TWI474824B - 血管活性氧載劑所引發之血管收縮之減輕 - Google Patents

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Description

血管活性氧載劑所引發之血管收縮之減輕
本發明係關於用於預防或減輕哺乳動物在投與血管活性氧載劑之後的血管收縮之組合物及方法。
紅血球在生理條件下可逆地與氧結合且介導氧連續輸送至需要細胞呼吸之組織。輸血構成展現紅血球缺失之患者之傳統治療選擇。血液代用品(亦即，人造氧載劑)已作為避免可伴隨輸血之傳染劑(例如，人類免疫缺陷性病毒或肝炎病毒)傳播之無細胞方式而提出。此外，血液代用品亦可在以下方面比異源紅血球輸入有利：血液代用品中異凝集抗原之缺乏可免除血型鑑定及篩檢之需要，且避免會由供體血液與輸血受體之錯配產生之潛在副作用。無需交叉相配使得在創傷或出血之關鍵初期階段實際上立即可進行血液代用品之輸入。血液代用品亦可經歷長期儲存且保留其活性。參見(例如)Spahn等人(2005)Curr Pharm Des. 11(31):4099及Greenburg等人(2004)Crit Care 8 Suppl 2:S61。
基於血色素之氧載劑為一種無細胞血液代用品，其含有與天然或改質蛋白質(例如，血球蛋白或白蛋白)或其他分子組合之血色素，且能夠將氧輸送至組織。基於血色素之氧載劑(例如，基於血紅蛋白之氧載劑)可用於(例如)預防或治療由貧血、失血(例如由急性失血引起或在外科手術期間)或休克(體積消耗休克、過敏性休克、敗血性休克或 變應性休克)產生之低氧症。可出於基本上任何需要向患者投與庫血的目的而輸注基於血色素之氧載劑。參見(例如)Artificial Oxygen Carrier: Its Front Line(Koichi Kobayashi等人編，2005)。此外，可向主體投與基於血色素之氧載劑以在急性冠狀動脈缺血及再灌注之後改良心肌功能且降低心肌梗塞尺寸。George等人(2006)Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 291(3):H1126-37及Caswell等人(2005)Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 288:H1796-1801。儘管具有以上優點，但投與基於血色素之氧載劑通常引發受體之血管收縮。此可說明在使用基於血紅蛋白之氧載劑之臨床試驗中由於心臟病發作及中風而引起的過多死亡。歸因於基於血色素之氧載劑的血管收縮可引起冠狀動脈痙攣、腦血管痙攣、肺部血管痙攣、腎血管痙攣及體內任何或所有其他血管及平滑肌(包括胃腸道之血管及平滑肌)痙攣。
本發明至少部分係基於以下令人吃驚之發現：在向哺乳動物投與基於血色素之氧載劑之前吸入氧化氮可預防或減輕該哺乳動物中血管收縮之出現，而不引起所投與之含亞鐵血色素(活性)化合物顯著轉化為含鐵血色素(無活性)化合物。本發明亦至少部分係基於以下令人吃驚之發現：在投與基於血色素之氧載劑之後繼續吸入低濃度氧化氮可預防或減輕該哺乳動物中肺部及全身血管收縮之出現，亦不引起所投與之活性亞鐵血色素至無活性鐵血色素的顯著轉 化。
本發明揭示預防或減輕哺乳動物在(單次或重複)投與血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之後的血管收縮之方法，其係藉由以下步驟而完成：(i)向哺乳動物投與釋放氧化氮之化合物(例如，亞硝酸鹽)或含有氣態氧化氮之治療性氣體；及(ii)在投與該釋放氧化氮之化合物或該治療性氣體期間或之後，向該哺乳動物投與含有血管活性氧載劑之組合物，其中該釋放氧化氮之化合物或該氣態氧化氮係以有效預防或減輕該哺乳動物在投與該含有該血管活性氧載劑之組合物之後的血管收縮出現之量而投與。
本發明亦揭示氣態氧化氮之用途，其用於製備預防或減輕哺乳動物在投與含有血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之組合物之後的血管收縮出現的治療性氣體。
本發明亦揭示釋放氧化氮之化合物(例如，亞硝酸鹽)之用途，其用於製備預防或減輕哺乳動物在投與含有血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之組合物之後的血管收縮出現的治療性組合物。
