CN105555274A - 用于提供疼痛减轻和麻醉的二氢埃托啡 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。

Description

用于提供疼痛减轻和麻醉的二氢埃托啡
发明领域
本发明涉及提供在人受试者中提供疼痛减轻(painrelief)和麻醉(感觉缺失，anaesthesia)的方法，所述方法包括施用(R)-二氢埃托啡((R)-dihydroetorphine)。更具体地，本发明涉及以减少的阿片样物质相关的副作用且特别是呼吸抑制(respiratorydepression)而提供镇痛(止痛，analgesia)或麻醉的方法。
背景
疼痛是患者寻求医学建议和治疗的最常见的症状。疼痛可以是急性的或慢性的。尽管急性疼痛通常是自限性的，而慢性疼痛持续3个月或更长时间，并且可能导致患者个性、生活方式、机能能力和整体生活质量的显著变化(K.M.Foley，Pain，在CecilTextbookofMedicine(Cecil医学教科书)100-107(J.C.Bennett和F.Plum编，第20版，1996)中)。疼痛还可以分类成不同的急性、亚急性和慢性类型，包括伤害感受性、炎性、神经性或混合型疼痛。这包括内脏的、肉体的、根的、神经痛的、中枢性疼痛、与切断手术相关的疼痛、复杂性局部疼痛综合征和纤维肌痛(fibromylagia)。
传统上，疼痛通过施用非阿片样镇痛剂或阿片样镇痛剂进行管理，所述非阿片样镇痛剂如乙酰水杨酸，三水杨酸胆碱镁(cholinemagnesiumtrisalicylate)，醋氨酚(acetaminophen)，布洛芬(ibuprofen)，非诺洛芬(fenoprofen)，二氟新诺(diflusinal)和萘普生(naproxen)；所述阿片样镇痛剂包括吗啡(morphine)，氢吗啡酮(hydromorphone)，美沙酮(methadone)，左啡诺(levorphanol)，芬太尼(fentanyl)，羟可酮(oxycodone)和羟吗啡酮(oxymorphone)。
阿片样镇痛剂形成中度至严重(急性和慢性)疼痛的当前治疗的基础。疼痛减轻发生在不同的临床环境中。疼痛治疗在多种疾病的管理和治疗中是至关重要的，其中疼痛经历为症状和/或副作用。在麻醉期间，疼痛治疗也是至关重要的。然而，阿片样物质具有一系列的副作用，其中阿片样物质诱发的呼吸抑制(OIRD)潜在地威胁生命。近年来，致死性阿片样物质相关的呼吸并发症的数量显著增加，这主要是由于阿片样物质使用的增加、合法开具的用于中度至重度非慢性癌症疼痛质(最重要的是下腰痛)的阿片样物的误用或滥用所致。阿片样物质经由激活表达在参与通气控制(ventilatorycontrol)的桥脑神经元上的μ-阿片样受体(MOR)而产生呼吸抑制。
已知宽范围的阿片样镇痛剂。阿片样激动剂包括，例如，烯丙罗定(allylprodine)，阿法罗定(alphaprodine)，阿尼利定(anileridine)，苄吗啡(benzylmorphine)，贝齐米特(bezitramide)，丁丙诺啡(buprenorphine)，布托啡诺(butorphanol)，氯尼他秦(clonitazene)，可待因(codeine)，地索吗啡(desomorphine)，右吗拉胺(dextromoramide)，地佐辛(dezocine)，地恩丙胺(diampromide)，diamorphone，二氢可待因(dihydrocodeine)，二氢吗啡(dihydromorphine)，地美沙朵(dimenoxadol)，地美庚醇(dimepheptanol)，二甲噻丁(dimethylthiambutene)，吗苯丁酯(dioxaphetylbutyrate)，地匹哌酮(dipipanone)，依他佐辛(eptazocine)，依索庚嗪(ethoheptazine)，乙甲噻丁(ethylmethylthiambutene)，乙基吗啡(ethylmorphine)，依托尼秦(etonitazene)，芬太尼(fentanyl)，氢可酮(hydrocodone)，氢吗啡酮(hydromorphone)，hydromorphodone，羟哌替啶(hydroxypethidine)，异美沙酮(isomethadone)，凯托米酮(ketobemidone)，左啡诺(levorphanol)，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，洛芬太尼(lofentanil)，哌替啶(meperidine)，美普他酚(meptazinol)，美他佐辛(metazocine)，美沙酮(methadone)，美托酮(metopon)，吗啡(morphine)，麦罗啡(myrophine)，罂粟碱(narceine)，尼可吗啡(nicomorphine)，去甲左啡诺(norlevorphanol)，去甲美沙酮(normethadone)，烯丙吗啡(nalorphine)，纳布啡(nalbuphene)，去甲吗啡(normorphine)，诺匹哌酮(norpipanone)，阿片(opium)，氧可酮(oxycodone)，羟吗啡酮(oxymorphone)，阿片全碱(pantopon)，papavereturn，鸦片樟脑酊(paregoric)，喷他佐辛(pentazocine)，苯吗庚酮(phenadoxone)，苯甲曲秦(phendimetrazine)，phendimetrazone，非诺啡烷(phenomorphan)，非那佐辛(phenazocine)，苯哌利定(phenoperidine)，匹米诺定(piminodine)，哌腈咪特(piritramide)，propheptazine，三甲利定(promedol)，丙哌利定(properidine)，右丙氧芬(propoxyphene)，丙己君(propylhexedrine)，舒芬太尼(sufentanil)，替利定(tilidine)，曲马朵(tramadol)，其药用盐和前述中的任意两种或更多种的混合物。
另一种已知的阿片样镇痛剂是以下所示的(R)-二氢埃托啡(R-DHE)：
与其他阿片样镇痛剂相比，其性能被研究的程度要小得多。临床上，其以可注射形式且最近以舌下形式仅在中国用在人中。
目前，芬太尼是临床情况中用于治疗中度至重度疼痛最常用的阿片样镇痛剂。其通常静脉内地施用(作为推注或输注)。由于芬太尼在高剂量产生具有呼吸暂停的剂量相关型(剂量依赖性，dosedependent)呼吸抑制，因此，如果要维持自发通气，则低剂量(例如50-200μg)和低输注速率(例如，0.05-0.08μg/kg/分钟)是必要的。
芬太尼以及芬太尼家族的其他成员也是麻醉中最常使用的阿片样镇痛剂。在无术前用药的成年患者中静脉内地施用后，预期芬太尼在涉及低疼痛强度的手术过程中提供持续10-20分钟的充分镇痛作用。预期一注芬太尼提供持续约一小时的镇痛作用，并且所产生的镇痛作用通常足以用于进行涉及中等疼痛强度的手术。施用50微克/kg将提供持续约四至六小时的强镇痛作用，用于与强刺激相关的手术。通气的患者可以在前10分钟以大约1微克/kg/分钟的快速输注给予负荷剂量，然后是大约0.1微克/kg/分钟的输注。备选地，负荷剂量可以作为推注剂施用。由于与芬太尼相关的剂量相关型呼吸抑制，接受芬太尼的患者在施用该药物期间以及在此后延长的时间期间需要细致和密切的监护。芬太尼的SPC也证实其仅应该在气道可以控制、复苏设备可用和阿片样拮抗剂容易获得的环境下给予。
另外，芬太尼引起多种其他不期望的作用，包括，例如，恶心(nausea)，呕吐(vomiting)，头晕(dizziness)，精神朦胧(mentalclouding)，心烦(烦躁不安，dysphoria)，瘙痒(pruritus)，便秘(constipation)，增加的胆道压力(increasedbiliarytractpressure)，尿潴留(urinaryretention)和低血压(hypotension)。对芬太尼的耐受性的发展和对芬太尼依赖性和滥用的危险是另外的不期望作用。
因此，对于能够提供高效疼痛减轻同时减少不期望的副作用的程度的镇痛药物治疗存在持续的需求。
发明内容
从第一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、更优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前(pre-administration)的基线水平(baselinelevel)，所述受试者中的呼吸抑制水平(呼吸抑制的水平，levelofrespiratorydepression)为65％以下，和/或相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，呼吸水平(呼吸的水平，levelofrespiration)(例如，以呼吸分钟体积表征并且如本文所述测量的)为35至100％。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制(peakrespiratorydepression)为20至80％。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供镇痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中通气比率(ventilationratio)为至少0.3。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值(painthresholdvalue)增加至少1.2倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻同时使呼吸暂停(apnoea)的危险最小化的方法，所述方法包括施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供最大程度的疼痛减轻同时使呼吸暂停的危险最小化的方法，所述方法包括施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30至50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供一种治疗人受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的(R)-二氢埃托啡，其中与使用等镇痛剂量(equianalgesicdose)的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
从另一方面看，本发明提供一种治疗人受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下定义阿片样物质相关的副作用的水平的标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分(评分，score)小于50
欣快(euphoria)的平均NAS得分小于60
恶心的平均NAS得分小于40
镇静的平均NAS得分小于60
心烦的平均NAS得分小于40。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下，和/或相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，呼吸水平(例如，以每分钟呼吸体积表征并且如本文所述测量的)为35至100％。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中导致的通气比率为至少0.3。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.5倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的方法，所述方法包括施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供最大程度的麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的方法，所述方法包括施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30至50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供一种在人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的(R)-二氢埃托啡，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
从另一方面看，本发明提供一种在人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下定义阿片样物质相关的副作用的水平的标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻或麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为85％以下，和/或相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，呼吸水平(例如，以每分钟呼吸体积表征并且如本文所述测量的)为15至100％。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻或麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为15至80％。
从另一方面看，本发明提供一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻或麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中导致的通气比率为至少0.15。从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％或更小。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.2倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30-50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
从另一方面看，本发明提供用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分小于50
欣快的平均NAS得分小于60
恶心的平均NAS得分小于40
镇静的平均NAS得分小于60
心烦的平均NAS得分小于40。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.5倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30-50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
从另一方面看，本发明提供用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
从另一方面看，本发明提供用于提供疼痛减轻或麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为85％以下。
从另一方面看，本发明提供用于提供疼痛减轻或麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为15至80％。
从另一方面看，本发明提供用于提供疼痛减轻或麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中的通气比率为至少0.15。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.2倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30-50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备治疗疼痛的药物中的用途，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分小于50
欣快的平均NAS得分小于60
恶心的平均NAS得分小于40
镇静的平均NAS得分小于60
心烦的平均NAS得分小于40。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.5倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30-50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备提供麻醉的药物中的用途，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足下述标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛或麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为85％以下。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛或麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为15至80％。
从另一方面看，本发明提供(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛或麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中通气比率为至少0.3。
定义
如本文中使用的，术语“疼痛”是指通过称作伤害感受器的感觉神经元传递到大脑的不愉快的感觉。
