JP2018528175A - 経皮送達系 - Google Patents

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Abstract

本発明は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、水和物若しくは誘導体を含む経皮送達系を提供し、前記系は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚への系の適用後、20時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは12時間未満で、そのCmaxの少なくとも50%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな開始を有する。

Description

本発明は、経皮送達系、特に、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、水和物若しくは誘導体を含む経皮パッチに関し、これらは、ヒト対象の皮膚に適用される場合、(R)-ジヒドロエトルフィンを血漿に速やかに送達させ、皮膚から除去するとすぐ、血漿中の(R)-ジヒドロエトルフィンの濃度が速やかに減少する。本発明はまた、医学における、特に、除痛又は痛覚消失を提供する方法における経皮系の使用に関する。
急性又は慢性となりうる疼痛は、患者が医師の忠告及び治療を求める最も一般的な症状である。急性疼痛は、通常、自己限定的である。慢性疼痛は、3ヵ月間又はそれ以上持続し、患者の性格、生活習慣、機能性能力及び全体的な生活の質において重要な変化をもたらす恐れがある(Cecil Textbook of Medicine 100〜107頁(J.C.Bennett及びF.Plum編、第20版1996年)中のK.M.Foley、Pain)。疼痛はまた、侵害受容性、炎症性、神経障害性又は混合性疼痛を含めた、異なる急性、亜急性及び慢性タイプに分類することもできる。
除痛は、異なる臨床状況において行われ、疼痛が、症状として及び/又は副作用として経験される多くの疾患の管理及び治療において重大な意味を持つ。オピオイド鎮痛薬は、中等度から重度、急性及び慢性の疼痛の現代の治療の基礎を形成する。疼痛を治療するために最も一般的に用いられるオピオイド鎮痛薬には、モルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、及びオキシモルホンが含まれる。
多くの状況において、延長若しくは持続期間に、除痛を行うことが必要である。持続性の除痛は、中等度から重度の慢性疼痛に罹患した患者、例えば、がん患者において特に望ましい。経口製剤は、12時間まで、又は数例において、24時間までの間、治療上の鎮痛効果をもたらすことができるが、かかる製剤は、薬物を1日少なくとも1回又は2回再投与することを更に要する。
鎮痛薬を含めた、薬物の持続性送達への別の手法は、経皮パッチ等の経皮送達系である。経皮パッチは、通常、治療上活性がある成分(例えば、オピオイド)、粘着剤、場合によっては、基質、支持体層(backing layer)及び剥離ライナー(release liner)を含む。剥離ライナーは、パッチを皮膚に適用する前に除去して、粘着剤を曝露する。粘着剤によって、パッチを皮膚に付着させることが可能であり、それによって、皮膚を通して及び血流中にパッチから有効成分を通過させることが可能である。
経皮パッチは、他の投与経路に優る多数の利点を有する。これには、以下が含まれる。
・ 治療は、心地よく、非侵襲性であり、痛みを伴わず、簡便である
・ 治療は、高コンプライアンス率に耐容性がある
・ 患者が、パッチの使用及び廃棄について指導された後、治療は、潜在的に、自己投与することができる
・ 治療は、他の経路よりも有効成分のより一定の血液濃度を提供し、これによって、頻繁な投与が回避される
・ 治療は、時刻に関係なく、進行する。
・ 治療によって、薬物の血液濃度に対する高レベルの制御が可能になる
・ 薬物は、破壊される恐れがある胃腸管及び肝臓を迂回し、代わりに、血流に送達される
・ 薬物の効果は、パッチを除去することにより終了することができる。
多くの特許出願及び文献記事では、オピオイド、特に、ブプレノルフィン及びフェンタニルを含む、パッチが記載されている。例えば、US2007/0298091には、ブプレノルフィンを含むパッチが記載されており、WO2009/052204及びUS2006/0039960及びWO2005/105009にはそれぞれ、フェンタニルを含むパッチが開示されている。
オピオイドを含む2種の経皮パッチが、市販されている。BuTrans(登録商標)又はNorspan(登録商標)パッチは、例えば、ブプレノルフィン(部分オピオイドアゴニスト)5mg、10mg、又は20mgを含み、7日間にわたって5μg/h、10μg/h又は20μg/hを送達する。オピオイドが、適切な痛覚消失を得るために必要である場合、中強度の非悪性疼痛の治療のために示されている。Durogesic(登録商標)Dtrans(登録商標)パッチは、フェンタニル2.1、4.2、8.4、12.6及び16.8mgを含み、がんによる慢性疼痛を含めた慢性疼痛の管理のために示されている。
薬物の制御放出及び徐放を提供する、商業的に発展し得る経皮パッチの開発は、容易でない。経皮送達の利益を達成するために、安定性があり、皮膚を通した薬物の十分なフラックスを達成することが可能である経皮パッチが必要である。経皮パッチの薬物、及び他の構成成分は、貯蔵又は使用中、分解又は変化しないことが重要である。例えば、薬物が、皮膚を通して送達可能であるために、その寿命の間パッチ内で溶解したままであることが重要である。そうでない場合、皮膚を通る薬物のフラックスは、一貫性がない。
経皮パッチ中の薬物の安定性は、薬物の性質及びパッチの性質に大いに依存する。薬物の構造、及びその化学的及び物理的特性は、安定性、フラックス及び配合される任意のポリマーとの相互作用にかなり影響を与える。したがって、パッチ中で、あるオピオイドを、別のオピオイドに置き換え、相応の性能を得ることができない。各薬物は、適当な経皮パッチの開発を要する。
経皮送達の多くの上記の利点(例えば、高いコンプライアンス、低頻度の投与、継続的な治療)が完全に実現されるためには、皮膚を通る及び血流への薬物のフラックスが、長期間、理想的には、少なくとも3日間維持することができることがやはり重要である。このことを達成するため、薬物の浸透に対する制御を改善するために、経皮パッチ中に追加の成分、例えば、浸透促進剤(permeation enhancers)及び浸透持続剤(permeation sustaining agent)等を含むことが一般的である。しかしながら、構成成分が、薬物と相互作用しやすいため、経皮パッチ中に追加の成分を含めることにより、更により複合の安定したパッチが提供される。この問題を克服するために、他の成分から分離して、それらとの薬物の接触を最小限にする特定の薬物蓄積層(drug-reservoir layer)中で薬物を提供することが一般的である。
広範囲のオピオイド鎮痛薬が公知である。オピオイドアゴニストには、例えば、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロモルホドン(hydromorphodone)、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メサドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフェン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パントポン(pantopon)、パパベレターン(papavereturn)、パレゴリック、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェンジメトラジン、フェンジメトラゾン(phendimetrazone)、フェノモルファン(phenomorphan)、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、プロピルヘキセドリン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール及び薬学的に許容されるそれらの塩が含まれる。現在まで、ブプレノルフィン及びフェンタニルが、市販の経皮パッチに配合されているにすぎない。
別の公知のオピオイド鎮痛薬は、(R)-ジヒドロエトルフィン(R-DHE)(CAS番号14357-76-7)である。その化学名は、7,8-ジヒドロ-7a-[1-(R)-ヒドロキシ-1-メチルブチル]-6,14-エンド-エタノテトラヒドロ-オリパビン(oripavine)である。その立体化学的な立体配置は、5R、6R、7R、9R、13S、14S、19Rを含み、以下に示される。
Figure 2018528175
(R)-ジヒドロエトルフィンの特性は、他のオピオイド鎮痛薬の特性よりも程度がはるかに低いことが調査されている。臨床的には、これは、中国で、注射用で、より最近では、舌下の形態で、ヒトにおいて使用されているにすぎない。
(R)-ジヒドロエトルフィンの使用について文献報告も、比較的少ない。US2005/002997は、剤形の乱用を最小限にするために、薬物及びアンタゴニストの両方を含む経皮剤形を開示している。あり得る薬物の長いリストは、ジヒドロエトルフィンを含めて開示されているが、上記の従来技術の文献中の通り、US2005/002997が焦点を合わせているのは、フェンタニルに関してである。US2005/002997に開示されている経皮剤形は、薬物が有害物質(adverse agent)から分離されることを特に要する。したがって、通常、溶媒の非存在下で薬物及び有害物質の拡散を防止する障壁によって分離されている薬物含有層及び有害物質層がある。したがって、正常な経皮の使用において、薬物のみが、経皮的に送達される。薬物含有層は、皮膚接触面を障壁と連結させる少なくとも1つのチャネルを備えることも要する。このチャネルによって、溶媒(例えば、唾液又は溶媒)が、イベント中、有害物質層にアクセスすることが可能になり、濫用者は、経皮パッチから薬物を抽出することを試みる。特に、US2005/002997において、ジヒドロエトルフィンを含有するパッチについての経皮送達データがない。
TTS Gijutsu Kenkyusho KKのJP-A10-231248は、ジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含むプロトタイプの経皮デバイスに関する。より詳細には、JP-A10-231248は、ジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含む経皮吸収用のテープに関する。JP-A10-231248における調製の目的は、持続性の治療効果を提供することであると考えられる。これによって、製剤中で経皮浸透促進剤及び経皮吸収-持続剤を含むことにより、好ましくは達成される。経皮浸透促進剤の効果は、経皮吸収を加速化することであり、経皮吸収-持続剤の効果は、吸収を持続させることである。
JP-A10-231248の例において、いくつかの製剤を調製し、ジヒドロエトルフィン放出の速度を測定する。しかしながら、臨床的に有用な期間、例えば、少なくとも3日間ジヒドロエトルフィンの延長送達を提供するパッチが開示されていない。したがって、JP-A10-231248は、臨床的に有用な経皮パッチを開示していない。
本発明者らは、JP-A10-231248中で例示される、(R)-ジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーの薬物含有層を含むプロトタイプの経皮パッチが調製され、試験された場合、(R)-ジヒドロエトルフィンは、非常に不安定であることを見出した。長期貯蔵を繰り返すよう設計された、強制された条件下で、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーの存在下の(R)-ジヒドロエトルフィンが、薬物含有層中で晶出する傾向が強かった。(R)-ジヒドロエトルフィンが結晶化された後、再溶解しないことが判明したため、これは、非常に望ましくない。しかしながら、結晶化された形態の場合、(R)-ジヒドロエトルフィンは、皮膚を通る経皮送達が利用可能でない。その結果、(R)-ジヒドロエトルフィンの浸透及びフラックスは減少する。
2つの文献記事は、塩基性ジヒドロエトルフィンを含有するパッチを開示している。Acta Pharmaceutica Sinica 1996年、31巻(10号)、770〜774頁中のChenらは、ジヒドロエトルフィン層並びに別々の粘着層を含むパッチを開示している。粘着層は、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、乳糖及びアゾンを主として含む。記載されている試験では、サイズが1cm2であり、ジヒドロエトルフィン5μgを含むパッチを、ウィスターラットに適用した。達成されたジヒドロエトルフィンの血液濃度を、経時的にモニターした。本試験において達した結論としては、ジヒドロエトルフィンが、約30時間安定して送達され得るということである。
J.Pharm.Pharmacol.2000年 52巻、1437〜1449頁におけるOhmoriらは、ラットにおけるジヒドロエトルフィン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーを含むパッチからの経皮送達に関する試験を記載している。本試験では、サイズは、0.28cm2又は0.50cm2であり、ジヒドロエトルフィンをそれぞれ20μg又は35μg含むパッチは、ラットの腹部又は背部に適用された。パッチは、8時間(腹部)又は24時間(背部)後、除去された。得られたジヒドロエトルフィン血漿濃度曲線を、32時間の短い期間にわたって測定した。対応する鎮痛薬効果は、尾部浸漬試験(tail immersion test)によって測定された。本試験によって達した結論としては、ジヒドロエトルフィンが、無毛ラットの皮膚を通して、鎮痛薬効果を達成するのに十分に浸透性があるということである。しかしながら、ジヒドロエトルフィン(dihydetorphine)の血漿濃度が比較的可変であることがやはり示され、皮膚を通した薬物の投与速度の変動によるものであり、皮膚を通した灌流速度並びにパッチと接触した皮膚の伸展及び収縮によって影響されたことが推測される。
ChenもOhmoriも、ヒトの治療に臨床的に有用であるジヒドロエトルフィンを含む経皮パッチを開示していない。
US2007/0298091 WO2009/052204 US2006/0039960 WO2005/105009 US2005/002997 JP-A10-231248
