CN108136028A - 经皮递送系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：包含(R)‑二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的含药层；和背衬层。

Description

经皮递送系统
发明领域
本发明涉及包含(R)-二氢埃托啡的透皮贴剂以及制备此种透皮贴剂的方法。本发明还涉及透皮贴剂在药物中的用途，特别是在提供疼痛缓解或止痛的方法中的用途。
背景
疼痛，可以是急性的或慢性的，是患者寻求医学建议和治疗的最常见的症状。急性疼痛通常是自限性的。慢性疼痛持续3个月以上，并且可能导致患者人格、生活方式、基础能力和总体生活品质的显著变化(K.M.Foley，Pain，Cecil Textbook of Medicine 100-107(J.C.Bennett和F.Plum编辑，第20版.1996))。疼痛也可被归类到不同的急性、亚急性和慢性类型中，包括有疼痛反映的、炎性的、神经性或混合疼痛。
疼痛缓解发生在不同的临床背景中，并且在其中经历作为症状和/或副作用的疼痛的多种疾病的管理和治疗中是关键的。阿片类镇痛药是目前治疗中度至重度、急性和慢性疼痛的基石。最常用于治疗疼痛的阿片类镇痛药包括吗啡、氢吗啡酮(hydromorphone)、美沙酮(methadone)、左啡诺(levorphanol)、芬太尼(fentanyl)、羟可酮(oxycodone)和羟吗啡酮(oxymorphone)。
在许多情况下，有必要在延长或持续的一段时间内提供疼痛缓解。持续的疼痛缓解是遭受中度至重度慢性疼痛的患者(例如，癌症患者)尤其需要的。口服制剂能够提供镇痛疗效持续多至12小时，或在一些情况中，多至24小时，但是此种制剂仍需要每天至少一次或两次地重复施用药物。
另一种持续递送药物(包括镇痛药)的方法是经皮递送设备，如透皮贴剂。透皮贴剂典型地包含治疗活性成分(例如阿片类物质)、粘合剂、任选地基质、背衬层以及释放内衬。在将贴剂施用于皮肤之前将释放内衬除去以暴露粘合剂。粘合剂使得贴剂能够粘附于皮肤，由此允许活性成分从贴剂中透过皮肤并进入血流。
相比于其他施用途径，透皮贴剂具有很多优点。这些优点包括：
●治疗是舒适的，非侵入的，无痛的和方便的
●治疗被很好地耐受，坚持服药率高
●在对患者进行关于贴剂使用和处置的教导后，有可能自己实施治疗
●与其他途径相比，治疗提供活性成分的更恒定的血液浓度，这避免了频繁用药
●治疗持续而不管时间天数如何
●治疗实现对药物血液浓度的高水平控制
●药物绕过可能将其破坏的胃肠道和肝而被递送至血流中
●可以通过去除贴剂来终止药物的作用
许多专利申请和文献文章描述了包含阿片类物质特别是丁丙诺啡(buprenorphine)和芬太尼的贴剂。例如，US2007/0298091描述了包含丁丙诺啡的贴剂，并且WO2009/052204和US2006/0039960以及WO2005/105009各自公开了包含芬太尼的贴剂。
两种包含阿片类物质的透皮贴剂是市售的。或贴剂，例如，包含5mg，10mg，或20mg的丁丙诺啡(部分阿片类激动剂)，并在7天的时间内递送5μg/h，10μg/h或20μg/h。被指出的是，对于中等强度的非恶性疼痛的治疗来说，阿片类对于获得足够的镇痛是必要的。贴剂包含2.1，4.2，8.4，12.6和16.8mg的芬太尼，并被指示用于管理慢性疼痛，包括癌症所致的慢性疼痛。
开发提供受控和持续的药物释放的具有商业利益的透皮贴剂不是简单的。为了实现经皮递送的益处，需要稳定的且能够实现足够的通过皮肤的药物通量的透皮贴剂。关键的是，药物和透皮贴剂的其他组分在存储或使用期间不发生分解或改变。例如，重要的是，药物在其使用期限内保持溶解在贴剂内，以便可透过皮肤递送。否则，透过皮肤的药物通量将是不一致的。
药物在透皮贴剂中的稳定性高度依赖于药物的性质以及贴剂的性质。例如，药物的结构及其化学和物理性质显著影响稳定性、通量及其与同其配制在一起的聚合物的相互作用。不可能在贴剂中将一种阿片类物质替换成另一种阿片类物质并且获得相当的性能。每种药物都需要开发合适的透皮贴剂。
同样重要的是，透过皮肤进入血流的药物通量可以在一段延长的时间内保持，并且理想地保持至少3天，用于使经皮递送的上述优点中的一些(例如高顺应性，不频繁的用药，持续的治疗)完全实现。为了将此实现，常见的是在透皮贴剂中包含额外的成分，如渗透增强剂和渗透维持剂，以提高对药物渗透的控制。然而，在透皮贴剂中包含额外的成分虽然提供稳定的贴剂，但是却更复杂，因为所述组分倾向于与药物相互作用。为了克服此问题，常见的是将药物提供在专门的储药层中，所述储药层与其他成分分开以使药物与其的接触最小化。
市售贴剂的其他重要性质包括：与皮肤的粘附性，应力稳定性，重量和含量的均一性，平滑性和折叠耐久性。
已知多种阿片类镇痛药。阿片类激动剂包括，例如，烯丙罗定(allylprodine)，阿法罗定(alphaprodine)，阿尼利定(anileridine)，苄基吗啡(benzylmorphine)，贝齐米特(bezitramide)，丁丙诺啡，布托啡诺(butorphanol)，氯尼他秦(clonitazene)，可待因(codeine)，地索吗啡(desomorphine)，右吗拉胺(dextromoramide)，地佐辛(dezocine)，地恩丙胺(diampromide)，diamorphone，二氢可待因(dihydrocodeine)，二氢吗啡(dihydromorphine)，地美沙朵(dimenoxadol)，地美庚醇(dimepheptanol)，二甲噻丁(dimethylthiambutene)，吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)，地匹哌酮(dipipanone)，依他佐辛(eptazocine)，依索庚嗪(ethoheptazine)，乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)，乙基吗啡(ethylmorphine)，依托尼秦(etonitazene)，芬太尼，氢可酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)，氢苯吗庚酮(hydromorphodone)，羟哌替啶(hydroxypethidine)，异美沙酮(isomethadone)，凯托米酮(ketobemidone)，左啡诺(levorphanol)，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，洛芬太尼(lofentanil)，哌替啶(meperidine)，美普他酚(meptazinol)，美他佐辛(metazocine)，美沙酮(methadone)，美托酮(metopon)，吗啡(morphine)，麦罗啡(myrophine)，那碎因(narceine)，尼可吗啡(nicomorphine)，去甲左啡诺(norlevorphanol)，去甲美沙酮(normethadone)，烯丙吗啡(nalorphine)，nalbuphene，去甲吗啡(normorphine)，诺匹哌酮(norpipanone)，阿片(opium)，羟考酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，阿片全碱(pantopon)，papavereturn，鸦片樟脑酊(paregoric)，喷他佐辛(pentazocine)，苯吗庚酮(phenadoxone)，苯甲曲秦(phendimetrazine)，phendimetrazone，非诺啡烷(phenomorphan)，非那佐辛(phenazocine)，苯哌利定(phenoperidine)，匹米诺定(piminodine)，哌腈咪特(piritramide)，propheptazine，三甲利定(promedol)，丙哌利定(properidine)，丙氧芬(propoxyphene)，丙己君(propylhexedrine)，舒芬太尼(sufentanil)，替利定(tilidine)，曲马朵(tramadol)及其药用盐。目前，仅丁丙诺啡和芬太尼已被配制成市售透皮贴剂。
另一已知的阿片类镇痛药是(R)-二氢埃托啡(R-DHE)(CAS No.14357-76-7)。其化学名为7，8-二氢-7a-[1-(R)-羟基-1-甲基丁基]-6，14-内-乙醇四氢-奥派文。其立体化学构型为具有5R，6R，7R，9R，13S，14S，19R并且其在以下显示。
对(R)-二氢埃托啡的性质的研究程度远不及对其他阿片类镇痛药性质的研究程度。在临床上，其仅在中国以可注射形式并且最新以舌下形式用于人。
对(R)-二氢埃托啡的用途的文献报道也相对较少。US2005/002997公开了包含药物和拮抗剂二者以使剂型滥用最小化的经皮剂型。公开了可能的药物的长列表，包括二氢埃托啡，但是，如在以上提及的现有技术文献中那样，US2005/002997的焦点在于芬太尼。US2005/002997中公开的经皮剂型具体地要求将药物与不利剂分离。因此，典型地，存在含药层和不利剂层，所述含药层和不利剂层被屏障分开，所述屏障防止药物和不利剂在没有溶剂的情况下扩散。因此，在正常经皮使用中，仅药物被经皮递送。还要求含药层包含至少一个通道，所述通道将与皮肤接触的表面与所述屏障相连。在药物滥用者尝试从所述透皮贴剂中提取药物的情况下，所述通道能够使溶剂(例如唾液或溶剂)通至不利剂层。