該治療性氣體可藉由(例如)吸入、人造肺或含有溶解氧化氮之水溶液而向哺乳動物投與。
該治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度可為(例如)至少20ppm，至少40ppm，至少50ppm，至少80ppm，至少100 ppm，至少200ppm，至少300ppm或至少500ppm。在一些實施例中，該治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度係在50ppm至500ppm(例如，60ppm至200ppm，80ppm至200ppm或80ppm至500ppm)的範圍內。該治療性氣體可在不存在煙草煙霧之情況下吸入。
該治療性氣體可由該哺乳動物經多種時段之過程(例如，至少1分鐘，至少2分鐘，至少3分鐘，至少4分鐘，至少5分鐘，至少6分鐘，至少7分鐘，至少8分鐘，至少9分鐘或至少10分鐘)連續吸入。在一些實施例中，該治療性氣體可由該哺乳動物經約7分鐘之過程以約200ppm之氣態氧化氮濃度連續吸入(例如，當需要短暫吸入時段以使基於血紅蛋白之氧載劑可向一主體(諸如需要緊急輸注氧載劑之創傷患者)投與時)。在其他實施例中，該治療性氣體可由該哺乳動物連續吸入至少約2分鐘，至少約5分鐘，至少約15分鐘，至少約30分鐘，至少約45分鐘或至少約1小時(例如，2至60分鐘，2至30分鐘，2至15分鐘，5至90分鐘，5至60分鐘，5至30分鐘或5至15分鐘)。
在本文所述之方法之一些實施例中，投與釋放氧化氮之化合物或治療性氣體係在投與含有血管活性氧載劑之組合物之前終止。在該等情況下，在已投與組合物之後且當所投與之血管活性氧載劑仍在體內循環時不向該哺乳動物投與該釋放氧化氮之化合物或該治療性氣體。在基於血紅蛋白之氧載劑情況下，藉由避免在基於血紅蛋白之氧載劑在哺乳動物體內循環期間投與釋放氧化氮之化合物或氣態氧 化氮，所投與之血紅蛋白轉化為變性血紅蛋白(無氧轉運活性)之程度可被最小化。舉例而言，投與釋放氧化氮之化合物或治療性氣體可在投與含有血管活性氧載劑之組合物之前至少1分鐘(或在某些情況下至少2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120或180分鐘)終止。在該等實施例中之一些中，投與釋放氧化氮之化合物或治療性氣體係在投與含有血管活性氧載劑之組合物之前至多1分鐘(或至多2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120或180分鐘)終止，例如在投與之前即刻終止。
在特定實施例中，例如，在諸如當哺乳動物罹受嚴重創傷且時間不允許以氣態氧化氮進行徹底預處理時之緊急情況下，該哺乳動物可在投與基於血紅蛋白之氧載劑之後繼續吸入含有氧化氮之治療性氣體(其之吸入係在投與基於血紅蛋白之氧載劑之前開始)一段時間(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或15分鐘)。在該等情況下，吸入高含量治療性氣體(例如40ppm或高於40ppm)係在相對較短時段之後終止，以最小化存在於患者血液中之人造氧載劑轉化為較低功能衍生物之程度(例如在含有血紅蛋白之人造氧載劑情況下，轉化為無活性分子變性血紅蛋白(例如，使得小於約15%，小於約10%或小於約5%血漿血紅蛋白轉化為變性血紅蛋白))。或者或此外，所吸入氣體可含有低濃度氧化氮(例如10ppm或低於10ppm)以減少血漿血紅蛋白轉化為血漿變性血紅蛋白，藉此允許延長吸入氧化氮且視情況多次輸入。實例係在本文中描述以證明氧化氮 可在投與基於血紅蛋白之氧載劑之後以低濃度吸入一延長時段，而循環血漿血紅蛋白未大量轉化為變性血紅蛋白。
在本文所述之方法之一些實施例中，治療性氣體中氣態氧化氮之濃度在該投與過程期間降低。在一實例中，治療性氣體中氣態氧化氮之濃度在全部或部分投與期間以恆定速率降低。在另一實例中，治療性氣體中氣態氧化氮之濃度在投與過程期間藉由一或多個逐步降低來降低。
