CN106456666A - 使用吸入性一氧化氮气体来治疗儿童的急性呼吸窘迫综合征的方法 - Google Patents

使用吸入性一氧化氮气体来治疗儿童的急性呼吸窘迫综合征的方法 Download PDF

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吉姆·波腾齐亚尼
罗纳德·布拉尼琪
詹姆斯·巴尔达萨雷
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Abstract

本发明提供了使用以如小于10ppm的低浓度进行一氧化氮给药来对儿童的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的治疗。

Description

使用吸入性一氧化氮气体来治疗儿童的急性呼吸窘迫综合征 的方法
领域
本发明涉及使用吸入性一氧化氮气体来治疗和/或预防儿童的急性呼吸窘迫综合征的方法。
背景
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(先前称为成人呼吸窘迫综合征)是一种防止足够的氧到达肺部并进入血液中的危急生命的肺部病状。ARDS可由患者肺部的损伤或感染引起。
吸入性一氧化氮(iNO)瞬间改善患有ARDS的成人体内的氧合作用，但不会显著降低死亡率。先前尚未在随机化、非交叉试验中评估iNO对患有ARDS的儿童的结果的影响。
概述
本发明的一或多个实施方式涉及通过施用低剂量的吸入性一氧化氮(iNO)来治疗患有ARDS的儿童或预防有风险患上ARDS的儿童的ARDS的方法。在一或多个实施方式中，iNO的剂量小于约10ppm，如在约0.1ppm至约8ppm范围内或在约2ppm至约6ppm范围内的剂量的范围内。在一些实施方式中，NO剂量小于约8ppm。在一或多个实施方式中，NO剂量是约5ppm。
iNO可施用来用于相对短期治疗，如用于多达28天的治疗周期。在示例性实施方式中，NO被施用来用于在2天至2个月范围内的治疗期。
iNO可在患者吸气期间、呼气期间或其部分期间施用。在一或多个实施方式中，iNO仅在吸气的一部分期间施用，如仅在吸气的前半段期间施用iNO。
根据一或多个实施方式，儿童可小于16岁。儿童的示例性年龄包括在44周受孕后年龄至16岁年龄范围内的那些年龄。
在一或多个实施方式中，儿童在NO施用期间不经受体外膜氧合作用。
在一或多个实施方式中，在NO施用开始之后28天，NO增加儿童成活并且无需呼吸机的天数。
还提供一种增加患有ARDS或有风险患上ARDS的儿童的无体外膜氧合作用(无ECMO)存活的方法，所述方法包括以小于10ppm NO的剂量向有需要的儿童施用包含NO的气体。在一或多个实施方式中，NO剂量可在约0.1ppm至约8ppm范围内，如约5ppm。
还提供一种增加患有ARDS或有风险患上ARDS的儿童的无需呼吸机天数的方法，所述方法包括以小于10ppm NO的剂量向有需要的儿童施用包含一氧化氮(NO)的气体。在一或多个实施方式中，NO剂量可在约0.1ppm至约8ppm范围内，如约5ppm。
附图简述
图1示出在针对患有ARDS的成人探究5ppm iNO对比安慰剂的施用的研究中所有受试者的最终处置(final disposition)。
图2示出根据本发明的一或多个示例性实施方式在针对患有AHRF的儿童探究5ppmiNO对比安慰剂的施用的研究中患者群体的概述。
图3示出在儿童研究中针对AHRF登记时的呼吸设置和换气。
图4示出在儿童研究中针对AHRF的患者随机化和处置的概述。
图5示出在儿童研究中针对AHRF来说在基线、4小时、12小时和24小时的氧合作用指数。
图6示出在儿童研究中针对AHRF的结果的概述。
详述
本发明涉及以下意外发现：在儿童中使用吸入性一氧化氮(iNO)气体进行ARDS的短期治疗在iNO疗法开始之后28天增加了儿童无需呼吸机的天数。也意外地发现：在利用iNO疗法治疗的儿童中比施用安慰剂的儿童存在显著更较高的无体外膜氧合作用氧合作用(无ECMO)存活率。由于探究使用iNO来治疗成人的ARDS的先前研究并未满足其减少死亡率或增加成活并脱离辅助呼吸的天数的主要目的，因此令人惊讶的是，探究针对患有ARDS的儿童的iNO疗法的临床研究在起始研究疗法之后第28天达到患者仍成活并除管的天数的统计显著性。
因此，本发明的一或多个实施方式提供用于使用iNO来治疗和/或预防小儿ARDS。
定义
如本文所使用，以下术语应具有下文阐述的定义。
如本文所使用，术语“治疗组合物”是指递送至患者的药物。术语“治疗组合物”的使用与药物的食品药品监督管理局(FDA)的定义一致，即：意图用于诊断、治愈、缓和、治疗或预防疾病的物品。此类药物可包括包含一氧化氮的气体，如在稀释气体或载气(如氮或氦)中的一氧化氮。含NO的气体可通过任何已知方法来提供，如从气缸提供或在施用位置处或附近以化学的方式产生NO。含NO的气体可在气缸或其他气体来源中处于较高浓度，并在使用之前被稀释至递送浓度。药物可通过药物递送装置来提供。
如本文所定义的装置命名与装置的食品药品监督管理局(FDA)定义一致，即：装置被定义为器械、设备、工具、机器、精巧装置(contrivance)、植入物、体外试剂或其他类似或相关制品，包括组件或附件，所述组件或附件：