两篇文献文章公开了基础的含二氢埃托啡的贴剂。Chen等，Acta PharmaceuticaSinica 199631(10)，770-774公开了包含二氢埃托啡层以及分开的粘合剂层的贴剂。粘合剂层主要包含聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖和氮酮。Ohmori等，J.Pharm.Pharmacol.200052，1437-1449公开了包含二氢埃托啡和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的贴剂。
TTS Gijutsu Kenkyusho KK的JP-A 10-231248涉及原型经皮设备，所述设备包含二氢埃托啡和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。更具体地，JP-A 10-231248涉及经皮吸收用带，其包含二氢埃托啡和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。JP-A 10-231248中制剂的用途是所谓的提供持续疗效。这优选地通过在所述制剂中包含经皮吸收增强剂和经皮吸收维持剂来实现。经皮吸收增强剂的作用是加速经皮吸收，而经皮吸收维持剂的作用是维持吸收。
在JP-A 10-231248的实施例中，制备了一些制剂并测量了二氢埃托啡的释放速率。然而，没有公开提供达临床有效时间(例如至少3天)的二氢埃托啡的延长递送的贴剂。
因此，JP-A 10-231248没有公开临床上有效的透皮贴剂。
我们发现，当制备并测试如JP-A 10-231248中所述的包含(R)-二氢埃托啡的含药层和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的原型透皮贴剂时，发现(R)-二氢埃托啡是高度不稳定的。在被设计成模仿长期储存的强制条件下，发现在存在苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的情况下，(R)-二氢埃托啡强烈倾向于在含药层中结晶出来。这是非常不合乎需要的，因为发现(R)-二氢埃托啡在结晶后不会重新溶解。然而，在处于晶体形式时，(R)-二氢埃托啡不可用于透过皮肤的经皮递送。因此，(R)-二氢埃托啡的渗透和通量减小。
发明概述
由第一方面可见，本发明提供一种透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯；和
背衬层。
由另一个方面可见，本发明提供一种透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中所述贴剂是3至7天贴剂。
由另一个方面可见，本发明提供一种透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中所述贴剂提供治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物达至少72小时。
由另一个方面可见，本发明提供一种透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中，在60℃在密封系统中储存至少1周期间，在含药层中没有发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶。
由另一个方面可见，本发明提供制备如前文所述的贴剂的方法，所述方法包括：
(i)将包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的组合物(例如溶液)置于背衬层上；
(ii)蒸发所述溶剂以形成含药层；和
(iii)任选地将释放内衬施用至所述含药层。
由另一个方面可见，本发明提供制备如前文所述的贴剂的方法，所述方法包括：
(i)将包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的组合物(例如溶液)置于释放内衬上；
(ii)蒸发所述溶剂以形成含药层；和
(iii)将背衬层施用至所述含药层。
由另一个方面可见，本发明提供包含(R)-二氢埃托啡的贴剂，其用作7天贴剂，并且特别是用于在7天的时间内治疗疼痛。
由另一个方面可见，本发明提供包含(R)-二氢埃托啡的贴剂，其用作1天贴剂。
由另一个方面可见，本发明提供如前文所述的贴剂，其用于药物中。
由另一个方面可见，本发明提供如前文所述的贴剂，其用于治疗疼痛。
由另一个方面可见，本发明提供用于治疗有此需要的受试者的疼痛的方法，所述方法包括将如前文所述的贴剂施用至所述受试者的皮肤。特别地，在贴剂是7天贴剂的实施方案中，其被施用至受试者皮肤达7天时间；当贴剂是3天贴剂时，其被施用至受试者皮肤达3天时间；当贴剂是1天贴剂时，其被施用至受试者皮肤达1天时间。
定义
当在本文中使用时，术语“透皮贴剂”是指能够将(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物透过皮肤或粘膜组织递送至血流并且能够粘附至皮肤的粘合剂垫。术语透皮贴剂也包含透皮膏药、透皮带和透皮盘。
当在本文中使用时，术语“层”是指连续的材料体或薄膜。层在其中没有任何分裂或中断。层可以具有均一的厚度，也可以不具有均一的厚度。层可以是平面的，也可以不是平面的。
当在本文中使用时，术语“层压结构”是指包含连接或结合在一起的至少两层的多层结构。本发明优选的贴剂是层压结构。
当在本文中使用时，术语“背衬层”是指作为贴剂组成的层，其在贴剂的使用中远离皮肤。背衬层覆盖含药层并且由此保护其免于暴露于环境。
当在本文中使用时，术语“含药层”是指包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及任选地包含其他活性成分的层。在使用中，含药层与皮肤接触。
当在本文中使用时，术语“压敏粘合剂”是指这样的粘合剂，其仅需要最小的压力，例如手的压力，来粘合至皮肤表面。
当在本文中使用时，术语“释放内衬”是指在将贴剂施用至皮肤前被除去的贴剂的可去除层。释放内衬的用途是防止贴剂在被施用至皮肤前损失药物。
当在本文中使用时，术语“聚(甲基)丙烯酸酯”是指包含丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯单体的聚合物。这些聚合物通常也被称为丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯聚合物。
术语疼痛缓解和镇痛在本文中可互换使用。
发明描述
本发明的透皮贴剂包含含有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及聚(甲基)丙烯酸酯的含药层；以及背衬层。在使用中，含药层与皮肤接触，而背衬层远离皮肤。
本发明的优选的透皮贴剂还包含可除去或可拆下的释放内衬。当存在时，释放内衬存在于含药层上与背衬层相反的一侧。在使用透皮贴剂前将释放内衬除去或拆下，以暴露含药层的表面用以与皮肤接触。本发明的优选的透皮贴剂是自粘附的。因此，当将释放内衬除去并且将所述贴剂施用至患者皮肤时，贴剂保持粘附于其上，而不需要任何单独的附着机构，例如缠带或绑带。
本发明的透皮贴剂可以是粘合剂分散型(drug in adhesive)贴剂或基质贴剂。优选地，透皮贴剂是粘合剂分散型贴剂，如单层或多层粘合剂分散型贴剂。单层粘合剂分散型贴剂是最优选的。优选地，粘合剂分散型层是连续的。特别优选地，粘合剂分散型层不含任何通道。
本发明的透皮贴剂可以包含2、3、4或5层。优选的贴剂包含3或5层，并且尤其优选3层。
本发明的优选的透皮贴剂具有包含(例如由其组成)以下各层的结构A，B，C或D，其中各层以指定的数字顺序存在：
(A)(i)背衬层；
(ii)含药层，其包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯；以及
(iii)任选地，释放内衬。
(B)(i)背衬层；
(ii)包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的第一含药层；
(iii)分隔层；
(iv)包含药物的第二含药层；和
(v)任选地，释放内衬。
(C)(i)背衬层；
(ii)粘合剂层；
(iii)分隔层；
(iv)包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的含药层；和
(v)任选地，释放内衬。
(D)(i)背衬层；
(ii)包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的含药层；
(iii)分隔层；
(iv)粘合剂层；和
(v)任选地，释放内衬。
在具有结构(A)、(B)或(D)的透皮贴剂中，各层优选地是平面的。在具有结构(C)的透皮贴剂中，背衬层、分隔层、含药层和释放内衬(如果存在)优选地是平面的。存在于结构(C)中的粘合剂层优选是非平面的。优选地，粘合剂层与释放内衬一起，包围分隔层和含药层，即分隔层和含药层被囊封或包封。
本发明特别优选的透皮贴剂是具有结构(A)、(B)或(C)，更优选地(A)或(C)并且甚至更优选地(A)的那些。优选的透皮贴剂包含释放内衬。优选的透皮贴剂不包含不利剂层。
本发明的透皮贴剂的含药层包含(R)-二氢埃托啡。(R)-二氢埃托啡可以游离碱或药用盐的形式存在。不论是作为游离碱存在还是作为药用盐存在，(R)-二氢埃托啡都可以无水形式或以水合物形式存在。