本發明亦揭示預防或減輕哺乳動物在(單次或重複)投與血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之後的全身及肺部血管收縮之方法，其係藉由以下步驟而完成：(i)向該哺乳動物投與含有氣態氧化氮之第一治療性氣體；(ii)在投與該第一治療性氣體期間或之後，向該哺乳動物投與含有血管活性氧載劑之組合物；及(iii)在投與該第一治療性氣體之後，向該哺乳動物投與含有氣態氧化氮之第二治療性氣體，其中該第二治療性氣體中氣態氧化氮之濃度小於該第一治療性氣體中氣態氧化氮之濃度，且其中投與該第二治療性氣體係(a)在投與該含有該血管活性氧載劑之組合物之後開始，或(b)在投與該含有該血管活性氧載劑之組合物之前或期間開始，且在投與該含有該血管活性氧載劑之組合物之後繼續，其中該第一治療性氣體及該第二治療性氣體係以有效預防或減輕該哺乳動物在投與該含有該血管活性氧載劑之組合物之後的全身及肺部血管收縮出現之量而投與。
本發明亦揭示治療哺乳動物中缺血再灌注損傷之方法， 其係藉由以下步驟而完成：(i)向患有缺血再灌注損傷之哺乳動物投與含有氧載劑之組合物(血管活性氧載劑或非血管活性氧載劑(諸如非血管活性之基於血色素之氧載劑))；及(ii)向該哺乳動物投與含有氣態氧化氮之治療性氣體，其中投與該治療性氣體係(i)在投與該包含該氧載劑之組合物之前、期間或之後開始，或(ii)在投與該含有該氧載劑之組合物之前或期間開始，且在投與該含有該氧載劑之組合物之後繼續。根據本方法所投與之治療性氣體之定時及量可視情況遵循本文所述之用於投與第二治療性氣體之方法。
本發明亦揭示氣態氧化氮之用途，其用於製備根據本文所述之方法用於預防或減輕哺乳動物在投與含有血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之組合物之後的血管收縮出現的第一治療性氣體及第二治療性氣體。
第一治療性氣體及第二治療性氣體可藉由(例如)吸入、人造肺或含有溶解氧化氮之水溶液而向哺乳動物投與。
第一治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度可為(例如)至少20ppm，至少40ppm，至少50ppm，至少80ppm，至少100ppm，至少200ppm，至少300ppm或至少500ppm。在一些實施例中，第一治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度係在50ppm至500ppm(例如，60ppm至200ppm，80ppm至200ppm或80ppm至500ppm)的範圍內。第一治療性氣體可在不存在煙草煙霧之情況下吸入。
第一治療性氣體可由該哺乳動物經多種時段之過程(例如，至少1分鐘，至少2分鐘，至少3分鐘，至少4分鐘，至少5分鐘，至少6分鐘，至少7分鐘，至少8分鐘，至少9分鐘或至少10分鐘)連續吸入。在一些實施例中，第一治療性氣體可由該哺乳動物經約7分鐘之過程以約200ppm之氣態氧化氮濃度連續吸入。在其他實施例中，第一治療性氣體可由該哺乳動物吸入(或由正壓面罩、經由氣管插管或經由注入氣管(經氣管)連續或間歇地(例如，在藉由吸入引發之每次呼吸開始時注入)而給予)至少約2分鐘，至少約5分鐘，至少約15分鐘，至少約30分鐘，至少約45分鐘或至少約1小時(例如2至60分鐘，2至30分鐘，2至15分鐘，5至90分鐘，5至60分鐘，5至30分鐘或5至15分鐘)。
第二治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度可為(例如)至少500ppb，至少1ppm，至少2ppm，至少5ppm，至少10ppm或至少15ppm。第二治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度可為(例如)小於40ppm，小於30ppm，小於25ppm或小於20ppm。在一些實施例中，第二治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度係在500ppb至40ppm(例如，1ppm至40ppm，5ppm至40ppm，5ppm至20ppm，5ppm至15ppm或5ppm至10ppm)的範圍內。第二治療性氣體可在不存在煙草煙霧之情況下吸入。
