーバー研究のため、試験リドカイン曝露よりも前の日に研究クリニックに収容され、投薬の２４時間後に解放された。無作為化およびプロトコルの手順に従って各被験者は単回のＩＶボーラス注入、１．８％のリドカイン貼付剤３枚、および５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤３枚の投与を受けた。血漿中リドカインを決定するためにプロトコルで規定された投薬前および投薬後の時間で連続血液サンプルが採取された。正確な結果を得るため、すべての貼付剤は適用中完全に貼り付いたままでなければならない。クリニック内において、貼付剤の角部は３Ｍ製紙テープで強化した。貼付剤は完全な接着を目的として適用中常時監視した。縁部の浮き上がりがわずかでも観察された場合、緩んだ縁部は追加のテープで強化した。３つの主要ＰＫパラメーターについての結果を、表８に示す。

１．８％のリドカイン貼付剤被験者と５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤の間のＴ_１／２およびＴ_ｍａｘの比較から統計的差が示され、いずれのパラメーターも１．８％のリドカイン貼付剤の群がわずかに上回っていた。絶対的バイオアベイラビリティーは、１．８％のリドカイン貼付剤が（統計的に）有意に高かったが、これは貼付剤に含有された薬物の量がより少ないことから予測される。２つの製品間の生物学的同等性を証明するために使用された集団であるコホート１の男女間でリドカインの全身ＰＫ値に注目すべき差が存在するか否かを評価するために性別による薬物動態学の比較が決定された。両製品のＣ_ｍａｘ、ＡＵＣ_０〜ｔ、およびＡＵＣ_０〜∞の平均値について、女性は男性と比較して一般に高いリドカイン曝露を示した。しかし、男女間について全体的な全身のリドカイン濃度を比較した場合、製剤間の臨床的に重要な差を決定することができなかった。

年齢による薬物動態学の比較も実施され、通常の貼付剤適用（すなわち、１２時間の期間にわたる貼付剤３枚適用の単回投薬）後において、コホート１の６５歳未満の年齢の被験者（すなわち一般集団）と比較した場合に６５歳以上の被験者（すなわち老年集団）のリドカインの全身ＰＫ値に注目すべき差が存在するか否かを評価した。２つの製剤は年齢に関連する固有のＰＫの差について評価された。年齢群間で観察されたＰＫパラメーターのわずかな差は、統計的に有意であると見なされず、老年集団に対する全体的な安全性または効能についていかなる臨床的な差としても解釈されることはできない。老年集団内の高い被験者間変動性は、サンプルサイズが小さかった（ｎ＝４）ことによる作用であると考えられる。したがってこれらの結果は、老年集団のＰＫが総じて一般集団の全体的なＰＫデータといかなる統計的差も有することなく一致していると評価している。

光刺激性（Photo Irritation）、局所忍容性、および光線過敏性（Photosensitivity）
５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤に対する１．８％のリドカイン貼付剤について、光アレルギー性皮膚反応を生じさせる潜在的可能性をコントロールされた光パッチテスト手法を使用して決定するため、および皮膚への局所適用に次いで光照射が実施された場合に炎症を引き起こす潜在的可能性を決定するため、２つがそれぞれ実施された。両方における比較された非照射のリドカイン貼付剤適用部位での炎症は、照射された１．８％のリドカイン貼付剤部位での炎症よりも有意に小さかった（ｐ≦０．００１）。照射された５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤部位と比較した場合、照射された１．８％のリドカイン貼付剤部位との間に炎症の統計的差はなかった。非照射の５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤部位と比較した場合、非照射の１．８％のリドカイン貼付剤部位との間に炎症の統計的差はなかった。いずれの貼付剤の被験者も用量制限をもたらす炎症（dose-limiting irritation）による、貼付剤位置の移動または治療の中止を必要とする反応を生じなかった。いずれの製品についても光線過敏性の証拠はなく、かつ顕著な炎症の証拠もなかった。照射は紅斑を伴った。リドカイン貼付剤は照射後の紅斑を効果的に減少させた。どちらのリドカイン貼付剤製品が使用されても差はなかった。いずれの研究のいずれの貼付剤製品のいずれの被験者たちの間でも光毒性の兆候はなかった。

接着性能
１．８％のリドカイン貼付剤は、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤と生物学的に同等であるよう設計されているが、リドカインがより少なくかつ優れた接着特性を備える。これらの特性は薬物を裏地材料上に層をなす接着剤混合物中にコンパウンディングすることによって得られるため、接着性能は非常に重要な特性である。製品間に７日間の貼付剤を適用しない休薬期間を設定してランダム化によって逐次的に１．８％のリドカイン貼付剤および対照薬である５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤を受けた４１名の被験者について、適用の４８時間後に接着性能を測定した。皮膚に対する接着性は、以下：０ − ９０％以上の接着；１ − ７５％以上の接着だが９０％未満の接着；２ − ５０％以上の接着だが７５％未満の接着；３ − ０％超の接着だが５０％未満の接着；および４ − ０％の接着、のようにスコア付けした。

