CN108025077A - 经皮递送系统 - Google Patents

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凯文·史密斯
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Abstract

本发明提供一种经皮递送系统，所述经皮递送系统包含(R)‑二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，其中所述系统具有(R)‑二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为：例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)‑二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。

Description

经皮递送系统
引言
本发明涉及经皮递送系统并且特别涉及包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物的经皮贴剂，所述经皮贴剂当被施用于人受试者皮肤时，提供(R)-二氢埃托啡到血浆中的快速递送，并且在从皮肤除去后实现血浆中(R)-二氢埃托啡浓度的快速下降。本发明还涉及经皮系统在药物中的用途，并且特别是在提供疼痛缓解或止痛的方法中的用途。
背景
疼痛，可以是急性的或慢性的，是寻求医学建议和治疗的患者的最常见的症状。急性疼痛通常是自限性的。慢性疼痛持续3个月以上，并且可能导致患者人格、生活方式、基础能力和总体生活品质的显著变化(K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook of Medicine 100-107(J.C.Bennett和F.Plum编辑，第20版.1996))。疼痛也可被归类到不同的急性、亚急性和慢性类型中，包括有疼痛反映的、炎性的、神经性或混合疼痛。
疼痛缓解发生在不同的临床背景中，并且在其中经历作为症状和/或副作用的疼痛的多种疾病的管理和治疗中是关键的。阿片类镇痛药是目前治疗中度至重度、急性和慢性疼痛的基石。最常用于治疗疼痛的阿片类镇痛药包括吗啡、氢吗啡酮(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)、芬太尼(fentanyl)、羟可酮(oxycodone)和羟吗啡酮(oxymorphone)。
在许多情况下，有必要在延长或持续的一段时间内提供疼痛缓解。持续的疼痛缓解是遭受中度至重度慢性疼痛的患者(例如，癌症患者)尤其需要的。口服制剂能够提供镇痛疗效达12小时，或在一些情况中，达24小时，但是此种制剂仍需要每天至少一次或两次地重复施用药物。
另一种持续递送药物(包括镇痛药)的方法是经皮递送系统，如经皮贴剂。经皮贴剂典型地包含治疗活性成分(例如阿片类物质)、粘合剂、任选地基质、背衬层以及释放内衬。在将贴剂施用于皮肤之前将释放内衬除去以暴露粘合剂。粘合剂使得贴剂能够粘附于皮肤，由此允许活性成分从贴剂中透过皮肤并进入血流。
相比于其他施用途径，经皮贴剂具有很多优点。这些优点包括：
●治疗是舒适的，非侵入的，无痛的和方便的
●治疗被很好地耐受，坚持服药率高
●在对患者进行关于贴剂使用和处置的教导后，有可能自己实施治疗
●与其他途径相比，治疗提供活性成分的更恒定的血液浓度，这避免了频繁用药
●治疗持续而不管时间天数如何
●治疗实现对药物血液浓度的高水平控制
●药物绕过可能将其破坏的胃肠道和肝而被递送至血流中
●可以通过去除贴剂来终止药物的作用
许多专利申请和文献文章描述了包含阿片类物质特别是丁丙诺啡(buprenorphine)和芬太尼的贴剂。例如，US2007/0298091描述了包含丁丙诺啡的贴剂，并且WO2009/052204和US2006/0039960以及WO2005/105009各自公开了包含芬太尼的贴剂。
两种包含阿片类物质的经皮贴剂是市售的。或贴剂，例如，包含5mg，10mg，或20mg的丁丙诺啡(部分阿片类激动剂)，并在7天的时间里递送5μg/h，10μg/h或20μg/h。被指出的是，对于中等强度的非恶性疼痛的治疗来说，阿片类对于获得足够的镇痛是必要的。贴剂包含2.1，4.2，8.4，12.6和16.8mg的芬太尼，并被指示用于管理慢性疼痛，包括癌症所致的慢性疼痛。
开发提供受控和持续的药物释放的具有商业利益的经皮贴剂不是简单的。为了实现经皮递送的益处，需要稳定的且能够实现足够的通过皮肤的药物通量的经皮贴剂。关键的是，药物和经皮贴剂的其他组分在存储或使用期间不发生分解或改变。例如，重要的是，药物在其使用期限内保持溶解在贴剂内，以便可通过皮肤递送。否则，通过皮肤的药物通量将是不一致的。
药物在经皮贴剂中的稳定性高度依赖于药物的性质以及贴剂的性质。药物的结构及其化学和物理性质显著影响稳定性、通量及其与同其配制在一起的聚合物的相互作用。因此，不可能在贴剂中将一种阿片类物质替换成另一种阿片类物质并且获得相当的性能。每种药物都需要开发合适的经皮贴剂。
同样重要的是，通过皮肤进入血流的药物通量可以在一段延长的时间内保持，并且理想地保持至少3天，用于使经皮递送的上述优点中的一些(例如高顺应性，不频繁的用药，持续的治疗)完全实现。为了将此实现，常见的是在经皮贴剂中包含额外的成分，如渗透增强剂和渗透维持剂，以提高对药物渗透的控制。然而，在经皮贴剂中包含额外的成分虽然提供稳定的贴剂，但是却更复杂，因为所述组分倾向于与药物相互作用。为了克服此问题，常见的是将药物提供在专门的储药层中，所述储药层与其他成分分开以使药物与其的接触最小化。
已知多种阿片类镇痛药。阿片类激动剂包括，例如，烯丙罗定(allylprodine)，阿法罗定(alphaprodine)，阿尼利定(anileridine)，苄基吗啡(benzylmorphine)，贝齐米特(bezitramide)，丁丙诺啡，布托啡诺(butorphanol)，氯尼他秦(clonitazene)，可待因(codeine)，地索吗啡(desomorphine)，右吗拉胺(dextromoramide)，地佐辛(dezocine)，地恩丙胺(diampromide)，diamorphone，二氢可待因(dihydrocodeine)，二氢吗啡(dihydromorphine)，地美沙朵(dimenoxadol)，地美庚醇(dimepheptanol)，二甲噻丁(dimethylthiambutene)，吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)，地匹哌酮(dipipanone)，依他佐辛(eptazocine)，依索庚嗪(ethoheptazine)，乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)，乙基吗啡(ethylmorphine)，依托尼秦(etonitazene)，芬太尼，氢可酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)，氢苯吗庚酮(hydromorphodone)，羟哌替啶(hydroxypethidine)，异美沙酮(isomethadone)，凯托米酮(ketobemidone)，左啡诺(levorphanol)，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，洛芬太尼(lofentanil)，哌替啶(meperidine)，美普他酚(meptazinol)，美他佐辛(metazocine)，美沙酮(methadone)，美托酮(metopon)，吗啡(morphine)，麦罗啡(myrophine)，那碎因(narceine)，尼可吗啡(nicomorphine)，去甲左啡诺(norlevorphanol)，去甲美沙酮(normethadone)，烯丙吗啡(nalorphine)，nalbuphene，去甲吗啡(normorphine)，诺匹哌酮(norpipanone)，阿片(opium)，羟考酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，阿片全碱(pantopon)，papavereturn，鸦片樟脑酊(paregoric)，喷他佐辛(pentazocine)，苯吗庚酮(phenadoxone)，苯甲曲秦(phendimetrazine)，phendimetrazone，非诺啡烷(phenomorphan)，非那佐辛(phenazocine)，苯哌利定(phenoperidine)，匹米诺定(piminodine)，哌腈咪特(piritramide)，propheptazine，三甲利定(promedol)，丙哌利定(properidine)，丙氧芬(propoxyphene)，丙己君(propylhexedrine)，舒芬太尼(sufentanil)，替利定(tilidine)，曲马朵(tramadol)及其药用盐。目前，仅丁丙诺啡和芬太尼已被配制成市售经皮贴剂。
另一已知的阿片类镇痛药是(R)-二氢埃托啡(R-DHE)(CAS No.14357-76-7)。其化学名为7，8-二氢-7a-[1-(R)-羟基-1-甲基丁基]-6，14-内-乙醇四氢-奥派文。其立体化学构型为具有5R，6R，7R，9R，13S，14S，19R并且其在以下显示。
对(R)-二氢埃托啡的性质的研究程度远不及对其他阿片类镇痛药性质的研究程度。在临床上，其仅在中国以可注射形式并且最新以舌下形式用于人。
对(R)-二氢埃托啡的用途的文献报道也相对较少。US2005/002997公开了包含药物和拮抗剂二者以使剂型滥用最小化的经皮剂型。公开了可能的药物的长列表，包括二氢埃托啡，但是，如在以上提及的现有技术文献中那样，US2005/002997的焦点在于芬太尼。US2005/002997中公开的经皮剂型具体地要求将药物与不利剂分离。因此，典型地，存在含药层和不利剂层，所述含药层和不利剂层被屏障分开，所述屏障防止药物和不利剂在没有溶剂的情况下扩散。因此，在正常经皮使用中，仅药物被经皮递送。还要求含药层包含至少一个通道，所述通道将与皮肤接触的表面与所述屏障相连。在药物滥用者尝试从所述经皮贴剂中提取药物的情况下，所述通道能够使溶剂(例如唾液或溶剂)通至不利剂层。显然，US2005/002997中没有含二氢埃托啡的贴剂的经皮递送数据。
TTS Gijutsu Kenkyusho KK的JP-A 10-231248涉及原型经皮设备，所述设备包含二氢埃托啡和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。更具体地，JP-A 10-231248涉及经皮吸收用带，其包含二氢埃托啡和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。JP-A 10-231248中制剂的用途是所谓的提供持续疗效。这优选地通过在所述制剂中包含经皮吸收增强剂和经皮吸收维持剂来实现。经皮吸收增强剂的作用是加速经皮吸收，而经皮吸收维持剂的作用是维持吸收。
在JP-A 10-231248的实施例中，制备了一些制剂并测量了二氢埃托啡的释放速率。然而，没有公开提供达临床有效时间(例如至少3天)的二氢埃托啡的延长递送的贴剂。因此，JP-A 10-231248没有公开临床上有效的经皮贴剂。
我们发现，当制备并测试如JP-A 10-231248中所述的包含(R)-二氢埃托啡的含药层和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的原型经皮贴剂时，发现(R)-二氢埃托啡是高度不稳定的。在被设计成模仿长期储存的强制条件下，发现在存在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的情况下，(R)-二氢埃托啡强烈倾向于在含药层中结晶出来。这是非常不合乎需要的，因为发现(R)-二氢埃托啡在结晶后不会重新溶解。然而，在处于晶体形式时，(R)-二氢埃托啡不可用于透过皮肤的经皮递送。因此，(R)-二氢埃托啡的渗透和通量减小。