第二治療性氣體可由該哺乳動物經多種時段(例如至少3分鐘，至少15分鐘，至少1小時，至少2小時，至少6小時，至少12小時，至少24小時或至少一週或一個月)之過 程連續吸入。
在一些實施例中，第一治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度係在20ppm至500ppm的範圍內，且第二治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度係在500ppb至40ppm的範圍內。
在一些實施例中，投與第一治療性氣體係在投與含有血管活性氧載劑之組合物之前(至少3分鐘，至少15分鐘或至少30分鐘之前)終止。在一些實施例中，投與第一治療性氣體係在投與含有血管活性氧載劑之組合物之後終止。
在一些實施例中，投與第二治療性氣體在投與含有人造氧載劑之組合物之前或期間開始，且在投與含有血管活性氧載劑之組合物之後繼續。在一些實施例中，投與第二治療性氣體係在投與含有血管活性氧載劑之組合物之後開始。
一單個氣體輸送裝置可視情況用以將該第一治療性氣體及該第二治療性氣體輸送給該哺乳動物，其中所投與之氣態氧化氮之濃度在投與該第一治療性氣體期間降低，藉此使該第二治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度小於該第一治療性氣體中之氣態氧化氮之濃度。所投與之氣態氧化氮之濃度可在開始投與第一治療性氣體之後以恆定速率降低，藉此產生該第二治療性氣體。或者，所投與之氣態氧化氮之濃度可在開始投與第一治療性氣體之後藉由逐步降低來降低，藉此產生該第二治療性氣體。可連續給予或在每次呼吸(例如藉由每次吸入或胸廓擴張引發)開始時間歇注射含氧化氮之氣體。
在本文所述之方法的任何涉及向哺乳動物投與一或多種治療性氣體之實施例中，該等方法可進一步包括向該哺乳動物投與磷酸二酯酶抑制劑(諸如西地那非(sildenafil)、他達那非(tadalafil)或伐地那非(vardenafil)之本文所述之磷酸二酯酶抑制劑)、可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑或磷酸二酯酶抑制劑與可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑之步驟。在一些實施例中，在投與含有血管活性氧載劑之組合物之前或之後向該哺乳動物投與該磷酸二酯酶抑制劑、該可溶性鳥苷酸環化酶或該磷酸二酯酶抑制劑與該可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑。
本發明亦揭示預防或減輕哺乳動物在投與血管活性氧載劑(諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之後的血管收縮之方法，其係藉由以下步驟而完成：(i)向哺乳動物投與磷酸二酯酶抑制劑(例如對於環單磷酸鳥苷(cGMP)磷酸二酯酶具有選擇性之抑制劑)或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑；及(ii)向該哺乳動物投與引起血管收縮的含有血管活性氧載劑之組合物(不存在磷酸二酯酶抑制劑或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑)，其中該磷酸二酯酶抑制劑或該可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑係以有效預防或減輕該哺乳動物在投與該含有該血管活性氧載劑之組合物之後的血管收縮出現之量而投與。該含有血管活性氧載劑之組合物可視情況在投與該磷酸二酯酶抑制劑或該可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑期間或之後向該哺乳動物投與。該治療可在存在或不存在氧化氮治療(例如，以如本文所述之氧化氮氣體或釋放氧化氮之化合 物以本文所述之量治療)下進行。
本發明亦揭示磷酸二酯酶抑制劑或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑之用途，其用於製備預防或減輕哺乳動物在投與含有血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之組合物之後的血管收縮出現的治療性組合物。