如本文中使用的，术语“伤害感受性疼痛(nociceptivepain)”是指由通过损伤部位处的伤害感受器检测到的组织损伤引起的疼痛。在该损伤后，所述部位变为持续的疼痛和压痛的来源。
如本文中使用的，术语“疼痛减轻”和“镇痛(analgesia)”是指由药物作用导致的疼痛的去除和/或减少。所述术语在本文中同义地使用。
如本文中使用的，术语“麻醉”意指由神经功能的药理学抑制导致的意识、感觉或知觉丧失。
如本文中使用的，术语“镇静”是指通过施用称作镇静剂的药物引起的精神兴奋的平复或生理功能的减退。
如本文中使用的，术语“有效量”意指达到镇痛效果所需要的药物的量。
如本文中使用的，术语“阿片样物质”是指具有与吗啡类似的阿片样物质样效应的天然的、半合成的和合成的药物。
如本文中使用的，术语“副作用”是指不是意图的治疗效果的药物(例如，阿片样物质)的作用。术语“阿片样物质相关的副作用”是指由阿片样物质引起的非治疗性作用。呼吸抑制是阿片样物质相关的副作用的一个实例。
如本文中使用的，术语“呼吸”和“通气”用来指空气流入到肺中。通常，所述术语在本文中可互换使用。呼吸可以由每分钟呼吸体积(或每分钟通气)来表征，其是每分钟从肺吸入或呼出的气体的体积。除非另外指明，术语呼吸是指平均呼吸。
如本文中使用的，术语“呼吸抑制”是指每分钟呼吸体积的减少。呼吸抑制可以表现为呼吸短促和/或呼吸速率变慢。100％的呼吸抑制表示呼吸暂停。40％的呼吸抑制表明每分钟呼吸体积是基线值的60％。呼吸抑制可以通过如以下描述的不同技术进行测量。除非另外指明，术语呼吸抑制是指平均呼吸抑制。如本文中使用的，术语“峰值呼吸抑制”是指在一段时间(例如1小时)内测量呼吸期间检测到的最大呼吸抑制水平。
如本文中使用的，术语“通气比率”是指药物施用后的呼吸或通气的平均水平与药物施用前的呼吸或通气的平均水平的比率，例如，如按照本文实施例中提出的方法确定的。因此，小于1的值表示通气降低，即，呼吸抑制。
如本文中使用的，术语“头晕”是指不稳定的感觉，经常伴有头内晃动的感觉。
如本文中使用的，术语“欣快”是指情感高涨或幸福安乐的感觉。
如本文中使用的，术语“恶心”是指要呕吐的感觉。
如本文中使用的，术语“镇静”是指注意力、精神知觉、专注和意识状态的降低，并且表现为缺乏体力(肌肉疲劳)、缺乏随意活动、昏睡、瞌睡和睡眠状态。
如本文中使用的，术语“心烦”是指以焦虑、抑郁和心神不定为特征的情绪状态。
如本文中使用的，术语“呼吸暂停”是指节律性呼吸中断达60秒以上。
如本文中使用的，术语“等镇痛的(equianalgesic)”是指提供与给定量的另一种药物基本上相同水平的镇痛作用的药物的剂量。每种药物的量可以是不同的，但是所提供的镇痛水平是相同的。
如本文中使用的，术语“天花板效应(ceilingeffect)”是指与药物剂量的增加无关地获得的最大作用。换言之，即作用停滞期。这意指进一步增加药物剂量将不再使具有最高限度的作用进一步增加。
如本文中使用的，术语“剂量无关型呼吸抑制”是指在呼吸抑制中出现不引起呼吸暂停的天花板效应或停滞期。这意指药物剂量的进一步增加将不再使呼吸抑制进一步增加。
如本文中使用的，术语“EMIN”是指呼吸或通气的渐近最小值(asymptoticminimum)。
如本文中使用的，术语“ED50”是指相对于药物施用前的基线值引起呼吸或通气的50％减少的剂量。类似地，术语“ED75”、“ED85”和“ED90”分别是指相对于药物施用前的基线值引起通气的75％、85％和90％减少的剂量。
如本文中使用的，NAS得分是0至100的规格，其中0是没有效果，而100是可想象的最差效果。
发明详述
本发明总体上涉及治疗疼痛或提供镇痛的方法。本发明的方法可以缓解疼痛或可以减轻疼痛水平。优选地，本发明的方法缓解或去除疼痛。本发明的方法包括治疗疼痛或在麻醉期间提供镇痛。
在本发明的方法中，不管是在麻醉期间还是不在麻醉期间，疼痛减轻或镇痛通过施用(R)-二氢埃托啡(其是一种阿片样物质)进行治疗，同时控制呼吸抑制并且使其他常规地与阿片样物质治疗相关的副作用最小化。在阿片样物质治疗期间，副作用的屡见不鲜由于多种原因是不利的。在一些情形中，副作用，例如，呼吸抑制，可以危及受试者的生命，并且在极端情形中，导致死亡。更常见地，副作用(例如，恶心，心烦)身体和/或生理地负面影响受试者，并且在几乎所有情形中，副作用降低患者对于治疗方案的依从性。
已经令人惊讶地发现，与通过施用(R)-二氢埃托啡来治疗疼痛的方法相关的呼吸抑制水平表现出天花板效应。换言之，与施用(R)-二氢埃托啡相关的呼吸抑制水平达到最大值，并且进一步增加施用的(R)-二氢埃托啡的剂量对观察到的呼吸抑制水平没有影响。甚至更显著地，所述天花板效应在镇痛窗(analgesicwindow)中获得。这意指，与使用其他阿片样物质(如芬太尼)的治疗相比，通过施用(R)-二氢埃托啡(例如，以特定的剂量)来治疗疼痛是显著更安全的，并且较不可能导致阿片样物质诱导的呼吸抑制。当治疗疼痛是在其中倾向于使用最高剂量的(R)-二氢埃托啡的麻醉期间时，这是特别有利的。
与阿片样物质(例如(R)-二氢埃托啡)治疗相关的呼吸抑制水平可以相对于基线呼吸水平(即，药物施用前的呼吸水平)进行定量。优选地，平均呼吸抑制水平通过测量施用阿片样物质之前和之后的平均呼吸水平来确定，例如，如实施例中所述。0％的呼吸抑制意指施用阿片样物质之前和之后的呼吸水平是相同的。100％的呼吸抑制意指施用阿片样物质后发生呼吸暂停。30％的呼吸抑制意指施用药物后，呼吸水平减少30％，并且呼吸水平是施用前水平的70％。因此，呼吸抑制是相对于施用前水平的呼吸减少的水平。优选地，施用前平均呼吸功能在施用所述药物之前持续1小时测量。
在本发明的方法中，平均和峰值呼吸抑制优选地在施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件(同等高碳酸血条件，iso-hypercapnicconditions)下持续例如1小时测量。优选地，(R)-二氢埃托啡静脉内地施用。优选地，(R)-二氢埃托啡的剂量在10分钟内施用。进行测量的1小时在(R)-二氢埃托啡施用后开始。
平均呼吸抑制的测量优选地通过潮气末强迫技术(终端潮汐强迫技术，end-tidalforcingtechnique)进行，其中迫使潮气末PCO2和潮气末PO2随时间流过特定模式。有利地，这确保试验阿片样物质的通气反应与动脉CO2中的混杂变化的影响无关，并且与药物的施用速度无关。优选地，呼吸抑制的水平如本文实施例中所述进行测量。特别优选地，平均呼吸抑制在(R)-二氢埃托啡施用后在等高碳酸血条件下持续10至120分钟，更优选地30至90分钟，仍然更优选地1小时测量，其中潮气末氧水平(endtidaloxygenlevel)固定在110mmHg，潮气末二氧化碳(endtidalcarbondioxide)固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。优选地，潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。优选地，连续地测量呼吸或通气水平。
在本发明一些优选的方法中，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，平均呼吸抑制，例如，如在上述条件下测量的，为0至65％，更优选地0至60％，仍然更优选地0至50％，更优选地0至45％，甚至更优选地0至35％。在本发明进一步优选的方法中，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，平均呼吸抑制，例如，如在上述条件下测量的，为20至65％，更优选地40至65％，仍然更优选地50至65％。较小的呼吸抑制％是有利的，其中0％的值表示没有发生由于施用药物所致的呼吸抑制。
因此，在本发明优选的方法中，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线呼吸水平，呼吸水平，例如，如通过每分钟呼吸体积表征且按上述测量的，为35至100％，更优选地40至100％，仍然更优选地50至100％，更优选地55至100％，甚至更优选地65至100％。在本发明进一步优选的方法中，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线呼吸水平，平均呼吸，例如，如通过每分钟呼吸体积表征的且按上述测量的，为35至80％，更优选地35至60％，仍然更优选地35至50％。
峰值呼吸抑制也可以通过上述技术测量。峰值呼吸抑制的测量优选地通过潮气末强迫技术进行，其中迫使潮气末PCO2和潮气末PO2随时间流过特定模式。峰值呼吸抑制是在(R)-二氢埃托啡施用后在等高碳酸血条件下持续10至120分钟，更优选地30至90分钟，仍然更优选地1小时测量的最高呼吸抑制水平，其中潮气末氧水平固定在110mmHg，并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平，如上文所述。优选地，潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。当测量峰值呼吸抑制时，优选连续地测量呼吸或通气水平。
在本发明一些优选的方法中，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，峰值呼吸抑制为20至80％，更优选地45至75％，仍然更优选地50至70％，更优选地60至70％。在本发明进一步优选的方法中，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，呼吸水平的最低值(最低点，nadir)为20至80％，更优选地25至55％，仍然更优选地30至50％，还更优选地30至40％。
呼吸抑制备选地可以关于通气比率进行定量。所述通气比率是(R)-二氢埃托啡施用后1小时内的平均呼吸与(R)-二氢埃托啡施用前的平均呼吸的比率。施用前呼吸在施用药物之前持续1小时测量。因此，高的通气比率对应于低的呼吸抑制。在本发明优选的方法中，受试者中的通气比率为至少0.3。更优选地，受试者中的通气比率为0.3至0.6，仍然更优选地0.35至0.55，并且还更优选地0.4至0.45。
优选地，通气比率通过在等高碳酸血条件下持续1小时测量(R)-二氢埃托啡施用前和施用(R)-二氢埃托啡之后1小时的呼吸来确定。特别优选地，通气比率通过在等高碳酸血条件下测量(R)-二氢埃托啡施用前和(R)-二氢埃托啡施用后持续10至120分钟、更优选地30至90分钟、仍然更优选地1小时的呼吸来确定，其中潮气末氧水平固定在110mmHg，潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。更优选地，潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。优选地，连续地测量呼吸或通气。
上述用于测量峰值和平均呼吸抑制的方法是在强迫条件下进行的。平均呼吸抑制备选地可以在生理情形下通过测量施用(R)-二氢埃托啡之前和之后的氧饱和水平(SpO2)来测量。SpO2水平可以使用血氧计按照常规方法确定。
施用前的SpO2水平优选地在施用药物前持续1小时测量。施用后SpO2优选地在施用(R)-二氢埃托啡后持续1小时测量。平均呼吸抑制为施用后的平均SpO2水平与施用前的平均SpO2水平的比率x100。优选地，(R)-二氢埃托啡静脉内地施用。优选地，(R)-二氢埃托啡的剂量在10分钟内施用。进行测量的1小时在施用(R)-二氢埃托啡后开始。
当在临床情形中使用SpO2水平确定时，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，平均呼吸抑制为0至10％，更优选地0至7.5％，仍然更优选地0至5％，还更优选地0至2.5％，甚至更优选地0至2％。在这样的优选方法中，相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线呼吸水平，平均呼吸，例如，如通过每分钟呼吸体积表征的且使用SpO2水平测量的，为90至100％，更优选地92.5至100％，仍然更优选地95至100％，并且还更优选地98至100％。
在本发明优选的方法中，例如，用于提供疼痛减轻或镇痛的方法中，(R)-二氢埃托啡以0.01至1μg/kg、更优选地0.02至0.75μg/kg、仍然更优选地0.03至0.5μg/kg并且还更优选地0.03至0.4μg/kg的剂量施用。特别优选地，(R)-二氢埃托啡以0.04至0.25μg/kg、更优选地0.05至0.175μg/kg、仍然更优选地0.06至0.16μg/kg并且还更优选地0.075至0.15μg/kg的剂量施用。仍然更优选地，(R)-二氢埃托啡的剂量为0.075μg/kg，0.125μg/kg，0.15μg/kg，0.20μg/kg或0.25μg/kg。
尤其优选的是，(R)-二氢埃托啡以0.01至1μg/kg/h、更优选地0.02至0.75μg/kg/h并且仍然更优选地0.03至0.5μg/kg/h的剂量施用。特别优选地，(R)-二氢埃托啡以0.04至0.25μg/kg/h、更优选地0.05至0.175μg/kg/h、仍然更优选地0.06至0.16μg/kg/h并且更优选地0.075至0.15μg/kg/h的剂量施用。仍然更优选地，(R)-二氢埃托啡以0.04至0.25μg/kg/10min、更优选地0.05至0.175μg/kg/10min、仍然更优选地0.06至0.16μg/kg/10min并且更优选地0.075至0.15μg/kg/10min的剂量施用。
在约0.05μg/kg或更大的剂量，对于镇痛的剂量响应曲线是剂量相关的，但是对于呼吸抑制或通气比率的剂量响应曲线是剂量无关的。换言之，在约0.05μg/kg或更大的剂量，实现来自呼吸抑制的天花板效应的益处。因此，在本发明特别优选的方法中，(R)-二氢埃托啡以0.05至0.175μg/kg、更优选地0.075至0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在受试者中的呼吸抑制水平为50至65％。在本发明进一步特别优选的方法中，(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用，并且受试者中的通气比率为0.3至0.5。然而，天花板效应以下的剂量，例如，0.0125μg/kg，也是有利的，因为与这些相关的呼吸抑制水平可以为，例如，低至小于5％。
在本发明优选的方法中，例如，用于提供麻醉的方法中，(R)-二氢埃托啡以0.05至1μg/kg、更优选地0.075至0.75μg/kg并且仍然更优选地0.1至0.6μg/kg的剂量施用。特别优选地，(R)-二氢埃托啡以0.15至0.6μg/kg、更优选地0.175至0.5μg/kg并且仍然更优选地0.2至0.45μg/kg的剂量施用。尤其优选地，(R)-二氢埃托啡以0.05至1μg/kg/h、更优选地0.075至0.75μg/kg/h并且仍然更优选地0.1至0.6μg/kg/h的剂量施用。特别优选地，(R)-二氢埃托啡以0.15至0.6μg/kg/h、更优选地0.175至0.5μg/kg/h、仍然更优选地0.2至0.45μg/kg/h并且还更优选地0.3至0.4μg/kg/h的剂量施用。仍然更优选地，(R)-二氢埃托啡以0.15至0.6μg/kg/10min、更优选地0.175至0.5μg/kg/10min、仍然更优选地0.2至0.45μg/kg/10min并且还更优选地0.3至0.4μg/kg/10min的剂量施用。在这些剂量，对于镇痛的剂量响应曲线是剂量相关的，但是对于呼吸抑制或通气比率的剂量响应曲线是剂量无关的，因此实现了来自呼吸抑制的天花板效应的益处。因此，在本发明特别优选的方法中，(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg、更优选地0.2至0.3μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，受试者中的呼吸抑制水平为50至65％。在本发明进一步特别优选的方法中，(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用，并且受试者中的通气比率为0.3至0.5。
在本发明进一步优选的方法中，(R)-二氢埃托啡以大于或等于ED75剂量的剂量施用，更优选地以大于或等于ED85剂量的剂量施用，并且仍然更优选地以大于或等于ED90剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。所述ED75、ED85和ED90剂量可以通过本领域的常规方法从剂量响应曲线确定，例如，如实施例中所述。
特别优选地，(R)-二氢埃托啡以在ED75剂量与ED95剂量之间的剂量施用。特别优选地，相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。这突显了(R)-二氢埃托啡对呼吸抑制的剂量无关。如上文所述，(R)-二氢埃托啡的ED75剂量是引起75％通气减少的剂量。然而，由于呼吸抑制在大约ED50剂量达到最高限度，所以在ED75、ED85和ED90的通气水平与在ED50的非常相似，因此是可接受的，例如，为约基线水平的35至50％。这使得(R)-二氢埃托啡的使用(特别是以较高的剂量)比其他阿片样物质(如芬太尼)的使用安全得多。
因此，在本发明一种特别优选的方法中，(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，受试者中的呼吸抑制水平为50％以下，更优选地45％以下，并且仍然更优选地40％以下。
在本发明另一种特别优选的方法中，(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，受试者中的呼吸抑制水平为65％以下，更优选地60％以下，并且仍然更优选地55％以下。
本发明方法的一个显著的优点在于其在麻醉期间的一些情形中能够提供高水平的疼痛减轻同时使呼吸暂停的危险和需要干预的相应危险最小化并提供辅助的呼吸。这优选地通过施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的(R)-二氢埃托啡的剂量实现。优选地，相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，(R)-二氢埃托啡的剂量获得30至50％±10％、更优选地35至45％±10％并且仍然更优选地35至45％±5％的通气的EMIN。在这样的剂量，呼吸抑制是剂量无关的，但是疼痛减轻仍然是剂量相关的。优选地，这样的剂量在0.075至0.175μg/kg的范围内。