·在官方国家药品集或美国药典或其任何附录中标识，
·意图用于疾病或其他病状的诊断，或用于治愈、缓和、治疗或预防人或其他动物的疾病，或者
·意图影响人或其他动物身体的结构或任何功能，并且不会通过在人或其他动物身体内或上的化学作用而实现它的主要期望目的中的任何目的，并且不根据代谢来实现它的主要期望目的中的任何目的。
如本文所述，装置可为一氧化氮递送装置，它的施用包含一氧化氮的气体。合适一氧化氮递送装置包括可购自新泽西州汉普顿市伊卡利亚公司(Ikaria Inc.,Hampton,N.J)的 DS和INOmax递送装置。
如本文所使用，术语“治疗”是指治疗患有所关注疾病或病状的患者(例如，哺乳动物)的这种所关注疾病或病状，并且包括例如以下一或多个：
(i)预防疾病或病状在哺乳动物中发生，尤其当此种哺乳动物病状倾向但尚未诊断为患上所述病状时进行预防；
(ii)抑制疾病或病状(即，阻止所述疾病或病状的发展)；
(iii)减少疾病或病状的程度(即，疾病或病状的倒退)；或
(iv)改善由疾病或病状引起的症状(即，缓解疼痛而不解决潜在疾病或病状)。
如本文所使用，术语“疾病”和“病状”可互换地使用或可为不同的，因为特定疾病或病状可不具有已知的致病物(以致于尚未找出病原)，并且因此它是还没有确认为疾病，而是仅仅作为不期望的病状或综合征，其中或多或少一组具体症状已由临床医生鉴定。
如本文所使用，“短期治疗”是指多达约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或25天或一个月、两个月或三个月的治疗期。本文描述的治疗可具有某一最小和/或最大治疗期。最小治疗期可包括约1、2、3、4、5、7、8、9、10、11、12、15、18或24小时，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、28或30天。最大治疗期可包括约12、18或24小时或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、28或30天，或约2、4、6、8、10或12周或约1、2、3、4、5或6个月。
如本文所使用，“长期治疗”是指大于三个月的治疗期。
如本文所使用，术语“患者”是指提供了根据本发明的方法的治疗的人。
如本文使用，术语“受试者”与“患者”可互换地使用。
如本文所使用，术语“儿童”是指不到18岁年龄的人。在一或多个实施方式中，将要治疗的儿童可在44周受孕后年龄的年龄至16岁年龄之间。“受孕后年龄”是指相对于受孕日期的婴儿年龄加实足年龄。在各种实施方式中，儿童的下限年龄范围可为36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50周受孕后年龄或1、2、3、4、5、6、7或8周实足年龄或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、18、21或24个月实足年龄。术语“实足年龄”是指相对于出生日期的年龄。在各种实施方式中，儿童的上限年龄范围可为18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1岁年龄。
如本文所使用，术语“施用”是指将治疗组合物、装置或其他药剂转移、递送、引入或输送至受试者的任何模式。治疗组合物、装置或其他药剂的施用可在时间上同时或顺序地进行。另外，治疗组合物、装置和其他药剂的施用可通过相同或不同路线进行。
如本文所使用，术语“有效量”是指当向患者(例如，哺乳动物)施用一段时间时足以引起所期望的效果或生理学结果的量。构成“有效量”的治疗组合物的量将取决于病状和其严重性、施用方式和患者(例如，将要治疗的哺乳动物的年龄)而变化，但常规地可由本领域的一般技术人员考虑他自己的知识并考虑本公开来确定。
例如，在一个实施方式中，术语“有效量”是指可实现可测量结果的量。在一个实施方式中，“有效量”是例如当在对照2期或3期临床试验中向需要医学治疗的人受试者施用时在预定义的临床终点产生统计显著益处的量。
如本文所使用，术语“适应症”包括但不限于肺病、急性肺损伤(acute lunginjury；ALI)、急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome；ARDS)和急性低氧性呼吸衰竭(acute hypoxemic respiratory failure；AHRF)。ARDS与医学病状AHRF有关，并且ARDS常常具有灌注相关组成部分，如肺动脉高血压(PH)。
ARDS和ALI可由本领域的一般技术人员通过任何可接受的标准来确定。一组此种标准包括(1)胸部放射照片外观的急性双侧浸润，(2)动脉血氧分压与吸进氧的分数的比率(PaO2/FiO2或PF比率)对ARDS来说小于200并且对急性肺损伤(ALI)来说小于300，和(3)基于借助于楔形肺动脉导管插入术或临床评定的左心室充盈压评定的非心源性肺水肿。通常，在儿童中，胸部放射照片或超声心动图取代了肺动脉导管插入术来评定左心室充盈压，尤其在儿童中给定心原性肺水肿的相对低发生率情况下如此。用于确定本文描述任何疾病或病症的所接受的医学标准可由于医学界的发展或技术的进步而调整