４８時間の接着後、皮膚に対して本質的に接着したままであった貼付剤は、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤では１７．１％であったのに対し、１．８％のリドカイン貼付剤では４８．８％であった。全体で５０％以上皮膚から剥がれていた貼付剤は、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤では５１．２％であったのに対し、１．８％のリドカイン貼付剤ではわずか１７．１％であった。

統計的方法を使用して、１．８％のリドカイン貼付剤について観察された接着性は５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤と比較してまったく劣っていなかった。アドホック統計分析は、１．８％のリドカイン貼付剤が５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤よりも優れた接着性を示した（Ｐ＜０．０００１）ことを示している。

皮膚感作性および皮膚刺激性
皮膚感作性および皮膚刺激性を評価するため、２１日間にわたり４８〜７２時間ごとに両方のリドカイン貼付剤のポーションを受けた２１８名の被験者について研究を実施した。１０〜１７日間の「貼付剤なし」の休薬期間後、単回の４８時間のチャレンジ適用を適用した。潜在的皮膚感作性および皮膚刺激性を評価するため、研究全体を通して局所忍容性を監視した。

いずれの貼付剤も皮膚感作性を伴わなかった。しかし、１．８％のリドカイン貼付剤は、５％のＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）貼付剤について観察された皮膚反応よりも多くの重度な皮膚反応をもたらした。それでもなお１．８％のリドカイン貼付剤による反応は概して温和であり、被験者に許容可能であり、かつ臨床的に重大ではないと考えられた。

本開示内において、ある特徴が任意であるといういかなる指示も、任意の特徴に対する参照を備え、閉鎖的または排他的または否定的表現を含む請求項に（例えば、３５ Ｕ．Ｓ．Ｃ． １１２またはＥＰＣのＡｒｔ．８３および８４によって）十分な支持を提供することを意図している。排他的表現は、具体的には列挙された特定の特徴がいかなる追加の主題を含むことも除外する。例えば、Ａが薬物Ｘであってよいと指示されている場合、このような表現は、ＡがＸのみからなる、またはＡがＸ以外のいかなる薬物も含まない、と明示的に指示する請求項に対して支持を提供することを意図している。「否定的」表現は任意の特徴自体を請求項の範囲から明示的に除外する。例えば、要素ＡがＸを含んでよいと指示されている場合、このような表現は、ＡがＸを含まない、と明示的に指示する請求項に対して支持を提供することを意図している。排他的または否定的用語の非限定的例としては、「のみ」、「唯一」、「からなる」、「から本質的になる」、「単独で」、「のない」、「がない状態で（例えば、同じ種類、構造および／または機能の他の物品）」、「除外する」、「含まない」、「ない」、「できない」、またはこのような表現の任意の組み合わせおよび／または変更が挙げられる。

同様に、「ａ」、「ａｎ」、「前記」、または「ｔｈｅ」等の指示対象は、その内容が特に指示しない限り、単数および／または複数の生起の両方を支持することを意図している。例えば、「ａ ｄｏｇ」は、１匹のイヌ、１匹だけのイヌ、少なくとも１匹のイヌ、複数のイヌ等の支持を含むことを意図している。単一性を指示する限定的用語の非限定的例としては、「単一の」、「１つの」、「単独の」、「唯一の」、「最大で１つの」等が挙げられる。（潜在的なまたは実際の）複数性を指示する限定的用語の非限定的例としては、「少なくとも１つの」、「１つまたは複数の」、「１つを超える」、「２つ以上の」、「多数」、「複数」、「任意の組み合わせの」、「任意の順列の」、「任意の１つまたは複数の」等が挙げられる。群の１つもしくは複数の要素の間に「または」を含む請求項または説明は、群の要素の１つ、１つを超える、もしくはすべてが所与の製品もしくは方法において存在する、使用される、または別の方法で関連している場合、特に異議が示されない限り、またはその内容から特に明らかでない限り、条件を満たしていると考えられる。

本明細書において範囲が与えられている場合、端点は含まれる。さらに特に指示がない限り、またはその内容および当業者の理解から特に明らかでない限り、範囲として説明されている値は、本発明の様々な実施形態において記載された範囲内で、その内容が特に明確に指示しない限り、範囲の下限の単位の１０分の１までのいかなる特定の値またはサブレンジも取り得る、と理解されるべきである。

本明細書中に引用されたすべての刊行物および特許は、各々の刊行物および特許が具体的にかつ個別に参照により組み込まれるように指示されたものとして本明細書中に参照により組み込まれる。任意の刊行物の引用は出願日前の開示に対してであり、先行発明のために本発明がこのような刊行物よりも先行する権限を有さないことを承認するものとして解釈されるべきではない。