Cecil Textbook of Medicine 100〜107頁(J.C.Bennett及びF.Plum編、第20版1996年)中のK.M.Foley、Pain Acta Pharmaceutica Sinica 1996年、31巻(10号)、770〜774頁中のChenら J.Pharm.Pharmacol.2000年 52巻、1437〜1449頁におけるOhmoriら
第1の態様から考えると、本発明は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、水和物若しくは誘導体を含む経皮送達系を提供し、前記系は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚への系の適用後、20時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは12時間未満で、そのCmaxの少なくとも50%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな開始を有する。
さらなる態様から考えると、本発明は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、水和物若しくは誘導体を含む経皮送達系を提供し、ヒト対象の皮膚に適用される場合、これは、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、系の適用後、20時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは12時間未満で、そのCmaxの少なくとも50%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな開始をもたらす。
さらなる態様から考えると、本発明は、医学における使用について前述した系を提供する。
さらなる態様から考えると、本発明は、疼痛の治療における使用について前述した系を提供する。
さらなる態様から考えると、本発明は、前記ヒト対象の皮膚に、前述した系を適用する工程を含む、それを必要とするヒト対象における疼痛の治療のための方法を提供する。
定義
本明細書で使用される場合、用語「速やかな開始(rapid onset)」とは、系(例えば、パッチ)のヒト対象の皮膚への適用後生じる、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均血漿濃度の比較的高速の増加を指す。
本明細書で使用される場合、用語「速やかな消失(rapid offset)」とは、ヒト対象の皮膚からの系(例えば、パッチ)の除去後生じる、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均血漿濃度の比較的高速の減少を指す。
本明細書で使用される場合、用語Cmaxとは、(R)-ジヒドロエトルフィンの観察された最大血漿濃度を指す。
本明細書で使用される場合、用語AUCtとは、投与時間から最後の測定可能な濃度まで測定した血漿濃度-時間曲線下面積を指す。
本明細書で使用される場合、用語tmaxとは、観察された最大血漿濃度時間を指す。
本明細書において用いられる多くの薬物動態学的パラメータは、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む、単一パッチで達成される値に関して定義される。当然ながら、本定義が、それに生物学的同等性の系、例えば、パッチをも包含することを意図している。
本明細書で使用される場合、用語「経皮送達系」とは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を、皮膚又は粘膜組織を通して血流に送達することが可能である系を指す。好ましい系は、経皮パッチである。
本明細書で使用される場合、用語「経皮パッチ」とは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物若しくは誘導体を、皮膚又は粘膜組織を通して血流に送達し、皮膚に付着させることが可能である粘着パッドを指す。用語経皮パッチはまた、経皮貼付剤、経皮テープ及び経皮ディスクをも包含する。
本明細書で使用される場合、用語「層」とは、材料の連続物体又はフィルムを指す。層は、その中にいかなる切れ目も断裂もない。層は、均一の厚さであっても均一の厚さでなくてもよい。層は、平面であっても平面でなくてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「積層物」とは、一緒に連結した又は結合した少なくとも2層を含む多層構造を指す。本発明の好ましいパッチは、積層物である。
本明細書で使用される場合、用語「支持体層」とは、パッチの構成物である層を指し、この層は、パッチの使用において、皮膚より離れている。支持体層は、薬物含有層を覆い、それによって、これを、環境への曝露から保護する。
本明細書で使用される場合、用語「薬物含有層」とは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物、場合によっては、他の有効成分を含む層を指す。使用において、薬物含有層は、皮膚と接触する。
本明細書で使用される場合、用語「感圧粘着剤(pressure sensitive adhesive)」とは、皮膚の表面に固着させるために、最小の圧力、例えば、指圧のみを要する、粘着剤を指す。
本明細書で使用される場合、用語「剥離ライナー」とは、パッチを皮膚に適用する前に除去されるパッチの移動可能な層を指す。剥離ライナーの目的は、皮膚に適用する前にパッチから薬物が喪失しないようにすることである。
本明細書で使用される場合、用語「ポリ(メタ)アクリレート」とは、アクリレート及び/又はメタクリレートモノマーを含むポリマーを指す。これらのポリマーは、しばしば、アクリル酸エステル及びメタクリル酸エステルポリマーとも称される。
用語除痛及び痛覚消失は、本明細書において同義的に用いられる。
本発明は、その系が適用されるヒト対象の、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物又は誘導体の血漿濃度における速やかな開始を達成する経皮送達系(例えば、パッチ)を提供する。したがって、ヒト対象における(R)-ジヒドロエトルフィンの平均血漿濃度は、ヒト対象の皮膚への系の適用後、速やかに上昇する。これは、(R)-ジヒドロエトルフィンのある閾値レベルが達成された後、除痛が提供されるため、非常に有利である。したがって、本発明のその系の、ヒト対象の皮膚への適用後、除痛は、比較的急速に提供される。
本発明は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を含む経皮送達系(例えば、パッチ)を提供し、前記系は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚への系の適用後、20時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは12時間未満で、そのCmaxの少なくとも50%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな開始を有する。別に表現すると、本発明は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物又は誘導体を含む経皮送達系(例えば、パッチ)が提供され、ヒト対象の皮膚に適用される場合、これは、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚への系(例えば、パッチ)の適用後、20時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは12時間未満で、そのCmaxの少なくとも50%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな開始をもたらす。これらの系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、例えば、4から20時間、より好ましくは6から18時間、更により好ましくは8から12時間で、そのCmaxの50%達成しうる。
本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、10時間未満、好ましくは8時間未満、より好ましくは6時間未満で、そのCmaxの少なくとも25%を達成する(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする。その系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、例えば、0.5から10時間、より好ましくは0.75から8時間、更により好ましくは1から6時間で、そのCmaxの25%を達成しうる。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、24時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは16時間未満で、そのCmaxの少なくとも75%を達成する(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする。その系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、6から24時間、より好ましくは8から18時間、更により好ましくは10から16時間で、例えば、そのCmaxの75%を達成しうる。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、36時間未満、好ましくは30時間未満、より好ましくは28時間未満で、Cmaxを達成する(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする。Cmaxは、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、例えば、16から36時間、より好ましくは18から30時間、更により好ましくは20から28時間で達成しうる。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)は、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で、少なくとも10pg/mLであることを特徴とする。平均血漿濃度10pg/mlを達成する最短時間は、例えば、1時間又は1時間未満(例えば、30分)となりうる。本発明の更に一層好ましい系(例えば、パッチ)は、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、14時間未満、好ましくは12時間未満、より好ましくは10時間未満で少なくとも50pg/mLであることを特徴とする。平均血漿濃度50pg/mlを達成する最短時間は、例えば、2時間、又は2時間未満(例えば、30分)となりうる。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンのこれらの平均血漿濃度を達成するその系(例えば、パッチ)は、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む、単一パッチである。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、好ましくは、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo濃度が、Cmaxの50%に到達するまで、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、平均速度5から20pg/ml/hで増加する(例えば、平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合)。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、8時間未満、好ましくは7時間未満、より好ましくは6時間未満で50pg/mlの80から125%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、0.25から8時間、より好ましくは0.5から7時間、更により好ましくは0.75から6時間で、50pg/mlの80から125%である。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、12時間未満、好ましくは11時間未満、より好ましくは10時間未満で100pg/mlの80から125%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、0.5から12時間、より好ましくは0.75から11時間、更により好ましくは1から10時間で、100pg/mlの80から125%である。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、ヒト対象の皮膚への系の適用後、6時間未満、好ましくは5時間未満、より好ましくは4時間未満で、10pg/mlの80から125%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、10分から6時間、より好ましくは15分から5時間、更により好ましくは20分から4時間で、10pg/mlの80から125%である。
好ましくは、本発明の経皮送達系(例えば、パッチ)は、その系が除去されるヒト対象の血漿中で、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の血漿濃度で、速やかな消失を達成する。