本發明亦揭示一種醫藥組合物，其含有(i)磷酸二酯酶抑制劑(例如，對cGMP磷酸二酯酶具有選擇性之抑制劑)或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑，及(ii)人造氧載劑(例如血管活性人造氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)。
根據本文所述之方法治療之哺乳動物可為人類(例如耶和華見證人(Jehovah's witness)或士兵)、非人類靈長類或其他哺乳動物，諸如狗、貓、馬、母牛、豬、綿羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、兔或倉鼠。
"血管活性氧載劑"為基於細胞(例如紅血球)或無細胞之氧載劑，其能夠引發至少某些其所投與之動物中之血管收縮(當在不存在氣態氧化氮的情況下投與時)。
紅血球可在輸入至哺乳動物之前來源於自體或異源供體。在一些實施例中，將紅血球在自供體移出之後且在投與哺乳動物之前儲存(例如，至少1、2、3、4、5、6或12小時或至少1、2、3、4、5、6、7、14、21或28日)。
"人造氧載劑"為無細胞之血管活性氧載劑。
"基於血色素之氧載劑"為含有血色素(與諸如血球蛋白、白蛋白或葡聚糖之血色素載運分子組合)且能夠將氧輸送 至組織之無細胞人造氧載劑。基於血色素之氧載劑包括基於血色素-白蛋白之氧載劑、基於血色素-葡聚糖之氧載劑及基於血紅蛋白之氧載劑。
"基於血紅蛋白之氧載劑"為含有天然或改質血紅蛋白且能夠將氧輸送至組織的無細胞人造氧載劑。基於血紅蛋白之氧載劑可含有天然血紅蛋白(例如天然之人類、牛或豬血紅蛋白)或改質血紅蛋白(例如改質之人類、牛或豬血紅蛋白，諸如藉由以聚乙二醇來聚乙二醇化而改質)。基於血紅蛋白之氧載劑可含有(例如)交聯血紅蛋白(例如交聯四聚血紅蛋白)、交聯聚血紅蛋白、共軛血紅蛋白、重組血紅蛋白或包封血紅蛋白。可藉由(例如)靜脈內、動脈內或骨內輸注向哺乳動物投與基於血紅蛋白之氧載劑。
血管活性氧載劑(例如，基於血紅蛋白之氧載劑)可藉由本文所述之方法向哺乳動物投與以用於通常提供輸血之基本上任何目的。舉例而言，根據本文所述之方法治療之哺乳動物可患有貧血症(例如，嚴重急性貧血症或鐮狀細胞貧血症)，可罹受失血(例如，由於創傷或諸如心臟或矯形外科之外科程序)，及/或可為耶和華見證人且拒絕輸入人血。
血管活性氧載劑(例如基於血紅蛋白之氧載劑)亦可在出現缺血情況之前、期間及/或之後向哺乳動物投與，以提高血漿氧含量，且藉此氧化缺血組織，預防缺血細胞損壞(且保護該組織免受再灌注損傷)。舉例而言，血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧 載劑)可((例如)與吸入氣態氧化氮組合及/或在吸入氣態氧化氮之後)向哺乳動物投與，以提供對由於由(例如)外科血管重建術(例如經皮冠狀動脈血管重建術)、移植、急性心肌梗塞或血管成形術(例如，經皮冠狀動脈血管成形術)所引起的急性缺血及後續再灌注及自由基釋放之保護(例如，心肌保護)。根據本文所述之方法治療之哺乳動物在治療之前可具有缺血性心臟病，可罹受急性缺血情況(例如心肌梗塞、中風或腎缺血)，或可展現器官(例如大腦、心臟、腎臟、肝臟或胃腸道之器官)之血管痙攣。根據本文所述之方法投與氣態氧化氮或釋放氧化氮之化合物可(經由血管擴張)提高由遠比紅血球小的氧載劑載至缺血組織(例如心臟或大腦)之血漿氧的可用性，直至血管成形術或血栓溶解發生。
本發明亦揭示一種氣體輸送裝置，其含有：(i)一內腔，其經組態以將氣體運送至哺乳動物之呼吸系統中；(ii)一第一儀錶，其經組態以量測存在於該內腔中之氣體中之氧化氮濃度；(iii)一第二儀錶，其經組態以量測該內腔中之氣流速率；及(iv)一劑量計，其將在該內腔中量測之氧化氮濃度與在該內腔中量測之氣流速率整合，以在任何所給時刻確定由該裝置輸送至該哺乳動物之呼吸系統中之氧化氮之總累積量(減去淨呼出氣體)。在一些實施例中，該裝置亦包括一含有加壓氣體之容器，該加壓氣體含有至少1ppm(例如至少20ppm)氧化氮，其中該容器具有一機構以實現可控制地將該氣體釋放至該內腔中或釋放至一與該內 腔連接之腔室中。在其他實施例中，加壓含氧化氮氣體之釋放由該患者之負吸氣壓引發，且該氣體釋放係限於呼吸之吸氣循環，藉此減少吸入氣體至呼吸無效區之輸送且減少對吸入氣體之需要，從而節約可能有限之供應。