两篇文献文章公开了基础的含二氢埃托啡的贴剂。Chen等，Acta PharmaceuticaSinica 199631(10)，770-774公开了包含二氢埃托啡层以及分开的粘合剂层的贴剂。粘合剂层主要包含聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和氮酮。在所述研究中，尺寸为1cm2并且包含5μg二氢埃托啡的贴剂被施用至Wistar大鼠。随时间监测所达到的二氢埃托啡的血液浓度。所述研究的结论是，可以稳定递送二氢埃托啡达约30小时的一段时间。
Ohmori等，J.Pharm.Pharmacol.200052，1437-1449描述了对在大鼠中的自包含二氢埃托啡和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的贴剂的经皮递送的研究。在该研究中，将尺寸为0.28cm2或0.50cm2并且包含20μg或35μg二氢埃托啡的贴剂分别施用至大鼠的腹部区域或背部区域。在8小时(腹部)或24小时(背部)后除去所述贴剂。在32小时的短的时间内测量所得的二氢埃托啡血浆浓度曲线。通过尾部浸入测试测量相应的镇痛效果。该研究的结论是，二氢埃托啡的渗透足以透过无毛大鼠的皮肤以实现镇痛效果。然而，也要注意的是，二氢埃托啡的血浆浓度相对易变，并且推测这是由于药物透过皮肤的输入速率的变化(而这又受皮肤灌注速率和与贴剂接触的皮肤的膨胀和收缩影响)。
Chen和Ohmori都没有公开在临床上可用于治疗人的包含二氢埃托啡的经皮贴剂。
发明概述
由第一方面可见，本发明提供一种经皮递送系统，所述系统包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为，例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。
由另一个方面可见，本发明提供一种经皮递送系统，所述系统包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，所述系统在施用于人受试者的皮肤时产生(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为，例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。
由另一个方面可见，本发明提供如前文所述的系统，所述系统用于药物中。
由另一个方面可见，本发明提供如前文所述的系统，所述系统用于治疗疼痛。
由另一个方面可见，本发明提供用于治疗有此需要的人受试者的疼痛的方法，所述方法包括将如前文所述的系统施用至所述人受试者的皮肤。定义
当在本文中使用时，术语“快速启动”是指在将系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后发生的(R)-二氢埃托啡的平均血浆浓度的相对快速的增加。
当在本文中使用时，术语“快速下调”是指在将系统(例如贴剂)从人受试者的皮肤除去后发生的(R)-二氢埃托啡的平均血浆浓度的相对快速的下降。
当在本文中使用时，术语Cmax是指观察到的(R)-二氢埃托啡的最大血浆浓度。
当在本文中使用时，术语AUCt是指测量的从给药时至最后可测浓度的血浆浓度-时间曲线下的面积。
当在本文中使用时，术语tmax是指到观察到的最大血浆浓度的时间。
本文中使用的数个药代动力学参数按照利用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂获得的值来限定。当然，所想要的是，此限定也包含其生物等效系统，例如贴剂。
当在本文中使用时，术语“经皮递送系统”是指能够将(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物透过皮肤或粘膜组织递送至血流的系统。优选的系统是经皮贴剂。
当在本文中使用时，术语“经皮贴剂”是指能够将(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物或衍生物透过皮肤或粘膜组织递送至血流并且能够粘附至皮肤的粘合剂垫。术语经皮贴剂也包含经皮膏药、经皮带和经皮盘。
当在本文中使用时，术语“层”是指连续的材料体或薄膜。层在其中没有任何分裂或中断。层可以具有均一的厚度，也可以不具有均一的厚度。层可以是平面的，也可以不是平面的。
当在本文中使用时，术语“层压结构”是指包含连接或结合在一起的至少两层的多层结构。本发明优选的贴剂是层压结构。
当在本文中使用时，术语“背衬层”是指作为贴剂组成的层，其在贴剂的使用中远离皮肤。背衬层覆盖含药层并且由此保护其免于暴露于环境。
当在本文中使用时，术语“含药层”是指包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及任选地包含其他活性成分的层。在使用中，含药层与皮肤接触。
当在本文中使用时，术语“压敏粘合剂”是指这样的粘合剂，其仅需要最小的压力，例如手的压力，来粘合至皮肤表面。
当在本文中使用时，术语“释放内衬”是指在将贴剂施用至皮肤前被除去的贴剂的可去除层。释放内衬的用途是防止贴剂在被施用至皮肤前损失药物。
当在本文中使用时，术语“聚(甲基)丙烯酸酯”是指包含包含丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单体的聚合物。这些聚合物通常也被称为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物。
术语疼痛缓解和镇痛在本文中可互换使用。
发明描述
本发明提供一种经皮递送系统(例如贴剂)，所述系统实现被施用了所述系统的人受试者的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物或衍生物的血浆浓度的快速启动。因此，在将所述系统施用至人受试者的皮肤后，人受试者中的(R)-二氢埃托啡的平均血浆浓度快速增加。这是非常有利的，因为一旦达到(R)-二氢埃托啡的特定阈值水平便提供疼痛缓解。因此，在将本发明的所述系统施用至人受试者的皮肤后，相对快速地提供疼痛缓解。
本发明提供包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的经皮递送系统(例如贴剂)，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。换言之，本发明提供包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物或衍生物的经皮递送系统(例如贴剂)，所述系统在施用于人受试者的皮肤时产生(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统(例如贴剂)至人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，所述系统(例如贴剂)可以，例如，在4至20小时，更优选地6至18小时并且甚至更优选地8至12小时，达到其Cmax的50％。
本发明的优选的系统(例如贴剂)的特征为，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后，在小于10小时内，优选地在小于8小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少25％。例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，所述系统(例如贴剂)可以，例如，在0.5至10小时，更优选地0.75至8小时并且甚至更优选地1至6小时，达到其Cmax的25％。
本发明的其他优选的系统(例如贴剂)的特征为，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后，在小于24小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于16小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少75％。例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，所述系统(例如贴剂)可以，例如，在6至24小时，更优选地8至18小时并且甚至更优选地10至16小时，达到其Cmax的75％。
本发明的其他优选的系统(例如贴剂)的特征为，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后，在小于36小时内，优选地小于30小时并且更优选地小于28小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到Cmax。例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，可以例如在16至36小时，更优选地18至30小时并且甚至更优选地20至28小时达到Cmax。
本发明的其他优选的系统(例如贴剂)的特征为，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少10pg/mL。达到10pg/ml的平均血浆浓度所需的最短时间可以为，例如，1小时或小于1小时(例如30分钟)。本发明的另一些优选的系统(例如贴剂)的特征为，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后，在小于14小时内，优选地在小于12小时内并且更优选地在小于10小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少50pg/mL。达到50pg/ml的平均血浆浓度所需的最短时间可以为，例如，2小时，或小于2小时(例如30分钟)。优选地，达到这些(R)-二氢埃托啡的平均血浆浓度的系统(例如贴剂)是尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，(例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时)并且优选地当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者皮肤时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度以5至20pg/ml/h的平均速率增加，直至(R)-二氢埃托啡的平均体内浓度达到Cmax的50％。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后，例如，当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在小于8小时内，优选地在小于7小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为50pg/ml的80至125％。优选地，例如，当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，在0.25至8小时，更优选地0.5至7小时并且甚至更优选地0.75至6小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为50pg/ml的80至125％。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后，例如，当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在小于12小时内，优选地在小于11小时内并且更优选地在小于10小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为100pg/ml的80至125％。优选地，例如，当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，在0.5至12小时，更优选地0.75至11小时并且甚至更优选地1至10小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为100pg/ml的80至125％。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，例如，当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在小于6小时内，优选地在小于5小时内并且更优选地在小于4小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为10pg/ml的80至125％。优选地，例如，当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，在10分钟至6小时，更优选地15分钟至5小时并且甚至更优选地20分钟至4小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为10pg/ml的80至125％。