本发明优选的方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验(coldpressortest)测量时，与基线水平(例如，施用R-二氢埃托啡之前)相比，其为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化，更优选地至少-50％的变化，并且害更优选地至少-70％的变化。本发明特别优选的方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，与基线水平(例如，施用R至二氢埃托啡之前)相比，其为-20至-90％的变化，更优选地-25至-85％的变化，并且仍然更优选地-30至-80％的变化。优选地，这些变化在施用(R)-二氢埃托啡后10分钟、30分钟、1小时和/或2小时获得。这些变化是“-”的，因为它们表明相对于基线水平经历更少的疼痛。优选地，所述冷加压试验如实施例中所述进行。
相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，本发明进一步优选的方法使受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，并且优选地至少1.5倍。相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，本发明进一步优选的方法使受试者中的疼痛阈值增加1.2至3.0倍。优选地，通过使用经皮电刺激(transcutaneouselectricalstimulus)向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量疼痛阈值水平，例如，如在实施例中所述。尽管呼吸抑制是与阿片样物质疼痛减轻治疗和麻醉相关的最危险的副作用，但是其他副作用也是常见的且成问题的。在治疗疼痛和提供麻醉中使用(R)-二氢埃托啡的一种益处在于，使与所述治疗相关的系列副作用最小化。在本发明优选的方法中，阿片样物质相关的副作用被最小化。特别优选地，与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，阿片样物质相关的副作用被减少。优选地，与等镇痛剂量的芬太尼相比被减少的阿片样物质相关的副作用选自呼吸抑制、头晕、欣快、恶心、镇静和心烦。在这些副作用中，如上文讨论的，呼吸抑制是最危险的，因为在极端情形中其可能引起患者死亡。因此，在本发明特别优选的方法中，呼吸抑制的副作用被最小化，例如，被减少。
还可以测量并定量与阿片样物质(例如，(R)-二氢埃托啡)治疗相关的头晕、欣快、恶心、镇静和心烦各自的水平。例如，这可以通过问卷调查进行，例如，如本文实施例中所述。
在本发明优选的方法中，头晕的副作用被最小化。在本发明优选的方法中，在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分为0至50，更优选地0至45，并且仍然更优选地0至40。
在本发明优选的方法中，欣快的副作用被最小化。在本发明优选的方法中，在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分为0至60，更优选地0至50，并且仍然更优选地0至40。
在本发明优选的方法中，恶心的副作用被最小化。在本发明优选的方法中，在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分为0至40，更优选地0至35，并且仍然更优选地0至30。
在本发明优选的方法中，镇静的副作用被最小化。在本发明优选的方法中，在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分为0至60，更优选地0至55，并且仍然更优选地0至50。
在本发明优选的方法中，心烦的副作用被最小化。在本发明优选的方法中，在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分为0至40，更优选地0至35，并且仍然更优选地0至30。
在本发明优选的方法中，至少两种选自呼吸抑制、头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的副作用被最小化，例如，平均NAS得分低于前文所述的值。在特别优选的方法中，至少三种，并且仍然更优选地至少四种，并且还更优选地所有前文提及的阿片样物质相关的副作用被最小化，例如，平均NAS得分低于前文所述的值。
在仍然更优选的方法中，呼吸抑制和至少一种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的副作用被最小化，例如，平均NAS得分低于前文所述的值。在特别优选的方法中，呼吸抑制和至少两种、并且仍然更优选地至少三种并且还更优选地至少四种前文提及的阿片样物质相关的副作用被最小化，例如，平均NAS得分低于前文所述的值。
在本发明特别优选的方法中，相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足一下定义阿片样物质相关的副作用的水平的标准中的至少一个、优选地至少两个、仍然更优选地至少三个、更优选地至少四个、并且甚至还更优选地全部：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
在本发明更优选的方法中，与使用另一种阿片样物质相比，阿片样物质相关的副作用被减少。在更优选的方法中，与使用等镇痛剂量的芬太尼相比，阿片样物质相关的副作用被减少。由于芬太尼目前被视为是用于与治疗疼痛和提供麻醉的黄金标准阿片样物质，因此，与芬太尼相比，副作用的减少是高度期望的。
当比较由(R)-二氢埃托啡和由另一种阿片样物质(例如，芬太尼)引起的阿片样物质相关的副作用时，比较是在获得同等镇痛效果的剂量(即，等镇痛效果)之间进行的。另外，治疗是相同的，即，阿片样物质的制剂是相同的或相似的，例如，在水溶液中的药物，具有张力调节剂，具有或不具有pH缓冲剂，施用的途径是相同的，并且关键地，获得的镇痛作用是相同的。
当比较由(R)-二氢埃托啡和由另一种阿片样物质(例如，芬太尼)引起的阿片样物质相关的副作用时，优选地，峰值疼痛阈值优选在±20％之内，更优选地在±10％之内，并且仍然更优选地在±5％之内。当比较由(R)-二氢埃托啡和由另一种阿片样物质(例如，芬太尼)引起的阿片样物质相关的副作用时，优选地，平均疼痛阈值优选在±20％之内，更优选地在±10％之内，并且仍然更优选地在±5％之内。
(R)-二氢埃托啡和芬太尼的一些等镇痛剂量的实例显示在下表中：
如上文讨论的，可以测量并定量与阿片样物质(例如，(R)-二氢埃托啡和芬太尼)治疗相关的呼吸抑制的水平，并因此进行比较。在本发明优选的方法中，呼吸抑制低于利用等镇痛剂量的芬太尼的呼吸抑制。特别优选地，呼吸抑制至少低10％，更优选地至少低20％，并且仍然更优选地至少低30％。在本发明的一些方法中，可以完全避免呼吸抑制，并且是低100％。如上文，当比较由(R)-二氢埃托啡和由另一种阿片样物质(例如，芬太尼)引起的阿片样物质相关的副作用时，所述比较是在获得同等镇痛效果的剂量之间进行的。
在本发明更优选的方法中，头晕低于使用等镇痛剂量的芬太尼的头晕。特别优选地，头晕至少低5％，更优选地至少低10％，并且仍然更优选地至少低15％。在本发明的一些方法中，头晕可以完全避免，并且低100％。
在本发明更优选的方法中，欣快低于使用等镇痛剂量的芬太尼的欣快。特别优选地，欣快至少低5％，更优选地至少低10％，并且仍然更优选地至少低15％。在本发明的一些方法中，欣快可以完全避免，并且低100％。
在本发明更优选的方法中，恶心低于使用等镇痛剂量的芬太尼的恶心。特别优选地，恶心至少低5％，更优选地至少低10％，并且仍然更优选地至少低15％。在本发明的一些方法中，恶心可以完全避免，并且低100％。
在本发明更优选的方法中，镇静低于使用等镇痛剂量的芬太尼的镇静。特别优选地，镇静至少低5％，更优选地至少低10％，并且仍然更优选地至少低15％。在本发明的一些方法中，镇静可以完全避免，并且低100％。
在本发明更优选的方法中，心烦低于使用等镇痛剂量的芬太尼的心烦。特别优选地，心烦至少低5％，更优选地至少低10％，并且仍然更优选地至少低15％。在本发明的一些方法中，心烦可以完全避免，并且低100％。
在本发明优选的方法中，与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，至少两种选自呼吸抑制、头晕、欣快、恶心、镇静和心烦的阿片样物质相关的副作用被减少。在特别优选的方法中，与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，至少三种、仍然更优选地至少四种并且更优选地全部前文提及的阿片样物质相关的副作用被减少。
在本发明进一步优选的方法中，与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，呼吸抑制和至少一种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的副作用被减少。在特别优选的方法中，与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，呼吸抑制和至少两种、仍然更优选地至少三种并且更优选地至少四种，例如，全部前文提及的阿片样物质相关的副作用被减少。
在本发明的方法中，例如，用于提供疼痛减轻的方法中，(R)-二氢埃托啡可以以多种方式施用，例如，包括局部或全身地施用。(R)-二氢埃托啡还可以肠胃外地施用。优选地，(R)-二氢埃托啡肠胃外地施用，并且更优选静脉内地施用。
药物的静脉内递送可以通过一次或多次推注注射或通过连续输注进行。推注注射在本文中定义为在短时间内注射(R)-二氢埃托啡，优选以相对高的量注射，并且与逐渐施用相反。连续输注定义为在延长的时间期内施用(R)-二氢埃托啡。
当用于提供麻醉时，(R)-二氢埃托啡可以局部或全身地施用。局部麻醉包括区域性、硬膜外和脊柱麻醉。在本发明的方法中，不同类型的麻醉还可以组合使用。例如，可以在全身麻醉之后使用区域性麻醉，以缓解术后疼痛。
(R)-二氢埃托啡可以以多种方式配制，这取决于所选择的施用途径。制剂中(R)-二氢埃托啡的量也取决于所选的施用途径。技术人员将能够容易地确定用于本发明的适当的制剂。
(R)-二氢埃托啡可以以药用盐的形式存在。优选的盐是保留(R)-二氢埃托啡的生物学有效性和性能并且与适当的无毒有机酸或无机酸形成的那些。优选酸加成盐。盐的代表性实例包括衍生自无机酸的那些和衍生自有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、延胡索酸和三氟乙酸。将化合物改性成盐是药剂师公知的获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性的技术。然而，备选地，(R)-二氢埃托啡以游离碱的形式存在。
用于肠胃外(例如静脉内)施用的(R)-二氢埃托啡的溶液或混悬液可以包括下述载体中的一种或多种：无菌稀释剂，如注射用水，盐溶液，不挥发性油，聚乙二醇，甘油，丙二醇或其他合成溶剂；抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，如乙二胺四乙酸；缓冲剂，如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张力的试剂，如氯化钠或葡萄糖。pH可以用酸或碱(如盐酸或氢氧化钠)进行调节。肠胃外制剂可以封装在安瓿瓶、一次性注射器或由玻璃或塑料制成的多剂量小瓶中。
用于静脉内地施用的优选载体包括生理盐水、抑菌水、CremophorEL.TM.(BASF，Parsippany，N.J.)或磷酸缓冲盐水(PBS)。组合物优选是无菌的，并且应该是存在容易注射性的程度的流体。组合物优选在制备和存储条件下是稳定的，并且保存抗诸如细菌和真菌的微生物的污染作用。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油，丙二醇和液体聚乙二醇)，和它们的适当混合物。例如，可以通过使用包衣，如卵磷脂，在分散的情形中通过保持所需的粒度和通过使用表面活性剂来保持适当的流动性。防止微生物作用可以通过多种抗菌剂和抗真菌剂，例如，对羟苯甲酸酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水杨酸钠等获得。在多种情形中，组合物中优选地包含等渗剂，例如，糖，多元醇，如甘露醇，山梨醇，氯化钠。可以通过在组合物中包含延迟吸收的试剂，例如，单硬脂酸铝和明胶，带来可注射组合物的延长吸收。
无菌注射液可以通过本领域已知的常规方法制备。在典型的程序中，将治疗有效量或治疗有益量的(R)-二氢埃托啡结合在适当的溶剂中，需要时，与上文提及的成分中的一种或组合一起结合，然后过滤消毒。通常，通过将(R)-二氢埃托啡结合在无菌赋形剂中而制备分散液，所述无菌赋形剂包含碱性分散介质和来自上文提及的那些的所需要的其他成分。在用于制备无菌注射液的无菌粉末的情形中，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥，其得到(R)-二氢埃托啡加任何另外需要的成分的粉末。
(R)-二氢埃托啡可以单独施用，或者与一种或多种其他化合物联合施用。联合治疗包括施用包含(R)-二氢埃托啡和一种或多种另外的活性药物成分的单一药物剂量制剂，以及以其各自分开的药物剂量制剂施用(R)-二氢埃托啡和每种另外的药物活性成分。在使用分开的剂量制剂的情况下，(R)-二氢埃托啡和一种或多种另外的药物活性成分可以基本上同一时间(例如，同时地)或在分开的错开时间(例如，顺序地)施用。
当用在提供麻醉的方法中时，除了(R)-二氢埃托啡之外，优选地还施用镇静剂。所述镇静剂可以与(R)-二氢埃托啡同时地、分开地或顺序地施用，但是优选同时施用。优选地，镇静剂和(R)-二氢埃托啡以分开的剂型施用。
优选的镇静剂包括(丙泊酚(propofol)或2，6-二异丙基苯酚(2，6-diisopropylphenol))，(磷丙泊酚二钠(fospropofoldisodium))，(硫喷妥钠(thiopental))，(右美托咪啶(dexmedetomidine))，(etommidate)，(氯胺酮(ketamine))，丙泮尼地(propanidid)(4-[(N，N-二乙基氨甲酰)甲氧基]-3-甲氧基苯基]乙酸丙酯)，(戊巴比妥钠)，(sodium)(美索比妥钠(methohexitalsodium))和地西泮(valium)。更优选地，所述镇静剂是丙泊酚。
尤其，取决于患者的体重和所需要的镇静程度，本领域技术人员能够容易地确定镇静剂的恰当剂量。
在本发明优选的方法中，治疗的疼痛是急性或慢性疼痛。可以治疗的疼痛的实例包括伤害感受性、炎性、神经性或混杂的疼痛。这包括内脏的、肉体的、(神经)根的、神经痛的、中枢性疼痛、与切断手术相关的疼痛、复杂性局部疼痛综合征和纤维肌痛。在本发明特别优选的方法中，治疗的疼痛是伤害感受性疼痛。所述疼痛由组织损伤引起，由在损伤部位的伤害感受器检测到。损伤后，该部位变成正在经受的疼痛和压痛的来源。这种疼痛和压痛被认为是“急性的”伤害感受性疼痛。在本发明优选的方法中，急性的伤害感受性疼痛被治疗。急性的伤害感受性疼痛的实例包括手术过程(术后疼痛)和骨折。
尽管可能没有永久性的神经损害，但是当疼痛持续超过六个月时，“慢性的”伤害感受性疼痛导致一些病况。在本发明其他优选的方法中，慢性的伤害感受性疼痛被治疗。慢性的伤害感受性疼痛的实例包括骨关节炎(osteoarthritis)，类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis)和肌肉骨骼病况(musculoskeletalconditions)(例如，背痛)和癌症疼痛。
现在将参考一下非限制性实施例来描述本发明，其中：
图1例示了平均呼吸药物作用的计算；
图2a显示了在安慰剂和八个R-DHE剂量的初步研究中通气(L/min)相对时间的图；
图2b显示了在初步研究中通气比率相对于R-DHE剂量的图(图B中的数据是平均值±SD)；
图2c显示了在初步研究中％呼吸抑制相对于R-DHE剂量的图(图C中的数据是平均值±SD)；
图3a显示了在安慰剂和四个R-DHE剂量的研究的主要阶段中通气(L/min)相对于时间的图；
图3b显示了在研究的主要阶段中通气比率相对于R-DHE剂量的图(图B中的数据是平均值±SD)；
图3c显示了在研究的主要阶段中％呼吸抑制相对于R-DHE剂量的图(图C中的数据是平均值±SD)；
图4a显示了在关于安慰剂和四种芬太尼剂量的研究的主要阶段中通气(L/min)相对于时间的图；
图4b显示了在研究的主要阶段中通气比率相对于芬太尼剂量的图(图B中的数据是平均值±SD)；
图4c显示了在研究的主要阶段中％呼吸抑制相对于芬太尼剂量的图；
图5显示了通气比率相对于R-DHE(A)和芬太尼(B)的剂量的模型拟合；
图6a显示了R-DHE和芬太尼对峰值镇痛作用(定义为以mA为单位的疼痛阈值的最高值)的影响；
图6b显示了R-DHE和芬太尼对平均镇痛作用(定义为通过基线面积标准化的从t＝0至t＝8h的疼痛阈值曲线下面积(AUC))的影响为。
图7a显示了在使用0.15μg/kg(R)-二氢埃托啡、3μg/kg芬太尼和安慰剂的剂量的每一种的疼痛减轻治疗期间恶心的最大和平均NAS得分；
图7b显示了在使用0.15μg/kg(R)-二氢埃托啡、3μg/kg芬太尼和安慰剂的剂量的每一种的疼痛减轻治疗期间的镇静的最大和平均NAS得分；
图7c显示了在使用0.15μg/kg(R)-二氢埃托啡、3μg/kg芬太尼和安慰剂的剂量的每一种的疼痛减轻治疗期间头晕的最大和平均NAS得分；
图7d显示了在使用0.15μg/kg(R)-二氢埃托啡、3μg/kg芬太尼和安慰剂的剂量的每一种的疼痛减轻治疗期间欣快的最大和平均NAS得分；
图7e显示了在使用0.15μg/kg(R)-二氢埃托啡、3μg/kg芬太尼和安慰剂的剂量的每一种的疼痛减轻治疗期间心烦的最大和平均NAS得分；
图8显示了在用于伤害感受性疼痛的冷加压试验模型中的R-DHE剂量响应。