したがって、対象における(R)-ジヒドロエトルフィンの平均血漿濃度は、ヒト対象の皮膚からその系(例えば、パッチ)を除去した後、速やかに低下する。これは、それが、例えば、異なる治療レジメン(regime)又は治療のコースを、その後、より速く開始することができることを意味しているため、非常に有利である。本発明の好ましい系(例えば、パッチ)では、その系(例えば、パッチ)は、16時間未満、好ましくは14時間未満、より好ましくは12時間未満で、ヒト対象の皮膚から系の除去時点におけるその濃度から、少なくとも50%低下する(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度中の速やかな消失を有する。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、4から16時間、より好ましくは6から14時間、更により好ましくは8から12時間で、ヒト対象の皮膚からその系(例えば、パッチ)の除去時点におけるその濃度から、少なくとも50%低下する。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、その系は、8時間未満、好ましくは6時間未満、より好ましくは4時間未満で、ヒト対象の皮膚から系の除去時点におけるその濃度から、少なくとも25%低下する(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度中の速やかな消失を有する。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、1から8時間、より好ましくは2から6時間、更により好ましくは2から4時間で、ヒト対象の皮膚から系の除去時点におけるその濃度から少なくとも25%低下する。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、ヒト対象の皮膚からその系(例えば、パッチ)を除去した後、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で50pg/ml未満である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、0.5から12時間、より好ましくは1から10時間、更により好ましくは2から8時間で、50pg/ml未満である。本発明の更に好ましい系では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、ヒト対象の皮膚からその系(例えば、パッチ)を除去した後、48時間未満、好ましくは36時間未満、より好ましくは24時間未満で、10pg/ml未満である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、8から48時間、より好ましくは10から36時間、更により好ましくは12から24時間で10pg/ml未満である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンのこれらの平均血漿濃度を達成するその系(例えば、パッチ)は、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチである。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、ヒト対象の皮膚からその系(例えば、パッチ)を除去した後、10時間未満、好ましくは8時間未満、より好ましくは6時間未満で80pg/mlの80から125%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、0.5から10時間、より好ましくは0.75から8時間、更により好ましくは1から6時間で、80pg/mlの80から125%である。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、ヒト対象の皮膚からその系を除去した後、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で、50pg/mlの80から125%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、0.75から12時間、より好ましくは1から10時間、更により好ましくは1.5から8時間で、50pg/mlの80から125%である。
本発明の更に好ましい系では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、ヒト対象の皮膚からその系を除去した後、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で、40pg/mlの80から125%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、1から12時間、より好ましくは1.5から10時間、更により好ましくは2から8時間で、40pg/mlの80から125%である。
本発明の経皮送達系(例えば、パッチ)は、長期間、(R)-ジヒドロエトルフィンの比較的高い平均血漿濃度を、好ましくは維持する。除痛が、長期間、例えば、168時間まで行われ得るということを意味しているため、これは、有利である。したがって、本発明の更に好ましい系では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、Cmaxが達成された後、少なくとも72時間、好ましくは少なくとも84時間、より好ましくは少なくとも96時間、Cmaxの少なくとも50%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、72から168時間、より好ましくは84から156時間、更により好ましくは96から144時間、Cmaxの少なくとも50%である。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、少なくとも96時間、好ましくは少なくとも108時間、より好ましくは少なくとも125時間、Cmaxの少なくとも40%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、96から168時間、より好ましくは108から156時間、更により好ましくは120から156時間でCmaxの少なくとも40%である。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚へのその系(例えば、パッチ)の適用後、少なくとも144時間、より好ましくは少なくとも156時間、更により好ましくは少なくとも168時間、Cmaxの少なくとも25%である。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、144から216時間、より好ましくは156から204時間、更により好ましくは168から192時間、Cmaxの少なくとも25%である。
本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、好ましくは、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、Cmaxが達成された後、少なくとも72時間、好ましくは少なくとも84時間、より好ましくは少なくとも96時間、少なくとも50pg/mlである(例えば、平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合)。好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度は、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、72から168時間、より好ましくは84から156時間、更により好ましくは96から144時間、少なくとも50pg/mlである(例えば、平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合)。
本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチに対して、約200pg/mlの80から125%の、用量について調整したCmaxを達成する。これは、例えば、同じサイズの2つのパッチ(それぞれが(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む)が、Cmaxおよそ400pg/ml(例えば、約360pg/ml)、すなわち、200pg/mlの2倍を達成することを意味する。
本発明の他の好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチに対して、16210pg.h/mlの80から125%の、用量について調整したAUCtを達成する。これは、例えば、同じサイズの及び(R)-ジヒドロエトルフィン3.125mgを含む1/2パッチが、およそ8105pg.h/mlのAUCtを達成することを意味する。
本発明の他の好ましい系(例えば、パッチ)は、平均tmaxが30から70時間、より好ましくは35から50時間である。
本発明の更に一層好ましい系(例えば、パッチ)は、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが、ヒト対象の皮膚に適用される場合、168時間の間、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivoフラックス速度が5から15pg/h、より好ましくは6から12pg/h、更により好ましくは7から10pg/hを達成する。
本発明の経皮系(例えば、パッチ)は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに支持体層を、好ましくは含む。使用において、薬物含有層は、皮膚と接触し、支持体層は、皮膚から離れる。
本発明の好ましい経皮系(例えば、パッチ)は、移動可能又は脱離可能である剥離ライナーを更に含む。存在する場合、剥離ライナーは、支持体層に対して、薬物含有層の反対側に存在する。剥離ライナーは、経皮系(例えば、パッチ)の使用前に、除去して又は脱離させて、皮膚と接触させるために薬物含有層の表面を曝露させる。本発明の好ましい経皮系(例えば、パッチ)は、自己粘着性である。したがって、剥離ライナーが除去され、その系(例えば、パッチ)が、患者の皮膚に適用される場合、パッチは、任意の別個の付属装置、例えば、ストラップ又は段の必要がなく、そこに付着させたままである。
本発明の経皮系(例えば、パッチ)は、粘着パッチ又は基質パッチ中の薬物となりうる。好ましくは、経皮パッチは、粘着パッチ中の薬物、例えば、粘着パッチ中の単層又は多層薬物等である。粘着パッチ中の単層薬物は、最も好ましい。好ましくは、粘着層中の薬物は、連続的である。特に好ましくは、粘着層中の薬物は、いかなるチャネルをも含まない。本発明の経皮系(例えば、パッチ)は、2、3、4又は5層を含むことができる。好ましい系(例えば、パッチ)は、3又は5層、特に好ましくは3層を含む。
本発明の好ましい経皮系(例えば、パッチ)は、以下の層を含む(例えば、からなる)構造A、B、C又はDを有し、これらの層は、指定された数値的順序で存在する。
(A)(i)支持体層;
(ii)(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに
(iii)場合によっては、剥離ライナー。
(B)(i)支持体層;
(ii)(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む第1の薬物含有層;
(iii)分離層;
(iv)薬物を含む第2の薬物含有層;並びに
(v)場合によっては、剥離ライナー。
(C)(i)支持体層;
(ii)粘着層;
(iii)分離層;
(iv)(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに
(v)場合によっては、剥離ライナー。
(D)(i)支持体層;
(ii)(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;
(iii)分離層;
(iv)粘着層;並びに
(v)場合によっては、剥離ライナー。
構造(A)、(B)又は(D)を有する経皮系(例えば、パッチ)では、層のそれぞれは、好ましくは、平面である。構造(C)を有する経皮系(例えば、パッチ)では、支持体層、分離層、薬物含有層、存在する場合、剥離ライナーは、好ましくは、平面である。構造(C)に存在する粘着層は、好ましくは、非平面である。好ましくは、粘着層は、剥離ライナーと一緒になって、分離層及び薬物含有層を囲んでおり、すなわち、分離層及び薬物含有層は、被包される又は包囲される。
本発明の特に好ましい経皮系(例えば、パッチ)は、構造(A)、(B)又は(C)、より好ましくは、(A)又は(C)、更により好ましくは(A)を有するものである。好ましい経皮系(例えば、パッチ)は、剥離ライナーを含む。好ましい経皮パッチは、有害物質層を含まない。
本発明の経皮系(例えば、パッチ)の薬物含有層は、(R)-ジヒドロエトルフィンを含む。(R)-ジヒドロエトルフィンは、遊離塩基又は薬学的に許容される塩の形態で存在しうる。遊離塩基として存在しようと薬学的に許容される塩として存在しようと、(R)-ジヒドロエトルフィンは、無水の形態で存在しても、水和物の形態で存在してもよい。
好ましい塩は、(R)-ジヒドロエトルフィンの生物学的有効性及び特性を保持し、適当な非毒性の有機酸又は無機酸から形成されるものである。酸付加塩が好ましい。塩の代表的な例には、無機酸に由来するもの、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸等、並びに有機酸に由来するもの、例えば、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸及びトリフルオロ酢酸等が含まれる。化合物の塩への修飾は、化合物の物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性並びに溶解性の改善を得るために、化学者に周知の技法である。
特に好ましくは、薬物含有層は、遊離塩基の形態で(R)-ジヒドロエトルフィンを含む。
本発明の経皮系(例えば、パッチ)の薬物含有層は、単独の有効成分として、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物を含むことができる。或いは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物は、他の有効成分と組み合わせて、存在することができる。しかしながら、より好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物は、薬物含有層中に存在する単独の有効成分である。更により好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物は、その系(例えば、パッチ)に存在する単独の有効成分である。特に好ましくは、パッチは、有害物質を含まない。
薬物含有層は、粘着剤、より好ましくは、感圧粘着剤を、好ましくは含む。感圧粘着剤が存在することにより、その系(例えば、パッチ)が、患者の皮膚に付着することが可能になる。本発明の好ましい系(例えば、パッチ)では、薬物含有層に分離される粘着層は求められない。代わりに、粘着剤及び薬物は、薬物含有層に、好ましくは両方とも、組み入れられる。これによって、その系(例えば、パッチ)の設計及び最適化が単純化される。
本発明の好ましい実施形態において、薬物含有層は、ポリ(メタ)アクリレートを含む。ポリ(メタ)アクリレートは、粘着剤及び/又はマトリックスポリマーとなりうる。好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、粘着剤である。
好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、コポリマーである。好ましいコポリマーは、少なくとも2種のアルキル(メタ)アクリレートモノマーを含む。例えば、コポリマーは、少なくとも2種のアルキルアクリレートモノマー、少なくとも2種のアルキルメタクリレートモノマーを含むことも、少なくとも1種のアルキルアクリレートモノマー及び少なくとも1種のアルキルメタクリレートモノマーを含むこともできる。