本發明亦揭示一種套組，其含有(i)一含有加壓氣體之第一容器，該加壓氣體含有至少1ppm氧化氮(例如，至少20ppm)，及(ii)一含有組合物之第二容器，該組合物含有人造氧載劑(例如血管活性氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)。
本發明亦揭示一種套組，其含有(i)一氣態氧化氮輸送裝置(例如，如本文所述者)，及(ii)含有人造氧載劑(例如血管活性氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之組合物。在一些實施例中，該套組亦包括一含有加壓氣體之容器，該加壓氣體含有至少1ppm氧化氮(例如，至少20ppm)。該套組可視情況經組態以允許(例如，經由開關操作)首先以本文所述之用於以第一治療性氣體治療之濃度(例如，在20ppm至500ppm的範圍內)，且隨後以本文所述之用於以第二治療性氣體治療之濃度(例如，在500ppb至40ppm的範圍內)來輸送氧化氮。
本發明亦揭示一種套組，其含有(i)磷酸二酯酶抑制劑(例如，對cGMP磷酸二酯酶具有選擇性之抑制劑)或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑，及(ii)含有人造氧載劑(例如血管活性氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之組合物。
本文所述之部分方法允許預防或減輕哺乳動物在投與人 造氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之後的血管收縮之出現。已意外地發現，藉由在投與基於血紅蛋白之氧載劑之前吸入氧化氮，可實質上使含(活性)亞鐵血色素之血紅蛋白至含(無活性)鐵血色素之變性血紅蛋白之轉化最小化(與延長之同時進行吸入氧化氮及投與基於血紅蛋白之氧載劑所伴隨之血漿血紅蛋白至變性血紅蛋白之實質性轉化相比)。此外，亦已意外地發現，在投與基於血紅蛋白之氧載劑之後以低濃度吸入氧化氮可預防或減輕肺部血管收縮之出現(且預期可預防由一或多個額外單位之氧載劑輸注所引起之未來血管收縮)，而不引起所投與之血紅蛋白至無活性變性血紅蛋白之顯著轉化。
本文中所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻之全文係以引用的方式併入本文中。除非另作定義，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所瞭解之意義相同的意義。若衝突，則包括定義之本說明書將加以控制。下文描述合適方法及材料，儘管類似或等效於本文所述之方法及材料的方法及材料亦可用於實踐或測試本發明。該等材料、方法及實例僅為說明性的且並非意欲為限制性的。
本發明之其他特徵及優點自以下詳細描述及申請專利範圍將變得顯而易見。
全身及肺部血管收縮通常在向哺乳動物投與氧載劑(例 如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之後出現。本發明提供預防或減輕該氧載劑所引發之血管收縮的組合物及方法。如隨附實例中詳述，在向哺乳動物投與基於血色素之氧載劑之前吸入氧化氮，視情況與在投與基於血色素之氧載劑之後以低濃度繼續吸入氧化氮偶合，可預防或減輕哺乳動物中血管收縮之出現，而不引起所投與之活性亞鐵血色素至無活性鐵血色素之顯著轉化。
血管活性氧載劑
根據本文所述之方法所使用之血管活性氧載劑包括來源於自體或異源供體且隨後向受體投與之紅血球。短期或長期儲存紅血球導致所儲存之血中氧化氮(及/或氧化氮載劑)含量減少，該減少產生向受體投與所儲存之血之後的血管收縮的引發作用(Reynolds等人(2007)Proc. Natl. Acad. Sci. 104:17058-62;Bennett-Guerrero等人(2007)Proc. Natl. Acad. Sci. 104:17063-68)。根據本文所述之方法，紅血球可在向供體輸入之前儲存多種時段(例如，至少1、2、3、4、5、6或12小時或至少1、2、3、4、5、6、7、14、21或28日)。紅血球以(例如)全血或壓積紅血球形式投與。