优选地，本发明的经皮递送系统(例如贴剂)实现在被除去所述系统的人受试者的血浆中(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的血浆浓度的快速下调。因此，在从人受试者的皮肤除去所述系统(例如贴剂)后，受试者中的(R)-二氢埃托啡的平均血浆浓度快速下降。这是非常有利的，因为这意味着，例如，可以在其后更快地开始不同的治疗方案或治疗过程。在本发明优选的系统(例如贴剂)中，所述系统(例如贴剂)具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速下调，所述快速下调的特征为，在小于16小时内，优选地在小于14小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在从人受试者的皮肤除去所述系统时的浓度下降至少50％。优选地，在4至16小时，更优选地6至14小时并且甚至更优选地8至12小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在从人受试者的皮肤除去所述系统(例如贴剂)时的浓度下降至少50％。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速下调，所述快速下调的特征为，在小于8小时内，优选地在小于6小时内并且更优选地在小于4小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在从人受试者的皮肤除去所述系统时的浓度下降至少25％。优选地，在1至8小时，更优选地2至6小时并且甚至更优选地2至4小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在从人受试者的皮肤除去所述系统时的浓度下降至少25％。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，在从人受试者的皮肤除去所述系统(例如贴剂)后，在小于12小时内，优选地小于10小时并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为小于50pg/ml。优选地，在0.5至12小时，更优选地1至10小时并且甚至更优选地2至8小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为小于50pg/ml。在本发明另一个优选的系统中，在从人受试者的皮肤除去所述系统(例如贴剂)后，在小于48小时内，优选地小于36小时并且更优选地在小于24小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为小于10pg/ml。优选地，在8至48小时，更优选地10至36小时并且甚至更优选地12至24小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为小于10pg/ml。优选地，实现这些(R)-二氢埃托啡的平均血浆浓度的系统(例如贴剂)是尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，例如，当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在从人受试者的皮肤除去所述系统(例如贴剂)后，在小于10小时内，优选地在小于8小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为80pg/ml的80至125％。优选地，例如，当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，在0.5至10小时，更优选地0.75至8小时并且甚至更优选地1至6小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为80pg/ml的80至125％。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，例如，当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在从人受试者的皮肤除去所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为50pg/ml的80至125％。优选地，例如，当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，在0.75至12小时，更优选地1至10小时并且甚至更优选地1.5至8小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为50pg/ml的80至125％。
在本发明另一个优选的系统中，例如，当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在从人受试者的皮肤除去所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为40pg/ml的80至125％。优选地，例如，当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，在1至12小时，更优选地1.5至10小时并且甚至更优选地2至8小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为40pg/ml的80至125％。
本发明的经皮递送系统(例如贴剂)优选地在延长的一段时间内维持相对高的(R)-二氢埃托啡的平均血浆浓度。这是有利的，因为这意味着可以在延长的一段时间内(例如长达168小时)提供疼痛缓解。因此，在本发明的其他优选的系统中，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在达到Cmax后至少72小时，优选地至少84小时并且更优选地至少96小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少50％。优选地，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少50％持续72至168小时，更优选地84至156小时，并且甚至更优选地96至144小时。
在本发明的另一些优选的系统(例如贴剂)中，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后至少96小时，优选地至少108小时并且更优选地至少125小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少40％。优选地，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少40％持续96至168小时，更优选地108至156小时，并且甚至更优选地120至156小时。
在本发明的另一些优选的系统(例如贴剂)中，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统(例如贴剂)施用至人受试者的皮肤后至少144小时，更优选地至少156小时并且甚至更优选地至少168小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少25％。优选地，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少25％持续144至216小时，更优选地156至204小时，并且甚至更优选地168至192小时。
在本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)中，在达到Cmax后至少72小时，优选地至少84小时并且更优选地至少96小时(例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时)并且优选地当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少50pg/ml。优选地，例如，当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少50pg/ml持续72至168小时，更优选地84至156小时，并且甚至更优选地96至144小时(例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时)。
相对于尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，本发明优选的系统(例如贴剂)实现的剂量调节的Cmax为约200pg/ml的80至125％。这意味着，例如，两个各自包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的具有相同尺寸的贴剂实现大约400pg/ml(例如约360pg/ml)的Cmax，即是200pg/ml的两倍。
相对于尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂，例如，当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，本发明的其他优选的系统(例如贴剂)实现的剂量调节的AUCt为16210pg.h/ml的80至125％。这意味着，例如，具有相同尺寸并且包含3.125mg的(R)-二氢埃托啡的1/2贴剂实现大约8105pg.h/ml的AUCt。
本发明的其他优选的系统(例如贴剂)具有30至70小时并且更优选地35至50小时的平均tmax。
当将尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂施用至人受试者的皮肤时，本发明的另一些优选的系统(例如贴剂)在168小时的时间期间实现5至15pg/h、更优选地6至12pg/h并且甚至更优选地7至10pg/h的(R)-二氢埃托啡的平均体内通量率。
本发明的经皮系统(例如贴剂)优选地包含含有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及聚(甲基)丙烯酸酯的含药层；以及背衬层。在使用中，含药层与皮肤接触，而背衬层远离皮肤。
本发明的优选的经皮系统(例如贴剂)还包含可除去或可拆下的释放内衬。当存在时，释放内衬存在于含药层上与背衬层相反的一侧。在使用经皮系统(例如贴剂)前将释放内衬除去或拆下，以暴露含药层的表面用以与皮肤接触。本发明的优选的经皮系统(例如贴剂)是自粘附的。因此，当将释放内衬除去并且将所述系统(例如贴剂)施用至患者皮肤时，贴剂保持粘附于其上，而不需要任何单独的附着机构，例如缠带或绑结。
本发明的经皮系统(例如贴剂)可以是粘合剂分散型(drug in adhesive)贴剂或基质贴剂。优选地，经皮贴剂是粘合剂分散型贴剂，如单层或多层粘合剂分散型贴剂。单层粘合剂分散型贴剂是最优选的。优选地，粘合剂分散型层是连续的。特别优选地，粘合剂分散型层不含任何通道。本发明的经皮系统(例如贴剂)可以包含2、3、4或5层。优选的系统(例如贴剂)包含3或5层，并且尤其优选3层。
本发明的优选的经皮系统(例如贴剂)具有包含(例如由其组成)以下各层的结构A，B，C或D，其中各层以指定的数字顺序存在：
(A)(i)背衬层；
(ii)含药层，其包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯；以及
(iii)任选地，释放内衬。
(B)(i)背衬层；
(ii)包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的第一含药层；
(iii)分隔层；
(iv)包含药物的第二含药层；和
(v)任选地，释放内衬。
(C)(i)背衬层；