本发明的方法和组合物可用于治疗或预防各种疾病和病症，包括已使用气态形式的一氧化氮、液体一氧化氮组合物或任何医学上可应用的有用一氧化氮形式(包括美国专利号6,103,275中描述的任何形式)中的任何形式来治疗的任何疾病或病症。
如本文所使用，术语“组织”是指任何哺乳动物身体组织，理想地为人体组织，包括破坏的组织。根据本发明的教导，身体组织可为但不限于肌肉组织，尤其是心脏组织并且更具体来说是心肌组织，如左心室壁心肌组织。
如本文所使用，术语“破坏的组织”是指任何破坏的哺乳动物身体组织，包括例如破坏的肺部组织并且尤其是破坏的肺组织。
气体以及气体检测
用于通过吸入来安全和有效地施用NO的方法在本领域中是众所周知的。参见，例如，Zapol，美国专利号5,570,683；Zapol等人，美国专利号5,904,938；Bathe等人，美国专利号5,558,083；Frostell等人，1991，Circulation 83:2038-2047。用于吸入性NO是可商购的(新泽西州汉普顿市伊卡利亚公司的)。这些参考文献中的每一个以全文引用的方式并入本文。在本发明中，NO吸入优选地是根据已确立的医学实践。
iNO可作为商购而得以用于足月新生儿和几乎足月新生儿的低氧呼吸衰竭的治疗。参见，例如，包装说明书(www.inomax.com)，其以全文引用方式并入本文。
吸入性一氧化氮可通过在氮和/或其他惰性气体中稀释来配制以供使用，并且可以与氧、空气和/或任何其他适当气体或多种气体处于所需比率下的组合的掺加物来施用。
在一或多个实施方式中，以小于10ppm的剂量来施用NO。示例性剂量范围包括约0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9或9.5ppm的最小剂量，和约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50ppm的最大剂量。
一氧化氮可在患者的整个吸气期间施用，或可仅针对患者吸气的一部分来施用。在一或多个实施方式中，NO并不是在吸气的最后约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％中施用(即，NO仅在患者吸气的开始时施用)。NO施用可在吸气和呼气期间的任何点处开始和结束。
在一或多个实施方式中，一氧化氮疗法在ARDS的治疗和/或ARDS的预防中在早期开始。据信，如果在ARDS发展之前或在ARDS发展的早期施用一氧化氮，那么施用如本文所述的一氧化氮可具有较大益处。
在一些实施方式中，iNO施用可用作针对患有ARDS的儿童的体外膜氧合作用(ECMO)疗法的替代方法。可频繁地检查患者的呼吸和/或肺部参数来确定ECMO疗法是否是必要的。例如，可每天检查患者的参数多次(如每天2次、3次、4次等)或可每天检查一次或每几天检查一次(如每2天一次、3天一次、4天一次等)。除ECMO疗法外也可施用iNO。
实例
比较实例1-成人ARDS研究
介绍
吸入性一氧化氮(iNO)是指示用于治疗患有低氧呼吸衰竭的足月新生儿和几乎足月新生儿的血管扩张剂，所述低氧呼吸衰竭与肺动脉高血压的临床或超声心动图迹象相关联。在这些患者中，已证实iNO改善氧合作用并减少对体外膜氧合作用疗法的需要。NO结合至胞质鸟苷酸环化酶并活化胞质鸟苷酸环化酶，从而增加环鸟苷3',5'-单磷酸盐(cGMP)的胞内水平。这继而松弛血管平滑肌，从而导致血管扩张。吸入性NO选择性地扩张肺部脉管系统，而由于有效的血红蛋白清除使全身性脉管系统效应最小。在急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)中，动脉氧分压(PaO2)的增加据信是继发于良好通气的肺区域中的肺部血管扩张。因此，肺部血流远离具有低通气/灌注比率的肺区域朝具有正常比率的区域重新分布。
已在ARDS患者中研究许多药理学治疗物，包括前列地尔(alprostadil)、乙酰半胱氨酸、皮质类固醇、表面活性剂、达唑氧苯(dazoxiben)和阿昔洛韦(acyclovir)。在2004年完成的试验的元分析指示：利用以上治疗物的任何治疗物无统计显著死亡率益处。
研究
在46所美国医院的重病监护室(ICU)中进行大规模、随机化、盲化、安慰剂对照的研究，以便评估低剂量(5ppm)iNO在385位患有中等重度急性肺损伤(ALI)的患者中的功效。这项研究的主要终点是成活并脱离辅助呼吸的天数。意向治疗分析的结果揭露：吸入性NO(iNO)对比对照物(氮气)不具有显著益处，因为吸入性NO与死亡率、成活并脱离辅助呼吸的天数或成活并符合用于除管法的氧合作用标准的天数有关。然而，在解析达48小时的治疗的初始24小时期间，iNO治疗确实产生动脉氧分压(PaO2)的显著增加(p<0.05)。
安全性结果
针对初始28天研究期的安全性结果已被报告并且在这里简要概述。针对用iNO治疗的患者报告总共630个不良事件(adverse event；AE)，相比之下，针对接受安慰剂的那些患者报告666个事件。分别在接受iNO和安慰剂的患者中发生51％对比61％的呼吸系统AE，这主要是由于在安慰剂组中较高频率的肺炎、气胸和呼吸暂停所造成。其他AE的频率在两个组中是类似的。
患者