实施例
实施例1a
在实施例中，将R-DHE与芬太尼进行比较，芬太尼是选择性和高亲和性的MOR激动剂，其在高剂量(2-3μg/kg以上)产生剂量相关型呼吸抑制和呼吸暂停。芬太尼是目前选择用于治疗多种类型的中度至重度疼痛的阿片样物质。
方法
1期研究具有两个部分。开始进行剂量提升的、同期组、单盲的初步研究(第1部分)用于剂量发现。完成初步研究后，选择用于主研究(第2部分)的R-DHE剂量，进行随机化的、双盲的安慰剂-和活性比较剂(芬太尼)-对照的研究。进行平行组研究。
受试者
在从Leiden大学医学中心(LeidenUniversityMedicalCenter(LUMC))人类伦理委员会(HumanEthicsCommittee)和涉及人受试者的研究的中心委员会(theCentralCommitteeonResearchInvolvingHumanSubjects)(CCMO，TheHague)获得方案核准后，有102名健康志愿者(10名参与初步研究，92名参与主研究)参与了本研究。在志愿者进入研究之前获得书面的和口头的知情同意书。所有志愿者提供病史和体检，在加入之前进行12-导联ECG和血液筛查。合格的志愿者年龄在18至45岁之间，重65至100kg，具有18至30kg/m2的体重指数，并且预测1s内的强制呼出肺容积＞85％。研究的受试者是健康的，没有主要医学疾病、酒精滥用、违禁药品使用或严重吸烟的历史。在给药前七天或在研究过程期间，志愿者没有使用药物(包括维生素、草药和/或矿物补充剂)，或者在给药前90天内没有使用阿片样物质或阿片样拮抗剂。最后，在施用研究药物之前，参与者必须空腹至少6小时。
研究设计
初步研究-在4个分开的日子测试3个增加剂量的R-DHE和1次安慰剂输注的呼吸作用，在试验阶段之间具有至少1周的导泻(washout)。三名受试者接受0.025、0.05和0.1μg/kgR-DHE和安慰剂(组1)，另外三名受试者接受0.0125、0.075和0.1μg/kgR-DHE和安慰剂(组2)，最后三名受试者接受0.05、0.125和0.15μg/kgR-DHE和安慰剂(组3)。由该研究的结果，确定主研究的剂量。药物输注完成后，在等高碳酸血条件下持续1小时以呼吸到呼吸连续地测量通气(见下文)。
主研究-在该双盲的随机化研究中，有92名志愿者参与。他们都不是初步研究的一部分，并且所有人仅用药一次。46名受试者参与研究的呼吸部分，而另外46名受试者参与镇痛部分。在两个部分中，通过静脉内输注在10分钟内施用安慰剂(n＝6)、0.0125μg/kgR-DHE(n＝4)、0.075μg/kgR-DHE(n＝6)、0.125μg/kgR-DHE(n＝6)、0.15μg/kgR-DHE(n＝4)、0.5μg/kg芬太尼(n＝4)、1μg/kg芬太尼(n＝6)、2μg/kg芬太尼(n＝6)和3μg/kg芬太尼(n＝4)。由研究的发起人制作随机化列表，并且寄到当地的药店，在那里基于受试者的体重准备盲注射器。每个注射器的尺寸、药物体积和颜色相同，并且是未标记的。该随机化列表是发起人、药店和独立数据安全性监测委员会可获得的。
研究药物
安慰剂是生理盐水(0.9％NaCl)。
芬太尼获自HamelnPharmaceuticals(HamelnGermany)。
R-DHE由代表MundipharmaResearchLimited(Cambridge，UK)的SCMPharmaLimited制备。
R-DHE和芬太尼每一种的溶液通过常规技术制备。
所有的药物使用注射器泵(BecktonDickinson，St.Etienne，France)静脉内第输注(通过在胳臂或手中的静脉血管)。
呼吸测量
输注后，在等高碳酸血条件下基于呼吸到呼吸持续1小时连续地测量通气。使用动力学潮气末强迫技术进行潮气末气体强迫和数据获取。该技术是良好建立的，并且特别记载于JournalofPhysiology(1990)，428，485-499，PLoSMedicine(2007)，4，e239，1195-1203和BritishJournalofAnaesthesia(2005)，94(6)，825-834中，将其整个内容通过引用结合在本文中。该潮气末强迫技术的优点是试验药物的呼吸反应是(1)与动脉CO2中的变化的混杂效应无关和(2)与药物施用的速度无关。因此，该技术允许对通气控制系统的药物作用的可靠比较，即，由R-DHE和芬太尼在剂量-反应关系中诱导的差异是由于药代动力学和动力学中的CO2无关型差异导致的。
动力学潮气末强迫技术允许研究者强迫潮气末PCO2和潮气末PO2随时间流过特定模式。在当前的研究中，潮气末氧(O2)水平固定在110mmHg的值，而潮气末二氧化碳(CO2)浓度缓慢增加至引起20±2L/min的通气水平的值。在整个研究中维持该潮气末CO2值。一般地，这通过将潮气末PCO2增加至6.65kPa(50mmHg)而实现。
志愿者舒适地躺在医院病床上，并且通过放置在其鼻子和嘴上的面罩呼吸，所述面罩与呼吸速率计和差异性压力传感器(#4813，HansRudolph，Myandotta，MI)连接。呼吸速率计接收来自由用于氧气、二氧化碳和氮气的三个质量流控制器(BronkhorstHighTech，Veenendaal，TheNetherlands)组成的气体混合系统的新鲜气体。运行ACQ软件(ErikKruyt，LeidenUniversityMedicalCenter，Leiden，TheNetherlands)的个人计算机向质量流控制器提供控制信号，允许调节吸入的气体浓度以按照预先设置的模式随时间操控潮气末O2和CO2浓度。分别使用DatexMulticap气体监测计(靠近嘴)和DatexSatellitePlus脉搏血氧计(Datex-Engstrom，Helsinki，Finland)测量吸入的和呼出的氧气和二氧化碳浓度以及动脉血红蛋白-氧气饱和。收集氧气和二氧化碳的潮气末浓度，吸入的每分钟通气(Vi)，和氧饱和用于进一步的研究。在计算机屏幕上基于呼吸到呼吸实时观察通气水平和潮气末浓度。
当吸入的每分钟通气达到稳定状态时，开始呼吸测量；4-5min后开始药物输注。呼吸测量在药物输注结束后65min结束(t＝70min)。
疼痛测量
向左胫骨(脚踝上方10em)上的皮肤使用经皮电刺激诱发疼痛。向受试者递送20Hz(脉冲持续时间为0.1ms)刺激串(stimulustrain)，引起皮肤伤害感受器的激活。所述刺激串以0mA开始，并且以0.5mA/2s的速率增加(截止值为128mA)。电流的递送通过计算机经由电流刺激器进行控制，所述电流刺激器与具有两个按钮的控制箱连接。指示受害者在感受到疼痛时(即，疼痛阈值)按第一个按钮，当受试者想要停止刺激串时(即，疼痛耐受性)按第二个按钮。将这些各个电流收集在磁盘中用于进一步的分析。在研究之前使受试者熟悉该系统，以获得可靠的基线值。在该研究中，在分析中使用疼痛阈值。在药物输注前的30分钟内获得四个疼痛阈值(即，用药前值)。将这些值平均并且用作基线估值。在药物输注后，在下述时间点(t＝0是药物输注开始)获得疼痛测量值：10(输注结束)、15、30、45、65、75、90、105、120、150、180、210、240、300、365、420和480min。
样本量和统计学分析
设计初步研究来确定要在主研究中要测试的R-DHE的哪些剂量。选择四个剂量用于主研究，即0.0125μg/kg、0.125μg/kg、0.075μg/kg和0.15μg/kg。
对于主研究，使用关于阿片样物质对呼吸抑制的作用的估算数据(初步研究和Clin.Pharmacol.Ther.2007，81：50-58)在NONMEM(Beal，B.L.，Sheiner，L.B.，Boeckman，A.J.，Bauer，R.J.，User’sGuide，IconDevelopmentSolutions，EllicottCity，Maryland，1989-2011)中进行功效分析而获得样本量的选择。受试者间50％(ω2＝0.25)的效果变异性和10％的效果残留误差(σ2＝0.01)，并且目的在于检测ρ＜0.5或＞2的值(其中C50A(R-DHE)/C50R(R-DHE)＝ρ×C50A(芬太尼)/C50R(芬太尼)，并且C50A和C50R分别是药物R-DHE(R-DHE)和芬太尼(FENTANYL)引起50％镇痛和呼吸抑制的浓度)，其中α＜0.05和β＝0.8。在分析中，我们假设C50A(R-DHE)＝C50A(芬太尼)(即，浓度是等镇痛的)。ρ＜0.5的值表明芬太尼在比R-DHE低至少两倍的浓度产生呼吸抑制，反之对于ρ＞2也一样。假设C50比率的对数具有正态分布，其中方差＝1。然后，通过在NONMEM中用1,000个模拟数据组进行模拟来验证样本量选择。分析导致34的样本量，其向上近似为40(20名受试者/阿片样物质治疗)。增加六名另外的受试者，以接受安慰剂。选择用于本研究的镇痛部分的受试者人数与关于本研究的呼吸部分计算的人数相同。
平均呼吸药物效应
在1-min的时间段内对呼吸至呼吸数据求平均值。为了获得对呼吸的平均药物效应的印象，我们计算了从t＝0至t＝70的呼吸曲线下面积(AUC)。参见图1，首先将呼吸曲线计算曲线下面积(AUC)(从A至A’的蓝色线)。该AUC(灰色区域)从通过向前移动基线通气(A)获得的面积(从点A到B的箭头；基线面积AUC是由红色虚线ABCD描绘的方框)中减去。接下来，将数据通过基线面积标准化，得到呼吸抑制的平均值％(平均药物效应＝[基线面积AUC-AUC]/基线面积AUC)。40的平均药物效应表明在测量的时间期(0至70min)内40％呼吸抑制的平均值。使用单向方差分析法(因数剂量)来分析平均药物效应和时间至峰值效应。在Sigmaplotv12.3(SystatSoftwareGmbH，Ekrath，Germany)中分开地分析R-DHE和芬太尼数据。认为P-值＜0.05是显著性的。给出的值为平均值±SD。
峰值呼吸抑制
对于每名受试者，峰值呼吸抑制计算为通气最低值并且表示为相对于基线的比率(例如，0.5的值表示基线通气量值50％的通气的最低值)。使用统计包R(版本8.2；www.r-project.org)，利用下述形式的模型，通过R-DHE和芬太尼剂量-效应数据(效应＝峰值呼吸抑制)来拟合S形EMAX函数：
峰值效应(剂量)＝100+[EMIN-100]×[剂量γ+ED50 γ]公式(eqn.)(1)
其中ED50是引起50％效应(在基线通气和EMIN之间的通气)的剂量，EMIN是通气的渐近最小值，并且γ是形状参数。认为P-值＜0.01是显著性的。对完整的数据组(来自初步研究和主研究的芬太尼数据和R-DHE数据)进行数据分析。数据表示为平均值±SD。
镇痛效果
在每个实验中计算镇痛作用的两次测量：峰值镇痛(定义为以mA为单位的疼痛阈值的最高值)和平均镇痛作用(定义为通过基线面积标准化的从t＝0至t＝8h的疼痛阈值曲线下面积，见上文)。使用单向方差分析法(因数剂量)分析峰值和平均镇痛作用。使用SigmaPlotv12.3分别分析R-DHE和芬太尼数据。认为P-值＜0.05是显著性的。给出的值是平均值±SD。
结果
初步研究-九名志愿者完成了本研究，同时没有未预测到的副作用。一名受试者发展了ECG改变，尽管不是临床相关的，该变化排除了研究用药对ECG的作用的正确评估。作为预防性措施，另一名受试者在完成安慰剂和0.05μg/kgR-DHE实验后替代了该名受试者。
固定的潮气末PCO2是6.6±0.5kPa(49.5±3.8mmHg)，并且基线(药物前)通气是21.5±1.7L/min。图2A中给出了对R-DHE的平均呼吸响应。所有的R-DHE剂量都表现出通气的最低值，其在开始药物输注后的t＝17.1±3.8min时出现。对0.075、0.10、0.125和0.15μg/kg的R-DHE剂量的呼吸响应重叠。图2B和C中给出剂量-响应曲线(峰值呼吸抑制和平均药物效应)，其显示在0.075μg/kg和更高的剂量(R-DHE0.075，0.125和0.15μg/kg：P＞0.05)的剂量-响应水平下降。峰值呼吸抑制在0.075μg/kg和更高的剂量在通气比率约为0.4时出现。平均％呼吸抑制在0.075μg/kg和更高的剂量的情况下达到约40-45％的最高值。在40-45％的平均呼吸抑制的情况下，相对于基线，在接受所述药物的志愿者中获得的平均呼吸水平为55-60％。
在通气数据中观察到小的正向趋势，如在安慰剂响应中最佳观察到的。该趋势的量度在30-60ml.min-2(约为总通气的1.5-3％)的范围内，并且对应于在针对CO2的通气响应中存在缓慢的组分(时间常数约1小时)。
主研究：呼吸。所有46名受试者完成了本研究，同时没有未预测到的副作用。在R-DHE实验中，潮气末PCO2固定在6.8±0.2kPa(51.0±1.5mmHg)，并且基线(药物前)通气为19.3±1.4L/min。图3A中给出针对R-DHE的平均呼吸响应。在安慰剂数据和测试的最低R-DHE剂量中没有观察到通气的最低值。到峰值效应的时间是剂量无关的，并且在17.3±5.5min出现。图3B和C给出剂量-响应曲线(对于峰值呼吸抑制和平均药物效应)，其分别显示在基线的约40％的通气水平剂量-响应水平处下降。具体地，峰值呼吸抑制在0.075μg/kg和更高的剂量下且在约0.5的通气比率出现。在0.075μg/kg和更高的剂量的情况下，平均％呼吸抑制达到约30-40％的最高值。在30-40％的平均呼吸抑制的情况下，相对于基线，在接受所述药物的志愿者中获得的呼吸水平为60-70％。接受R-DHE的受试者都没有发展不规律的呼吸或呼吸暂停。
在芬太尼实验中，潮气末PCO2固定在6.6±0.1kPa(49.5±0.8mmHg)，并且基线(药物前)通气为20.2±0.9L/min。对于测试的所有剂量观察到呼吸响应的最低值(图4A)。到峰值效应的时间是剂量无关的，并且平均在12.8±2.1min出现。图4B和C分别给出剂量-响应曲线(关于峰值呼吸抑制和平均药物效应)。在峰值通气(P＜0.001)和平均药物响应(P＜0.001)中剂量相关型呼吸抑制是明显的。在测试的最高的芬太尼剂量(3μg/kg；峰值效应＝基线的19％)观察到最大程度观察到的呼吸抑制。两名受试者在最高剂量的芬太尼后发展了不规律的呼吸，其中一名发展了呼吸暂停(通过不存在＞20s的呼吸活动定义)，正好在10-min的芬太尼输注结束后。
下表1中给出了峰值呼吸抑制的模型分析的参数估值。
表1至峰值呼吸抑制的模型分析的参数估测
ED50是引起通气的50％减少的剂量，EMIN是通气的渐近最小值，γ是形状参数，并且σ2是残差的方差。
图5A(R-DHE)和B(芬太尼)给出了该模型拟合。在y-轴上，通气是相对于药物前的基线通气。连续的粗线是模型拟合，而细线是2.5％和97.5％的百分数。曲线外推至0.3μg/kg(R-DHE)和6μg/kg(芬太尼)。在图A中，封闭的圆圈是来自主研究的数据，开口的圆圈是来自初步研究的数据。在图A和B中，各自的ED50和EMIN值由符号×和灰色虚线表示。对于两种药物，ED50是基线通气与EMIN之间一半的剂量；对于芬太尼，这是在50％的呼吸抑制，对于R-DHE，在33.6％。
在各治疗之间，两个参数显著不同(P＜0.01)：ED50和EMIN。在功效上观察到明显的30-倍的差异，其中对于R-DHE，ED50值是0.04μg/kg，而对于芬太尼是1.27μg/kg。对于芬太尼，EMIN或渐近的最小通气的值没有不同于零，但是，对于R-DHE，该值大于零：基线通气的32.8％或6.6L/min(P＜0.01)。形状参数γ和残差方差(σ2)在各治疗之间没有区别。
主研究：镇痛-所有46名受试者完成了本研究，同时没有未预测到的副作用。基线疼痛阈值为11.8±0.9mA(R-DHE)，12.7±0.4mA(芬太尼)和11.0±0.6mA(安慰剂)。安慰剂的作用是有限的，具有的作用不大于基线的10％。关于峰值镇痛效应和平均药物效应，R-DHE和芬太尼都产生剂量相关型作用(图6A和B；药物效应：P＜0.01)，没有达到最高值的迹象。
在我们的研究中，我们观察到在测试的剂量范围内，在峰值疼痛响应和平均镇痛效应中芬太尼和R-DHE都表现出剂量相关型增加(图6A和B)。这些数据提供了这样的证据：对于R-DHE，与呼吸相反，疼痛减轻在所测试的剂量范围内没有展现出最高值。在测试的最高剂量处，两种药物都产生约100％的疼痛阈值增加(R-DHE0.15μg/kg响应＝1.95×药物前的响应；芬太尼3.0μg/kg响应＝2.1×药物前的响应)。这表明R-DHE-芬太尼在功效上的差异为18.5。此差异小于对于呼吸抑制观察到的明显的功效区别(因数＝30)。然而，由于ED50是在基线通气与EMIN中间的通气的估值，比ED50更好的比较是引起50％通气抑制(绝对值)的剂量。对于芬太尼，这与ED50(1.27μg/kg)相同，而对于R-DHE，这为0.075μg/kg。然后，这表明与关于抗伤害感受观察到的值非常相似的为17的功效差异。
负责获得天花板效应的机制还不清楚。一种可能是ORL1-受体的同时激活损害了MOR-介导的抗伤害感受作用。然而，尽管R-DHE具有针对ORL1受体的亲和性，但是其Ki比对于MOR的高几个数量级。对于ORL1受体的这样低的亲和力是否足以引起所观察到的显著最高值是未确定的。另一种可能的机制可能与R-DHE针对KOR的高亲和力相关，其约比针对MOR的亲和力低1个数量级。其可能是，例如，在高剂量，R-DHE-诱导的和MOR-介导的呼吸抑制被R-DHE对KOR的作用拮抗了。
最后提议的机制包括神经元内调节蛋白β-抑制蛋白。阿片样物质受体属于7-跨膜G-蛋白偶联的受体，其在激活时结合细胞内G-蛋白和β-抑制蛋白1和/或β-抑制蛋白2蛋白。已经表明，不存在β-抑制蛋白2蛋白引起吗啡-诱导的呼吸抑制的减弱，具有维持的抗痛作用。假设β-抑制蛋白2的(G-蛋白依赖性的)激活参与呼吸神经元的MOR信号转导，但是不在参与调节疼痛途径的神经元中。可能恰好是G-蛋白和和β-抑制蛋白2激活的程度是配体特异性的。在本研究中的发现可以通过R-DHE较小的激活β-抑制蛋白2的能力来解释。
对呼吸和镇痛的差异性的R-DHE作用的机制也是不清楚的。其可能是由于在参与镇痛的脑部位中的受体密度相对于参与呼吸抑制的脑部位的差异所致。涉及的另一种机制可能是R-DHE较小的结合转导蛋白β-抑制蛋白2的能力，如上文所讨论的。该后一种机制解释了在R-DHE-介导的呼吸抑制中观察到的天花板效应和天花板效应的选择性二者。
其他阿片样物质相关的副作用