优选的盐是保持(R)-二氢埃托啡的生物学有效性和性质并且由合适的无毒有机酸或无机酸形成的那些。酸加成盐是优选的。盐的代表性实例包括来源于无机酸的那些，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸；以及来源于有机酸的那些，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸和三氟乙酸。将化合物改变成盐是化学家公知的用于获得化合物的提高的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。
特别优选地，含药层包含游离碱形式的(R)-二氢埃托啡。
本发明的透皮贴剂的含药层可以包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物作为唯一的活性成分。备选地，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物可以与另一种活性成分组合存在。然而，更优选地，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物是存在于含药层中的唯一的活性成分。甚至更优选地，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物是存在于所述贴剂中的唯一的活性成分。特别优选地，所述贴剂不包含不利剂。
含药层优选地包含粘合剂，并且更优选压敏粘合剂。压敏粘合剂的存在使得所述贴剂能够粘附至患者皮肤。在本发明优选的贴剂中，不需要与含药层分开的粘合剂层。相反，优选地，将粘合剂和药物都掺合到含药层中。这简化了贴剂的设计和优化。
在本发明优选的实施方案中，含药层包含聚(甲基)丙烯酸酯。聚(甲基)丙烯酸酯可以是粘合剂和/或基质聚合物。优选地，聚(甲基)丙烯酸酯是粘合剂。
优选地，聚(甲基)丙烯酸酯是共聚物。优选的共聚物包含至少两个(甲基)丙烯酸烷基酯单体。例如，所述共聚物可以包含至少两个丙烯酸烷基酯单体，至少两个甲基丙烯酸烷基酯单体，或可以包含至少一个丙烯酸烷基酯单体和至少一个甲基丙烯酸烷基酯单体。
在本发明的含药层中存在的优选的聚(甲基)丙烯酸酯中，(甲基)丙烯酸烷基酯单体在烷基中包含1至12个碳原子。优选地，(甲基)丙烯酸烷基酯单体选自丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸异丁酯，丙烯酸戊酯，丙烯酸己酯，丙烯酸2-乙基己基酯，丙烯酸辛酯，丙烯酸异辛酯，丙烯酸癸酯，丙烯酸十二烷酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸异丁酯，甲基丙烯酸戊酯，甲基丙烯酸己酯，甲基丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸辛酯，甲基丙烯酸异辛酯，甲基丙烯酸癸酯，甲基丙烯酸十二烷酯，及它们的异构体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含其他单体。例如，聚(甲基)丙烯酸酯可以包含一个或多个乙烯酯单体，例如乙酸乙烯酯。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含乙烯酯单体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含一个或多个功能化单体。优选的功能化单体是羧基和羟基功能化单体。优选的羧基功能化单体包含3至6个碳原子。合适的羧基功能化单体的代表性实例包括丙烯酸，甲基丙烯酸，甲基丙烯酸，衣康酸，马来酸，马来酸酐和β-羧乙基丙烯酸酯。合适的羟基功能化单体的代表性实例包括丙烯酸羟乙酯，丙烯酸羟丙酯，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸羟丙酯。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含功能化单体，例如羧基或羟基功能化单体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含可交联单体。合适的单体的代表性实例包括甲基丙烯酸缩水甘油酯，烯丙基缩水甘油基醚和己二醇二(甲基)丙烯酸酯。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含可交联单体。
聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含含氮单体并且优选N-取代的丙烯酰胺(acryamide)或甲基丙烯酰胺单体。合适的单体的代表性实例包括N-乙烯基吡咯烷，N-乙烯基己内酰胺，N-叔辛基丙烯酰胺，二甲基丙烯酰胺，二丙酮丙烯酰胺，N-叔丁基丙烯酰胺，N-异丙基丙烯酰胺，N-乙烯基乙酰胺和/或N-乙烯基甲酰胺。聚(甲基)丙烯酸酯还可以包含含胺的单体，例如2-(二乙基氨基)乙基甲基丙烯酸酯。含胺的单体给予粘合剂功能性。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含含氮的单体。
可存在于聚(甲基)丙烯酸酯中的其他共聚单体包括苯乙烯和腈类，例如丙烯腈和氰基乙基丙烯酸酯。此种共聚单体可以被结合到聚合物中以控制其玻璃转化温度。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯不包含苯乙烯或腈单体。
存在于含药层中的优选的聚(甲基)丙烯酸酯包含40-100摩尔％的丙烯酸烷基酯单体和甲基丙烯酸烷基酯单体以及0至60摩尔％的另一种单体，更优选70-100摩尔％的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯单体以及0至30摩尔％的另一种单体，并且甚至更优选90-100摩尔％的丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯单体以及0至10摩尔％的另一种单体。更优选地，聚(甲基)丙烯酸酯由丙烯酸烷基酯单体和/或甲基丙烯酸烷基酯单体组成。已经发现，这产生最稳定的贴剂。
适用于本发明中的丙烯酸烷基酯和/或甲基丙烯酸烷基酯共聚物可以Duro-Tak的商品名购自Henkel。这些包括，例如：Duro-Tak 87-900A，87-9301，87-4098和87-9088，在有机溶剂(乙酸乙酯)中供应并且不具有羟基或羧基官能团的丙烯酸酯聚合物；Duro-Tak 87-202A和387-2510/87-2510，在有机溶剂(乙酸乙酯)中供应的丙烯酸酯聚合物，它们都具有-OH官能团；Duro-Tak 87-208A，387-2287/87-2287和87-4287，在有机溶剂(乙酸乙酯)溶液中供应的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物，都具有-OH官能团；以及Duro-Tak 387-2516/87-2516和387-2525/87-2525，在有机溶剂溶液中供应的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物，都具有-OH官能团。特别优选的共聚物列在下表中。
当在含药层中与聚(甲基)丙烯酸酯混合时，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物显示显著的物理稳定性，和与包含苯乙烯-异丁烯-苯乙烯和聚异丁烯的含药层相比显著提高的稳定性。因此，当与聚(甲基)丙烯酸酯一起存在时，即使在极其强迫性的条件下，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物也不显示结晶的趋势。当聚(甲基)丙烯酸酯由丙烯酸烷基酯单体和/或甲基丙烯酸烷基酯单体组成时，尤其是这种情形。
本发明的含药层任选地包含第二聚合物。其他聚合物的代表性实例包括硅酮聚合物如聚二甲基硅氧烷和聚甲基苯基硅氧烷以及橡胶聚合物如聚异丁烯和苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。然而，优选地，聚(甲基)丙烯酸酯是存在于含药层中的唯一的聚合物。这是有利的，因为其产生具有最长存储能力的贴剂。
本发明的含药层还可以包含渗透增强剂。因此，在一些实施方案中，含药层还包含皮肤渗透增强剂。渗透增强剂优选是C1-20一元醇或多元醇，C2-20脂肪酸，C2-20脂肪酸和C1-20一元醇或多元醇的酯，脲，吡咯烷衍生物，环状单萜，1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮，环糊精或巯基乙酸钙。
渗透增强剂的代表性实例包括甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，丁醇，庚醇，辛醇(octylalcohol)，辛醇(capryl alcohol)，壬醇，癸醇，十一醇，月桂醇，十三醇，肉豆蔻醇，十五醇，鲸蜡醇，十六醇，十七醇，硬脂醇，油醇，十九醇，花生醇，乙二醇，丙二醇，1，3丁二醇，甘油，乙酸，丙酸，丁酸，戊酸，己酸，庚酸，辛酸，壬酸(pelagonic acid)，癸酸，月桂酸，肉豆蔻酸，棕榈酸，硬脂酸，苯甲酸，水杨酸，乳酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，己二酸，马来酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，酞酸，乳酸肉豆蔻酯，乳酸十六烷基酯，乳酸月桂酯，肉豆蔻酸异丙酯，棕榈酸异丙酯，硬脂酸丁酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，脲，硫脲，2-吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮，5-甲基-2-吡咯烷酮，1，5-二甲基吡咯烷酮，1-乙基吡咯烷酮，甲醇，柠檬烯和α-萜烯醇。渗透增强剂的另外的实例包括油酸，三醋精，乙酰丙酸，十二醇和乳酸月桂酯。