好ましい本発明の薬物含有層中に存在するポリ(メタ)アクリレートでは、アルキル(メタ)アクリレートモノマーは、アルキル基中で1から12個の炭素原子を含む。好ましくは、アルキル(メタ)アクリレートモノマーは、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリル酸ペンチル、アクリル酸ヘキシル、アクリル酸2-エチルヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デシル、アクリル酸ドデシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸プロピル、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸ペンチル、メタクリル酸ヘキシル、メタクリル酸2-エチルヘキシル、メタクリル酸オクチル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリル酸デシル、メタクリル酸ドデシル及びそれらの異性体から選択される。
ポリ(メタ)アクリレートは、他のモノマーを更に含むことができる。ポリ(メタ)アクリレートは、例えば、1種又は複数のビニルエステルモノマー、例えば、酢酸ビニルを含むことができる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、ビニルエステルモノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートは、1種若しくは複数の官能化モノマーを更に含むことができる。好ましい官能化モノマーは、カルボキシ及びヒドロキシ官能化モノマーである。好ましいカルボキシ官能化モノマーは、3から6個の炭素原子を含む。適当なカルボキシ官能化モノマーの代表的な例には、アクリル酸、メタクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、及びβ-カルボキシエチルアクリレートが含まれる。適当なヒドロキシ官能化モノマーの代表的な例には、アクリル酸ヒドロキシエチル、アクリル酸ヒドロキシプロピル、メタクリル酸ヒドロキシエチル及びメタクリル酸ヒドロキシプロピルが含まれる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、官能化、例えば、カルボキシ又はヒドロキシ、官能化モノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートは、架橋性モノマーを更に含むことができる。適当なモノマーの代表的な例は、メタクリル酸グリシジル、アリルグリシジルエーテル及びヘキサンジオールジ(メチ)アクリレートが含まれる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、架橋性モノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートは、窒素含有モノマー、好ましくは、N-置換アクリルアミド(acryamide)又はメタクリルアミドモノマーを更に含むことができる。適当なモノマーの代表的な例には、N-ビニルピロリジン、N-ビニルカプロラクタム、N-第3級オクチルアクリルアミド、ジメチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルアミド、N-第3級ブチルアクリルアミド、N-イソプロピルアクリルアミド、N-ビニルアセトアミド及び/又はN-ビニルホルムアミドが含まれる。ポリ(メタ)アクリレートは、アミン含有モノマー、例えば、2-(ジエチルアミノ)エチルメタクリレートを更に含むことができる。アミン含有モノマーは、官能基に粘着性を与える。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、窒素(nitorgen)含有モノマーを含まない。
ポリ(メタ)アクリレートに存在しうる他のコモノマーは、スチレン及びニトリル、例えば、アクリロニトリル及びシアノエチルアクリレートが含まれる。かかるコモノマーは、ポリマーに組み入れて、そのガラス転移温度を制御することができる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、スチレン又はニトリルモノマーを含まない。
薬物含有層中に存在する好ましいポリ(メタ)アクリレートは、アルキルアクリレートモノマー及びアルキルメタクリレートモノマー40から100%mol並びに他のモノマー0から60%mol、より好ましくは、アルキルアクリレート及びアルキルメタクリレートモノマー70から100%mol並びに他のモノマー0から30%mol、更により好ましくは、アルキルアクリレート及びアルキルメタクリレートモノマー90から100%mol、及び他のモノマー0から10%molを含む。更により好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、アルキルアクリレートモノマー及び/又はアルキルメタクリレートモノマーからなる。これによって、最も安定した系(例えば、パッチ)が生成されることが判明している。
本発明における使用のための適当なアルキルアクリレート及び/又はアルキルメタクリレートコポリマーは、Henkel社からDuro-Takという商品名で市販されている。これらには、例えば、有機溶媒(酢酸エチル)中で供給され、ヒドロキシ又はカルボキシル官能基がないアクリレートポリマーであるDuro-Tak87-900A、87-9301、87-4098及び87-9088;有機溶媒(酢酸エチル)中で供給され、すべて-OH官能基を有するアクリレートポリマーであるDuro-Tak87-202A及び387-2510/87-2510;有機溶媒(酢酸エチル)溶液中で供給され、すべて-OH官能基を有するDuro-Tak87-208A、387-2287/87-2287及び87-4287アクリレート-酢酸ビニルポリマー;並びに有機溶媒溶液中で供給され、すべて-OH官能基を有するDuro-Tak387-2516/87-2516及び387-2525/87-2525アクリレート-酢酸ビニルポリマーが含まれる。特に好ましいコポリマーを、以下の表に示す。
Figure 2018528175
薬物含有層中でポリ(メタ)アクリレートで混合される場合、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物は、スチレン-イソブチレン-スチレン及びポリイソブチレンを含む薬物含有層と比較して、著しい物理的安定性及び安定性の有意な改善を示す。したがって、ポリ(メタ)アクリレートと共に存在する場合、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物は、極度に強制された条件下でさえ、結晶化する傾向を示さない。これは、特に、ポリ(メタ)アクリレートが、アルキルアクリレートモノマー及び/又はアルキルメタクリレートモノマーからなる場合である。
本発明の薬物含有層は、第2のポリマーを、場合によっては含む。他のポリマーの代表的な例には、シリコーンポリマー、例えば、ポリジメチルシロキサン及びポリメチルフェニルシロキサン等並びにゴムポリマー、例えば、ポリイソブチレン及びスチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマーが含まれる。しかしながら、好ましくは、ポリ(メタ)アクリレートは、薬物含有層中に存在する単独のポリマーである。これは、最長の貯蔵能力を有する系(例えば、パッチ)をもたらすため、有利である。
本発明の薬物含有層は、浸透促進剤を更に含むことができる。したがって、いくつかの実施形態では、薬物含有層は、皮膚浸透促進剤を更に含む。浸透促進剤は、好ましくは、C1〜20一価又は多価アルコール、C2〜20脂肪酸、C2〜20脂肪酸(fatty acid acids)とC1〜20一価又は多価アルコールのエステル、尿素、ピロリジン誘導体、環式モノテルペン、1-ドデシリアザシクロヘプタン-2-オン、シクロデキストリン又はチオグリコール酸カルシウム(calcium thioglycolate)である。
浸透促進剤の代表的な例には、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ヘプチルアルコール、オクチルアルコール、カプリルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ウンデシルアルコール、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3ブタジオール、グリセリン、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、安息香酸、サリチル酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、フタル酸、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸ラウリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、ミリスチン酸ミリスチル、尿素、チオ尿素、2-ピロリドン、1-メチル-2-ピロリドン、5-メチル-2-ピロリドン、1,5-ジメチルピロリドン、1-エチルピロリドン、メントール、リモネン及びα-テルペノールが含まれる。浸透促進剤の一層さらなる例には、オレイン酸、トリアセチン、レブリン酸、ドデカノール及び酢酸ラウリルが含まれる。
好ましくは、浸透促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール、トリアセチン、レブリン酸、ドデカノール及び酢酸ラウリルから選択される。特に好ましくは、浸透促進剤は、オレイン酸、オレイルアルコール及びトリアセチンから選択される。これらの促進剤は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物のフラックスを増加させ、また、強制された条件下であっても、安定している系(例えば、パッチ)を提供することが判明している。2種以上の浸透促進剤の混合物を用いることができる。例えば、以下、すなわち、オレイン酸、オレイルアルコール、トリアセチン、レブリン酸、ドデカノール及び乳酸ラウリルのうち2種以上の混合物を用いることができる。詳細な実施形態では、混合物が用いられる場合、オレイン酸、オレイルアルコール及びトリアセチンから選択される2種以上の促進剤が用いられる。
更に好ましい実施形態では、薬物含有層は、浸透促進剤を含まない。
薬物含有層は、浸透持続剤(permeation-sustaining agent)を、場合によっては含むことができる。好ましくは、浸透持続剤は、C12〜32炭化水素、C12〜32アルコール、グリコール、C6〜32脂肪酸、C6〜32脂肪酸エステル、植物油、動物油、ゴム(rubber)、ポリウレタン、シリコーン樹脂、水溶性ポリマー化合物、セルロース、尿素、シクロデキストリン、増粘剤、クレイ、ゲル化剤、懸濁化剤及び乳化剤である。
浸透持続剤の代表的な例には、様々な炭化水素の混合物である流動パラフィン、分枝鎖パラフィン、固形パラフィン、白色ワセリン、ラウリルアルコール、トリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、ペンタデシルアルコール、セチルアルコール、ヘキサデシルアルコール、ヘプタデシルアルコール、ステリル(steryl)アルコール、オレイルアルコール、ノナデシルアルコール、エイコシルアルコール、セリルアルコール、メリシルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,3-ブタンジオール、ポリエチレングリコール及び低度の重合のポリエチレングリコールを適当な比で混合することにより得られた混合物、例えば、Macrogol 400(商品名)及び高度の重合のポリエチレングリコール、例えば、Macrogol 4000(商品名)、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、ヘプタデシル酸、ステアリン酸、オレイン酸、ノナデカン酸、アラキドン酸、リノール酸、リノレン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、ヘプタコサン酸、モンタン酸、メリシン酸、ラクセル酸、エライジン酸、ブラシジン酸、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、ミリスチン酸ミリスチル、リグノセリン酸セリル、ラクセリルセロテート(lacceryl cerotate)、ラクセリルラクセレート(lacceryl laccerate)、動物起源の天然ワックス(例えば、ビーズワックス、鯨ワックス又はセラミックワックス)、野菜由来天然ワックス(例えば、カルナウバワックス、カンデリラワックス)、モノラウリン酸グリセリル、モノミリスチン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ジラウリン酸グリセリル、ジミリスチン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、トリミリスチン酸(trimyristae)グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、ヒマシ油、オリーブ油、大豆油、ゴマ油、扁桃油、ベニバナ油、綿実油、テレビン、水素化植物油、ミンク油、卵黄油、スクアラン、スクアレン、ラノリン誘導体、天然ゴム、SBSブチルゴム、ポリイソブチレン、ポリビニルアルコールエーテル、ポリウレタン
、ポリアミド、エチレン酢酸ビニルコポリマー、ジメチルポリシロキサン、ポリイソプレンゴム、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー、スチレンブタジエンゴム、ポリイソブチレン、ブチレンゴム、ポリアクリル酸又はそれらの塩、アクリル酸エステル-アクリル酸コポリマー、ポリ-ビニルアルコール、ポリビニルピリジン、ヒドロキシプロピルセルロース及びそれらの架橋バージョン、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、ペクチン、トラガントゴム、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルデンプン、ベントナイト及びVeegum HVが含まれる。
しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、浸透持続剤を含まない。特に好ましくは、薬物含有層は、前述した通り、浸透持続剤を含まない。これは、本発明のその系(例えば、パッチ)の利点である。それによって、系(例えば、パッチ)の成分間の相溶性の問題が最小限になり、その設計及び最適化が単純化される。