(ii)粘合剂层；
(iii)分隔层；
(iv)包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的含药层；和
(v)任选地，释放内衬。
(D)(i)背衬层；
(ii)包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的含药层；
(iii)分隔层；
(iv)粘合剂层；和
(v)任选地，释放内衬。
在具有结构(A)、(B)或(D)的经皮系统(例如贴剂)中，各层优选地是平面的。在具有结构(C)的经皮系统(例如贴剂)中，背衬层、分隔层、含药层和释放内衬(如果存在)优选地是平面的。存在于结构(C)中的粘合剂层优选是非平面的。优选地，粘合剂层与释放内衬一起，包围分隔层和含药层，即分隔层和含药层被囊封或包封。
本发明特别优选的经皮系统(例如贴剂)是具有结构(A)、(B)或(C)，更优选地(A)或(C)并且甚至更优选地(A)的那些。优选的经皮系统(例如贴剂)包含释放内衬。优选的经皮贴剂不包含不利剂层。
本发明的经皮系统(例如贴剂)的含药层包含(R)-二氢埃托啡。(R)-二氢埃托啡可以游离碱或药用盐的形式存在。不论是作为游离碱存在还是作为药用盐存在，(R)-二氢埃托啡都可以无水形式或以水合物形式存在。
优选的盐是保持(R)-二氢埃托啡的生物学有效性和性质并且由合适的无毒有机酸或无机酸形成的那些。酸加成盐是优选的。盐的代表性实例包括来源于无机酸的那些，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸；以及来源于有机酸的那些，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸和三氟乙酸。将化合物改变成盐是化学家公知的用于获得化合物的提高的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。
特别优选地，含药层包含游离碱形式的(R)-二氢埃托啡。
本发明的经皮系统(例如贴剂)的含药层可以包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物作为唯一的活性成分。备选地，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物可以与另一种活性成分组合存在。然而，更优选地，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物是存在于含药层中的唯一的活性成分。甚至更优选地，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物是存在于所述系统(例如贴剂)中的唯一的活性成分。特别优选地，所述贴剂不包含不利剂。
含药层优选地包含粘合剂，并且更优选压敏粘合剂。压敏粘合剂的存在使得所述系统(例如贴剂)能够粘附至患者皮肤。在本发明优选的系统(例如贴剂)中，不需要与含药层分开的粘合剂层。相反，优选地，将粘合剂和药物都掺合到含药层中。这简化了系统(例如贴剂)的设计和优化。
在本发明优选的实施方案中，含药层包含聚(甲基)丙烯酸酯。聚(甲基)丙烯酸酯可以是粘合剂和/或基质聚合物。优选地，聚(甲基)丙烯酸酯是粘合剂。
优选地，聚(甲基)丙烯酸酯是共聚物。优选的共聚物包含至少两个(甲基)丙烯酸烷基酯单体。例如，所述共聚物可以包含至少两个丙烯酸烷基酯单体，至少两个甲基丙烯酸烷基酯单体，或可以包含至少一个丙烯酸烷基酯单体和至少一个甲基丙烯酸烷基酯单体。
在本发明的含药层中存在的优选的聚(甲基)丙烯酸酯中，(甲基)丙烯酸烷基酯单体在烷基中包含1至12个碳原子。优选地，(甲基)丙烯酸烷基酯单体选自丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，丙烯酸戊酯，丙烯酸己酯，2-乙基己基丙烯酸酯，丙烯酸辛酯，丙烯酸异辛酯，丙烯酸癸酯，丙烯酸十二烷酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸戊酯，甲基丙烯酸己酯，2-乙基己基甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸辛酯，甲基丙烯酸异辛酯，甲基丙烯酸癸酯，甲基丙烯酸十二烷酯，及它们的异构体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含其他单体。例如，聚(甲基)丙烯酸酯可以包含一个或多个乙烯酯单体，例如乙酸乙烯酯。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含乙烯酯单体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含一个或多个功能化单体。优选的功能化单体是羧基和羟基功能化单体。优选的羧基功能化单体包含3至6个碳原子。合适的羧基功能化单体的代表性实例包括丙烯酸，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸，衣康酸，马来酸，马来酸酐和β-羧乙基丙烯酸酯。合适的羟基功能化单体的代表性实例包括丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟丙酯，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟丙酯。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含功能化单体，例如羧基或羟基功能化单体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含可交联单体。合适的单体的代表性实例包括甲基丙烯酸缩水甘油酯，烯丙基缩水甘油基醚和己二醇二(甲基)丙烯酸酯。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含可交联单体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含含氮单体并且优选N-取代的丙烯酰胺(acryamide)或甲基丙烯酰胺单体。合适的单体的代表性实例包括N-乙烯基吡咯烷，N-乙烯基己内酰胺，N-叔辛基丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺，二丙酮丙烯酰胺，N-叔丁基丙烯酰胺，N-异丙基丙烯酰胺，N-乙烯基乙酰胺和/或N-乙烯基甲酰胺。聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含含胺的单体，例如2-(二乙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯。含胺的单体给予粘合剂功能性。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含含氮的单体。
可存在于聚(甲基)丙烯酸酯中的其他共聚单体包括苯乙烯和腈类，例如丙烯腈和氰基乙基丙烯酸酯。此种共聚单体可以被结合到聚合物中以控制其玻璃转化温度。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含苯乙烯或腈单体。
存在于含药层中的优选的聚(甲基)丙烯酸酯包含40-100摩尔％的丙烯酸烷基酯单体和甲基丙烯酸烷基酯单体以及0至60摩尔％的另一种单体，更优选70-100摩尔％的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯单体以及0至30摩尔％的另一种单体，并且甚至更优选90-100摩尔％的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯单体以及0至10摩尔％的另一种单体。更优选地，聚(甲基)丙烯酸酯由丙烯酸烷基酯单体和/或甲基丙烯酸烷基酯单体组成。已经发现，这产生最稳定的系统(例如贴剂)。
适用于本发明中的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯共聚物可以Duro-Tak的商品名购自Henkel。这些包括，例如：Duro-Tak 87-900A，87-9301，87-4098和87-9088，在有机溶剂(乙酸乙酯)中供应并且不具有羟基或羧基官能团的丙烯酸酯聚合物；Duro-Tak 87-202A和387-2510/87-2510，在有机溶剂(乙酸乙酯)中供应的丙烯酸酯聚合物，都具有-OH官能团；Duro-Tak 87-208A，387-2287/87-2287和87-4287，在有机溶剂(乙酸乙酯)溶液中供应的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物，都具有-OH官能团；以及Duro-Tak 387-2516/87-2516和387-2525/87-2525，在有机溶剂溶液中供应的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物，都具有-OH官能团。特别优选的共聚物列在下表中。
当在含药层中与聚(甲基)丙烯酸酯混合时，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物显示显著的物理稳定性，和与包含苯乙烯-异丁烯-苯乙烯和聚异丁烯的含药层相比显著提高的稳定性。因此，当与聚(甲基)丙烯酸酯一起存在时，即使在极其强迫性的条件下，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物也不显示结晶的趋势。当聚(甲基)丙烯酸酯由丙烯酸烷基酯单体和/或甲基丙烯酸烷基酯单体组成时，尤其是这种情形。
本发明的含药层任选地包含第二聚合物。其他聚合物的代表性实例包括硅酮聚合物如聚二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷以及橡胶聚合物如聚异丁烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯是存在于含药层中的唯一的聚合物。这是有利的，因为其产生具有最长存储能力的系统(例如贴剂)。
本发明的含药层还可以包含渗透增强剂。因此，在一些实施方案中，含药层还包含皮肤渗透增强剂。渗透增强剂优选是C1-20一元醇或多元醇，C2-20脂肪酸，C2-20脂肪酸和C1-20一元醇或多元醇的酯，脲，吡咯烷衍生物，环状单萜，1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，环糊精或巯基乙酸钙。
渗透增强剂的代表性实例包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，庚醇，辛醇(octylalcohol)，辛醇(capryl alcohol)，壬醇，癸醇，十一醇，月桂醇，十三醇，肉豆蔻醇，十五醇，鲸蜡醇，十六醇，十七醇，硬脂醇，油醇，十九醇，花生醇，乙二醇，丙二醇，1，3丁二醇，甘油，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸(pelagonic acid)，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，酞酸，乳酸肉豆蔻酯，乳酸十六烷基酯，乳酸月桂酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，脲，硫脲，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，5-甲基-2-吡咯烷酮，1，5-二甲基吡咯烷酮，1-乙基吡咯烷酮，甲醇，柠檬烯和α-萜烯醇。渗透增强剂的另外的实例包括油酸，三醋精，乙酰丙酸，十二醇和乙酸月桂酯。
优选地渗透增强剂选自油酸，油醇，三醋精，乙酰丙酸，十二醇和乙酸月桂酯。特别优选地，渗透增强剂选自油酸，油醇和三醋精。已发现这些增强剂增加(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的通量，并且还提供即使在强制性条件下仍稳定的系统(例如贴剂)。可以使用超过一种渗透增强剂的混合物。例如，可以使用以下中的两种以上的混合物：油酸，油醇，三醋精，乙酰丙酸，十二醇和乙酸月桂酯。在特别的实施方案中，当使用混合物时，使用选自油酸、油醇和三醋精的两种以上的增强剂。