作為紅血球之替代，用於本文所述之方法中之血管活性氧載劑可為諸如基於血色素之氧載劑的人造氧載劑。基於血色素之氧載劑含有與諸如血球蛋白(亦即基於血紅蛋白之氧載劑)、白蛋白或葡聚糖之血色素載運分子組合之血色素。
基於血紅蛋白之氧載劑可含有天然(未改質)之血紅蛋白、藉由遺傳工程改質之血紅蛋白及/或藉由化學反應改質之血紅蛋白，諸如藉由分子內或分子間交聯、聚合反應或添加化學基團(例如聚伸烷基氧化物、聚乙二醇超氧化歧化酶或其他加合物)。
血紅蛋白四聚體之化學交聯可包括(例如)藉由雙功能劑(例如雙阿司匹靈(diaspirin))使血紅蛋白α亞單位結合，該雙功能劑連接血紅蛋白分子且因此使其穩定。或者，血紅蛋白四聚體交聯可藉由天然血紅蛋白(其結構及胺基酸序列已知)之遺傳改質而達成。舉例而言，藉由添加單個胺基酸可能使兩個α亞單位共價結合且藉此預防血紅蛋白四聚體解離。將工程化血紅蛋白插入質體中，以便在大腸桿菌(E. coli) 中之表現可允許製造大量血紅蛋白。
基於血紅蛋白之氧載劑之血紅蛋白組份可來源於人類或非人類來源(例如，諸如牛、豬或馬之哺乳動物，或諸如環節動物及爬行動物之非哺乳動物來源)。改質血紅蛋白之實例包括交聯聚血紅蛋白、交聯四聚血紅蛋白、共軛血紅蛋白、重組血紅蛋白及包封血紅蛋白。
一些基於血紅蛋白之氧載劑可購得且包括(例如)Hemopure®(HBOC-201；於鹽溶液中調配之化學交聯牛血紅蛋白；Biopure，Cambridge, MA)；PolyHeme®(化學聚合形式之人類血紅蛋白之溶液；Northfield Laboratories Inc., Evanston, IL)；Oxyglobin® (HBOC-301；批准用於獸醫用途之聚戊二醛牛血紅蛋白(bovine hemoglobin glutamer); Biopure, Cambridge, MA)及Hemolink3(交聚血紅蛋白(hemoglobin raffimer); Hemosol Inc., Mississauga, Ontario)。其他在以下文獻中討論：Winslow (2003)J Intern Med. 253:508; Vandegriff等人(2003)Transfusion 43:509；及Bjorkholm等人(2005)Haematologica 90:505。非基於血紅蛋白之人造氧載劑係在Winslow(2003)J Intern Med. 253:508中提及。對任何所給氧載劑是否有血管活性(亦即能夠使血管收縮)之判定可藉由向動物投與該氧載劑且由任何適當技術量測所得血管收縮來進行。在具有正常(亦即非減))血容量之動物中，血管收縮可根據血壓表明(參見(例如)Winslow (2003)第508-509頁)。
可(例如)藉由使血管活性氧載劑、一或多種賦形劑及/或一或多種稀釋劑混合來調配醫藥組合物。以下為可向哺乳動物投與(例如，經由靜脈內、動脈內或骨內輸注)含有血管活性氧載劑之組合物的臨床應用之實例：創傷或出血(例如，急性全血損失)；缺血(導致缺血之病狀包括心臟病發作、中風及腦血管創傷)；血稀釋(術前移除血液(例如)以允許術後使用自體性血液而非異源輸血)；充當心肺分流術之預充液；敗血性休克；及貧血症(例如慢性貧血症或鐮狀細胞貧血症)。在缺血治療中，可視情況在缺血階段期間(例如，在經皮冠狀動脈血管成形術之前)吸入氣態氧化氮，且此後可隨之注入血管活性氧載劑。小的基於血色素之氧載劑尺寸通常允許其逆向灌注且穿過部分阻斷之 血管，藉此將氧氣載至缺血區域且使損傷最小化。基於血色素至氧載劑亦可用於治療非人類，例如用於緊急治療由於損傷或貧血症罹受失血的家養及野生動物。
基於血色素之氧載劑之製備及用途係在以下文獻中詳細評論：例如Spahn等人(2005)Curr Pharm Des. 11(31):4099; Greenburg等人(2004)Crit Care. 8 Suppl 2:S61及Artificial Oxygen Carrier: Its Front Line (Koichi Kobayashi等人編，2005)。