患者患有由美国-欧洲共识会议标准的修改版定义的急性肺损伤(ALI)(PaO2/吸进氧浓度[FiO2]比率≤250mm Hg)，这是归结于不同于重度败血症的病因。排除在随机化时出现非肺部系统衰竭迹象和患有败血症诱发的ARDS的患者。如果患者患有需要血管加压支持的持续低血压，出现支持重度败血症、重度头部损伤、重度烧伤的血液动力学特征(profile)或在基线时其他显著器官系统功能障碍的迹象，那么也将所述患者排除。
治疗
随机地指定患者来接受吸入性安慰剂气体(氮)或5ppm的iNO(INO TherapeuticsInc.,Port Allen,Louisiana)。使所有患者、保健专家和研究者对指定治疗盲化。通过递送系统(Datex-Ohmeda,Madison,Wisconsin)施用吸入性NO，所述递送系统将治疗气体(100ppm平衡氮下的氮或NO)与呼吸机气体1:20共混以便实现在呼吸机的吸气肢中的目标ppm值。
使用iNO递送系统的所有患者接受机械通气支持。利用活性气体或安慰剂气体继续治疗直到符合以下标准中的一个：[1]试验结束(28天)；[2]死亡；或[3]无治疗气体情况下充足的氧合作用(通过脉搏血氧测定法的动脉血氧饱和度[SpO2]≥92％或PaO2≥63mmHg)，呼吸机设置为FiO2≤0.4并且呼气末正压(PEEP)为≤5cm H2O。治疗气体以每30分钟20％减量持续(针对吸入性NO以1ppm向下滴定)减少，直到治疗气体浓度达到0％或不满足氧合作用标准。如果不符合氧合作用标准，那么滴定治疗气体浓度直至它们再次达到相应浓度。向上滴定的增量由临床医生基于动脉去饱和作用的程度确定。
在住院期间测量的呼吸参数
基线氧合作用量度包括PaO2、CO2的动脉分压(PaCO2)、SpO2、FiO2、PEEP、PaO2/FiO2比率、心室率、潮气量和平均气道压力。在机械通气期间每12小时在病例报告单上记录呼吸参数(FiO2、PEEP和PaO2/FiO2比率)。
统计方法
利用费雪精确检验和分类变量的卡方检验并且利用连续变量的威尔卡森秩和检验来评定基线临床和人口统计特性的组间差异。使用威尔卡森秩和检验比较两个组中的基线氧合作用和呼吸/氧合作用参数。使用梯形法则计算FiO2、PEEP和PaO2/FiO2比率的曲线下方面积(AUC)。使用夏皮洛-威尔克检验排除相应AUC是正态分布的零假设。利用威尔卡森秩和检验来评定治疗组之间每一中值AUC的差异。P值<0.05被视为显著的。
结果
人口统计和基线特性
图1示出原始研究和6个月跟踪中所有受试者的最终处置。基线患者特性概述于表1中。两个治疗组中的患者对所有人口统计变量匹配良好。仅对重量存在显著组间差异(分别针对iNO和安慰剂来说76.35±19.16kg[平均值±SD]对比85.67±24.10kg；p＝0.0489)。就ARDS病原学来说，组之间不存在显著差异。就病情严重性、共病性慢性呼吸病状(即，哮喘、慢性阻塞性肺病或其他阻塞性或限制性肺病)的频率或吸入性皮质类固醇的使用来说，组之间不存在差异。iNO组中的更多受试者具有烟草使用史(26对比17，P＝0.41)。
基线氧合作用参数
基线氧合作用参数概述于表2中，所述基线氧合作用参数包括PaO2、PaCO2、SpO2、FiO2、PEEP和PaO2/FiO2比率。在这项分析中纳入的患者病情严重，平均基线PaO2/FiO2比率为140.5±43.4(iNO)和136.1±40.4(安慰剂)。除SpO2的临床无意义差异外，就基线氧合作用参数来说，不存在显著的组间差异。
基线呼吸参数
基线呼吸参数概述于表3中，所述基线呼吸参数包括呼吸机速率、潮气量和平均气道压力。对任何这些量度来说，组之间不存在显著差异。
在机械通气期间的呼吸参数
对补充氧、PEEP或PaO2/FiO2比率的从基线参数的集体每患者变化来说，不存在组之间的显著差异。然而，当在机械通气时长范围内针对总FiO2(分别针对iNO组和安慰剂组来说6.3+4.5天对比7.6+4.7天；p＝0.151)、总PEEP(96.3+75.9对比113.4+81.1mm Hg，p＝0.261)和总PaO2/FiO2比率(2637+1729对比2950+1774，p＝0.358)计算暴露持续时间时，iNO组对所有三个变量具有较小的累积暴露量(表4)。
概述
评估众多介入法的临床试验屡次无法证明在降低ARDS患者的死亡率方面的显著益处。这项临床试验以及在ALI或ARDS患者中的12个随机化对照试验的元分析指示iNO在降低死亡率方面并无显著益处。
吸入性NO不改善患有ARDS的患者的短期死亡率
表
表1是研究组的基线人口统计和临床特性的概述。
表2是研究组(安慰剂组对比治疗组)的基线氧合作用参数的概述。
表3是研究组(安慰剂组对比治疗组)的基线呼吸参数的概述。
表4是在气体施用期间的暴露持续时间参数的概述。
表1.基线人口统计和临床特性
ARDS＝急性呼吸窘迫综合征；COPD＝慢性阻塞性肺部病症；NO＝一氧化氮。
*患者可具有超过一个ARDS病因。
患者可具有超过一种先前存在的疾病，包括：癌症、支气管炎、胺碘酮毒性和肺切除术后的状态。
表2.基线氧合作用参数
FiO2＝吸进氧浓度；PaCO2＝CO2的动脉压；PaO2＝动脉氧分压；PEEP＝呼气末正压；SpO2＝脉搏血氧测定法氧饱和度。
表3.基线呼吸参数。*
*除非另有陈述，否则值是平均值±SD。
NO＝一氧化氮。
表4.在研究气体施用期间的暴露持续时间参数。*
*除非另有陈述，否则值是平均值±SD。
FiO2＝吸进氧浓度；NO＝一氧化氮；PaO2＝动脉氧分压；PEEP＝呼气末正压。