在更优选的实施方案中，含药层不包含渗透增强剂。
含药层可以任选地包含渗透-维持剂。优选地渗透维持剂是C12-32烃，C12-32醇，二醇，C6-32脂肪酸，C6-32脂肪酸酯，植物油，动物油，橡胶，聚氨基甲酸酯，硅酮树脂，水溶性聚合物化合物，纤维素，尿素，环糊精，增稠剂，粘土，胶凝剂，助悬剂和乳化剂。
渗透-维持剂的代表性实例包括作为多种烃的混合物的液体石蜡，支链石蜡，固体石蜡，白凡士林，月桂醇，十三醇，肉豆蔻醇，十五醇，鲸蜡醇，十六醇，十七醇，硬脂醇，油醇，十九醇，花生醇，丝氨醇，蜂蜡醇，乙二醇，丙二醇，亚丙基二醇，1，3-丁二醇，聚乙二醇以及通过将低聚合度的聚乙二醇如Macrogol 400(商品名)与高聚合度的聚乙二醇如Macrogol4000(商品名)以合适比例混合获得的混合物，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，十五酸，棕榈酸，十七酸，硬脂酸，油酸，十九酸，花生四烯酸，亚油酸，亚麻酸，二十二酸，木蜡酸，蜡酸，二十七酸，montanoic acid，蜂花酸，漆蜡酸，反油酸，顺芜酸，棕榈酸肉豆蔻酯，硬脂酸肉豆蔻酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，木蜡酸丝氨酯，蜡酸漆蜡酯，漆蜡酸漆蜡酯，动物来源的天然蜡(例如蜂蜡，鲸蜡或陶瓷蜡(ceramic wax))，来源于植物的天然蜡(例如加拿巴蜡，小烛树蜡)，单月桂酸甘油酯，单肉豆蔻硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，单油酸甘油酯，二月桂酸甘油酯，二肉豆蔻酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，蓖麻油，橄榄油，大豆油，芝麻油，杏仁油，红花油，棉籽油，松节油，氢化植物油，貂油，卵黄油，角鲨烷，角鲨烯，羊毛脂衍生物，天然橡胶，SBS丁基橡胶，聚异丁烯，聚乙烯醇醚，聚氨基甲酸酯，聚酰胺，亚乙基-乙烯乙酸酯共聚物，二甲基聚硅氧烷，聚异戊二烯橡胶，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯丁二烯橡胶，聚异丁烯，丁烯橡胶，聚丙烯酸或其盐，丙烯酸酯-丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡啶，羟丙基纤维素及其交联形式，藻酸钠，阿拉伯树胶，果胶，黄蓍胶，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基淀粉，膨润土和硅酸镁铝HV。
然而，优选地，含药层不包含渗透维持剂。特别优选地，含药层不包含如上所述的渗透维持剂。这是本发明的系统(例如贴剂)的优点。其使系统(例如贴剂)组分间的相容性问题最小化并且简化了其设计和优化。
本发明的含药层还可以包含其他常规赋形剂，例如增粘剂，pH调节剂，填充剂，软化剂，抗氧化剂和粘度调节剂。基于含药层的总重量，此种另外的赋形剂优选地以小于30重量％的量添加，更优选地以小于20重量％的量添加，并且甚至更优选地以小于10重量％的量添加。
如果存在于含药层中的粘合剂在施用所述系统的温度范围内不显示其粘合剂性质，则优选添加增粘剂。合适的增粘剂包括萜系树脂或石油系树脂如脂环饱和烃树脂。增粘剂的软化点优选为60-160℃。然而，优选地，含药层不包含增粘剂。
含药层的pH优选为6-8，并且更优选为7-7.8。当含药层的pH低于6时，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的经皮吸收将趋于下降。当含药层的pH高于8时，皮肤刺激的风险趋于增加。可以例如通过以下方式测量含药层的pH：将实际面积为3.48cm2的已将可去除的释放内衬除去的系统(例如贴剂)的样品置于20ml小瓶中，并向小瓶中加入20ml纯水，以150rpm将小瓶搅拌3天，并且使用pH计测量获得的液体。如果pH在上述范围外，可以使用pH调节剂来改变pH。合适的pH调节剂包括有机酸或无机酸，有机酸或无机酸金属盐，金属氢氧化物和金属氧化物。碱金属和碱土金属可被用作用于有机酸或无机酸盐的金属。pH调节剂的一些具体实例为乳酸钠，乙酸钠，氢氧化钠，或乙酸盐和乙酸的组合。然而，优选地，含药层不包含pH调节剂。
可包含在本发明的含药层中的合适的填充剂的实例包括胶体二氧化硅，膨润土和乳糖。然而，优选地，含药层不包含填充剂。
软化剂可包含在含药层中。合适的软化剂的代表性实例包括液体石蜡，液体聚丁烯，液体异戊二烯，角鲨烷和角鲨烯或极性油，包括植物油(例如，氢化蓖麻油，棉籽油，棕榈油和椰子油)。然而，优选地，含药层不包含软化剂。
抗氧化剂可以存在于含药层中以最小化(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和/或粘合剂的降解。可以采用常规的抗氧化剂，例如生育酚，丁羟茴醚，抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯。然而，优选地，含药层不包含抗氧化剂。
可存在于含药层中的合适的粘度调节剂的实例包括纤维素衍生物和天然或合成的胶质，如瓜尔胶和黄蓍胶。然而，优选地，含药层不包含粘度调节剂。
在本发明优选的系统(例如贴剂)中，含药层是无水的，即基本上不含水。优选地，基于含药层的总重量，含药层的水含量不超过10％。
特别优选地，含药层由(R)-二氢埃托啡、聚(甲基)丙烯酸酯和任选地渗透增强剂组成。
优选地，基于含药层组分的干重，含药层包含1至10重量％、并且更优选地3至7.5重量％、并且甚至更优选地4至6重量％的二氢埃托啡或其盐或水合物。优选地，基于含药层组分的干重，含药层包含70至99重量％的聚(甲基)丙烯酸酯，更优选地90至97.5重量％、并且甚至更优选地92.5至95.5重量％的聚(甲基)丙烯酸酯。优选地，基于含药层组分的干重，含药层包含0至15重量％并且更优选地5至10重量％的渗透增强剂。
优选地，对于(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及系统(例如贴剂)中存在的任何其他活性剂，背衬层是不可渗透的。优选地，背衬层是闭塞的。背衬层优选地充当保护罩，并且还可以提供支撑功能。优选地，背衬层是柔性的，以致其可以适应患者的运动而不破裂。优选地，背衬层被施加于含药层的一侧。
背衬层可以由多种不同材料形成，所述材料包括薄膜，织物，泡沫板，微孔板，纺织织物，箔或前述的层压结构。然而，优选地，背衬层是薄膜，例如聚合物薄膜。特别优选的背衬层包含聚烯烃(例如高和低密度聚乙烯，聚丙烯)，氟聚合物(例如聚四氟乙烯)，尼龙，纤维素衍生物，亚乙基-乙烯乙酸酯，乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酯(例如聚乙烯酞酸酯，聚乙烯对苯二酸酯，聚丁烯对苯二酸酯或聚乙烯萘二甲酸酯)，金属箔(例如铝)和前述的层压结构。
优选的背衬层是层压结构。层压结构通常是优选的，因为可能将具有不同性质的材料组合以提供具有有吸引力的性质平衡的层压结构。特别优选的层压结构包含聚烯烃、聚酯和金属。
合适的背衬层可购自许多供应商，例如3M。Scotchpak 9738是优选的背衬层的实例。
本发明的优选的系统(例如贴剂)还包含可去除的释放内衬。在将系统(例如贴剂)施用至人受试者(例如患者)前，将可去除的释放内衬除去。可去除的层优选地被布置在含药层上与背衬层相对的一侧。
释放内衬优选地包含聚烯烃(例如高和低密度聚乙烯，聚丙烯)，氟聚合物(例如聚四氟乙烯)，尼龙，纤维素衍生物，亚乙基-乙烯乙酸酯，乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酯(例如聚乙烯酞酸酯，聚乙烯对苯二酸酯，聚丁烯对苯二酸酯或聚乙烯萘二甲酸酯)和前述的层压结构。优选地，释放内衬包含硅酮、氟聚合物或它们的混合物。
一些优选的释放内衬包含聚酯，特别是聚乙烯对苯二酸酯。其他优选的释放内衬包含硅酮和/或氟聚合物(例如Teflon)涂层，特别优选地在释放内衬与含药层接触的那一侧。例如，涂层可以被设置在如上所述的释放内衬上。硅酮或氟聚合物涂层使得释放内衬能够被容易地去除而不破坏其附着的含药层。
合适的释放内衬可购自许多供应商，例如Loparex和3M。Loparex Primeliner FL2000和Scotchpak 1022释放内衬是优选的释放内衬的实例。
当存在单独的粘合剂层时，其优选地包含压敏粘合剂。优选的压敏粘合剂选自苯乙烯系嵌段共聚物，聚乙烯乙酸酯，聚(异)丁烯，天然和合成橡胶，聚氨基甲酸酯，聚异戊二烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。甚至更优选地，压敏粘合剂选自苯乙烯系嵌段共聚物，聚异丁烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯，并且更优选地是有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。聚(甲基)丙烯酸酯是尤其优选的。优选地，该层中存在的粘合剂与含药层中的相同。
苯乙烯系嵌段共聚物的代表性实例包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-乙烯/丁烯-嵌段共聚物和苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物。苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物是特别优选的。合适的苯乙烯系嵌段共聚物是可商购的，例如，购自Henkel。Duro Tak 87-6911是合适的苯乙烯系嵌段共聚物的实例。
聚丁烯可以包含聚丁烯和/或聚异丁烯。聚异丁烯是优选的。合适的聚异丁烯聚合物是可商购的，例如，购自Henkel。Duro Tak 87-618A是合适的聚异丁烯的实例。
适用于本发明的有机聚硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷和聚二甲基二苯基硅氧烷。合适的有机聚硅氧烷可购自Dow Corning Corporation，商品名为BIO-PSA。BIO-PSA 7-4302是特别优选的。
优选的聚(甲基)丙烯酸酯是以上关于含药层描述的那些。
当存在时，分隔层优选地包含对于(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及系统(例如贴剂)中存在的任何其他活性成分成分来说不可渗透的聚合物。特别优选的分隔层包含聚烯烃(例如高和低密度聚乙烯，聚丙烯)，氟聚合物(例如聚四氟乙烯)，尼龙，纤维素衍生物，亚乙基-乙烯乙酸酯，乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酯(例如聚乙烯酞酸酯，聚乙烯对苯二酸酯，聚丁烯对苯二酸酯或聚乙烯萘二甲酸酯)和前述的层压结构。
含药层的厚度优选为20-150微米，更优选为30至120微米，并且甚至更优选为40-100微米。小于20微米的含药层厚度将倾向于导致透过皮肤的药物通量不足够，而大于150微米的厚度将使系统(例如贴剂)太厚而不吸引人们佩戴和使用。
背衬层可以是提供所需的保护和支持功能的任何适当的厚度。理想的材料和厚度对于本领域技术人员是显然的，并且可以为40至70微米。类似地，可去除的释放内衬可以是在施用前将给粘合剂层提供必要保护的任何适当的厚度。理想的材料和厚度对于本领域技术人员是显然的，并且可以为80至120微米。本领域技术人员将容易确定存在于经皮系统(例如贴剂)中的任何分隔层和/或粘合剂层的合适的厚度。
系统(例如贴剂)的总厚度优选为100至350微米，更优选为150至300微米，并且甚至更优选为200至250微米。
本发明的优选的经皮系统(例如贴剂)具有的皮肤接触表面积为2至64cm2，更优选为4至64cm2，并且甚至更优选为6.25至36cm2。所述系统(例如贴剂)可以被制成任何形状，例如方形，矩形，圆形或椭圆形。所述系统(例如贴剂)也可以具有非几何形状。