优选地，渗透增强剂选自油酸，油醇，三醋精，乙酰丙酸，十二醇和乳酸月桂酯。特别优选地，渗透增强剂选自油酸，油醇和三醋精。已发现这些增强剂增加(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的通量，并且还提供即使在强制性条件下仍稳定的贴剂。可以使用超过一种渗透增强剂的混合物。例如，可以使用以下中的两种以上的混合物：油酸，油醇，三醋精，乙酰丙酸，十二醇和乙酸月桂酯。在特别的实施方案中，当使用混合物时，使用选自油酸、油醇和三醋精的两种以上的增强剂。
在更优选的实施方案中，含药层不包含渗透增强剂。
含药层可以任选地包含渗透-维持剂。优选地渗透维持剂是C12-32烃，C12-32醇，二醇，C6-32脂肪酸，C6-32脂肪酸酯，植物油，动物油，橡胶，聚氨基甲酸酯，硅酮树脂，水溶性聚合物化合物，纤维素，尿素，环糊精，增稠剂，粘土，胶凝剂，助悬剂和乳化剂。
渗透-维持剂的代表性实例包括作为多种烃的混合物的液体石蜡，支链石蜡，固体石蜡，白凡士林，月桂醇，十三醇，肉豆蔻醇，十五醇，鲸蜡醇，十六醇，十七醇，硬脂醇，油醇，十九醇，花生醇，丝氨醇，蜂蜡醇，乙二醇，丙二醇，亚丙基二醇，1，3-丁二醇，聚乙二醇以及通过将低聚合度的聚乙二醇如Macrogol 400(商品名)与高聚合度的聚乙二醇如Macrogol4000(商品名)以合适比例混合获得的混合物，己酸，庚酸，辛酸，壬酸，癸酸，十一酸，月桂酸，十三酸，肉豆蔻酸，十五酸，棕榈酸，十七酸，硬脂酸，油酸，十九酸，花生四烯酸，亚油酸，亚麻酸，二十二酸，木蜡酸，蜡酸，二十七酸，montanoic acid，蜂花酸，漆蜡酸，反油酸，顺芜酸，棕榈酸肉豆蔻酯，硬脂酸肉豆蔻酯，肉豆蔻酸肉豆蔻酯，木蜡酸丝氨酯，蜡酸漆蜡酯，漆蜡酸漆蜡酯，动物来源的天然蜡(例如蜂蜡，鲸蜡或陶瓷蜡(ceramic wax))，来源于植物的天然蜡(例如加拿巴蜡，小烛树蜡)，单月桂酸甘油酯，单肉豆蔻硬脂酸甘油酯，单硬脂酸甘油酯，单油酸甘油酯，二月桂酸甘油酯，二肉豆蔻酸甘油酯，二硬脂酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，三肉豆蔻酸甘油酯，三硬脂酸甘油酯，蓖麻油，橄榄油，大豆油，芝麻油，杏仁油，红花油，棉籽油，松节油，氢化植物油，貂油，卵黄油，角鲨烷，角鲨烯，羊毛脂衍生物，天然橡胶，SBS丁基橡胶，聚异丁烯，聚乙烯醇醚，聚氨基甲酸酯，聚酰胺，亚乙基-乙烯乙酸酯共聚物，二甲基聚硅氧烷，聚异戊二烯橡胶，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯丁二烯橡胶，聚异丁烯，丁烯橡胶，聚丙烯酸或其盐，丙烯酸酯-丙烯酸共聚物，聚乙烯醇，聚乙烯吡啶，羟丙基纤维素及其交联形式，藻酸钠，阿拉伯树胶，果胶，黄蓍胶，乙基纤维素，羟甲基纤维素，羟乙基淀粉，膨润土和硅酸镁铝HV。
然而，优选地，含药层不包含渗透维持剂。特别优选地，含药层不包含如上所述的渗透维持剂。这是本发明的贴剂的优点。其使贴剂组分间的相容性问题最小化并且简化了其设计和优化。
本发明的含药层还可以包含其他常规赋形剂，例如增粘剂，pH调节剂，填充剂，软化剂，抗氧化剂和粘度调节剂。基于含药层的总重量，此种另外的赋形剂优选地以小于30重量％的量添加，更优选地以小于20重量％的量添加，并且甚至更优选地以小于10重量％的量添加。
如果存在于含药层中的粘合剂在施用所述系统的温度范围内不显示其粘合剂性质，则优选添加增粘剂。合适的增粘剂包括萜系树脂或石油系树脂如脂环饱和烃树脂。增粘剂的软化点优选为60-160℃。然而，优选地，含药层不包含增粘剂。
含药层的pH优选为6-8，并且更优选为7-7.8。当含药层的pH低于6时，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的经皮吸收将趋于下降。当含药层的pH高于8时，皮肤刺激的风险趋于增加。可以例如通过以下方式测量含药层的pH：将实际面积为3.48cm2的已将可去除的释放内衬除去的贴剂的样品置于20ml小瓶中，并向小瓶中加入20ml纯水，以150rpm将小瓶搅拌3天，并且使用pH计测量获得的液体。如果pH在上述范围外，可以使用pH调节剂来改变pH。合适的pH调节剂包括有机酸或无机酸，有机酸或无机酸金属盐，金属氢氧化物和金属氧化物。碱金属和碱土金属可被用作用于有机酸或无机酸盐的金属。pH调节剂的一些具体实例为乳酸钠，乙酸钠，氢氧化钠，或乙酸盐和乙酸的组合。然而，优选地，含药层不包含pH调节剂。
可包含在本发明的含药层中的合适的填充剂的实例包括胶体二氧化硅，膨润土和乳糖。然而，优选地，含药层不包含填充剂。
软化剂可包含在含药层中。合适的软化剂的代表性实例包括液体石蜡，液体聚丁烯，液体异戊二烯，角鲨烷和角鲨烯或极性油，包括植物油(例如，氢化蓖麻油，棉籽油，棕榈油和椰子油)。然而，优选地，含药层不包含软化剂。
抗氧化剂可以存在于含药层中以最小化(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和/或粘合剂的降解。可以采用常规的抗氧化剂，例如生育酚，丁羟茴醚，抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸硬脂酸酯。然而，优选地，含药层不包含抗氧化剂。
可存在于含药层中的合适的粘度调节剂的实例包括纤维素衍生物和天然或合成的胶质，如瓜尔胶和黄蓍胶。然而，优选地，含药层不包含粘度调节剂。
在本发明优选的贴剂中，含药层是无水的，即基本上不含水。优选地，基于含药层的总重量，含药层的水含量不超过10％。
特别优选地，含药层由(R)-二氢埃托啡、聚(甲基)丙烯酸酯和任选地渗透增强剂组成。
优选地，基于含药层组分的干重，含药层包含1至10重量％、并且更优选地3至7.5重量％、并且甚至更优选地4至6重量％的二氢埃托啡或其盐或水合物。优选地，基于含药层组分的干重，含药层包含70至99重量％的聚(甲基)丙烯酸酯，更优选地90至97.5重量％、并且甚至更优选地92.5至95.5重量％的聚(甲基)丙烯酸酯。优选地，基于含药层组分的干重，含药层包含0至15重量％并且更优选地5至10重量％的渗透增强剂。
优选地，对于(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及贴剂中存在的任何其他活性剂，背衬层是不可渗透的。优选地，背衬层是闭塞的。背衬层优选地充当保护罩，并且还可以提供支撑功能。优选地，背衬层是柔性的，以致其可以适应患者的运动而不破裂。优选地，背衬层被施加于含药层的一侧。
背衬层可以由多种不同材料形成，所述材料包括薄膜，织物，泡沫板，微孔板，纺织织物，箔或前述的层压结构。然而，优选地，背衬层是薄膜，例如聚合物薄膜。特别优选的背衬层包含聚烯烃(例如高和低密度聚乙烯，聚丙烯)，氟聚合物(例如聚四氟乙烯)，尼龙，纤维素衍生物，亚乙基-乙烯乙酸酯，乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酯(例如聚乙烯酞酸酯，聚乙烯对苯二酸酯，聚丁烯对苯二酸酯或聚乙烯萘二甲酸酯)，金属箔(例如铝)和前述的层压结构。
优选的背衬层是层压结构。层压结构通常是优选的，因为可能将具有不同性质的材料组合以提供具有有吸引力的性质平衡的层压结构。特别优选的层压结构包含聚烯烃、聚酯和金属。
合适的背衬层可购自许多供应商，例如3M。Scotchpak 9738是优选的背衬层的实例。
本发明的优选的贴剂还包含可去除的释放内衬。在将贴剂施用至患者前，将可去除的释放内衬除去。可去除的层优选地被布置在含药层上与背衬层相对的一侧。
释放内衬优选地包含聚烯烃(例如高和低密度聚乙烯，聚丙烯)，氟聚合物(例如聚四氟乙烯)，尼龙，纤维素衍生物，亚乙基-乙烯乙酸酯，乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酯(例如聚乙烯酞酸酯，聚乙烯对苯二酸酯，聚丁烯对苯二酸酯或聚乙烯萘二甲酸酯)和前述的层压结构。优选地，释放内衬包含硅酮、氟聚合物或它们的混合物。
一些优选的释放内衬包含聚酯，特别是聚乙烯对苯二酸酯。其他优选的释放内衬包含硅酮和/或氟聚合物(例如Teflon)涂层，特别优选地在释放内衬与含药层接触的那一侧。例如，涂层可以被设置在如上所述的释放内衬上。硅酮或氟聚合物涂层使得释放内衬能够被容易地去除而不破坏其附着的含药层。
合适的释放内衬可购自许多供应商，例如Loparex和3M。Loparex Primeliner FL2000和Scotchpak 1022释放内衬是优选的释放内衬的实例。
当存在单独的粘合剂层时，其优选地包含压敏粘合剂。优选的压敏粘合剂选自苯乙烯系嵌段共聚物，聚乙烯乙酸酯，聚(异)丁烯，天然和合成橡胶，聚氨基甲酸酯，聚异戊二烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。甚至更优选地，压敏粘合剂选自苯乙烯系嵌段共聚物，聚异丁烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯，并且更优选地是有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。聚(甲基)丙烯酸酯是尤其优选的。优选地，该层中存在的粘合剂与含药层中的相同。