通过要求患者完成下文所示的问卷调查(其中对于每种副作用的等级0-100是NAS得分)，在停止施用药物后1小时开始，对于7.5小时以时间间隔评估与0.15μg/kg(R)-二氢埃托啡和3μg/kg芬太尼每一种的治疗相关的其他阿片样物质相关的副作用。
计算的关于每种副作用的平均NAS得分。
实施例1b
在随访研究中，研究了较高剂量的R-DHE的功效。本研究对19名健康志愿者进行。
受试者的选择、R-DHE的配制、施用(10min静脉内)、呼吸测量(使用动力学潮气末强迫技术)和统计学分析与上文所述的主研究相同，不同之处在于检测的R-DHE剂量为0.2μg/kg(6名受试者)，0.25μg/kg(6名受试者)，0.3μg/kg(6名受试者)和0.4μg/kg(6名受试者)。
在下表中显示对于每种药物剂量确定的通气比率。
R-DHE的剂量(μg/kg) 通气比率
0.2 0.4
0.25 0.25
0.3 0.25
0.4 0.2
这些结果表明，呼吸抑制的天花板效应延伸至比获得临床有用的镇痛水平所需要的剂量更高的R-DHE剂量。在0.2μg/kg的R-DHE剂量，志愿者中的呼吸水平仍然为约40％。在较高的剂量(0.3μg/kg和0.4μg/kg)，观察到峰值平均呼吸抑制的增加，但是这稳定在约20-25％。这样的水平在受控环境中是可以接受的。
实施例2：确定镇痛作用的冷加压试验
冷加压试验是用于健康志愿者中的伤害感受性疼痛评估的确定模型。该试验按照常规方法进行。
在冷加压试验模型中检测的R-DHE剂量是0.05μg/kg(8名受试者)、0.1μg/kg(8名受试者)、0.2μg/kg(8名受试者)或0.3μg/kg(8名受试者)或安慰剂，均作为10分钟的静脉内输注给予。
在本研究中，健康志愿者将他们的非优势手浸没在搅拌的、恒温控制的温度为3℃的冷水浴中2分钟。在浸没过程中，志愿者将其持续经历的疼痛分级，0表示没有疼痛，100表示能想象得到的最坏的疼痛。志愿者还将在时间点(给药前，输注后10分钟、30min、1、2、4、8、12和24小时)经历的疼痛分级。计算每次冷冻疼痛试验从0至120秒在直观模拟等级-时间图表的曲线下累积面积。对每个时间点绘制相对于基线的AUC图。
按下述计算从基线的％变化：
100x(在利用药物下在t(时间)的AUC-在t(同一时间)基线的AUC)/在t基线的AUC)，并且结果显示在图8中。因此，例如，如果对于基线的AUC是100，并且在10分钟的时间对于R-DHE的AUC是20，那么从基线的％变化为100x((20-100)/100)，即-80％。这在图8中绘制为20％。类似地，如果对于基线的AUC是100，并且在10分钟的时间对于R-DHE的AUC是80，那么从基线的％变化为100x((80-100)/100)，即-20％，并且这在图8中绘制为80％。因此，在图8中，100％表示相对于基线没有获得疼痛减轻，并且0％表示获得完全的疼痛减轻。
图8显示对于0.05μg/kg、0.1μg/kg、0.2μg/kg或0.3μg/kg的R-DHE剂量，获得显著的镇痛水平。显著地，图8显示所获得的镇痛水平为剂量相关型。换言之，图8显示，与呼吸抑制不同，没有观察到镇痛的天花板效应。
图8中所示的安慰剂的结果是从基线约18％的变化，其与约20％的预测值一致。值得注意的，R-DHE的结果显著高于从基线20％的变化，并且对于较高的R-DHE剂量(0.2μg/kg或0.3μg/kg)，大于基线的50％，甚至在施用后1小时。甚至在施用后4小时，较高的R-DHE剂量(0.2μg/kg或0.3μg/kg)显示出显著大于安慰剂的从基线的变化。

Claims (400)

1.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
2.如权利要求1所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸水平为35至100％。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50至65％。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
12.如权利要求10或11所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
14.如权利要求1至12中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
16.如权利要求13至15中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
18.如权利要求13至17中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
19.如权利要求13至18中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
20.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
21.如权利要求20所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸水平的最低值为20至80％。
22.如权利要求20或21所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用。
23.如权利要求20至22中任一项所述的方法，其中相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为25至45％。
24.如权利要求20至23中任一项所述的方法，其中相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为30至40％。
25.如权利要求20至24中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为25至45％。
26.如权利要求20至25中任一项所述的方法，其中所述峰值呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的。
27.如权利要求20至26中任一项所述的方法，其中所述峰值呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
29.如权利要求20至28中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
30.如权利要求20至29中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
31.如权利要求20至30中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
32.如权利要求30或31所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
33.如权利要求20至32中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
34.如权利要求29至33中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
35.如权利要求33或34所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
36.如权利要求33至35中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
37.如权利要求33至36中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
38.如权利要求33至37中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
39.如权利要求33至38中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
40.一种在有需要的人受试者中提供镇痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中导致的通气比率为至少0.3。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.05至0.175μg/kg的剂量施用。
42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用。
43.如权利要求40至442中任一项所述的方法，其中在所述受试者中导致的通气比率为0.3至0.6。
44.如权利要求40至43中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中导致的通气比率为0.3至0.5。
45.如权利要求40至44中任一项所述的方法，其中所述通气比率通过在等高碳酸血条件下持续1小时测量(R)-二氢埃托啡施用前和在10分钟内静脉内地施用(R)-二氢埃托啡施用后的呼吸来确定。
46.如权利要求40至45中任一项所述的方法，其中所述通气比率通过在等高碳酸血条件下持续1小时测量(R)-二氢埃托啡施用前和在10分钟内静脉内地施用(R)-二氢埃托啡施用后的呼吸来确定，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
48.如权利要求40至47中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
49.如权利要求40至48中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
50.如权利要求40至49中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
51.如权利要求49或50所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
52.如权利要求40至51中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
53.如权利要求40至52中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
54.如权利要求52或53所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
55.如权利要求52至54中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
56.如权利要求52至55中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
57.如权利要求52至56中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
58.如权利要求52至57中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
59.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
60.如权利要求59所述的方法，其中(R)-二氢埃托啡以大于ED85剂量的剂量施用。
61.如权利要求59或60所述的方法，其中(R)-二氢埃托啡以大于ED90剂量的剂量施用。
62.如权利要求59至61中任一项所述的方法，其中(R)-二氢埃托啡以在ED75剂量与ED95剂量之间的剂量施用。
63.如权利要求59至62中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
64.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
65.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
66.如权利要求59至65中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
67.如权利要求59至66中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
69.如权利要求59至68中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
70.如权利要求59至69中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
71.如权利要求59至60中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
72.如权利要求70或71所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
73.如权利要求59至72中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
74.如权利要求59至73中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
75.如权利要求73或74所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
76.如权利要求73至75中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
77.如权利要求73至76中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
78.如权利要求73至77中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
79.如权利要求73至78中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
80.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.2倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
81.如权利要求80所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
82.如权利要求80或81所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
83.如权利要求80至82中任一项所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
84.如权利要求80至83中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
85.如权利要求80至84中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
86.如权利要求80至85中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
87.如权利要求86所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
88.如权利要求80至87中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
89.如权利要求80至88中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
90.如权利要求80至89中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
91.如权利要求80至90中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
92.如权利要求80至91中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
93.如权利要求80至92中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
94.如权利要求80至93中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
95.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻同时使呼吸暂停的危险最小化的方法，所述方法包括施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
96.如权利要求95所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.05至0.175μg/kg的剂量施用。
97.如权利要求95或96所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用。
98.如权利要求95至97中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
99.如权利要求95至98中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制水平为处于30至35％±10％的EMIN。
100.如权利要求95至99中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.175μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为30至50％。
101.如权利要求95至100中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
102.如权利要求95至101中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