在本发明的优选的经皮系统(例如贴剂)中，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的浓度为0.01至0.50mg/cm2，更优选为0.1至0.45mg/cm2，并且甚至更优选为0.2至0.4mg/cm2。在另一些优选的经皮系统(例如贴剂)中，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的浓度为0.5至12mg/系统(例如贴剂)，更优选为1至10mg/系统(例如贴剂)，并且甚至更优选为2至8mg/系统(例如贴剂)。
本发明的经皮系统(例如贴剂)优选是3至7日系统(例如贴剂)。这意味着，在需要将所述系统(例如贴剂)除去并且安装新系统(例如贴剂)前，所述系统(例如贴剂)可以递送治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物持续3-7天。优选地，本发明的系统(例如贴剂)是7日系统(例如贴剂)。此种系统(例如贴剂)是非常理想的，因为患者仅需要每周一次地更新他们的系统(例如贴剂)。因此，优选的系统(例如贴剂)，例如，当施用于患者皮肤时，提供治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物持续至少72小时，并且更优选地72-168小时。
当在Franz细胞中使用切皮的人皮肤测试时，在22至72小时的时间里，本发明的优选的系统(例如贴剂)具有的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的稳态体外通量率为0.3至0.9μg/cm2/h，更优选为0.5至0.9μg/cm2/h，并且甚至更优选为0.7至0.9μg/cm2/h(例如，如实施例中确定的)。当在Franz细胞中使用切皮的人皮肤测试时，在22至72小时的时间里，本发明的特别优选的系统(例如贴剂)包含6.25mg(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，并且其具有的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的稳态体外通量率为0.3至0.9μg/cm2/h，更优选为0.5至0.9μg/cm2/h，并且甚至更优选为0.7至0.9μg/cm2/h(例如，如实施例中确定的)。
本发明的优选的系统(例如贴剂)存储稳定。优选地，本发明的系统(例如贴剂)是物理稳定的。优选地，本发明的系统(例如贴剂)是化学稳定的。
缺少物理稳定性可以表现为发生可以利用显微镜观察到的含药层中(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的结晶。此种结晶是非所需的，因为在形成后，晶体极其不可能重新溶解在基质中。此外，当(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物为晶体形式时，其无法透过皮肤递送。
本发明的优选的系统(例如贴剂)是稳定的，表现为在25℃和60％相对湿度在密封系统中储存至少1周(更优选地2周，并且甚至更优选地4周)期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的系统(例如贴剂)可以稳定达例如52周。
本发明的优选的系统(例如贴剂)是稳定的，表现为在40℃和75％相对湿度在密封系统中储存至少1周(更优选地2周，并且甚至更优选地4周)期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的系统(例如贴剂)可以稳定达例如52周。
本发明的优选的系统(例如贴剂)是稳定的，表现为在40℃和75％相对湿度在开放系统中储存至少1周(更优选地2周，并且甚至更优选地4周)期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的系统(例如如贴剂)可以稳定达例如52周。
本发明的另一个优选的系统(例如贴剂)是稳定的，表现为在6-8℃在密封系统中储存至少1周(更优选地2周，并且甚至更优选地4周)期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的系统(例如贴剂)可以稳定达例如52周。
本发明的优选的系统(例如贴剂)是稳定的，表现为在60℃在密封系统中储存至少6天期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的系统(例如贴剂)可以稳定达例如30天。
本发明的优选的系统(例如贴剂)粘附至人皮肤达至少72小时，更优选地至少120小时，并且甚至更优选地至少168小时。例如，所述系统(例如贴剂)可以粘附至人皮肤达72至336小时，更优选地96至240小时，并且甚至更优选地120至168小时。
系统(例如贴剂)的粘附也可以通过使用Zwick/Roell机器测量其自不锈钢表面的抗剥强度来测试，如实施例中所述。在其含药层中包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的本发明的系统(例如贴剂)的抗剥强度可以相比于含药层中缺少(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的相同系统(例如贴剂)。这使得能够确定(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物对含药层的粘着性的相对影响。本发明的优选的系统(例如贴剂)具有的抗剥强度为在其含药层中不存在(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的相同系统的±30％，更优选为±25％，并且甚至更优选为±10％。
在本发明的另一个实施方案中，经皮系统(例如贴剂)包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，和压敏粘合剂；以及
背衬层；
其中所述系统(例如贴剂)为3至7日系统(例如贴剂)。
在本发明的另一个实施方案中，，经皮系统(例如贴剂)包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，和压敏粘合剂；以及
背衬层；
其中所述系统(例如贴剂)(例如，当施用于患者皮肤时)提供治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物持续至少72小时。
在本发明的另一个实施方案中，经皮系统(例如贴剂)包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，和压敏粘合剂；以及
背衬层；
其中在60℃在密封系统中储存至少1周期间，在含药层中不发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
在这些系统(例如贴剂)中，压敏粘合剂优选为聚合物，并且更优选为选自以下的聚合物：苯乙烯系嵌段共聚物，聚乙烯乙酸酯，聚(异)丁烯，天然和合成橡胶，聚氨基甲酸酯，聚异戊二烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。甚至更优选地，压敏粘合剂选自苯乙烯系嵌段共聚物，聚异丁烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯，并且更优选为有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。聚(甲基)丙烯酸酯是尤其优选的。
合适的粘合剂的代表性实例是以上描述的那些。
本发明的系统(例如贴剂)可以使用常规方法制备。例如，所述系统(例如如贴剂)可以通过以下方式制备：用(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂(例如聚(甲基)丙烯酸酯)在溶剂中的溶液涂覆背衬层，自涂层除去溶剂以形成含药层并且在其上布置释放内衬。在备选的方法中，所述系统(例如贴剂)通过以下方式制备：用(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂(例如聚(甲基)丙烯酸酯)在溶剂中的溶液涂覆释放内衬，自涂层除去溶剂以形成含药层并且在其上布置背衬层。优选的方法还包括以下步骤：将所得的多层结构切割成所需的尺寸和/或形状。优选用于制备(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的溶液的溶剂包括乙酸乙酯，己烷，庚烷，乙酰丙酮，甲苯，异丙醇，甲醇及它们的混合物。乙酸乙酯是特别优选的溶剂。优选的用于除去涂覆的含药层中的溶剂的干燥条件为在60至120℃持续例如5至30分钟。
本发明的系统(例如贴剂)可以用于药物并且特别是用于治疗疼痛。用于治疗有此需要的患者的疼痛的方法包括：将如前文所述的系统(例如贴剂)施用至受试者。所述系统(例如贴剂)经皮递送治疗量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，透过皮肤到达血流。优选地，施用所述系统(例如贴剂)持续至少72小时。
发明详述
参考图1a，其显示可以被置于患者皮肤上的本发明的经皮贴剂。贴剂1是具有两层的层压结构。上部背衬层2，其对(R)-二氢埃托啡是不可渗透的，药物层3，其包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯。背衬层2限定贴剂的上部并且充当药物层3的保护罩。
参考图1b，其显示处于适于包装和储存的形式的本发明的经皮贴剂。贴剂10是具有三层的层压结构。上部背衬层2，包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及聚(甲基)丙烯酸酯粘合剂的药物层3，以及可去除的释放内衬4。在使用前，将可去除的释放内衬4除去以暴露包含粘合剂的药物层3。将此施用至患者皮肤。
图2a，2b和2c各自显示处于适于包装和储存的形式的备选的贴剂结构。
图2a显示另一个包含单个药物层的经皮贴剂。然而，相比于图1b中的贴剂，所述贴剂包含额外的粘合剂层6和分隔层5。分隔层5被制备在含药层3的上部，并且粘合剂层6被制备成围绕所得的结构。因此，粘合剂层6与释放内衬4一起包封或囊封含药层3和分隔层5。背衬层2被制备在粘合剂层6的上部。释放内衬4接触含药层3和环绕含药层的粘合剂层6的下侧。在该布置中，含药层可以包含例如药物溶液的储库(reservoir)。在此种情况中，通常存在膜7，在使用中，药物通过膜7达到皮肤。
图2b显示包含多个药物层的贴剂。因此，所述贴剂包含上部背衬层2，包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯粘合剂的第一药物层6，分隔层(限速膜)5，包含药物和压敏粘合剂的第二含药层3以及释放内衬4。药物可以任选地是(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物。
图2c显示贴剂，所述贴剂包含上部背衬层2，包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的含药层3，分隔层(限速膜)5，粘合剂层6以及释放内衬4。
附图简述
图1a和1b显示本发明的经皮贴剂的示意图；
图2a，2b和2c显示备选的本发明的经皮贴剂的示意图；
图3是(R)-DHE的平均血浆浓度(pg/mi)相对时间(小时)的图；和
图4是(R)-DHE的对数平均血浆浓度(pg/ml)相对时间(小时)的图。
实施例
●制备包含(R)-DHE的经皮贴剂
制备尺寸为25cm2并且载有0.25mg(R)-DHE/cm2(总药物载量6.25mg/贴剂)的贴剂。
将(R)-DHE称重，得到计算的在干燥的贴剂基质DURO-TAK 87-9301(来自Henkel)中的4.5％药物载量(R)-DHE并溶于乙酸乙酯中。将基质溶剂系统用磁力搅拌器搅拌30分钟以产生均质混合物。在混合后，手工将药物/聚合物混合物在释放内衬(Loparex Primeliner FL 2000)上流延成型(casting)。利用具有可变宽度的流延刮刀(casting knife)进行流延成型以实现55g/m2的目标干燥区域重量基质。然后将流延膜(cast)在室温干燥10分钟，转移至对流加热炉并且在70℃干燥15分钟并在100℃干燥5分钟。最后利用封闭衬背Scotchpak 9738对干燥的流延膜进行手工层压，并且用切割模具从所述层压结构中切出贴剂。
●评估经皮递送的(R)-DHE的药代动力学特征曲线
研究的目的为：
●表征作为7日经皮递送系统制剂(R-DHE TDS)的(R)-二氢埃托啡的PK特征曲线。