本発明の薬物含有層は、他の従来の添加剤、例えば、粘着付与剤、pH調節剤、充てん剤、軟化剤、抗酸化剤、及び粘度調整剤を更に含むことができる。かかる追加の添加剤は、薬物含有層の総重量に対して、30重量%未満、より好ましくは20重量%未満、更により好ましくは10重量%未満の量で好ましくは添加される。
薬物含有層中に存在する粘着剤が、その系が適用されようとする温度範囲で、その粘着特性を示さない場合、粘着付与剤は、好ましくは、加えられる。適当な粘着付与剤には、テルペン系樹脂又は石油系樹脂、例えば、脂環式飽和炭化水素樹脂等が含まれる。粘着付与剤の軟化点は、好ましくは、60〜160℃である。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、粘着付与剤を含まない。
薬物含有層のpHは、好ましくは6〜8、より好ましくは7〜7.8の範囲である。薬物含有層のpHが6を下回る場合、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物の経皮吸収は、低下する傾向がある。薬物含有層のpHが8より高い場合、皮膚の刺激性のリスクは高くなる傾向がある。薬物含有層のpHは、例えば、20mlバイアル中で実際の面積が3.48cm2である移動可能な剥離ライナーが取り除かれたその系(例えば、パッチ)のサンプルを置き、精製水20mlをバイアルに加え、150rpmで3日間バイアルをかき混ぜ、得られた液体の測定用のpHメーターを用いることにより測定することができる。pHが、上記の範囲外である場合、これは、pH調節剤を用いて改質することができる。適当なpH調節剤には、有機酸又は無機酸、有機酸金属塩又は無機酸金属塩、金属水酸化物及び金属酸化物が含まれる。アルカリ金属及びアルカリ土類金属は、有機酸塩又は無機酸塩のための金属として用いることができる。pH調節剤のいくつかの詳細な例は、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、又は酢酸塩及び酢酸の組み合わせである。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、pH調節剤を含まない。
本発明の薬物含有層中に含むことができる適当な充てん剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、ベントナイト及び乳糖が含まれる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、充てん剤を含まない。
軟化剤は、薬物含有層中に含むことができる。適当な軟化剤の代表的な例には、流動パラフィン、液状ポリブテン、液体イソプレン、スクアラン及びスクアレン又は植物油(例えば、硬化ヒマシ油、綿実油、パーム油及びヤシ油)を含めた、極性油が含まれる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、軟化剤を含まない。
抗酸化剤は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物、及び/又は粘着剤の分解を最小限にするために薬物含有層中で存在することができる。従来の抗酸化剤は、例えば、トコフェロール、ブチル化ヒドロキシアニソール、パルミチン酸アスコルビル及びステアリン酸アスコルビルを使用することができる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、抗酸化剤を含まない。
薬物含有層中に存在することができる適当な粘度調整剤の例には、セルロース誘導体及び天然ゴム又は合成ゴム、例えば、グアーガム及びトラガントが含まれる。しかしながら、好ましくは、薬物含有層は、粘度調整剤を含まない。
本発明の好ましい系(例えば、パッチ)では、薬物含有層は、非水性であり、すなわち、水を本質的に全く含まない。好ましくは、薬物含有層の含水量は、薬物含有層の総重量に対して10%を超えない。
特に好ましくは、薬物含有層は、(R)-ジヒドロエトルフィン(dihyroetorphine)、ポリ(メタ)アクリレート、場合によっては、浸透促進剤からなる。
好ましくは、薬物含有層は、薬物含有層の構成成分の乾燥重量に対して、1から10重量%、より好ましくは3から7.5重量%、更により好ましくは4から6重量%のジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を含む。好ましくは、薬物含有層は、薬物含有層の構成成分の乾燥重量に対して、70から99重量%、より好ましくは90から97.5重量%、更により好ましくは92.5から95.5重量%のポリ(メタ)アクリレートを含む。好ましくは、薬物含有層は、薬物含有層の構成成分の乾燥重量に対して、0から15重量%、より好ましくは5から10重量%の浸透促進剤を含む。
支持体層は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物、及びその系(例えば、パッチ)に存在する任意の他の有効な薬剤に対して、好ましくは、不浸透性である。好ましくは、支持体層は、閉塞性である。支持体層は、保護カバーとして、好ましくは働き、支持機能をも提供することができる。好ましくは、支持体層は、破損せずに患者の動きに順応することができるように、軟質である。支持体層は、薬物含有層の片側に、好ましくは適用される。
支持体層は、フィルム、布地、発泡シート、微孔質シート、繊維布、箔又は前述の積層物を含めた、異なる材料の範囲から形成することができる。しかしながら、好ましくは、支持体層は、フィルム、例えば、ポリマーフィルムである。特に好ましい支持体層は、ポリオレフィン(例えば、高密度及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン)、フルオロポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン)、ナイロン、セルロース誘導体、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル(例えば、ポリエチレンフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)、金属箔(例えば、アルミニウム)及び前述の積層物を含む。
好ましい支持体層は、積層物である。異なる特性を有する材料を合わせて、特性の誘引性のバランスを有する積層物を提供することが可能であるため、積層物は、一般に好ましい。特に好ましい積層物は、ポリオレフィン、ポリエステル及び金属を含む。
適当な支持体層は、ある範囲の供給業者、例えば、3M社から市販されている。Scotchpak 9738は、好ましい支持体層の一例である。
本発明の好ましい系(例えば、パッチ)はまた、移動可能な剥離ライナーをも含む。移動可能な剥離ライナーは、その系(例えば、パッチ)をヒト対象、例えば、患者に適用する前に除去される。移動可能な層は、支持体層に対して薬物含有層の反対側に、好ましくは適用される。
剥離ライナーは、好ましくは、ポリオレフィン(例えば、高密度及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン)、フルオロポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン)、ナイロン、セルロース誘導体、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル(例えば、ポリエチレンフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)及び前述の積層物を含む。好ましくは、剥離ライナーは、シリコーン、フルオロポリマー(fluropolymer)又はその混合物を含む。
いくつかの好ましい剥離ライナーは、ポリエステル、特に、ポリエチレンテレフタレートを含む。他の好ましい剥離ライナーは、特に好ましくは、薬物含有層と接触する剥離ライナーの側で、シリコーン及び/又はフルオロポリマー(例えば、Teflon)コーティングを含む。コーティングは、例えば、前述した通り、剥離ライナーにおいて提供することができる。シリコーン又はフルオロポリマーコーティングによって、剥離ライナーが、付着される薬物含有層を損傷せず、容易に除去することが可能になる。
適当な剥離ライナーは、ある範囲の供給業者、例えば、Loparex社及び3M社から市販されている。Loparex PrimeライナーFL2000及びScotchpak 1022剥離ライナーは、好ましい剥離ライナーの例である。
別々の粘着層が存在する場合、これは、好ましくは、感圧粘着剤を含む。好ましい感圧粘着剤は、スチレン系ブロックコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ(イソ)ブチレン、天然ゴム及び合成ゴム、ポリウレタン、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択される。更により好ましくは、感圧粘着剤は、スチレン系ブロックコポリマー、ポリイソブチレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレート、更により好ましくは、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択される。ポリ(メタ)アクリレートは、特に好ましい。好ましくは、同じ粘着剤は、薬物含有層のように、この層中に存在する。
スチレン系ブロックコポリマーの代表的な例には、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-ブタジエン-スチレンブロックコポリマー、スチレン-エチレン/ブチレン-ブロックコポリマー及びスチレン-イソブチレン-スチレンブロックコポリマーが含まれる。スチレン-イソブチレン-スチレンブロックコポリマーが、特に好ましい。適当なスチレン系ブロックコポリマーは、市販されており、例えば、Henkel社製である。Duro Tak 87-6911は、適当なスチレン系ブロックコポリマーの一例である。
ポリブチレンは、ポリブチレン及び/又はポリイソブチレンを含むことができる。ポリイソブチレンが、好ましい。適当なポリイソブチレンポリマーは、市販されており、例えば、Henkel製である。Duro Tak 87-618Aは、適当なポリイソブチレンの一例である。
本発明における使用のために適したオルガノポリシロキサンには、ポリジメチルシロキサン及びポリジメチルジフェニルシロキサンが含まれる。適当なオルガノポリシロキサンは、BIO-PSAという商品名で、Dow Corning Corporation社から市販されている。BIO-PSA 7-4302が、特に好ましい。
好ましいポリ(メタ)アクリレートは、薬物含有層に関連して前述されているものである。
存在する場合、分離層は、好ましくは、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物、及びその系(例えば、パッチ)に存在する任意の他の有効成分に不浸透性であるポリマーを含む。特に好ましい分離層は、ポリオレフィン(例えば、高密度及び低密度ポリエチレン、ポリプロピレン)、フルオロポリマー(例えば、ポリテトラフルオロエチレン)、ナイロン、セルロース誘導体、エチレン酢酸ビニル、酢酸ビニル、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエステル(例えば、ポリエチレンフタレート、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート又はポリエチレンナフタレート)、及び前述の積層物を含む。
薬物含有層の厚さは、好ましくは20〜150ミクロン、より好ましくは30〜120ミクロン、更により好ましくは40〜100ミクロンである。薬物含有層の厚さ20ミクロン未満は、薬物の皮膚を通るフラックスが不十分になる傾向にあり、150ミクロンを超える厚さでは、その系(例えば、パッチ)が厚みがありすぎて、装着及び使用に魅力的でない。
支持体層は、所望の保護及び支持機能を提供する任意の適切な厚さとなりうる。望ましい材料及び厚さは、当業者に明らかであるが、40から70ミクロンの範囲内となりうる。同様に、移動可能な剥離ライナーは、適用前に粘着層への保護が必要になる任意の適切な厚さとなりうる。望ましい材料及び厚さは、当業者に明らかであるが、80から120ミクロンの範囲となりうる。当業者は、任意の分離のための適当な厚さ及び/又は経皮系(例えば、パッチ)に存在する粘着層を容易に決定する。
その系(例えば、パッチ)の全厚さは、好ましくは100から350ミクロン、より好ましくは150から300ミクロン、更により好ましくは200から250ミクロンである。
本発明の好ましい経皮系(例えば、パッチ)は、皮膚と接触する表面積が2から64cm2、より好ましくは4から64cm2、更により好ましくは6.25から36cm2である。その系(例えば、パッチ)は、任意の形状に、例えば、正方形、長方形、円又はだ円形として形成することができる。その系(例えば、パッチ)はまた、幾何学的でない形状をも有しうる。
本発明の好ましい経皮系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の濃度は、0.01から0.50mg/cm2、より好ましくは0.1から0.45mg/cm2、更により好ましくは0.2から0.4mg/cm2である。更に好ましい経皮系(例えば、パッチ)では、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の濃度は、0.5から12mg/系(例えば、パッチ)、より好ましくは1から10mg/系(例えば、パッチ)、更により好ましくは2から8mg/系(例えば、パッチ)である。
本発明の経皮系(例えば、パッチ)は、好ましくは、3から7日の系(例えば、パッチ)である。これは、その系(例えば、パッチ)が除去され、新しい系(例えば、パッチ)を貼る3〜7日前に、その系(例えば、パッチ)が、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物を送達することができることを意味する。好ましくは、本発明のその系(例えば、パッチ)は、7日の系(例えば、パッチ)である。患者のみが、1週間に1度これらの系(例えば、パッチ)を更新する必要があるため、かかる系(例えば、パッチ)は、非常に望ましい。そのため、好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば、患者の皮膚に適用される場合、少なくとも72時間、より好ましくは、72〜168時間、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を提供する。