本発明は特にその実施形態の実施例を参照しつつ呈示説明されているが、そこでは添付の特許請求の範囲が示す本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の様々な変更が実施され得ることが当業者には理解されるであろう。

本発明の免疫学的組成物および本発明の補助剤のさらなる利点は、当業者によって本明細書に記載の実施形態に基づいて実現することができ、したがって具体的に本発明の範囲内である。

Claims (28)

1. 患者の疼痛を治療するための方法であって、
   前記患者のリドカインの１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターが、５％のリドカインを含有する水性貼付剤のパラメーターの７０％から１２５％の範囲内であるような、１．８重量％のリドカインを配合したリドカインテープ剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
2. 前記テープ剤の前記１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターが、前記５％のリドカインを含有する水性貼付剤の８０％から１２５％の範囲内である、請求項１に記載の方法。
3. 前記テープ剤の１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターが、前記５％のリドカインを含有する水性貼付剤の９０％から１２５％の範囲内である、請求項１に記載の方法。
4. 前記水性貼付剤がＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 前記薬物動態学的パラメーターがＣ_ｍａｘおよび最終測定可能時点までの曲線下面積（ＡＵＣ_０〜２４）からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
6. 前記薬物動態学的パラメーターがＣ_ｍａｘである、請求項２に記載の方法。
7. 前記薬物動態学的パラメーターがＡＵＣ_０〜２４である、請求項２に記載の方法。
8. 前記薬物動態学的パラメーターがＣ_ｍａｘおよび曲線下面積（ＡＵＣ_０〜２４）である、請求項２に記載の方法。
9. １．８重量％のリドカイン、５から１５重量％のポリイソブチレン、０．１から０．５重量％のジブチルヒドロキシトルエン、１０から２０重量％のスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、１０から３０重量％のテルペン樹脂、０．１から１重量％の軽質無水ケイ酸、４０から５５重量％の流動パラフィン、１から３重量％のイソステアリン酸、および０．１から１重量％のジプロピレングリコールを配合した、リドカインを含有するテープ剤。
10. 不織布の裏地テープをさらに含む、請求項９に記載のテープ剤。
11. ポリエチレンテレフタレートの剥離ライナーをさらに含む、請求項９に記載のテープ剤。
12. 患者の疼痛を治療するための方法であって、
    製剤の１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターが、水性基剤中に５％のリドカインを含有する水性貼付剤のパラメーターの７０％から１２５％の範囲内であるような、請求項９に記載のリドカインテープ剤を前記患者に投与するステップを含み、前記水性貼付剤がアミノ酢酸ジヒドロキシアルミニウム、エデト酸二ナトリウム、ゼラチン、グリセリン、カオリン、メチルパラベン、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、プロピレングリコール、プロピルパラベン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、酒石酸、および尿酸をさらに含有し、前記貼付剤が７００ｍｇのリドカインを含有する、方法。
13. 前記製剤の前記１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターが、前記水性貼付剤のパラメーターの８０％から１２５％の範囲内である、請求項１２に記載の方法。
14. 前記製剤の１つまたは複数の薬物動態学的パラメーターが、前記水性貼付剤のパラメーターの９０％から１２５％の範囲内である、請求項１２に記載の方法。
15. 前記水性貼付剤がＬｉｄｏｄｅｒｍ（登録商標）である、請求項１２から１４のいずれかに記載の方法。
16. 前記薬物動態学的パラメーターがＣ_ｍａｘおよび最終測定可能時点までの曲線下面積（ＡＵＣ_０〜２４）からなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
17. 前記薬物動態学的パラメーターがＣ_ｍａｘである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記薬物動態学的パラメーターがＡＵＣ_０〜２４である、請求項１６に記載の方法。
19. 前記薬物動態学的パラメーターがＣ_ｍａｘおよび曲線下面積（ＡＵＣ_０〜２４）である、請求項１６に記載の方法。
20. 患者の疼痛を治療するための方法であって、
    約１．０％〜５．６重量％のリドカインおよび約１０％〜５０％のテルペンを配合したリドカインテープ剤を前記患者に投与するステップを含む、方法。
21. 前記リドカインが約１．８％〜５．４％のリドカインである、請求項２０に記載の方法。
22. 前記テルペンが約１０〜３０重量％である、請求項２０に記載の方法。
23. 前記テルペンが約２０重量％である、請求項２０に記載の方法。
24. 前記疼痛が帯状疱疹後神経痛によってもたらされる、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
25. 前記疼痛が帯状疱疹後神経痛によってもたらされる、請求項２０から２３のいずれかに記載の方法。
26. 患者に投与した場合、Ｃ_ｍａｘが約４０から約１６０ｎｇ／ｍＬの間である、請求項９に記載のテープ剤。
27. 患者に投与した場合、Ｔ_ｍａｘが約１０から約１８時間の間である、請求項９に記載のテープ剤。
28. 患者に投与した場合、Ｔ_ｍａｘが約８から約１８時間の間である、請求項９に記載のテープ剤。