苯乙烯系嵌段共聚物的代表性实例包括苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物，苯乙烯-乙烯/丁烯-嵌段共聚物和苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物。苯乙烯-异丁烯-苯乙烯嵌段共聚物是特别优选的。合适的苯乙烯系嵌段共聚物是可商购的，例如，购自Henkel。Duro Tak 87-6911是合适的苯乙烯系嵌段共聚物的实例。
聚丁烯可以包含聚丁烯和/或聚异丁烯。聚异丁烯是优选的。合适的聚异丁烯聚合物是可商购的，例如，购自Henkel。Duro Tak 87-618A是合适的聚异丁烯的实例。
适用于本发明的有机聚硅氧烷包括聚二甲基硅氧烷和聚二甲基二苯基硅氧烷。合适的有机聚硅氧烷可购自Dow Corning Corporation，商品名为BIO-PSA。BIO-PSA7-4302是特别优选的。
优选的聚(甲基)丙烯酸酯是以上关于含药层描述的那些。
当存在时，分隔层优选地包含对于(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及贴剂中存在的任何其他活性成分成分来说不可渗透的聚合物。特别优选的分隔层包含聚烯烃(例如高和低密度聚乙烯，聚丙烯)，氟聚合物(例如聚四氟乙烯)，尼龙，纤维素衍生物，亚乙基-乙烯乙酸酯，乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚氨基甲酸酯，聚酯(例如聚乙烯酞酸酯，聚乙烯对苯二酸酯，聚丁烯对苯二酸酯或聚乙烯萘二甲酸酯)和前述的层压结构。
含药层的厚度优选为20-150微米，更优选为30至120微米，并且甚至更优选为40-100微米。小于20微米的含药层厚度将倾向于导致透过皮肤的药物通量不足够，而大于150微米的厚度将使贴剂太厚而不吸引人们佩戴和使用。
背衬层可以是提供所需的保护和支持功能的任何适当的厚度。理想的材料和厚度对于本领域技术人员是显然的，并且可以为40至70微米。类似地，可去除的释放内衬可以是在施用前将给粘合剂层提供必要保护的任何适当的厚度。理想的材料和厚度对于本领域技术人员是显然的，并且可以为80至120微米。本领域技术人员将容易确定存在于透皮贴剂中的任何分隔层和/或粘合剂层的合适的厚度。
贴剂的总厚度优选为100至350微米，更优选为150至300微米，并且甚至更优选为200至250微米。
本发明的优选的透皮贴剂具有的皮肤接触表面积为2至64cm2，更优选为4至64cm2，并且甚至更优选为6.25至36cm2。所述贴剂可以被制成任何形状，例如方形，矩形，圆形或椭圆形。所述贴剂也可以具有非几何形状。
在本发明的优选的透皮贴剂中，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的浓度为0.01至0.50mg/cm2，更优选为0.1至0.45mg/cm2，并且甚至更优选为0.2至0.4mg/cm2。在另一些优选的透皮贴剂中，(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的浓度为0.5至12mg/贴剂，更优选为1至10mg/贴剂，并且甚至更优选为2至8mg/贴剂。
本发明的透皮贴剂优选是3至7日贴剂。这意味着，在需要将所述贴剂除去并且贴上新贴剂前，所述贴剂可以递送治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物持续3-7天。优选地，本发明的贴剂是7日贴剂。此种贴剂是非常理想的，因为患者仅需要每周一次地更新他们的贴剂。因此，优选的贴剂，例如，当施用于患者皮肤时，提供治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物持续至少72小时，并且更优选地72-168小时。
当在Franz小室中使用切皮的人皮肤测试时，在22至72小时的时间内，本发明的优选的贴剂具有的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的稳态体外通量率为0.3至0.9μg/cm2/h，更优选为0.5至0.9μg/cm2/h，并且甚至更优选为0.7至0.9μg/cm2/h(例如，如实施例中确定的)。本发明的特别优选的贴剂为25cm2并且每贴剂包含6.25mg(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，并且，当在Franz小室中使用切皮的人皮肤测试时，在22至72小时的时间内，其具有的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的稳态体外通量率为0.3至0.9μg/cm2/h，更优选为0.5至0.9μg/cm2/h，并且甚至更优选为0.7至0.9μg/cm2/h(例如，如实施例中确定的)。
本发明的优选的贴剂存储稳定。优选地，本发明的贴剂是物理稳定的。优选地，本发明的贴剂是化学稳定的。
缺少物理稳定性可以表现为发生可以利用显微镜观察到的含药层中(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的结晶。此种结晶是非所需的，因为在形成后，晶体极其不可能重新溶解在含药层中。此外，当(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物为晶体形式时，其无法透过皮肤递送。
本发明的优选的贴剂是稳定的，表现为在25℃和60％相对湿度在密封系统中储存至少1周(更优选地2周，并且甚至更优选地4周)期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的贴剂可以稳定达例如52周。
本发明的优选的贴剂是稳定的，表现为在40℃和75％相对湿度在密封系统中储存至少1周(更优选地2周，并且甚至更优选地4周)期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的贴剂可以稳定达例如52周。
本发明的另一个优选的贴剂是稳定的，表现为在6-8℃在密封系统中储存至少1周(更优选地2周，并且甚至更优选地4周)期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的贴剂可以稳定达例如52周。
本发明的优选的贴剂是稳定的，表现为在60℃在密封系统中储存至少6天期间，在含药层中没有(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。在这些条件下，最优选的贴剂可以稳定达例如30天。
本发明的优选的贴剂粘附至人皮肤达至少72小时，更优选地至少120小时，并且甚至更优选地至少168小时。例如，所述贴剂可以粘附至人皮肤达72至336小时，更优选地96至240小时，并且甚至更优选地120至168小时。
贴剂的粘附也可以通过使用Zwick/Roell机器测量其自不锈钢表面的抗剥强度来测试，如实施例中所述。在其含药层中包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的本发明的贴剂的抗剥强度可以相比于含药层中缺少(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的相同贴剂。这使得能够确定(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物对含药层的粘着性的相对影响。本发明的优选的贴剂具有的抗剥强度为在其含药层中不存在(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的相同系统的±30％，更优选为±25％，并且甚至更优选为±10％。
在本发明的另一个实施方案中，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中所述贴剂是3至7天贴剂。
在本发明的另一个实施方案中，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中所述贴剂(例如当施用于患者皮肤时)提供治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物达至少72小时。
在本发明的另一个实施方案中，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中在60℃在密封系统中储存至少1周期间，在含药层中不发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
在这些贴剂中，压敏粘合剂优选为聚合物，并且更优选为选自以下的聚合物：苯乙烯系嵌段共聚物，聚乙烯乙酸酯，聚(异)丁烯，天然和合成橡胶，聚氨基甲酸酯，聚异戊二烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。甚至更优选地，压敏粘合剂选自苯乙烯系嵌段共聚物，聚异丁烯，有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯，并且更优选为有机聚硅氧烷和聚(甲基)丙烯酸酯。聚(甲基)丙烯酸酯是尤其优选的。
合适的粘合剂的代表性实例是以上描述的那些。