●评估不同剂量的R-DHE TDS的PK剂量比例性。
总体研究设计和计划
该研究为开放标签、剂量增长、单周期、单剂量的初步研究，其中受试者接受在纳曲酮覆盖下的R-DHE TDS。六个6名受试者的组接受在7日贴剂制剂中的R-DHE(R-DHE TDS)。由来自参比研究的血浆水平评估确定R-DHE TDS的建议的剂量水平。
在完成各剂量水平时进行PK和安全性数据的回顾以确定下个受试者组的剂量增加。将R-DHE TDS的1/4，1/2，1，2，4和6个贴剂的计划的剂量水平用于7日佩戴。最大剂量水平为6个R-DHE贴剂。
从研究性医学产品(IMP)施用前一天的报到(第-1天)起直至在贴剂施用后192小时完成用药后评估(药代动力学和安全性测量)(第9天)，受试者被限制在研究单位。受试者在204和216小时(第9天晚上和第10天早上)回到研究单位以进行最后的用药后评估。
通过记录自发报告的不利事件、临床实验室结果、生命体征、身体检查、脉搏血氧测定法(SpO2)、问卷、贴剂佩戴观察的持续时间以及12-lead ECG来评估安全性。
在受试者中止(在第8天去除贴剂前)的情况下，在可能的情况下，受试者留在研究单位中达贴剂去除后24小时，并且在这段时间里进行计划的PK和安全性测量。
自贴剂去除起7天，所有受试者回到研究单位进行研究后医学随访。
仅接受纳曲酮而不接受IMP的受试者(即替补受试者，或在IMP施用前中止和被替换的受试者)在从研究单位离开之前具有研究后医学。
适应证和选择标准
健康男性，18-45岁(包括端点)，没有由医疗史、身体检查、生命体征、实验室测试和ECG确定的明显的异常发现，并且其初级护理医师确认在过去的12个月内在他们的医疗史中没有什么将使其被排除在临床研究之外。
药代动力学样品收集
收集血液样品如下：
用药前以及在贴剂施用后0.5，1，1.5，2，3，4，5，6，8，12，16，24，36，48，60，72，84，96，108，120，144，168小时以及贴剂去除后1，4，8，12，24，36和48小时(每个用药期30个样品)。自受试者取得约180mL血液(6mL，30种情况)用于PK测量。在第8日去除贴剂前受试者中止的情况中，在可能的情况下，受试者留在研究单位中达贴剂去除后24小时，并且在此期间尽可能接近贴剂去除后计划的时间点收集血液样品。
将静脉血样品(各6mL)吸入含K2EDTA抗凝剂的管中。在收集的30分钟内将样品离心。在离心(1500G，4℃，15分钟)后，将血浆经由移液管转移至2个标记的聚丙烯管中，并且在收集的一小时内储藏于-20℃。
在剂量增长期间进行性地分析和回顾PK数据以评估血浆浓度水平并为剂量增长决定提供额外的信息。
药代动力学参数
分析(R)-二氢埃托啡的血浆浓度以确定以下的PK参数：
AUCt，AUCt/D，AUCINF，AUCINF/D，Cmax，Cmax/D，tmax，LambdaZ，t1/2Z，Ctau，Ctau/D和通量(其中D＝针对剂量进行调节的。对于该研究，剂量被限定为标称贴剂含量，即6.25mg/整个贴剂)。通量使用残留贴剂含量计算。通量被描述为药物从贴剂转移到体循环的速率，并且被评估为药物的施用前的标称量与(研究后的)残余量之间的差值除以以小时计的贴剂佩戴的实际时间。也报告在除去贴剂后立即记录的血浆浓度(Ctau，Ctau/D)。
使用对数-线性梯形法计算自用药时至最终观察到的血浆浓度的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCt)。如果可能，使用被确定为在终点对数-线性期中的那些点来估计末期速率常数(LambdaZ)。由ln 2与LambdaZ之比来确定半衰期(t1/2Z)。最后测量的点和无穷之间的血浆浓度-时间曲线下面积由最终观察到的血浆浓度(Clast)与LambdaZ之比来计算。将此与AUCt相加从而产生给药和无穷的时间之间的血浆浓度-时间曲线下面积(AUCINF)。
对于血浆浓度数据的非区室性分析，使用Phoenix WinNonlin，6.2版本以上，使用实际的样品时间，来进行所有的药代动力学计算。在统计分析期间计算剂量调节的参数。使用实际流逝的时间来计算药代动力学参数。如果实际流逝的时间是不可获得的，以标称时间来替代所述时间点。
安全性评估
根据当地法规来进行关于不利事件的收集、分配和上报以及对适当的主管部门、委员会及其他研究者的反应的义务和责任(包括SUSAR报告)。通过记录自发报告的不利事件、临床实验室结果、生命体征、身体检查、脉搏血氧测定法(SpO2)、问卷和12-lead ECG来评估安全性。
研究性药物
将R-DHE TDS贴剂6.25mg(由德国Labtec GmbH制备)施用至上背部。将R-DHE TDS的1/4，1/2，1，2，4和6个贴剂施用7天，连续佩戴。可以基于各组后的安全性和PK数据回顾来调整剂量水平。受试者佩戴的贴剂总数不超过6个贴剂。
非研究性医学产品(NIMP)
纳曲酮盐酸盐片剂50mg(片剂，Bristol-Myers SquibbPharmaceuticals Limited)。自第-1天的晚上(贴剂施用前13小时)起直至在第8天除去R-DHE TDS贴剂后11小时(总计17个时机)每12小时口服施用纳曲酮片剂50mg。如果研究者认为有必要，则可以将剂量增加至2x 50mg。如果受试者中止研究并且贴剂去除是在第8日之前，在除去R-DHE TDS贴剂后的11小时或在受试者离开研究单位之前在由研究者判断为合适的时间施用纳曲酮剂量。
施用方法
贴剂施用：
●减去过多的毛发(不要刮)，用清水清洁位点(不要使用酒精，油，洗液，肥皂或磨皮设备)，并且使皮肤完全干燥。
●切开箔袋(小心地使用剪刀以避免损坏贴剂)，把袋撕开，将贴剂从箔袋中取出。含贴剂的箔袋在施用前立即打开。不要丢弃打开的袋。
●将贴剂内衬(背衬)的一半回折并且抓住另一半，小心不要接触粘合剂。
●施用贴剂至左和/或右上背部，除去内衬。不要丢弃内衬。如果施用贴剂的人不小心碰触了保护性内衬后的粘合剂部分，其用水洗涤受影响的区域。不要使用肥皂、洗液、酒精或其他溶剂，因为这些可能促进药物转移透过皮肤。
●用你的手掌向下按压贴剂30秒，保证接触完全，尤其是边缘附近(不要搓揉)。
●将打开的箔袋和内衬置于单独的干净的塑料袋中，密封并标记以用于储存直至除去贴剂时。如果一次用药施用多个贴剂，则使用单个塑料袋来储存所有含各使用过的贴剂、内衬和袋的个体袋子。
●在完成贴剂施用和材料处理后用清水洗手。
●如果计划的用药方案需要切割贴剂，通过用尺子测量并用铅笔轻轻地标记来合适地划分贴剂(例如成两半)，然后用剪刀切割。在切割后，用无菌抹布擦拭剪刀并在使用后将抹布作为临床废弃物丢弃。将贴剂未使用的部分置于单独的干净的塑料袋中，密封并标记以用于储存。
●如果计划的用药方案需要施用多个贴剂，施用的贴剂不要有重叠。贴剂可以被施用至左和/或右上背部。
●在施用贴剂时，受试者可以淋浴但是必须避免洗涤或揉搓贴剂施用部位。受试者避免淋浴直至贴剂施用后的那天。
贴剂去除：
●在贴剂施用后168小时抽血后，在第8天早上将R-DHE TDS除去。
●在贴剂去除后用无菌抹布擦拭贴剂施用部位处的受试者皮肤以去除任何残留的药物痕迹。皮肤抹布与使用过的贴剂包括在一起用于残留分析。
●在去除后，将各贴剂置于原来的释放内衬上并置于原来的袋中，然后置于单独的干净的塑料袋中，密封并标记。不要折叠贴剂。将使用过的贴剂在研究点在室温保持直至被运至分析实验室用于残留分析。
贴剂粘附：
如果在任何时间贴剂的边缘开始脱离，用合适的皮肤胶带(例如TegadermTM)将所述边缘粘住。记录任何贴剂变松的发生。
伴随治疗
在研究者的监督下，施用和/或继续不被方案所禁止并且被认为对受试者的健康必要的所有药物治疗。对于接受研究治疗的受试者，伴随治疗，包括从知情同意的日期起进行的非处方药物治疗，记录在CRF的伴随治疗部分。治疗期间服用的这些伴随药物治疗的剂量保持恒定直至研究完成。还记录研究期间开始(在知情同意的日期开始)的任何显著的非药理学治疗和/或程序。在可能的情况下，此种伴随药物治疗的使用由主办人提前批准。研究者在CRF上记录施用伴随治疗的AE。
当适当时，扑热息痛(paracetamol)被允许用于治疗头痛或其他症状。
纳洛酮(naloxone)注射可用于呼吸抑制的紧急用途。
虽然格拉司琼(granisetron)被允许用于治疗恶心和呕吐，但是如果研究者认为更合适，则可以使用其他治疗。
生物分析数据管理和质量控制
使用经验证的基于液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)的分析方法进行血浆样品分析。在5.00-5000pg/mL的标定范围分析样品。所述方法最初在原Quotient Bioresearch(现在的Quotient Bio Analytical Sciences)被验证。
使用经验证的液相色谱-紫外(LC-UV)分析方法进行经皮贴剂和纱布的残留分析。对于R-DHE，在3.125-75μg/mL的标定范围进行分析。
统计方法
在完成研究并锁定数据库后由主办人进行所有数据分析。统计编程和分析使用版本9.1.3(SAS Institute，Cary，NC 27513)进行。
临床药理学结果
药代动力学
该研究的首要药代动力学(PK)目标是表征作为7日经皮递送系统制剂的R-DHE(R-DHE TDS)的PK特征曲线并且评估不同剂量的R-DHE TDS的PK剂量-比例性。
使用来自PK群体中的所有受试者的数据进行PK参数分析。在由于其从研究中中止而在28.2小时施用后除去R-DHE TDS的情况下，一名受试者被认为具有主要的方案偏差。基于R-DHE TDS粘附，不从PK群体中进行另外的排除，因为在佩戴R-DHE TDS的任何一天所有受试者都具有＞50％的R-DHE TDS粘附。
血浆浓度-时间曲线
在图3中以线性标度并且在图4中以对数-线性标度来呈现R-DHE的平均观察血浆浓度-时间曲线。下表1提供R-DHE的PK概要统计学。基于作为参比的1个贴剂(6.25mg)，使用剂量调节的参数对R-DHE剂量进行探索性比较(试验相对参比)的统计结果显示在下表2中(第二血浆PK参数)。
血浆浓度随R-DHE TDS剂量水平增加而增加。AUCt值为1/4R-DHE TDS的2932.74pg.h/mL(几何平均值)至施用6个R-DHE TDS的100394.41pg.h/mL。AUCINF值类似，为2783.08pg.h/mL至102903.35pg.h/mL。在所述剂量水平，平均Cmax值为27.85pg/mL至1072pg/mL。平均Ctau也随剂量水平增加而增加，从1/4至6个R-DHE TDS为从11.24pg/mL至323.6pg/mL(下表)。
使用1个R-DHE TDS作为参比以用于比较，1/4，1/2，2，4和6个R-DHE TDS的AUCt/D的剂量水平的统计比较的比率为72.36％，75.03％，78.53％，64.25％和103.22％。对于Cmax/D，1/4，1/2，2，4和6个R-DHE TDS的比率为61.23％，77.41％，74.21％，61.88％和98.22％。
剂量比例性的幂模型测试(power model test)的斜率参数的估值为约1(对于AUCt为1.042，AUCINF：1.064，对于Cmax为1.057和对于Ctau为1.034)。
1/4R-DHE TDS剂量水平的中值tmax为72小时，2个R-DHE TDS和6个R-DHE TDS剂量水平的中值tmax为24小时，1和4个R-DHE TDS剂量水平的中值tmax为48小时，并且1/2R-DHETDS的中值tmax为42小时。1/4R-DHE TDS剂量水平的半衰期最短，为11.565小时，并且1/2R-DHE TDS的半衰期最长，为36.041小时。1和2个R-DHE TDS剂量水平的平均半衰期类似，分别在14.074(仅可获得一个值)和13.751小时，6个R-DHE TDS的平均半衰期为17.857，并且4个R-DHE TDS剂量水平的平均半衰期为25.786小时(下表)。
通量
平均通量率随剂量水平增加而增加，并且1/4，1/2，1，2，4和6个R-DHE TDS剂量水平的平均通量率分别为3.8μg/h，6.82μg/h，7.88μg/h，14.93μg/h，33.05μg/h和50.72μg/h(下表3)。
临床药理学讨论和结论
该研究的首要PK目标是表征作为7日经皮递送系统制剂的R-DHE(R-DHE TDS)的PK特征曲线和评估不同剂量的R-DHE TDS的PK剂量-比例性。