103.如权利要求95至102中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
104.如权利要求103所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
105.如权利要求95至104中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
106.如权利要求95至105中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
107.如权利要求95至106中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
108.权利要求106或107所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
109.如权利要求95至108中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
110.如权利要求95至109中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
111.如权利要求109至110中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
112.如权利要求109至111中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
113.如权利要求109至112中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
114.如权利要求109至113中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
115.如权利要求109至114中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
116.一种在有需要的人受试者中提供最大程度的疼痛减轻同时使呼吸暂停的危险最小化的方法，所述方法包括施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30至50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
117.如权利要求116所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.05至0.175μg/kg的剂量施用。
118.如权利要求116或117所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用。
119.如权利要求116至118中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的通气水平为30至40％。
120.如权利要求116至119中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.175μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的通气水平为30至50％。
121.如权利要求116至120中任一项所述的方法，其中所述通气是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均值。
122.如权利要求116至121中任一项所述的方法，其中所述通气是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均值，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
123.如权利要求122所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
124.如权利要求116至123中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
125.权利要求116至124中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
126.如权利要求116至125中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
127.如权利要求125或126所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
128.如权利要求116至127中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
129.如权利要求116至128中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
130.如权利要求128或129所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
131.如权利要求128至130中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
132.如权利要求128至131中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
133.如权利要求128至132中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
134.如权利要求128至133中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
135.一种治疗人受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的(R)-二氢埃托啡，其中与等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
136.如权利要求135所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.05至0.175μg/kg的剂量施用。
137.如权利要求135或136所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用。
138.如权利要求135至137中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用选自呼吸抑制、头晕、欣快、恶心、镇静和心烦。
139.如权利要求135至138中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是呼吸抑制。
140.如权利要求139所述的方法，其中所述呼吸抑制为0至65％。
141.如权利要求135至140中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
142.如权利要求138至140中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
143.如权利要求138至142中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
144.如权利要求143所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
145.如权利要求135至144中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是头晕。
146.如权利要求135至145中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是欣快。
147.如权利要求135至146中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是恶心。
148.如权利要求135至147中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是镇静。
149.如权利要求135至148中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是心烦。
150.如权利要求135至149中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
151.如权利要求135至150中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
152.如权利要求135至151中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
153.如权利要求151或152所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
154.一种治疗人受试者中的疼痛的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下定义阿片样物质相关的副作用水平的标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
155.如权利要求154所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.05至0.175μg/kg的剂量施用。
156.如权利要求154或155所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用。
157.如权利要求154至156中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
158.如权利要求154至157中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50至65％。
159.如权利要求154至158中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
160.如权利要求154至159中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
161.如权利要求160所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
162.如权利要求154至161中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
163.如权利要求154至162中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
164.如权利要求154至163中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
165.如权利要求154至164中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
166.如权利要求154至165中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
167.如权利要求154至166中任一项所述的方法，其中所述方法提供这样的镇痛水平，当通过冷加压试验测量时，所述镇痛水平与基线水平相比为至少-20％的变化，优选至少-40％的变化。
168.如权利要求154至167中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.2倍，优选至少1.5倍。
169.如权利要求154至168中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.2至3.0倍。
170.如权利要求168或169所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
171.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述剂量的(R)-二氢埃托啡静脉内地施用。
172.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所治疗的疼痛是伤害感受性疼痛。
173.一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
174.如权利要求173所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸水平为35至100％。
175.如权利要求173或174所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用。
176.如权利要求173或174所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.2至0.3μg/kg的剂量施用。
177.如权利要求173至176中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
178.如权利要求173至177中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
179.如权利要求173至178中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50至65％。
180.如权利要求173至179中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
181.如权利要求173至180中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
182.如权利要求181所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
183.如权利要求173至182中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
184.如权利要求173至183中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
185.如权利要求183或184所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
186.如权利要求173至185中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
187.如权利要求173至186中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
188.如权利要求186或187所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
189.如权利要求186至188中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
190.如权利要求186至189中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
191.如权利要求186至190中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
192.如权利要求186至191中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
193.一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
194.如权利要求193所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用。
195.如权利要求193或194所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.2至0.3μg/kg的剂量施用。
196.如权利要求193至195中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
197.如权利要求193至196中任一项所述的方法，其中相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为25至45％。
198.如权利要求193至197中任一项所述的方法，其中相对于施用(R)-二氢埃托啡之前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为30至40％。
199.如权利要求194至198中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为25至45％。
200.如权利要求193至199中任一项所述的方法，其中所述峰值呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的。
201.如权利要求193至200中任一项所述的方法，其中所述峰值呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
202.如权利要求201所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
203.如权利要求193至202中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
204.如权利要求193至203中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
205.如权利要求203或204所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