本发明的贴剂可以使用常规方法制备。例如，所述贴剂可以通过以下方式制备：用(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂(例如聚(甲基)丙烯酸酯)在溶剂中的溶液涂覆背衬层，自涂层除去溶剂以形成含药层并且在其上布置释放内衬。在备选的方法中，所述贴剂通过以下方式制备：用(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂(例如聚(甲基)丙烯酸酯)在溶剂中的溶液涂覆释放内衬，自涂层除去溶剂以形成含药层并且在其上布置背衬层。优选的方法还包括以下步骤：将所得的多层结构切割成所需的尺寸和/或形状。优选用于制备(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的溶液的溶剂包括乙酸乙酯，己烷，庚烷，乙酰丙酮，甲苯，异丙醇，甲醇及它们的混合物。乙酸乙酯是特别优选的溶剂。优选的用于除去涂覆的含药层中的溶剂的干燥条件为在60至120℃持续例如5至30分钟。
本发明的贴剂可以用于药物并且特别是用于治疗疼痛。用于治疗有此需要的患者的疼痛的方法包括：将如前文所述的贴剂施用至受试者。所述贴剂经皮递送治疗量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物，透过皮肤到达血流。优选地，施用所述贴剂持续至少72小时。
发明详述
参考图1a，其显示可以被置于患者皮肤上的本发明的透皮贴剂。贴剂1是具有两层的层压结构。上部背衬层2，其对(R)-二氢埃托啡是基本上不可渗透的，药物层3，其包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯。背衬层2限定贴剂的上部并且充当药物层3的保护罩。
参考图1b，其显示处于适于包装和储存的形式的本发明的透皮贴剂。贴剂10是具有三层的层压结构。上部背衬层2，包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物以及聚(甲基)丙烯酸酯粘合剂的药物层3，以及可去除的释放内衬4。在使用前，将可去除的释放内衬4除去以暴露包含粘合剂的药物层3。将此施用至患者皮肤。
图2a，2b和2c各自显示处于适于包装和储存的形式的备选的贴剂结构。
图2a显示另一个包含单个药物层的透皮贴剂。然而，相比于图1b中的贴剂，所述贴剂包含额外的粘合剂层6和分隔层5。分隔层5被制备在含药层3的上部，并且粘合剂层6被制备成围绕所得的结构。因此，粘合剂层6与释放内衬4一起包封或囊封含药层3和分隔层5。背衬层2被制备在粘合剂层6的上部。释放内衬4接触含药层3和环绕含药层的粘合剂层6的下侧。在该布置中，含药层可以包含例如药物溶液的储库(reservoir)。在此种情况中，通常存在膜7，在使用中，药物透过膜7达到皮肤。
图2b显示包含多个药物层的贴剂。因此，所述贴剂包含上部背衬层2，包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯粘合剂的第一药物层6，分隔层(限速膜)5，包含药物和压敏粘合剂的第二含药层3以及释放内衬4。药物可以任选地是(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物。
图2c显示贴剂，所述贴剂包含上部背衬层2，包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的含药层3，分隔层(限速膜)5，粘合剂层6以及释放内衬4。
附图简述
图1a和1b显示本发明的透皮贴剂的示意图；
图2a，2b和2c显示备选的本发明的透皮贴剂的示意图；
图3显示向透皮贴剂提供晶种的方法；
图4显示在体外渗透模型中渗透通过切皮的人皮肤的(R)-DHE和丁丙诺啡的量；
图5显示在体外渗透模型中自原型贴剂渗透的(R)-DHE和丁丙诺啡的量；以及
图6显示在7天体外渗透模型中自原型贴剂渗透的(R)-DHE和丁丙诺啡的量。
实施例
材料和仪器
药物
通过合成途径制备(R)-DHE。适用于制备(R)-DHE的合成途径是已知的。其也是可商购的。
表1
比较测试中使用的丁丙诺啡碱由McFarlan Smith提供。
贴剂材料
表2
溶剂
所有溶剂获得自Merck。
仪器
表3
测试方法
●在不同强制条件测试下的稳定性
在存在聚合物的情况下，可以发生药物的过饱和，这是由于聚合物的稳定化作用所致。在制剂的贮存期限期间，在如温度和湿度的因素的去稳定影响下，药物可能重结晶。强的重结晶可能伴随有基质外观的明显变化(白点)，粘附特定表面的能力下降或药物的生物利用度减小。另一方面，晶体的形成可能是更轻微的，并且利用显微镜在晶体的量、大小和形状方面对其进行表征。
为了进行检测重结晶的标准程序，由测试批次的层压结构冲压出六个薄膜(例如5cm2)。为了在不必须剥离背衬层的情况下检测所述薄膜，有利的是使用透明的背衬箔。在不进行任何改变的情况下将所述薄膜中的三片密封在袋中。给另外三片提供一些药物的晶种，如图3中所示。在每次检测后将薄膜重新密封。
以相同的方式(但是在没有初级封装物的情况下贮存在培养皿中)制备薄膜以用于快速测试程序。
检测重结晶的标准程序
将薄膜贮存在25℃/60％相对湿度，40℃/75％相对湿度或4-8℃达4周。在每周后，按照检测重结晶的标准，在室温孵育10分钟后检测一批中的所有薄膜。
检测重结晶的标准
·薄膜表面上的点(裸眼)
·晶体大小(显微镜)
·晶体的形式和量(显微镜)
●应力稳定性测试
在60℃的六天的短期稳定性是获得对药物和聚合物及其他赋形剂的相容性的初步印象的良好工具。因此，将原型和相应的安慰剂贴剂在密封袋中在室温和60℃存储六天。安慰剂样品对于正确区分来自基质的未知物和安慰剂信号是重要的。最后，通过含量和纯度HPLC-UV法分析无应力的和有应力的安慰剂和verum样品以评估药物稳定性。
●用于确定(R)-DHE的HPLC方法
将制备的样品和标准溶液注射到反相HPLC系统。对着外部参比标准来进行活性组分的量化。
●达3天的人皮肤渗透测试
皮肤准备
用于渗透实验的人皮肤来自美容手术。来自女性捐献者(胸或腹部)的皮肤由整形外科提供。在达到后，用眼睛检查皮肤是否不带有任何瘢痕和拉伸痕迹。与男性皮肤相比，女性皮肤的毛孔和毛发较少。
用取皮机切出200-500μm(根据OECD GUIDANCE NOTES ON DERMAL ABSORPTION的拆分厚度)的层。自皮肤冲压出2.54cm2的圆片(渗透区域0.82cm2)。
扩散小室由供体室和受体室组成。将皮肤固定在区室之间。所有扩散小室的渗透面积(0.82cm2)是相同的。静态小室由玻璃制成。手工进行取样和体积替换。
体外渗透方法74h
将贴剂样品置于切皮的皮肤上，将水平式Franz型扩散小室(5mL)的供体区室充填以接受体介质(磷酸盐缓冲液pH 5.0，0.1％NaN3)。在74h的时间内在温度被控制在32℃±1℃的水浴或孵育器中进行渗透。在每个取样点(3，6，8，22，30，46，54，74h)，手工取出0.5mL的接受体介质并将其置于0.5mL小瓶中，0.5mL新鲜接受体介质被替换。渗透方法列在下表中。药物和参比的含量通过HPLC-UV确定。样品存储在2-8℃直至分析。
●体外渗透方法168h
在Franz小室上进行所有皮肤渗透，其中切皮的人皮肤样品垂直定位。研究的贴剂样品的大小为0.82em2。
扩散小室由供体室和受体室组成。将皮肤固定在区室之间。所有扩散小室的渗透面积(0.82cm2)是相同的。静态小室由玻璃制成。在七天时间里在12，24，48，72，96，120，144和168小时后使用全自动取样设备来从接受体介质中抽取样品。在每次取样程序后用新鲜介质替换样品体积。取样和体积替换经由自动取样机执行，所有参数概述在下表中。HansonAutoPlusTM/Maximizer是用于溶出测试的精确注射器-泵取样系统。经由一次性针头自动进行取样。在HPLC小瓶中自动进行样品装瓶。样品中药物含量的确定通过具有UV检测的HPLC进行。
●抗剥强度测试
该测试的目的是测量在已知的时间后以限定的速度从已知的表面将样品撕去需要多少力(N)。使样品附着到不锈钢测试板上并且通过适度的手指按压进行固定。以90°角以300mm/min将样品撕开限定的距离。通过力感应器检测撕开样品的力。所述力与条带宽度成正比。在30至60秒内进行测量。使用以下设备：
拉力测试机：Fa.Zwick，Model BT1-FR2.5TN.D14(带有其软件)
力感应器：100N
滑移通道和夹具：Art.No.ST/ZUB 16，Fa.机械装置(用于以90°角进行测量)，滑移通道(gliding channel)涉及DIN1939
毛不锈钢板：KA 044
分离辅助物：具有释放内衬的Tesafix，材料编号：04163(皱表面)或双面粘合剂胶带作为固定辅助物，额外的强粘合剂，例如Tesa材料编号：05696，2.5x 5cm模切条带，具有释放内衬
层压箔：释放内衬，2.5x5cm
数字秒表：以秒显示
手动冲刀：型号B/36-AL，TYPE FG 400，Fa.Hans NaefAG
冲刀形式：冲刀，2.5x 5cm，用于样品和分离辅助条带
产品和机器参数：
产品尺寸：圆形贴剂，3.48cm2面积
分析速度：300mm/min
前-距离：5mm
距离：35mm
未报告的最终距离：5mm
测试：
样品量：分析6件样品
条件作用：将样品在23℃±3℃平衡2h
设置：将滑移通道安装成用于以90°角测量
样品附着：距样品的边5mm被自样品的释放内衬揭开。将分离辅助物的短边的5mm固定至样品的暴露的含药层。将分离辅助物折叠在长的长度的中间以使粘合剂位点粘在一起。在样品附着前用有机溶剂清洁测试板。将释放内衬自样品移除并通过手指按压在没有气泡和折痕的情况下将样品固定在平板中央。附着的分离辅助物的折叠部分相对于平板具有90°角并被固定至上部夹具。