本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、デルマトーム化された(dermatomised)ヒトの皮膚(例えば、これらの例において決定される)を用いてFranz細胞で試験した場合、22から72時間の間、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の定常状態のin vitroフラックス速度が、0.3から0.9μg/cm2/h、より好ましくは0.5から0.9μg/cm2/h、更により好ましくは0.7から0.9μg/cm2/hである。本発明の特に好ましい系(例えば、パッチ)は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物6.25mgを含み、デルマトーム化されたヒトの皮膚(例えば、これらの例において決定される)を用いてFranz細胞で試験した場合、22から72時間の間、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の定常状態のin vitroフラックス速度が、0.3から0.9μg/cm2/h、より好ましくは0.5から0.9μg/cm2/h、更により好ましくは0.7から0.9μg/cm2/hである。
本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、貯蔵に安定性がある。好ましくは、本発明の系(例えば、パッチ)は、物理的に安定性がある。好ましくは、本発明の系(例えば、パッチ)は、化学的に安定性がある。
物理的安定性が欠如すると、顕微鏡的に観察することができる薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の結晶化の発生が発現しうる。結晶が形成された後、基質に再溶解することが全くありそうにないため、かかる結晶化は、望ましくない。更に、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物が、結晶の形態である場合、皮膚を通して送達することができない。
密封された系で25℃及び相対湿度60%で、少なくとも1週間、より好ましくは2週間、更により好ましくは4週間貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、安定性がある。これらの条件下で、最も好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば、52週間まで安定性がありうる。
密封された系で40℃及び相対湿度75%で、少なくとも1週間、より好ましくは2週間、更により好ましくは4週間貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、安定性がある。これらの条件下で、最も好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば、52週間まで安定性がありうる。
開放系で40℃及び相対湿度75%で、少なくとも1週間、より好ましくは2週間、更により好ましくは4週間貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、安定性がある。これらの条件下で、最も好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば、52週間まで安定性がありうる。
密封された系で6〜8℃で少なくとも1週間、より好ましくは2週間、更により好ましくは4週間貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の更に好ましい系(例えば、パッチ)は、安定性がある。これらの条件下で、最も好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば、52週間まで安定性がありうる。
密封された系で、少なくとも6日間、60℃で貯蔵中、薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物が結晶化しないことにより示される通り(例えば、好ましくはこれらの例に記載される通りに顕微鏡的観測によって決定して)、本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、安定性がある。これらの条件下で、これらの条件下で、最も好ましい系(例えば、パッチ)は、例えば、30日まで安定性がありうる。
本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、少なくとも72時間、より好ましくは少なくとも120時間、更により好ましくは少なくとも168時間ヒトの皮膚に付着する。その系(例えば、パッチ)は、例えば、72から336時間、より好ましくは96から240時間、更により好ましくは120から168時間ヒトの皮膚に付着することができる。
系(例えば、パッチ)の付着力はまた、これらの例に記載される通り、Zwick/Roell機を用いて、ステンレス鋼表面からそのはく離接着強さを測定することにより試験することができる。それらの薬物含有層中で(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物を含む、本発明の系(例えば、パッチ)のはく離接着強さは、同一の系(例えば、パッチ)であるが、薬物含有層から(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を欠いているものと比較することができる。これによって、薬物含有層の付着力における、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物の相対衝撃を決定することが可能になる。本発明の好ましい系(例えば、パッチ)は、その薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の非存在を除いて、同一の系のはく離接着強さが±30%、より好ましくは±25%、更により好ましくは±10%である。
本発明のさらなる実施形態では、経皮系(例えば、パッチ)は、
(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層;
を含み、前記系(例えば、パッチ)は、3から7日の系(例えば、パッチ)である。
本発明の一層さらなる実施形態では、経皮系(例えば、パッチ)は、
(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含み;前記系(例えば、パッチ)(例えば、患者の皮膚に適用される場合)は、少なくとも72時間、治療有効量の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物を提供する。
本発明の一層さらなる実施形態では、経皮系(例えば、パッチ)は、
(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及び感圧粘着剤を含む薬物含有層;並びに
支持体層
を含み;薬物含有層中の(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物の結晶化は(例えば、好ましくはこれらの例に記載されている通りに顕微鏡的観測によって決定される)、少なくとも1週間密封された系において60℃で貯蔵中生じない。
これらの系(例えば、パッチ)において、感圧粘着剤は、好ましくは、ポリマー、より好ましくは、スチレン系ブロックコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリ(イソ)ブチレン、天然ゴム及び合成ゴム、ポリウレタン、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択されるポリマーである。更により好ましくは、感圧粘着剤は、スチレン系ブロックコポリマー、ポリイソブチレン、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレート、更により好ましくは、オルガノポリシロキサン及びポリ(メタ)アクリレートから選択される。ポリ(メタ)アクリレートは、特に好ましい。
適当な粘着剤の代表的な例は、前述されているものである。
本発明の系(例えば、パッチ)は、従来の方法を用いて調製することができる。例えば、その系(例えば、パッチ)は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及び感圧粘着剤、例えば、ポリ(メタ)アクリレートの溶媒溶液で支持体層をコーティングし、被覆された層から溶媒を除去して、薬物含有層を形成し、そこに剥離ライナーを適用することにより調製することができる。代替方法において、その系(例えば、パッチ)は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及び感圧粘着剤、例えば、ポリ(メタ)アクリレートの溶媒溶液で剥離ライナーをコーティングし、被覆された層から溶媒を除去して、薬物含有層を形成し、そこに支持体層を適用することにより調製される。好ましい方法は、得られた層状構造を、所望のサイズ及び/又は形状に切断する工程を更に含む。(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物の溶液の調製のための好ましい溶媒には、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、アセチルアセトン、トルエン、イソプロパノール、メタノール及びそれらの混合物が含まれる。酢酸エチルは、特に好ましい溶媒である。被覆された薬物含有層において溶媒を除去するための好ましい乾燥条件は、60から120℃、例えば、5から30分である。
本発明の系(例えば、パッチ)は、医学において、特に、疼痛の治療のために用いることができる。それを必要とする患者において疼痛の治療ための方法は、前述した系(例えば、パッチ)を、対象に適用する工程を含む。その系(例えば、パッチ)は、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、若しくは水和物の治療量を、皮膚を通して血流に経皮的に送達する。好ましくは、その系(例えば、パッチ)は、少なくとも72時間適用される。
本発明の詳細な説明
図1aに関して、本図は、患者の皮膚にすぐに置くことができる本発明の経皮パッチを示している。パッチ1は、2層の積層物である。(R)-ジヒドロエトルフィンにほぼ不浸透性である最上部支持体層2、並びに(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物層3である。支持体層2は、パッチの最上部を定義し、薬物層3のための保護カバーとして働く。
図1bに関して、本図は、包装及び貯蔵に適した形態で本発明の経皮パッチを示す。パッチ10は、3層の積層物である。最上部支持体層2、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレート(acryalte)粘着剤を含む薬物層3並びに移動可能な剥離ライナー4。使用前に、移動可能な剥離ライナー4を除去して、粘着剤を含む薬物層3を曝露させる。これは、患者の皮膚に適用される。
図2a、図2b及び図2cはそれぞれ、包装及び貯蔵に適した形態で、代替のパッチ構造を示す。
図2aは、単一の薬物層を含む別の経皮パッチを示す。しかしながら、図1b中のパッチと比べて、パッチは、追加の粘着層6及び分離層5を含む。分離層5は、薬物含有層3の最上部で形成され、粘着層6は、得られた構造の周りで形成される。したがって、粘着層6は、剥離ライナー4と一緒になって、薬物含有層3及び分離層5を包含する又は封入する。支持体層2は、粘着層6の最上部で形成される。剥離ライナー4は、薬物含有層3の底面及び薬物含有層を囲む粘着層6と接触する。この配列において、薬物含有層は、例えば、薬物の溶液の溜め(reservoir)を含むことができる。このような場合には、通常、膜7があるはずであり、これによって、使用において、薬物が通過して皮膚に達する。
図2bは、複合的な薬物層を含むパッチを示す。したがって、パッチは、最上部支持体層2、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレート粘着剤6を含む第1の薬物層、分離層(律速膜)5、薬物及び感圧粘着剤3及び剥離ライナー4を含む第2の薬物含有層を含む。薬物は、場合によっては、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物となりうる。
図2cは、最上部支持体層2、(R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物及びポリ(メタ)アクリレート3を含む薬物含有層、分離層(律速膜)5、粘着層6及び剥離ライナー4を含むパッチを示す。
図１ａ及び図１ｂは、本発明の経皮パッチの図式を示す図である。 図２ａ、図２ｂ及び図２ｃは、本発明の代替の経皮パッチの図式を示す図である。 (R)-DHE対時間(時間)の平均血漿濃度(pg/ml)のプロットである。 (R)-DHE対時間(時間)の対数平均血漿濃度(pg/ml)のプロットである。
・ (R)-DHEを含む経皮パッチの製造
(R)-DHE/cm20.25mg(総薬物負荷量6.25mg/パッチ)を負荷した25cm2サイズのパッチを調製した。
(R)-DHEを、乾燥パッチ基質のDURO-TAK87-9301(Henkel社製)中で、算出された(R)-DHE薬物負荷量4.5%まで秤量し、酢酸エチルに溶解した。基質溶媒系を、マグネチックスターラーで30分間撹拌して、均質な混合物を生成した。混合後、薬物/ポリマー混合物を、剥離ライナー(Loparex Prime Liner FL2000)上で手動で成型した(hand cast)。可変幅の流延ナイフを用いて流延(Casting)を行って、標的あれ(dry area)重量マトリックスを55g/m2にした。次いで、流延物を、室温で10分間乾燥し、対流式オーブンに移し、70℃で15分間及び100℃で5分間乾燥した。最後に、乾燥させた流延物を密封性の支持体のScotchpak 9738で、手動で積層し(hand-laminated)、パッチを、抜型を用いて積層物の外側を切断した。
・ 経皮送達された(R)-DHEの薬物動態学的プロファイルの評価
試験の目的は以下の通りであった。
・ 7日間の経皮送達系形成(R-DHE TDS)として(R)-ジヒドロエトルフィンのPKプロファイルを特徴付けること。
・ 異なる用量のR-DHE TDSのPK用量-比例を評価すること。
全試験デザイン及びプラン
本試験は、対象が、ナルトレキソン遮蔽下でR-DHE TDSを投与される、非盲検、用量上昇型(dose-ascending)、単一期間、単回パイロット試験であった。対象6名の6つのコホートに、7日間のパッチ形成(R-DHE TDS)でR-DHEを投与した。R-DHE TDSの提案された用量レベルを、参照試験から得られた血漿レベルの推定から決定した。
PK及び安全性データのレビューを、各用量レベルの終了後に行って、対象の次のコホートのための用量の漸増を決定した。R-DHE TDSの計画された用量レベル1/4、1/2、1、2、4、及び6パッチを、7日間の装着のために適用した。最大用量レベルは、6R-DHEパッチであった。