实例1-小儿AHRF研究
概要
方法
这是一项对患有急性低氧性呼吸衰竭(AHRF)的小儿受试者中吸入性一氧化氮的安全性和功效的前瞻性、多中心、随机化、双盲化、安慰剂对照的平行组研究。使受试者随机接受5ppm吸入性一氧化氮或安慰剂。
受试者的数量(计划和分析)
计划总共350位受试者(每个治疗臂175位)。由于低登记率(并非出于安全性原因)，当登记55位受试者时结束试验。研究群体的概述提供于图2中并且登记时的通气设置和换气在图3中示出。
诊断和主要纳入标准：
允许被收容到小儿重病监护室(PICU)的患有需要插管法的AHRF的小儿受试者。
试验产品、剂量和施用模式
使用递送系统的盲化版本将5ppm的用于吸入的一氧化氮连续地施用到机械通气的受试者的呼吸机回路的吸气肢中。
治疗持续时间
受试者接受100％治疗气体(5ppm的一氧化氮或安慰剂[氮气])直到第28天或除管，无论哪一个先发生。
参考疗法、剂量和施用模式
以等效于一氧化氮的5ppm剂量的速率，使用递送系统的盲化版本将由100％的5级氮气组成的安慰剂连续地施用到机械通气的受试者的呼吸机回路的吸气肢中。
概述-结论
功效结果：
收集并概述功效数据来代替完全功效分析。一氧化氮组的插管法平均持续时间、PICU天数和高频振荡通气、体外膜氧合作用和气胸的频率都比安慰剂组的低，而一氧化氮组的补充氧的持续时间和在放气时呼吸机相关联肺炎的频率比安慰剂组的高。
29位患者接受安慰剂而26位患者接受iNO。患者随机化和处置的概述在图4中示出。随机化接受iNO的2位患者由于研究气体的过早终止而退出研究。分别对安慰剂组和iNO组来说，平均基线氧合作用指数(OI)为25.6+/-14.9和22.0+/18.4，p＝NS。如图5所示，iNO组中与基线值比较的OI在4小时存在较大提高(分别针对安慰剂组和iNO组来说26.1+/-19.5和14.3+/-5.9，p＝0.09)，这种提高在12小时变得显著(24.5+/-22.0对比14.7+/-6.0，p＝0.04)。到24小时，组之间不存在氧合作用的显著差异(分别针对安慰剂组和iNO组来说16.7+/-9.9和15.2+/-10.8，p＝0.53)。在随机化接受iNO的那些受试者中，在第28天的成活和无需呼吸机天数更大，9.1+/-9.5对比14.2+/18.1天(p＝0.05)。在iNO组中第28天存活24位中的22位，并且在安慰剂组中第28天存活29位中的21位(p＝0.07)，并且在随机化接受iNO的那些受试者中，无ECMO存活率显著更大，24位中的22位对比29位中的15位，p<0.01。图6中示出这些结果。
安全性结果：
接受吸入性一氧化氮的受试者与接受安慰剂的那些受试者相比不再可能经历不良事件(AE)，其中安慰剂组中21位受试者(72.4％)报告93个AE而一氧化氮组中的16位受试者(61.5％)报告52个AE。安慰剂组中由2位受试者报告的四个AE被怀疑与治疗有关系。由于AE的治疗中断的频率对安慰剂组来说是6.9％而对一氧化氮组来说是3.9％。和用安慰剂治疗的受试者相比，用一氧化氮治疗的受试者在研究期间报告较少严重AE(27.6％对比3.9％)，并且具有较高存活率(72.4％对比88.5％)。导致治疗中断的死亡、严重AE、重度AE或AE都未被怀疑与研究治疗有关。在安慰剂组和一氧化氮组两个组中，高铁血红蛋白水平百分比在正常限度内。这些水平完全低于有必要中断治疗的水平。
结论：
就高铁血红蛋白水平、AE频率和尤其死亡率来说，5ppm吸入性一氧化氮的安全性特征似乎有利地与安慰剂的安全性特征相当。根据这项研究的结果，未产生关于吸入性一氧化氮的使用的严重问题，并且似乎5ppm吸入性一氧化氮是安全的并且患有AHRF的儿童良好耐受。
出乎意料地，iNO缩短了机械通气(MV)的持续时间并且提高了存活率，两者都接近于统计学显著性。在随机化接受iNO的那些受试者中，无ECMO存活率显著更大。据信，这是评估iNO对小儿ARDS的结果的影响的首次随机化、非交叉研究。先前研究结合交叉设计，从而排除对结果的分析。
研究细节
这是一项评定小儿受试者中用于吸入性一氧化氮在治疗急性低氧呼吸衰竭(AHRF)中的效应的前瞻性、多中心、随机化、双盲化、安慰剂对照的III期研究。研究群体由年龄为44周受孕后年龄至16岁年龄的男性和女性小儿受试者组成，所述小儿受试者进入小儿重病监护室(PICU)并且由于AHRF而需要插管法。纳入/排除标准在下文患者部分中描述。
使用标准化通气管理和断奶程序。基于使用呼气末正压(PEEP)的“开肺方法(openlung approach)”来使用通气管理，以便增加肺容量并限制潮气量以减少平台压。受试者使用递送系统的盲化版本接受进入呼吸机回路的吸气肢中的5ppm的用于吸入性一氧化氮或安慰剂(100％的5级氮气)。治疗受试者直到第28天或除管，无论哪一个先发生。根据机构的护理标准，使用自发呼吸试验每天评定受试者。在研究期间的指定时间进行/记录动脉血气体(ABG)、呼吸机设置、高铁血红蛋白、氧合作用指数、收缩血压、舒张血压、小儿死亡率风险(PRISM)III记分和受试者定位(俯卧或仰卧)。选定中心也进行血浆细胞因子分析、支气管肺泡灌洗液(BALF)分析和6个月跟踪评定。
患者
用于患者的纳入标准如下：
1.44周受孕后年龄至16岁年龄
2.氧合作用指数(OI)≥12cm H2O/mmHg(如由相隔30分钟至4小时进行的两次单独测量来测定)