测量：在样品条与测试板粘合后直接启动秒表。在最少30s且最多60s后开始测量。测量使样品与平板分离所需的力。之后检查测试板上的残留的粘合剂，并且如果需要，用有机溶剂清洁。
评估：计算单个值、平均值和标准差。
比较贴剂
将可购自Grunenthal的透皮贴剂(5微克/小时)用于比较研究。贴剂含丁丙诺啡。
制备含(R)-DHE(0.45％和4.5％(R)-DHE)的透皮贴剂
制备尺寸为3.48em2并载有0.025mg DHE/cm2(总载药量0.087mg/贴剂)的贴剂。
称量(R)-DHE，得到计算的在干燥贴剂基质中的0.45％药物载量(R)-DHE并溶于乙酸乙酯中。添加基质溶剂系统并用磁力搅拌器搅拌30分钟以产生均质混合物。用于制备各贴剂的材料显示在下表中。贴剂1-4包含聚(甲基)丙烯酸酯。贴剂5-7包含其他压敏粘合剂。
表4a：*如在上表2中的溶剂系统
表4b：*如在上表2中的溶剂系统
表4c：*如在上表2中的溶剂系统
表4d：*如在上表2中的溶剂系统
表4e：*如在上表2中的溶剂系统
表4f：*如在上表2中的溶剂系统
表4g：*如在上表2中的溶剂系统
在混合后，将药物/聚合物混合物在释放内衬上手工流延成型。将Loparex PrimeLiner FL 2000用于具有包含聚(甲基)丙烯酸酯、聚异丁烯和苯乙烯共聚物的含药层的贴剂，并将Scotchpak 1022用于具有包含硅酮聚合物的含药层的贴剂。利用具有可变宽度的流延刮刀(casting knife)进行流延成型以实现55g/m2的目标干燥区域重量基质。然后将流延膜(cast)在室温干燥10分钟，转移至对流加热炉并且在70℃干燥15分钟并在100℃干燥5分钟。最后利用封闭衬背Scotchpak 9738对干燥的流延膜进行手工层压，并且用0.82、3.75和5cm2切割模具从所述层压结构中切出贴剂。
还用相同的方法制备含4.5％(R)-DHE和DURO-TAK 87-9301的25cm2贴剂。还用相同的方法制备不含任何(R)-DHE的安慰剂贴剂。
结果
●在不同强制条件下的稳定性
根据上述测试方法，在以下以及下表中列出的不同条件下测试贴剂(3.48cm2，0.45％载药量)的稳定性。缺乏稳定性表现为在贴剂中出现(R)-DHE的重结晶。使用光学显微镜通过显微镜方式研究重结晶水平。在下表5中，NC表示通过显微镜没有观察到结晶，C表示通过显微镜观察到了结晶。
测试的条件：
温度25℃，相对湿度(RH)60％并且开放
温度40℃和相对湿度(RH)75％并且开放
温度40℃，相对湿度(RH)75％并且密封
温度4-8℃并且密封
温度60℃并且密封
[开放是指不将贴剂容纳在包装中。密封是指将贴剂封装在不可渗透的包装中]
在大部分测试的条件下，在其含药层中包含聚异丁烯和苯乙烯-异丁烯-苯乙烯的(R)-DHE贴剂显示重结晶，即缺乏稳定性。在所有测试的条件下，在1周后，包含苯乙烯-异丁烯-苯乙烯粘合剂的贴剂显示重结晶。在40℃/75％RH 1周后，在60℃6天后，在25℃/65％RH2周后并且在4-8℃1周后，包含聚异丁烯的贴剂重结晶。
在测试的最极端的条件(即在60℃6天并且在开放条件下在40℃/75％RH 2周)下，包含硅酮的(R)-DHE贴剂显示零星的重结晶。
在所有测试的条件下，包含聚(甲基)丙烯酸酯共聚物的(R)-DHE贴剂都是稳定的。
●自不锈钢表面的抗剥强度测试
根据上述测试方法，利用Zwick/Roell机器测试各贴剂(3.48cm2，0.45％(R)-DHE)自不锈钢表面的抗剥强度，以区别贴剂的粘附力并且确定(R)-DHE是否影响压敏粘合剂的粘着强度。结果显示在下表6中。
表6：*测试前利用显微镜检查贴剂的重结晶，并且含苯乙烯的贴剂显示零星的重结晶
所有受试贴剂的抗剥强度在同一数量级，例外的是贴剂7，即含苯乙烯的贴剂，其在测试时显示一定程度的重结晶。认为这可能导致了增加的抗剥强度。在所有其他情况中，含(R)-DHE的贴剂和安慰剂贴剂之间不存在显著差异。这显示所述药物对压敏粘合剂的性能没有不利影响。
●渗透性测试
体外测试
在测试本发明的贴剂前，在体外模型中测试(R)-DHE透过人皮肤的固有渗透性。将(R)-DHE在磷酸盐缓冲盐水(PBS，pH 5)中的饱和溶液(10mg/ml)添加至垂直式Franz扩散小室(J Invest Dermatol，1975，Mar.，64(3)，190-5)的供体区室(500μl)，以5ml PBS(pH 5)作为接受体介质。在皮肤温度(32℃)进行实验。使用的人皮肤被分成约500μm的厚度并且渗透面积为1cm2。以约0，3，6，9.5，22，30，46，54和72小时的间隔，手动吸取500μl样品并利用HPLC分析(R)-DHE在接受体介质中的量。在取样后，将500μl PBS(pH 5)重新添加至系统。测试9个小室。
将丁丙诺啡用作参比化合物。同样测试9个具有丁丙诺啡的小室。
将渗透穿过切皮的人皮肤的(R)-DHE和丁丙诺啡的量相对时间作图，并计算22至72小时的线性通量率。结果显示在下表7和图4中。
平均数据点的线性回归揭示了渗透的(R)-DHE和丁丙诺啡随时间的线性增加。两种化合物都观察到约3小时的延迟时间。回归曲线的斜率显示两种化合物具有相同的渗透率(稳态通量＞22小时，(R)-DHE为0.875mg/(cm2*h)，丁丙诺啡为0.893mg/(cm2*h))。
化合物 通量[mg/(cm2*h)] 72小时后的累积量[μg]
(R)-DHE 0.875 60.59
丁丙诺啡 0.893 63.40
表7
结果显示(R)-DHE能够渗透穿过切皮的人皮肤，在72小时内线性相关。0.875μg/(cm2*h)的平均计算的渗透率与丁丙诺啡的平均计算的渗透率在同一范围内。
在人皮肤渗透模型中测试贴剂
将分别自本发明的贴剂(3.48cm2，0.45％API)和贴剂渗透的(R)-DHE和丁丙诺啡的量对时间作图，并且计算渗透的药物的22至72小时的线性通量率和累积量。结果显示在下表8和图5中。由于与丁丙诺啡相比(R)-DHE的止痛效力高得多，因此指定(R)-DHE相对丁丙诺啡的1/40更低的稳态渗透率的因数。
表8
在所有受试贴剂中都发生了(R)-DHE穿过切皮的人皮肤进入接受体介质中的渗透。对于所有贴剂，渗透的(R)-DHE的量在单数位μg范围内。这是由于贴剂相对小的载药量(0.087mg/贴剂)所致。相对于(5mg贴剂)的(R)-DHE自受试贴剂的渗透因数为1/5(对于聚异丁烯和硅酮贴剂)至1/21(对于聚(甲基)丙烯酸酯贴剂)。这至少是基于相对止痛效力估值的目标通量率的两倍。
概述
虽然受试的本发明贴剂的载药量低(87μg/3.5cm2贴剂)，利用HPLC-UV检测测量自以线性方式测试的所有贴剂的透过人皮肤的(R)-DHE渗透()。与具有丁丙诺啡的参比相比，渗透率为1/21以上的因数。这至少是目标作为可接受水平的渗透的两倍。
包含聚(甲基)丙烯酸酯的贴剂在受试条件下是稳定的。
所有受试贴剂的抗剥强度是相当的，即(R)-DHE的存在不影响受试的粘合剂聚合物的粘着性质。
●7日渗透测试
利用包含4.5％(R)-DHE的载药量的25cm2贴剂进行的7日渗透测试的结果显示在图6中，其中红色正方形代表本发明贴剂的数据，而蓝色菱形代表比较贴剂。图6显示本发明的贴剂在168小时(即7天)的时间内递送(R)-DHE。这是从渗透的(R)-DHE的增加的浓度得出的。
●制备包含(R)-二氢埃托啡和渗透增强剂的透皮贴剂
结合(R)-二氢埃托啡测试六种不同的可能的增强剂。因此，为(R)-DHE制备六种基础“聚合物包药物(drug in polymer)”制剂，其各自含有固定浓度(5重量％)的六种增强剂中的一种。然后在渗透模型中使用人皮肤作为基底测试这些制剂的贴剂。所述贴剂还进行短期稳定性研究以测试(R)-DHE、压敏粘合剂和增强剂的相容性。
称入具有已知固体含量的特定量的粘合剂Durotak 87-9301(在乙酸乙酯中)并添加计算量的增强剂。假定不同的增强剂不是挥发性的并且在通过干燥除去粘合剂的溶剂后全部保留在制剂中。(关于verum制剂计算量，所述制剂应当含90.5重量％的粘合剂聚合物，5重量％的增强剂和4.5重量％的API)。将增强剂在粘合剂中的溶液分成两份，一份用于安慰剂薄膜(含量和纯度分析所需的)，一份用于(R)-DHE的verum制剂)。因为(R)-DHE含水，所以计算药量时要考虑(R)-DHE的纯度。将计算量的(R)-DHE加入至溶液并搅拌数小时以保证药物完全溶解。然后使用具有限定间隙的流延刮刀使溶液在释放内衬(硅化的PET)上流延成型。在烘箱中在70℃将溶液干燥20分钟以将溶剂从粘合剂中除去。然后将获得的干燥薄膜覆盖以PET衬膜，并从该层压结构中冲压出样品。确定面积重量并将贴剂封入袋中。不同制剂及其组成的概览在表9中给出。
表9
皮肤渗透研究
在两个组中使用上述体外皮肤渗透测试研究来自以上的原型。
在第一组中测试DHE101-DHE104。使用作为参比计算相对通量率。结果总结在下表10中。
发现油酸和油醇中每一种的添加导致比含十二醇或乙酰丙酸的制剂高的通量率。在乙酰丙酸的情形中，(R)-DHE的渗透在实验开始时低并且在48小时后开始增加。在前48小时，油醇和十二醇的通量率几乎相同。然而，在48小时后，十二醇制剂的渗透率下降。
表10
综上，(R)-DHE的最佳增强剂是油酸和油醇。
短期稳定性研究
如上所述，通过HPLC-UV确定原型的含量和纯度。
制备安慰剂样品(如上所述)以正确区分源自粘合剂的未知物和安慰剂信号。将如上所述的在60℃达六天的短期应力稳定性测试用于测量(R)-DHE、DUROTAK 87-9301和六种增强剂的相容性。因此，在室温以及在60℃将不同的原型贴剂和相应的安慰剂存储在密封袋中。通过RP-HPLC量化(R)-DHE含量和未知物的量。