対象を、治験薬(IMP:Investigational Medicinal Product)投与(1日目)の前日の登録(check-in)から、投与後の評価(薬物動態学的及び安全性測定)が、パッチ適用後192時間(9日目)で完了するまで試験ユニットに限定した。対象を、最終投与後の評価のために204及び216時間(9日目の夕方及び10日目の朝)で試験ユニットに戻した。
安全性を、自発的に報告された有害事象、臨床検査室の結果、バイタルサイン、身体検査、パルスオキシメトリー(SpO2)、アンケート、パッチ装着観察の期間及び12-誘導ECGの考証によって評価した。
対象の中断(8日目のパッチ除去前)の場合、可能ならば、対象は、パッチ除去後の24時間は試験ユニットに留まり、予定されたPK及び安全性測定を、この期間中行った。
すべての対象を、パッチ除去から7日目に試験後来院(medical visit)のための試験ユニットに戻した。
ナルトレキソンのみ投与されるが、IMPを投与されていない対象(すなわち、予備対象、又はIMP投与前に中断し、置き換えられた対象)は、試験ユニットを出る前に試験後の診療(post-study medical)を受けた。
指示及び組み入れ基準
病歴、身体検査、バイタルサイン、臨床検査及びECGにより決定された重大な異常所見がなく、プライマリケア医によって、臨床試験にそれらの登録を妨げるはずの病歴がなかったことが過去12カ月以内に確認された、18〜45歳を含む、健常な男性。
薬物動態学的サンプルの収集
血液サンプルを次の通り収集した。
投与前及びパッチ適用後0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、8、12、16、24、36、48、60、72、84、96、108、120、144、168時間及びパッチ除去後1、4、8、12、24、36及び48時間(投薬期間当たり30サンプル)。血液およそ180mL(30サンプルの場合6mL)を、PK測定のために対象から採取した。8日目のパッチ除去前に対象が中断した場合、可能ならば、対象は、パッチ除去後24時間は試験ユニットに留まり、血液サンプルを、この期間中パッチ除去後予定された時点にできる限り近い時点で収集した。
静脈の血液サンプル(各6mL)を、K2EDTA抗凝血薬を含有する試験管に取り出した。サンプルを、収集の30分以内に遠心した。遠心(1500G、4℃、15分)後、血漿を、ピペットによって、ラベルを付けたポリプロピレン管2本に移し、収集の1時間以内に-20℃で貯蔵した。
PKデータを分析し、用量の漸増期間中、進行に基づいてレビューして、血漿濃度レベルを評価し、用量の漸増の決定のために追加の情報を提供した。
薬物動態学的パラメータ
(R)-ジヒドロエトルフィンの血漿濃度を分析して、次のPKパラメータを決定した。
AUCt、AUCt/D、AUCINF、AUCINF/D、Cmax、Cmax/D、tmax、LambdaZ、t1/2Z、Ctau、Ctau/D及びフラックス(D=用量について調整した。本試験の場合、用量を、名目上のパッチ含有量、すなわち、全パッチ当たり6.25mgとして定義した)。フラックスを、残りのパッチ含有量を用いて算出した。フラックスを、パッチから体循環までの薬物の移行の速度として記載し、時間における実際のパッチ装着期間で除した、薬物の適用前の名目上の含量と残りの(試験後の)含量との差として推定する。パッチ除去直前に記録された血漿濃度(Ctau、Ctau/D)をやはり報告した。
血漿濃度-時間曲線下面積を、対数線形台形法を用いて、投与時間から最終の観察された血漿濃度(AUCt)まで算出した。可能ならば、最終相速度定数(LambdaZ)を、最終対数線形相であると決定された点を用いて推定した。半減期(t1/2Z)を、In 2対LambdaZの比から決定した。最後に測定された点と無限大との間の血漿濃度-時間曲線下面積を、最終の観察された血漿濃度(Clast)対LambdaZの比から算出した。これを、AUCtに足して、投与時間と無限大(AUCINF)との間の血漿濃度-時間曲線下面積を得た。
血漿濃度データの非区画分析について、すべての薬物動態学的計算を、実際のサンプル時間を用いて、Phoenix WinNonlin、Version 6.2又はそれ以降を用いて行った。用量について調整されたパラメータを、統計解析中に算出した。薬物動態学的パラメータを、実際の経過時間を用いて算出した。実際の経過時間が利用可能でない場合、名目上の時間は、その時点で置き換えられた。
安全性評価
収集に関しての義務及び責任、分布及び有害事象のその後の報告及び適切な規制機関、委員会及び(SUSAR報告を含めた)他の研究者への反応を、各国の規制に従って行った。安全性を、自発的に報告された有害事象、臨床検査室の結果、バイタルサイン、身体検査、パルスオキシメトリー(SpO2)、アンケート及び12-誘導ECGの考証によって評価した。
被験薬
R-DHE TDSパッチ6.25mg(Labtec GmbH社、ドイツによって製造された)を、上背に適用した。R-DHE TDSの1/4、1/2、1、2、4、及び6パッチを、7日間の連続的な装着に適用した。用量レベルは、各コホート後、安全性及びPKデータレビューに基づいて調整することができる。対象によって装着されたパッチの総数は、6パッチを超えなかった。
非治験薬(NIMP)
ナルトレキソン塩酸塩錠50mg(Nalorex(登録商標)錠剤、Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals Limited社)。1日目の夕方(パッチ投与の13時間前)からR-DHE TDSパッチの8日目の除去後11時間まで(全体で17の場合)、ナルトレキソン錠50mgを、12時間ごとに経口投与した。研究者によって必要と考えられれば、用量を、2×50mgまで増量させることができる。対象が本試験を中断し、8日目の前にパッチ除去された場合、ナルトレキソン用量を、R-DHE TDSパッチ除去の11時間後、又は、対象が試験ユニットを出る前に、研究者によって適切であると判断された時点で投与した。
投与の方法
パッチの適用:
・ 過剰な毛髪をクリップ留めし(剪毛しなかった)、清浄な水(アルコール、油、ローション剤、石ケン又は研磨デバイスを用いなかった)により部位を清浄にし、皮膚を完全に乾かした。
・ 箔製パウチを開封し(パッチを損なわないように慎重にハサミを用いた)、パウチを開き、箔製パウチからパッチを取り出した。パッチを含む箔製パウチを、適用直前に開封した。開封したパウチは捨てなかった。
・ 粘着剤に触れないように注意しながら、パッチライナー(支持体)の半分を折り返し、もう半分を握った。
・ 右側及び/又は左側上背にパッチを適用し、ライナーを取り除いた。ライナーは捨てなかった。パッチを適用する患者が、保護ライナーより後の粘着部分に不注意に触れた場合、患者は、患部を水で洗浄した。石ケン、ローション剤、アルコール又は他の溶媒は、薬物の皮膚を通した移行を促進するおそれがあるため、用いなかった。
・ パッチを手のひらで30秒間押し下げ、特に、縁の周りの接触を確かめたら(擦らない)、完了であった。
・ 開封された箔製パウチ及びライナーを、別々の、清浄なプラスチック製バッグに入れ、パッチを除去する時点まで貯蔵のため密封し、ラベルを付けた。複数のパッチを、単回投与のために適用する場合、単一のプラスチック製バッグは、それぞれの使用されたパッチ、ライナー及びパウチを含む、すべての個別のバッグの貯蔵のために用いるべきであった。
・ パッチ適用後、手を清浄な水で洗浄し、材料の取扱いを終了した。
・ 計画された投与スケジュールで、パッチを切断することを要する場合、パッチは、定規を用いて測定し、鉛筆で軽く印を付けることにより、適切に(例えば、半分に)分けられ、次いで、ハサミで切り取った。切り取った後、ハサミを、無菌の拭き取り用の布で拭き取り、拭き取り用の布を、使用後、臨床用廃棄物として捨てた。パッチの使用されない部分を、別々の、清浄なプラスチック製バッグに入れ、貯蔵のために密封し、ラベルを付けた。
・ 計画された投与スケジュールで、複数のパッチが適用されることを要する場合、パッチを、重なり合わないように適用した。パッチは、右側及び/又は左側上背に適用することができる。
・ パッチが適用されていた間、対象は、シャワーを浴びてもよかったが、パッチの適用部位を洗浄したり、擦ったりするのを控えなければならない。対象は、パッチ適用後の日までシャワーを控えた。
パッチ除去:
・ R-DHE TDSを8日目の朝に除去し、その後、パッチ適用の168時間後に、血液を採取した。
・ パッチの適用部位の対象の皮膚を、パッチ除去後、無菌の拭き取り用の布で拭き取って、薬物の任意の残りの痕跡を取り除いた。皮膚拭き取り用の布を、残りの分析のために、用いたパッチと共に含めた。
・ 除去後、各パッチを、元の剥離ライナーに置き、元のパウチに入れ、次いで、別々の、清浄なプラスチック製バッグに入れ、密封し、ラベルを付けた。パッチは折りたたまなかった。用いたパッチを、残りの分析のために分析室に発送するまで、試験実施施設で室温で維持した。
パッチの付着力:
任意の時間で、パッチの縁を、はがし始める場合、これらの縁を、適した皮膚テープ(例えば、Tegaderm(商標))で貼り付けた。ゆるみ始めるパッチのいかなる発生をも記録した。
併用療法
プロトコールによって禁止されない及び対象の福祉のために必要と考えられるすべての医薬品を、研究者の監督下で投与し、且つ/又は継続した。試験治療を受けた対象の場合、インフォームドコンセントの日以後に継続している、一般用医薬品を含めた、併用療法を、CRFの併用療法セクションに記録した。治療期間中行ったこれらの併用医薬品の投与を、試験終了まで一定で続けた。本試験中開始し、インフォームドコンセントの日以後に開始する任意の有意な非薬理学的療法及び/又は手順をも記録した。かかる併用医薬品の使用は、可能な場合、スポンサーによって前もって承認された。研究者は、併用薬剤が投与されたAEをCRFに記録した。
パラセタモールは、必要に応じて、頭痛又は他の症状の治療のために許可された。
ナロキソン注射は、呼吸抑制の場合の緊急時の使用に利用可能である。
研究者によってより適切と考えられた場合、他の治療を用いることができるが、グラニセトロンは、悪心及び嘔吐の治療のために許可された。
生化学分析データ管理及び品質管理
液体クロマトグラフィー-タンデム質量分析(LC-MS/MS)に基づいた、バリデーションされた分析方法を用いて、血漿サンプルの分析を行った。サンプルを、キャリブレーション範囲5.00〜5000pg/mLに対して分析した。本方法は、前Quotient Bioresearch社、現Quotient Bio Analytical Sciences社で、最初にバリデーションされた。
経皮パッチ及びガーゼの残りの分析を、バリデーションされた液体クロマトグラフィー-紫外線(LC-UV)分析方法を用いて行った。分析を、R-DHEについてキャリブレーション範囲3.125〜75μg/mLにわたって行った。
統計的方法
本試験が終了し、データベースがロックされた後、すべてのデータ分析は、スポンサーによって行われた。統計プログラミング及び分析は、SAS(登録商標)バージョン9.1.3(SAS Institute、Cary、NC 27513)を用いて行われた。
臨床薬理学結果
薬物動態
本試験の主な薬物動態学的(PK)目的は、7日間の経皮送達系形成(R-DHE TDS)としてR-DHEのPKプロファイルを特徴付けること及びR-DHE TDSの異なる用量のPK用量-比例を評価することであった。
PKパラメータの分析を、PK母集団において、すべての対象から得られたデータを用いて行った。対象1名は、本試験が中止されていることにより、適用の28.2時間後にR-DHE TDSを除去する主要なプロトコール逸脱があると考えられた。すべての対象が、R-DHE TDS装着のいかなる日においてもR-DHE TDS付着力が>50%であったため、R-DHE TDS付着力に基づいて、PK母集団から更に除外されなかった。
血漿濃度-時間曲線
R-DHEについての平均の観察された血漿濃度-時間曲線を、図3中の線形目盛り及び図4中の対数線形目盛りで示す。以下のTable 1(表2)は、R-DHEについてのPK要約統計量を示す。用量について調整されたパラメータを用いて、参照として、1パッチ(6.25mg)に基づき、R-DHE用量(試験対参照)が探索的に比較される統計結果を、以下のTable 2(表3)に示す(二次血漿PKパラメータ)。
R-DHE TDS用量レベルを増加させるにつれ、血漿濃度が上昇した。AUCt値は、1/4 R-DHE TDSの2932.74pg.h/mL(幾何平均)から6 R-DHE TDSの投与の100394.41pg.h/mLまでの範囲であった。AUCINF値は、2783.08pg.h/mLから102903.35pg.h/mLまで類似であった。平均Cmax値は、用量レベルを通して27.85pg/mLから1072pg/mLまでの範囲であった。平均Ctauはまた、1/4から6R-DHE TDSまでが11.24pg/mLから323.6pg/mLまで用量レベルを増加させるにつれ、増加した(以下の表)。
AUCt/Dについての用量レベルの統計比較のための比は、これらの比較のための参照として1 R-DHE TDSを用いて、1/4、1/2、2、4、及び6 R-DHE TDSが、72.36%、75.03%、78.53%、64.25%及び103.22%であった。Cmax/Dの場合、比は、1/4、1/2、2、4、及び6 R-DHE TDSが61.23%、77.41%、74.21%、61.88%及び98.22%であった。
用量比例についてのパワーモデル試験のための勾配パラメータの推定値は、およそ1であった(AUCtが1.042、AUCINFが1.064、Cmaxが1.057及びCtauが1.034)。
中央tmaxは、1/4 R-DHE TDS用量レベルでは72時間であり、2 R-DHE TDS及び6 R-DHE TDS用量レベルでは24時間であり、1及び4 R-DHE TDS用量レベルでは、48時間であり、1/2 R-DHE TDSでは、42時間であった。半減期は、1/4 R-DHE TDS用量レベルの11.565時間が最短であり、1/2 R-DHE TDSの36.041時間で最長であった。平均半減期は、1及び2 R-DHE TDS用量レベルでは、それぞれ14.074時間(利用可能な唯一の値)及び13.751時間で、類似しており、6 R-DHE TDSでは17.857時間、4 R-DHE TDS用量レベルでは25.786時間であった(以下の表)。
フラックス
平均フラックス速度は、用量レベルが上昇するにつれて、増加し、1/4、1/2、1、2、4及び6 R-DHE TDS用量レベルで、それぞれ、3.8μg/h、6.82μg/h、7.88μg/h、14.93μg/h、33.05μg/h及び50.72μg/hであった(以下のTable 3(表4))。
Figure 2018528175
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臨床薬理学の考察及び結論