3.示出至少单侧浸润的近期胸部x射线(24小时内)
4.机械通气(口部或鼻咽)<7天
用于患者的排除标准如下：
1.免疫受损
2.接受骨髓移植
3.活跃肿瘤性病状
4.持久的右向左心内分流
5.前14天内的心血管手术
6.气喘状态
7.由初级护理医师的决定未提供充分支持(无效性)
8.在研究启动之前24小时接受利用用于吸入性一氧化氮或其他研究性药物的治疗。
9.长期通气
10.怀孕
研究设计和评定计划：
在基线时进行以下评定：动脉血气体、呼吸机设置、高铁血红蛋白、俯卧位、PRISMIII记分、氧合作用指数、收缩血压和舒张血压、支气管肺泡灌洗液分析和血浆细胞因子。
在疗法开始之后4小时±1小时进行以下评定：动脉血气体、呼吸机设置和高铁血红蛋白。
在疗法开始之后12小时±2小时进行以下评定：动脉血气体和呼吸机设置。
在疗法开始之后24小时±2小时进行以下评定：动脉血气体、呼吸机设置、高铁血红蛋白、收缩血压和舒张血压以及血浆细胞因子。
在疗法开始之后48小时进行以下评定：支气管肺泡灌洗液分析。
在疗法开始之后72小时进行以下评定：血浆细胞因子。
在疗法开始之后第5天进行以下评定：支气管肺泡灌洗液分析。
在疗法开始之后第7天进行以下评定：血浆细胞因子。
每天评估俯卧位以确定在24小时时期内俯卧是否≥8小时。
在治疗结束进行以下评定：血浆细胞因子。
在跟踪访问期间进行以下评定：肺部功能试验(受试者>6岁年龄)、生命体征(呼吸率和点氧饱和度)和胸部x射线。
当以下情况时考虑除管法：
i.压力支持<10cm H2O
ii.FiO2<.60
iii.PEEP<6cm H2O
iv.一氧化氮已中断30分钟
在符合以上标准的12小时内进行除管。如果患者符合以上标准但未在12小时内除管，那么记载原因(即，气道保护、手术、分泌物清除等)。
患者处置
登记五十五位受试者并且将受试者随机化接受治疗。意向治疗群体由30位随机化接受利用安慰剂的治疗的受试者和25位随机化接受利用一氧化氮5ppm的治疗的受试者组成。最初随机化接受安慰剂的一位受试者错误地接受一氧化氮。允许这位受试者继续利用一氧化氮治疗贯穿所述试验。因此，安全性群体由29位接受安慰剂的受试者和26位接受一氧化氮的受试者组成。
在所登记的55位受试者中，安慰剂组中21位(72.4％)和一氧化氮组中21位(80.8％)完成28天研究或成功除管。在剩余受试者中，安慰剂组中8位(27.6％)和一氧化氮组中2位(7.7％)死亡，而一氧化氮组中3位受试者因不同于死亡的原因而中断治疗。受试者结果概述于表5中。
表5：所接收实际治疗的受试者结果
功效评估
人口统计和其他基线特性
研究群体的基线特性概述于表6中。
表6：所接收实际治疗的受试者特性
研究群体的医学病史概述于表7中。
表7：所接收实际治疗的医学病史
缩写：PICU＝小儿重病监护室；CPE＝心肺复苏；N/A＝不适用相伴皮质类固醇药物概述于表8中。
表8：所接收实际治疗的相伴皮质类固醇药物的频率
a多次施用相同的类固醇的受试者仅被计数一次。
功效结果和个体患者数据的制表
并未进行完全功效分析。然而，收集并且概述功效数据。如表9所示，一氧化氮组的插管法平均天数、PICU天数和高频振荡通气(HFOV)、体外膜氧合作用(ECMO)和气胸的频率都比安慰剂组的低，而一氧化氮组的补充氧的平均天数和在放气时VAP的频率比安慰剂组的高。存活率对安慰剂组来说是72.4％而对一氧化氮组来说是88.5％。
表9：所接收实际治疗的功效数据
变量 安慰剂 一氧化氮5ppm
最初插管、在PICU中和在补充O2时的天数
最初插管的天数-平均值(SD) 15.8(11.2) 13.6(6.8)
在PICU中的天数-平均值(SD) 25.6(15.4) 17.8(8.3)
补充O2时的天数-平均值(SD) 18.8(15.0) 19.6(13.4)
放气评估
N 29 26
存活，n(％) 21(72.4％) 23(88.5％)
死亡(与肺部病状有关的死因)，n(％) 1(3.4％) 0(0)
在第28天接受补充的O2，n(％) 8(27:6％) 11(42.3％)
第28天插管，n(％) 5(17.2％) 2(7.7％)
在治疗期间任何时间的HFOV，n(％) 18(62.1％) 11(42.3％)
在治疗期间任何时间的ECMO，n(％) 7(24.1％) 0(0)
临床败血症，n(％) 4(13.8％) 4(15.4％)
VAP，n(％) 1(3.4％) 5(19.2％)
气胸，n(％) 10(34.5％) 3(11.5％)
缩写：PICU＝小儿重病监护室；HFOV＝高频振荡通气；ECMO＝体外膜氧合作用；VAP＝呼吸机相关联肺炎
安全性评估
暴露程度
对两个治疗组的受试者来说，治疗平均持续时间是13天(表10)。注意，来自安慰剂组的一位受试者和接受一氧化氮的一位受试者从这个表中排除，因为他们的研究药物结束日期和时间未知。
表10：所接收实际治疗的暴露程度
治疗持续时间 安慰剂 一氧化氮5ppm
N天 28 25
平均值(SD) 13.2(8.8) 12.7(7.0)
中值 10.7 12.7
范围 (0.4,28.1) (2.8,29.0)
表11：所接收实际治疗的持续时间
不良事件