206.如权利要求203至205中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
207.如权利要求206所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
208.如权利要求206或207所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
209.如权利要求206至208中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
210.如权利要求206至209中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
211.如权利要求206至210中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
212.如权利要求206至211中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
213.一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中导致的通气比率为至少0.3。
214.如权利要求213所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用。
215.如权利要求213或214所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.2至0.3μg/kg的剂量施用。
216.如权利要求213至215中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
217.如权利要求213至216中任一项所述的方法，其中在所述受试者中导致的通气比率为0.3至0.6。
218.如权利要求213至217中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中导致的通气比率是0.3至0.5。
219.如权利要求213至218中任一项所述的方法，其中通过在等高碳酸血条件下持续1小时测量(R)-二氢埃托啡施用前的呼吸和在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡的施用后的呼吸来确定所述通气比率。
220.如权利要求213至219中任一项所述的方法，其中通过在等高碳酸血条件下持续1小时测量(R)-二氢埃托啡施用前和在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡施用后的呼吸来确定所述通气比率，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
221.如权利要求220所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
222.如权利要求213至221中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
223.如权利要求213至222中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
224.如权利要求222或223所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
225.如权利要求213至224中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
226.如权利要求213至225中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
227.如权利要求225或226所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
228.如权利要求222至227中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
229.如权利要求222至228中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
230.如权利要求222至229中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
231.如权利要求222至230中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
232.一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
233.如权利要求232所述的方法，其中(R)-二氢埃托啡以大于ED85剂量的剂量施用。
234.如权利要求232或233所述的方法，其中(R)-二氢埃托啡以大于ED90剂量的剂量施用。
235.如权利要求232至234中任一项所述的方法，其中(R)-二氢埃托啡以在ED75剂量和ED95剂量之间的剂量施用。
236.如权利要求232至235中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
237.如权利要求232至236中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
238.一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
239.一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
240.如权利要求238或239所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
241.如权利要求232至240中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
242.如权利要求232至241中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
243.如权利要求242所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
244.如权利要求232至243中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
245.如权利要求232至244中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
246.如权利要求244或245所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
247.如权利要求232至246中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
248.如权利要求232至247中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
249.如权利要求247或248所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
250.如权利要求247至249中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
251.如权利要求247至250中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
252.如权利要求247至251中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
253.如权利要求247至252中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
254.一种在有需要的人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.5倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
255.如权利要求254所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
256.如权利要求254或255所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
257.如权利要求254至256中任一项所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
258.如权利要求254至257中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
259.如权利要求254至258中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
260.如权利要求254至259中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
261.如权利要求254至260中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
262.如权利要求261所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
263.如权利要求254至262中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
264.如权利要求254至263中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
265.如权利要求263或264所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
266.如权利要求263至265中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
267.如权利要求263至266中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
268.如权利要求263至267中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
269.如权利要求263至268中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
270.一种在有需要的人受试者中提供麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的方法，所述方法包括施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
271.如权利要求270所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用。
272.如权利要求270或271所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.2至0.3μg/kg的剂量施用。
273.如权利要求270至272中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
274.如权利要求270至273中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
275.如权利要求270至274中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制水平为处于30至35％±10％的EMIN。
276.如权利要求270至275中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为30至50％。
277.如权利要求270至276中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
278.如权利要求270至277中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
279.如权利要求270至278中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
280.如权利要求279所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
281.如权利要求270至280中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
282.如权利要求270至280中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
283.如权利要求281或282所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
284.如权利要求270至283中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
285.如权利要求270至284中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
286.如权利要求284或285所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
287.如权利要求284至286中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
288.如权利要求284至287中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
289.如权利要求284至288中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
290.如权利要求284至289中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
291.一种在有需要的人受试者中提供最大程度的麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的方法，所述方法包括施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30至50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
292.如权利要求291所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用。
293.如权利要求292或293所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.2至0.3μg/kg的剂量施用。
294.如权利要求291至293中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
295.如权利要求291至294中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的通气水平为30至40％。
296.如权利要求291至295中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的通气水平为30至50％。
297.如权利要求291至295中任一项所述的方法，其中所述通气是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均值。
298.如权利要求291至297中任一项所述的方法，其中所述通气是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均值，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
299.如权利要求298所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
300.如权利要求291至299中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
301.如权利要求291至300中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
302.如权利要求300或301所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
303.如权利要求291至302中任一项所述的方法，其中在所述方法期间，一种或多种选自头晕、欣快、恶心、镇静和心烦中的阿片样物质相关的作用被最小化。
304.如权利要求291至303中任一项所述的方法，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
305.如权利要求303或304所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
306.如权利要求303至305中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
307.如权利要求303至306中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
308.如权利要求303至307中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
309.如权利要求303至308中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