R-DHE制剂的稳定性
DHE101至DHE106的含量和纯度结果总结在表12a和12b中。在样品溶液中(浓度为0.02％至0.09％)并且同样在标准溶液中检测到(R)-DHE的二聚体。因此，可能的是，所述二聚体不是降解产物，而是在分析过程期间形成的。
发现未知物RRT 0.95的杂质含量最高，在所有制剂中可见，具有0.4％的恒定浓度。例外是DHE101，其中没有检测到RRT 0.95。在受应力和不受应力的贴剂中观察到0.05％至0.06％的低浓度的未知物RRT 0.78。
在受应力后，含乙酰丙酸的原型显示另一种未知物RRT 0.45(0.1％)，因此在60℃存储后杂质总量增加。
R-DHE在60℃存储期间稳定并且没有观察到纯度的显著下降。这与杂质总量(对于受应力的贴剂为低于0.7％)一致。含乙酰丙酸的贴剂DHE103具有最高数目和总量的未知物。具有乙酰丙酸和油酸的受应力的贴剂是浅黄色的。
总而言之，测试的六种增强剂(5％)对(R)-DHE稳定性没有不利影响。
总结
在增强剂含量为5％的情况下，可能的是使(R)-二氢埃托啡的体外渗透率增加30-50％。最有希望的增强剂是油酸和油醇。此外，受试物质中没有任何一种显示对在聚(甲基)丙烯酸酯粘合剂中的(R)-DHE的稳定性的不利影响。在短期稳定性研究(6天，60℃)后没有观察到杂质增加并且含量保持在恒定水平。

Claims (35)

1.透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯；以及
背衬层。
2.根据权利要求1所述的贴剂，其还包含释放内衬。
3.根据权利要求1或2所述的贴剂，其中所述(R)-二氢埃托啡是以游离碱形式存在。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的贴剂，其中所述聚(甲基)丙烯酸酯包含至少两个(甲基)丙烯酸烷基酯单体。
5.根据权利要求4所述的贴剂，其中所述(甲基)丙烯酸烷基酯单体在烷基中包含1至12个碳原子。
6.根据权利要求4或5所述的贴剂，其中所述丙烯酸烷基酯单体选自丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯酸丙酯，丙烯酸丁酯，丙烯酸戊酯，丙烯酸己酯，丙烯酸2-乙基己基酯，丙烯酸辛酯，丙烯酸异辛酯，丙烯酸癸酯，丙烯酸十二烷酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸丙酯，甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸戊酯，甲基丙烯酸己酯，甲基丙烯酸2-乙基己基酯，甲基丙烯酸辛酯，甲基丙烯酸异辛酯，甲基丙烯酸癸酯，甲基丙烯酸十二烷酯，及它们的异构体。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的贴剂，其中所述聚(甲基)丙烯酸酯由丙烯酸烷基酯单体和/或甲基丙烯酸烷基酯单体组成。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的贴剂，其中所述含药层不含皮肤渗透增强剂。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的贴剂，其中所述含药层还包含皮肤渗透增强剂。
10.根据权利要求9所述的贴剂，其中所述皮肤渗透增强剂选自油酸、油醇、三醋精、乙酰丙酸、十二醇和乳酸月桂酯。
11.根据权利要求10所述的贴剂，其中所述皮肤渗透增强剂选自油酸和油醇。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的贴剂，其中，基于所述含药层组分的干重，所述含药层包含1至10重量％的二氢埃托啡或其盐或水合物。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的贴剂，其中，基于所述含药层组分的干重，所述含药层包含70至95重量％的聚(甲基)丙烯酸酯。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的贴剂，其中，基于所述含药层组分的干重，所述含药层包含0至15重量％的皮肤渗透增强剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的贴剂，其中(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的浓度为0.01至0.5mg/cm2。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的贴剂，其中(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的浓度为0.5至12mg/贴剂。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的贴剂，其是3至7天贴剂。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的贴剂，其(例如当施用于患者皮肤时)提供治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物达至少72小时。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的贴剂，当在Franz小室中使用切皮的人皮肤测试时，在22至72小时的时间内，所述贴剂具有的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物的平均稳态体外通量率为0.3至0.9μg/cm2/h(例如，如实施例中确定的)。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的贴剂，其中，在25℃和60％相对湿度在密封系统中储存至少1周期间，在所述含药层中没有发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的贴剂，其中，在40℃和75％相对湿度在密封系统中储存至少1周期间，在所述含药层中没有发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的贴剂，其中，在40℃和75％相对湿度在开放系统中储存至少1周期间，在所述含药层中没有发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的贴剂，其中，在6-8℃在密封系统中储存至少1周期间，在所述含药层中没有发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的贴剂，其中，在60℃在密封系统中储存至少6天期间，在所述含药层中没有发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
25.透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中所述贴剂是3至7天贴剂。
26.透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中所述贴剂是1天贴剂。
27.透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中所述贴剂(例如当施用于患者皮肤时)提供治疗有效量的(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物达至少72小时。
28.透皮贴剂，所述透皮贴剂包含：
含药层，所述含药层包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和压敏粘合剂；和
背衬层；
其中，在60℃在密封系统中储存至少1周期间，在所述含药层中没有发生(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物结晶(例如通过显微观察确定的，优选地如实施例中所述)。
29.制备权利要求1至28中任一项所述的贴剂的方法，所述方法包括：
(i)将包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的组合物放置在背衬层上；
(ii)蒸发所述溶剂以形成含药层；和
(iii)任选地将释放内衬施用至所述含药层。
30.制备权利要求1至28中任一项所述的贴剂的方法，所述方法包括：
(i)将包含(R)-二氢埃托啡或其盐或水合物和聚(甲基)丙烯酸酯的组合物放置在释放内衬上；
(ii)蒸发所述溶剂以形成含药层；和
(iii)将背衬层施用至所述含药层。
31.包含(R)-二氢埃托啡的透皮贴剂，其用作7天贴剂。
32.根据权利要求1至28或31中任一项所述的贴剂，其用于药物中。
33.根据权利要求1至28或31中任一项所述的贴剂，其用于治疗疼痛。
34.用于治疗有此需要的受试者的疼痛的方法，所述方法包括将权利要求1至28或31中任一项所述的贴剂施用至所述受试者的皮肤。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述贴剂被施用至皮肤达7天。
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