在该研究中，对于R-DHE，Cmax和AUC都随R-DHE TDS剂量增加而增加。一般地说，考虑到样品尺寸，1666.37至2677.18pg.h/mL的剂量调节的AUCt和17.82pg/mL至28.59pg/mL的剂量调节的Cmax在剂量水平之间是类似的。对于大多数治疗(排除1个R-DHE TDS剂量水平)，CV％为约25-45％。
通量率总体上与R-DHE TDS剂量水平(施用的R-DHE TDS的数目或分数)成比例，尤其是在1，2，4和6个R-DHE TDS剂量水平之间，这是来自此处第一次用于1期临床背景的原型R-DHE TDS制剂的鼓励。
结论
●R-DHE的血浆浓度和PK参数随着R-DHE TDS剂量的增加而以合理比例增加。
●在不同剂量水平之间，剂量调节的AUCt和Cmax合理地类似。
●通量率随着R-DHE TDS剂量的增加而成比例增加，特别是在1，2，4和6个R-DHETDS剂量水平之间。●在研究期间没有死亡或SAE发生，并且实际上受试者经历的所有AE都是轻微的并且可能与阿片类物质和/或纳曲酮施用相关(例如恶心)。
●虽然一名受试者具有明显异常的血液学值并且三名受试者经历了临床上明显的生命体征异常性，但是从用药前到用药后，具有异常值的受试者的数目没有明显变化，并且在不同剂量组之间不存在显著差异。
●虽然在研究期间存在两个临床上显著的ECG发现，但是单独的心脏报告的结论是，R-DHE TDS对心脏复极化或其他ECG参数没有临床上相关的影响。
●总体上，NAS、ARCI-49和SOWS问卷结果是寻常的并且没有显示任何特别的安全性担忧。
●该研究的结果显示R-DHE TDS是安全的和良好耐受的。

Claims (38)

1.一种经皮递送系统，所述经皮递送系统包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在将所述系统施用于人受试者的皮肤后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。
2.一种经皮递送系统，所述经皮递送系统包含(R)-二氢埃托啡或其盐、水合物或衍生物，所述经皮递送系统在施用于人受试者的皮肤时产生(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速启动，所述快速启动的特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于20小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少50％。
3.权利要求1或2所述的系统，其特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于10小时内，优选地在小于8小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少25％。
4.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于24小时内，优选地在小于18小时内并且更优选地在小于16小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到其Cmax的至少75％。
5.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后，在小于36小时内，优选地在小于30小时内并且更优选地在小于28小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度达到Cmax。
6.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：在施用所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少10pg/mL。
7.任一前述权利要求所述的系统，其特征为：在施用所述系统后，在小于14小时内，优选地在小于12小时内并且更优选地在小于10小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少50pg/mL。
8.权利要求6或7所述的系统，其中所述系统是尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂。
9.任一前述权利要求所述的系统，其中(例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时)并且优选地在施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度以5至20pg/ml/h的平均速率增加，直至(R)-二氢埃托啡的平均体内浓度达到Cmax的50％。
10.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在施用所述系统后，在小于8小时内，优选地在小于7小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为50pg/ml的80至125％。
11.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在施用所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于11小时内并且更优选地在小于10小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为100pg/ml的80至125％。
12.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在施用所述系统后，在小于6小时内，优选地在小于5小时内并且更优选地在小于4小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为10pg/ml的80至125％。
13.任一前述权利要求所述的系统，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速下调，所述快速下调的特征为：在小于16小时内，优选地在小于14小时内并且更优选地在小于12小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在去除所述系统时的浓度下降至少50％。
14.任一前述权利要求所述的系统，其中所述系统具有(R)-二氢埃托啡血浆浓度的快速下调，所述快速下调的特征为：在小于8小时内，优选地在小于6小时内并且更优选地在小于4小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度自其在去除所述系统时的浓度下降至少25％。
15.任一前述权利要求所述的系统，其中在去除所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度小于50pg/ml。
16.任一前述权利要求所述的系统，其中在去除所述系统后，在小于48小时内，优选地在小于36小时内并且更优选地在小于24小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度小于10pg/ml。
17.权利要求15或16所述的系统，其中所述系统为尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂。
18.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在除去所述系统后，在小于10小时内，优选地在小于8小时内并且更优选地在小于6小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为80pg/ml的80至125％。
19.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在除去所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为50pg/ml的80至125％。
20.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在除去所述系统后，在小于12小时内，优选地在小于10小时内并且更优选地在小于8小时内，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为40pg/ml的80至125％。
21.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在达到Cmax后至少72小时，优选地至少84小时并且更优选地至少96小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少50％。
22.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后至少96小时，优选地至少108小时并且更优选地至少120小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少40％。
23.任一前述权利要求所述的系统，其中例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，在施用所述系统后至少144小时，更优选地至少156小时并且甚至更优选地至少168小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为Cmax的至少25％。
24.任一前述权利要求所述的系统，其中(例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时)并且优选地当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，在达到Cmax后至少72小时，优选地至少84小时并且更优选地至少96小时，(R)-二氢埃托啡的平均体内血浆浓度为至少50pg/ml。
25.任一前述权利要求所述的系统，例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，相对于尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂，所述系统达到的剂量调节的Cmax为180pg/ml的80至125％。
26.任一前述权利要求所述的系统，例如当基于平均血浆浓度相对时间的曲线时，相对于尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂，所述系统达到的剂量调节的AUCt为16210pg.h/ml的80至125％。
27.任一前述权利要求所述的系统，当施用尺寸为25cm2并且包含6.25mg的(R)-二氢埃托啡的单个贴剂时，所述系统在168小时的时间期间具有5至15pg/h的(R)-二氢埃托啡的平均体内通量率。
28.任一前述权利要求所述的系统，所述系统具有30至70小时的平均tmax。
29.任一前述权利要求所述的系统，其包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，和聚(甲基)丙烯酸酯；以及
背衬层。
30.任一前述权利要求所述的系统，其是经皮贴剂。
31.任一前述权利要求所述的系统，其中所述(R)-二氢埃托啡为游离碱形式。
32.任一前述权利要求所述的系统，其中所述聚(甲基)丙烯酸酯包含至少两个(甲基)丙烯酸烷基酯单体。
33.权利要求31所述的系统，其中所述(甲基)丙烯酸烷基酯单体在烷基中包含1至12个碳原子。
34.权利要求32或33所述的系统，其中所述聚(甲基)丙烯酸酯由丙烯酸烷基酯单体和/或甲基丙烯酸烷基酯单体组成。
35.任一前述权利要求所述的系统，其中所述含药层不包含皮肤渗透增强剂。
36.权利要求1至35中任一项所述的系统，其用于药物中。
37.权利要求1至35中任一项所述的系统，其用于治疗疼痛。
38.一种用于治疗有此需要的人受试者的疼痛的方法，所述方法包括将权利要求1至35中任一项所述的系统施用至所述人受试者的皮肤。
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