接受安慰剂的29位受试者中21位报告93个AE(72.4％)。接受一氧化氮的26位受试者中16位报告总共52个AE(61.5％)。AE中的四个(安慰剂组中的2位受试者所报告)被怀疑与治疗有关系。
接受安慰剂的29位受试者中8位报告21个严重不良事件(SAE)(27.6％)，并且接受一氧化氮的26位受试者中1位报告2个SAE(3.9％)。接受安慰剂的10位受试者中报告了27个重度AE，并且接受一氧化氮的2位受试者中报告了4个重度AE(7.7％)。接受安慰剂的2位受试者报告的两个AE(6.9％)和接受一氧化氮的1位受试者报告的2个AE(3.9％)造成研究治疗的中断。严重或重度AE都未被怀疑与研究治疗有关。AE的总体概述呈现于表12中。
表12：所接收实际治疗的不良事件的综述
a受试者可属于多于一个类别。
b事件是依据词典派生术语来计数。在给定受试者中报告多于一次事件计数一次。
最频繁报告的AE对安慰剂组来说是低钾血症和气胸，并且对一氧化氮组来说是心搏缓慢和低血压。所有AE呈现于表14。在任一治疗组中发生在3位或更多位受试者中的不良事件概述于表13。
表13：所接收实际治疗的任一治疗组中发生在三位或更多位受试者中的不良事件
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
表14：所接收实际治疗的不良事件
表14(续)
表14(续)
表14(续)
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
安慰剂组中2位受试者报告的四个AE被怀疑与研究治疗有关(一位受试者患上焦虑和高脂血症；另一位受试者患上高血氨症和增加的C反应蛋白)。所有这些都是不严重AE，即轻度的，并且除高血氨症的所有AE都在研究结束时解决(参见表15)。
表15：所接收实际治疗的并与研究治疗有关系的不良事件
表15(续)
表15(续)
表15(续)
表15(续)
表15(续)
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
死亡、其他严重不良事件和其他严重不良事件
十一位受试者在研究或跟踪期期间死亡。八位在用安慰剂治疗期间死亡，2位在用一氧化氮治疗期间死亡，并且1位在用一氧化氮治疗之后的跟踪期期间死亡。死亡的所有受试者鉴定在表16中。死亡的四位受试者在“死亡”为结果的情况下未列出AE，并且这些受试者中的1位在治疗期之后死亡。对出现死亡结果的AE的概述提供于表17中。出现死亡结果的AE都未被怀疑与研究治疗有关(表18)。
表16：对死亡的所有受试者的鉴定
a出现死亡结果的所有AE都是SAE。
b死亡未被列为此SAE的结果。
c受试者在治疗期之后死亡。
表17：所接收实际治疗的死亡是结果的不良事件
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
表18：所接收实际治疗的死亡是结果的并与治疗有关系的不良事件
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
接受安慰剂的29位受试者中8位报告21个SAE(27.6％)，并且接受一氧化氮的26位受试者中1位报告2个SAE(3.9％)。具有SAE的所有受试者鉴定于表19中。在任一治疗组中未有多于1位受试者报告SAE(表20)，并且SAE未被怀疑与研究治疗有关系(表21)。
表19：对具有严重不良事件的所有受试者的鉴定
缩写：DC＝中断治疗；Con med＝所服用的相伴药物
表20：所接收实际治疗的严重不良事件
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
表21：所接收实际治疗的并与研究治疗有关系的严重不良事件
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
接受安慰剂的29位受试者的2位报告的两个AE(6.9％)和接受一氧化氮的26位受试者的1位报告的2个AE(3.9％)造成研究治疗的中断。在表22中鉴定研究治疗由于一或多个AE而中断的所有受试者。在任一治疗组中未由多于1位受试者报告造成治疗中断的AE(表23)，并且AE都未被怀疑与研究治疗有关系(表24)。
表22：对研究治疗由于一或多个不良事件而中断的所有受试者的鉴定
缩写：DC＝中断治疗
a SAE
表23：所接收实际治疗的停止治疗的不良事件
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
表24：所接收实际治疗的停止治疗的并与研究治疗有关系的不良事件
a多次发生相同事件的受试者仅被计数一次。
临床实验室评估
在基线和4小时与24小时获得高铁血红蛋白水平百分比。在安慰剂组和一氧化氮组两个组中，高铁血红蛋白水平百分比在正常限度内。这些水平完全低于有必要中断治疗的水平。高铁血红蛋白水平百分比概述于表25。
表25：所接收实际治疗的高铁血红蛋白(％)水平的概述
生命体征、身体诊察和与安全性有关的其他观察结果
在两组中，在24小时，平均收缩血压和舒张血压从基线稍微增加。收缩血压和舒张血压的描述统计概述于表26中，所述血压都在在基线和在24小时获取。
表26：所接收实际治疗的对生命体征的描述统计