310.一种在人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的(R)-二氢埃托啡，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，所述阿片样物质相关的副作用被减少。
311.如权利要求310所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用。
312.如权利要求310或311所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.2至0.3μg/kg的剂量施用。
313.如权利要求310至312中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
314.如权利要求310至313中任一项所述的方法，其中所述阿片样物物质相关副作用选自呼吸抑制、头晕、欣快、恶心、镇静和心烦。
315.如权利要求310至314中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是呼吸抑制。
316.如权利要求315所述的方法，其中所述呼吸抑制为0至65％。
317.如权利要求310至316中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
318.如权利要求310至317中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
319.如权利要求310至318中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
320.如权利要求319所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
321.如权利要求310至320中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是头晕。
322.如权利要求310至321中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是欣快。
323.如权利要求310至322中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是恶心。
324.如权利要求310至323中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是镇静。
325.如权利要求310至324中任一项所述的方法，其中所述阿片样物质相关的副作用是心烦。
326.如权利要求310至325中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
327.如权利要求310至326中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
328.如权利要求326或327所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
329.一种在人受试者中提供麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下定义阿片样物质相关的副作用水平的标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
330.如权利要求329所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.15至0.4μg/kg的剂量施用。
331.如权利要求329或330所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.2至0.3μg/kg的剂量施用。
332.如权利要求329至331中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用镇静剂。
333.如权利要求329至332中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为40至65％。
334.如权利要求329至333中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.075至0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50至65％。
335.如权利要求329至334中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在10分钟内静脉内地施用所述(R)-二氢埃托啡后在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制。
336.如权利要求329至335中任一项所述的方法，其中所述呼吸抑制是在等高碳酸血条件下持续1小时测量的平均呼吸抑制，其中潮气末氧水平固定在110mmHg并且潮气末二氧化碳固定在引起20±2L/min的通气水平的水平。
337.如权利要求336所述的方法，其中所述潮气末二氧化碳水平固定在50mmHg。
338.如权利要求329至337中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，头晕的平均NAS得分小于50。
339.如权利要求329至338中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，欣快的平均NAS得分小于60。
340.如权利要求329至339中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，恶心的平均NAS得分小于40。
341.如权利要求329至340中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，镇静的平均NAS得分小于60。
342.如权利要求329至341中任一项所述的方法，其中在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，心烦的平均NAS得分小于40。
343.如权利要求329至342中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加至少1.5倍。
344.如权利要求329至343中任一项所述的方法，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述方法使所述受试者中的疼痛阈值水平增加1.5至3.0倍。
345.如权利要求343或344所述的方法，其中通过使用经皮电刺激向胫骨上方的皮肤施加疼痛并且以0.5mA/2s的速率增加所述电刺激来测量所述疼痛阈值水平。
346.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述(R)-二氢埃托啡剂量通过静脉内地施用。
347.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所治疗的疼痛是伤害感受性疼痛。
348.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
349.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
350.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
351.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
352.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
353.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
354.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.2倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
355.用于治疗疼痛同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
356.用于治疗疼痛同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30至50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
357.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
358.用于治疗疼痛的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
359.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
360.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
361.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.01μg/kg、优选至少0.05μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
362.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
363.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
364.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
365.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.2倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
366.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
367.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30-50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
368.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
369.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足以下标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
370.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制为水平为65％以下。
371.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
372.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
373.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
374.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
375.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
376.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.5倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
377.用于提供麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
378.用于提供麻醉同时使呼吸暂停的危险最小化的(R)-二氢埃托啡，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30至50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
379.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
380.用于提供麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足下述标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
381.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
382.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为20至80％。
383.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以至少0.15μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
384.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
385.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED50剂量且小于ED75剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为50％以下。
386.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以大于ED75剂量且小于ED95剂量的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
387.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平使疼痛阈值增加至少1.5倍的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为65％以下。
388.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用提供剂量相关型疼痛减轻和剂量无关型呼吸抑制的剂量的(R)-二氢埃托啡。
389.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，施用相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平引起30至50％的通气的EMIN的剂量的(R)-二氢埃托啡。
390.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中与使用等镇痛剂量的芬太尼的治疗相比，在所述治疗期间，至少一种阿片样物质相关的副作用被减少。
391.(R)-二氢埃托啡在制备用于提供麻醉的药物中的用途，其中相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，在所述治疗期间，阿片样物质相关的呼吸抑制为65％以下，并且在(R)-二氢埃托啡施用后的7.5小时内，满足下述标准中的至少一个：
头晕的平均NAS得分为0至50
欣快的平均NAS得分为0至60
恶心的平均NAS得分为0至40
镇静的平均NAS得分为0至60
心烦的平均NAS得分为0至40。
392.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻或麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者的呼吸抑制水平为85％以下。
393.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻或麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为15至80％。
394.一种在有需要的人受试者中提供疼痛减轻或麻醉的方法，所述方法包括向所述受试者施用(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且在所述受试者中导致的通气比率为至少0.15。
395.用于提供疼痛减轻或麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为85％以下。
396.用于提供疼痛减轻或麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为15至80％或更低。
397.用于提供疼痛减轻或麻醉的(R)-二氢埃托啡，其中所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.15。
398.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛或用于麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的呼吸抑制水平为85％以下。
399.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛或用于麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且相对于(R)-二氢埃托啡施用前的基线水平，所述受试者中的峰值呼吸抑制为15至80％。
400.(R)-二氢埃托啡在制备用于治疗疼痛或用于麻醉的药物中的用途，其中在所述治疗期间，所述(R)-二氢埃托啡以0.20至0.5μg/kg的剂量施用，并且所述受试者中的通气比率为至少0.3。
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