本試験の主なPK目的は、7日間の経皮送達系形成(R-DHE TDS)として、R-DHEのPKプロファイルを特徴付けること及びR-DHE TDSの異なる用量のPK用量-比例を評価することであった。
本試験においてR-DHEのためのR-DHE TDS用量が上昇するにつれて、Cmax及びAUCは両方とも上昇した。1666.37から2677.18pg.h/mLまでの範囲である、用量について調整されたAUCt、並びに17.82pg/mLから28.59pg/mLまでの、用量について調整されたCmaxは、サンプルサイズを考慮すると、概して、用量レベル間で類似していた。(1 R-DHE TDS用量レベルを除く)ほとんどの治療の場合、CV%は、およそ25〜45%の間であった。
フラックス速度は、R-DHE TDS用量レベル(適用されるR-DHE TDSの数又は画分)、特に、第1相の臨床状況において初めてここで用いられたプロトタイプR-DHE TDSから奨励している、1、2、4及び6 R-DHE TDS用量レベル間と広範に比例した。
結論
・ R-DHE TDSの用量が増加するにつれて、血漿濃度及びR-DHEについてのPKパラメータは、適度に比例的に増加した。
・ 用量について調整されたAUCt及びCmaxは、異なる用量レベル間で、適度に類似した。
・ R-DHE TDSの用量が、特に、1、2、4及び6 R-DHE TDS用量レベル間で増加するにつれて、フラックス速度は、比例的に増加した。
・ 本試験の間、死亡又はSAEは発生せず、対象によって経験された、実質的にすべてのAEは、軽度であり、オピオイド及び/又はナルトレキソン投与と関連すると考えられ、例えば、悪心であった。
・ 対象1名が、血液学的値が著しく異常であり、対象3名が、臨床的に目立つ生命徴候の異常を経験したが、投与前から投与後の異常値を有する対象の数に目立った変化はなく、異なる用量コホート間で目立った差はなかった。
・ 本試験中の2つの臨床的に重要なECG所見があったが、R-DHE TDSは、心臓の再分極又は他のECGパラメータに対して、臨床的意味がある効果はなかったことが、別々の心臓の報告によって結論付けられた。
・ 一般に、NAS、ARCI-49及びSOWSアンケート結果は、平凡であり、いかなる特定の安全性に関する問題をも示さなかった。
・ 本試験の結果によると、R-DHE TDSは、安全であり、耐容性があることを示している。
1 パッチ
2 最上部支持体層
3 薬物層
3 感圧粘着剤
3 ポリ(メタ)アクリレート
4 移動可能な剥離ライナー
5 分離層
5 分離層(律速膜)
6 粘着層
6 ポリ(メタ)アクリレート粘着剤
7 膜
10 パッチ

Claims (38)

  1. (R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、水和物若しくは誘導体を含む、経皮送達系であって、前記系が、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、ヒト対象の皮膚への前記系の適用後、20時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは12時間未満で、そのCmaxの少なくとも50%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな開始を有する、経皮送達系。
  2. (R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩、水和物若しくは誘導体を含む、経皮送達系であって、ヒト対象の皮膚に適用される場合、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、前記系の適用後、20時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは12時間未満で、そのCmaxの少なくとも50%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな開始をもたらす、経皮送達系。
  3. 例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、前記系の適用後、10時間未満、好ましくは8時間未満、より好ましくは6時間未満で、そのCmaxの少なくとも25%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、請求項l又は2に記載の系。
  4. 例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、前記系の適用後、24時間未満、好ましくは18時間未満、より好ましくは16時間未満で、そのCmaxの少なくとも75%を達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の系。
  5. 例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、前記系の適用後、36時間未満、好ましくは30時間未満、より好ましくは28時間未満で、Cmaxを達成する、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の系。
  6. 前記系の適用後、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で、少なくとも10pg/mLである、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の系。
  7. 前記系の適用後、14時間未満、好ましくは12時間未満、より好ましくは10時間未満で、少なくとも50pg/mLである、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の系。
  8. 前記系が、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチである、請求項6又は請求項7に記載の系。
  9. 好ましくは、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo濃度が、Cmaxの50%に到達するまで、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、平均速度5から20pg/ml/hで増加する(例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合)、請求項1から8のいずれか一項に記載の系。
  10. 例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、前記系の適用後、8時間未満、好ましくは7時間未満、より好ましくは6時間未満で、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、50pg/mlの80から125%である、請求項1から9のいずれか一項に記載の系。
  11. 例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、前記系の適用後、12時間未満、好ましくは11時間未満、より好ましくは10時間未満で、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、100pg/mlの80から125%である、請求項1から10のいずれか一項に記載の系。
  12. 例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、前記系の適用後、6時間未満、好ましくは5時間未満、より好ましくは4時間未満で、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、10pg/mlの80から125%である、請求項1から11のいずれか一項に記載の系。
  13. 前記系が、16時間未満、好ましくは14時間未満、より好ましくは12時間未満で、前記系の除去時点におけるその濃度から少なくとも50%低下する(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな消失を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の系。
  14. 前記系が、8時間未満、好ましくは6時間未満、より好ましくは4時間未満で、前記系の除去時点におけるその濃度から少なくとも25%低下する(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度を特徴とする、(R)-ジヒドロエトルフィン血漿濃度の速やかな消失を有する、請求項1から13のいずれか一項に記載の系。
  15. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、前記系の除去後、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で、50pg/ml未満である、請求項1から14のいずれか一項に記載の系。
  16. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、前記系の除去後、48時間未満、好ましくは36時間未満、より好ましくは24時間未満で、10pg/ml未満である、請求項1から15のいずれか一項に記載の系。
  17. 前記系が、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチである、請求項15又は16に記載の系。
  18. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、前記系の除去後、10時間未満、好ましくは8時間未満、より好ましくは6時間未満で、80pg/mlの80から125%である、請求項1から17のいずれか一項に記載の系。
  19. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、前記系の除去後、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で、50pg/mlの80から125%である、請求項1から18のいずれか一項に記載の系。
  20. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、例えば、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、前記系の除去後、12時間未満、好ましくは10時間未満、より好ましくは8時間未満で、40pg/mlの80から125%である、請求項1から19のいずれか一項に記載の系。
  21. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、Cmaxが達成された後、少なくとも72時間、好ましくは少なくとも84時間、より好ましくは少なくとも96時間、Cmaxの少なくとも50%である、請求項1から20のいずれか一項に記載の系。
  22. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、前記系の適用後、少なくとも96時間、好ましくは少なくとも108時間、より好ましくは少なくとも120時間、Cmaxの少なくとも40%である、請求項1から21のいずれか一項に記載の系。
  23. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、前記系の適用後、少なくとも144時間、より好ましくは少なくとも156時間、更により好ましくは少なくとも168時間、Cmaxの少なくとも25%である、請求項1から22のいずれか一項に記載の系。
  24. (R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivo血漿濃度が、好ましくはサイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、Cmaxが達成された後、少なくとも72時間、好ましくは少なくとも84時間、より好ましくは少なくとも96時間、少なくとも50pg/mlである(例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合)、請求項1から23のいずれか一項に記載の系。
  25. 例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチに対して、180pg/mlの80から125%の、用量について調整されたCmaxを達成する、請求項1から24のいずれか一項に記載の系。
  26. 例えば平均血漿濃度対時間曲線に基づいた場合、サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチに対して、16210pg.h/mlの80から125%の、用量について調整されたAUCtを達成する、請求項1から25のいずれか一項に記載の系。
  27. サイズが25cm2であり、(R)-ジヒドロエトルフィン6.25mgを含む単一パッチが適用される場合、(R)-ジヒドロエトルフィンの平均in vivoフラックス速度が、168時間の間、5から15pg/hである、請求項1から26のいずれか一項に記載の系。
  28. 平均tmaxが、30から70時間である、請求項1から27のいずれか一項に記載の系。
  29. (R)-ジヒドロエトルフィン又はその塩若しくは水和物、及びポリ(メタ)アクリレートを含む薬物含有層;並びに
    支持体層
    を含む、請求項1から28のいずれか一項に記載の系。
  30. 経皮パッチである、請求項1から29のいずれか一項に記載の系。
  31. 前記(R)-ジヒドロエトルフィンが、遊離塩基の形態である、請求項1から30のいずれか一項に記載の系。
  32. 前記ポリ(メタ)アクリレートが、少なくとも2種のアルキル(メタ)アクリレートモノマーを含む、請求項1から31のいずれか一項に記載の系。
  33. 前記アルキル(メタ)アクリレートモノマーが、アルキル基において1から12個の炭素原子を含む、請求項31に記載の系。
  34. 前記ポリ(メタ)アクリレートが、アルキルアクリレートモノマー及び/又はアルキルメタクリレートモノマーからなる、請求項32又は33に記載の系。
  35. 前記薬物含有層が、皮膚浸透促進剤を含まない、請求項1から34のいずれか一項に記載の系。
  36. 医学における使用のための、請求項1から35のいずれか一項に記載の系。
  37. 疼痛の治療における使用のための、請求項1から35のいずれか一項に記載の系。
  38. それを必要とするヒト対象における疼痛の治療のための方法であって、請求項1から35のいずれか一項に記載の系を、前記ヒト対象の皮膚に適用する工程を含む、方法。
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