在基线获取的PRISM III工作表值(收缩血压、温度、心率、瞳孔反应性、格拉斯哥昏迷量表、pH、二氧化碳压力[pCO2]、总二氧化碳、氧分压[PaO2]、葡萄糖、钾、血液尿素氮、肌酸酐、白血球计数、血小板计数、凝血酶原时间和部分促凝血酶原激酶时间)的描述统计概述于表27中。
表27：所接收实际治疗的基线PRISM 3工作表统计
表27(续)
表27(续)
缩写：BUN＝血液尿素氮；pCO2＝二氧化碳压力；PaO2＝氧分压
*病例报告单上验证的高白血球计数值
呼吸值的描述统计概述于表28中。仅在筛选时测定氧气状态。在基线、4小时、12小时和24小时上获得HFOV类别的呼吸值。在基线、4小时、12小时、24小时和在除管时获得常规机械通气[CMV]和ABG类别的呼吸值。
属于安慰剂组中的进行胸部x射线的6位受试者中的4位(13.8％)具有长期改变/持久浸润的迹象。
表28：所接收实际治疗的呼吸值的描述统计
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
表28(续)
缩写：CMV＝常规机械通气；Pplat＝平台压力；PEEP＝呼气末正压；FiO2＝吸进氧浓度分数；MAP＝平均气道压力；Vt＝潮气量；HFOV＝高频振荡通气；delta P＝幅度；ABG＝动脉血气体；PaO2＝氧分压；SaO2＝氧饱和度(动脉)；PaCO2＝二氧化碳分压(动脉)；BE＝碱过量；HCO3＝碳酸氢根离子。
讨论和总体结论
接受吸入性一氧化氮的受试者与接受安慰剂的那些受试者相比不再可能经历AE，其中安慰剂组中21位受试者(72.4％)报告93个AE而一氧化氮组中的16位受试者(61.5％)报告52个AE。安慰剂组中由2位受试者报告的四个AE疑似与治疗有关系。
由于AE的治疗中断的频率对安慰剂组来说是6.9％而对一氧化氮组来说是3.9％。与用安慰剂治疗的受试者相比，用一氧化氮治疗的受试者在研究期间报告较少严重AE(27.6％对比3.9％)，并且具有较高存活率(72.4％对比88.5％)。导致治疗中断的死亡、严重AE、重度AE或AE都不被怀疑与研究治疗有关。
在研究期间的大多数时间点，吸入5ppm一氧化氮的受试者的高铁血红蛋白水平百分比等于或小于安慰剂组中的受试者的那些高铁血红蛋白水平百分比，从而指示吸入性一氧化氮被良好耐受，并且在以低剂量用于这项研究中时不可能与高水平的高铁血红蛋白相关联。
就高铁血红蛋白水平、AE频率和尤其死亡率来说，5ppm吸入性一氧化氮的安全性特征似乎有利地与安慰剂的安全性特征相当。根据这项研究的结果，未产生关于吸入性一氧化氮的使用的严重问题，并且似乎5ppm吸入性一氧化氮是安全的并且患有急性低氧性呼吸衰竭的儿童良好耐受。

Claims (21)

1.一种包含适用于治疗儿童的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的一氧化氮(NO)的气体，其中以小于10ppm NO的剂量向有需要的儿童施用所述NO。
2.如权利要求1所述的气体，其中以在约0.1ppm至约8ppm范围内的剂量施用NO。
3.如权利要求1所述的气体，其中以在约2ppm至约6ppm范围内的剂量施用NO。
4.如权利要求1所述的气体，其中以小于约8ppm的剂量施用NO。
5.如权利要求1所述的气体，其中以约5ppm的剂量施用NO。
6.如权利要求1-5中任一项所述的气体，其中施用NO达多达28天的治疗期。
7.如权利要求1-5中任一项所述的气体，其中施用NO达在2天至2个月范围内的治疗期。
8.如权利要求1-7中任一项所述的气体，其中仅在吸气的一部分期间施用NO。
9.如权利要求1-8中任一项所述的气体，其中不在吸气的后半段期间施用NO。
10.如权利要求1-9中任一项所述的气体，其中所述儿童小于16岁。
11.如权利要求1-10中任一项所述的气体，其中所述儿童在NO施用期间未经受体外膜氧合作用。
12.如权利要求1-11中任一项所述的气体，其中在NO施用开始之后28天，NO的施用增加所述儿童成活且无需呼吸机的天数。
13.一种NO递送系统，其用于递送如权利要求1-12中任一项所述的气体。
14.如权利要求13所述的系统，其中所述NO递送系统以小于10ppmNO的剂量来施用NO。
15.如权利要求13所述的系统，其中所述NO递送系统以约5ppm NO的剂量来施用NO。
16.一种增加患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或有风险患上ARDS的儿童的无体外膜氧合作用(无ECMO)存活的方法，所述方法包括以小于10ppm NO的剂量向有需要的儿童施用包含一氧化氮(NO)的气体。
17.如权利要求16所述的方法，其中以在约0.1ppm至约8ppm范围内的剂量施用NO。
18.如权利要求16所述的方法，其中以约5ppm的剂量施用NO。
19.一种增加患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或有风险患上ARDS的儿童无需呼吸机天数的方法，所述方法包括以小于10ppm NO的剂量向有需要的儿童施用包含一氧化氮(NO)的气体。
20.如权利要求19所述的方法，其中以在约0.1ppm至约8ppm范围内的剂量施用NO。
21.如权利要求19所述的方法，其中以约5ppm的剂量施用NO。
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