氣態氧化氮之投與
投與血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)可產生受體中全身及肺部血管收縮的引發作用。如本文中所詳述，在血管活性氧載劑投與之前且視情況在其後吸入氣態氧化氮可預防或減輕否則將在投與人造氧載劑之後出現之血管收縮出現。
安全且有效投與氧化氮之方法係描述於以下文獻中：例如Zapol，美國專利第5,570,683號；Zapol等人，美國專利第5,904,938號；Bach等人，美國公開申請案第20030039638號；Higenbottam，美國專利第5,839,433號；及Frostell等人(1991)Circulation 83:2038。用於吸入之醫藥級氧化氮可購得(INOmaxTM , INO Therapeutics, Inc., Clinton, NJ)。
主體可在投與血管活性氧載劑之前及/或之後吸入預先確定之濃度或總量的氣態氧化氮。藉由在投與血管活性氧載劑之前吸入來投與之氧化氮之合適濃度可(例如)自20 ppm至80ppm，200ppm至500ppm或更高而變化，此係視患者年齡及病狀、吸入階段長度、所治療之疾病或病症、待投與之血管活性氧載劑之量、是否亦向該患者投與諸如磷酸二酯酶抑制劑及/或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑之化合物(在該情況下可使用降低濃度之氧化氮)及/或治療醫師可認為有關之其他因素而定。藉由在投與血管活性氧載劑之後吸入來投與之氧化氮之合適濃度亦可基於如上所述之因素而(例如)自2ppm至40ppm或5ppm至10ppm變化。較佳為吸入最低有效劑量。根據本文所述之方法連續延長之低劑量吸入氧化氮(例如數小時或數日，如本文中詳述)允許經延長之時段給予哺乳動物多次輸注血管活性氧載劑(例如自體性輸血或諸如基於血紅蛋白之氧載劑的基於血色素之氧載劑)。低劑量氧化氮吸入可在哺乳動物接受多次血管活性氧載劑輸注之階段期間持續多種時段(包括(但不限於)至少1、2、3、4、5、6或12小時或至少1、2、3、4、5、6或7日)。
氣態氧化氮可藉由自儲存之壓縮氧化氮氣體源吸入來投與。氧化氮源可為100%氧化氮，或以N2 或任何其他惰性氣體(例如，氦)稀釋。該氧化氮可以無任何污染性O2 或氮之更高價氧化物之混合物形式而獲得及儲存，因為該等氮之更高價氧化物(其可藉由使O2 與氧化氮反應來形成)對肺組織潛在地有害。若需要，氧化氮之純度可在向患者投與之前以化學發光分析法證明。化學發光NO-NOx 分析器可購得(例如14A型，Thermo Environmental Instrument, Franklin, MA)。NO-N2 混合物可與O2 或諸如空氣之含O2 氣體經由(例如)已以肺活量計預先驗證之已校轉子流速計而摻合。呼吸混合物中氧化氮之最終濃度可以化學或化學發光技術(參見(例如)Fontijin等人，Anal. Chem. 42:575(1970))檢驗。或者，NO及NO2 濃度可藉助於電化學分析器監控。諸如NO2 之任何雜質可藉由暴露於NaOH溶液、鋇石灰或鹼石灰除去。最終氣體混合物中之FiO2 亦可作為另一對照物而進行評估。若需要，則通氣機可具有添加至呼氣出口之氣體淨化劑以確保無大量NO逸入鄰近環境中。
在醫院或緊急事件現場環境中，投與氧化氮氣體可(例如)藉由將N2 中之壓縮氧化氮氣體罐及氧氣或氧氣/N2 混合物之第二罐連接至經設計以混合來自兩個來源之氣體的吸入器來實現。藉由(諸如)以圖9中所說明之裝置控制來自每一來源之氣體流，患者所吸入之氧化氮濃度可維持在最佳含量上。亦可使用標準低流摻合器(例如，Bird Blender, Palm Springs, CA)使氧化氮氣體與室內空氣混合。氧化氮可藉由使用電力氧化氮產生器自N2 及O2 (亦即，空氣)產生。該產生器係描述於Zapol，美國專利第5,396,882號中。便攜式氧化氮輸送裝置可現場(例如，由軍隊護理人員或由救護人員)使用以允許(在氣態氧化氮吸入期間或之後)在創傷或出血之後關鍵之初期階段輸注諸如基於血紅蛋白之氧載劑的血管活性氧載劑。
用於氧化氮輸送之氣體輸送裝置(例如，用於現場使用之便攜式裝置)可含有氧化氮劑量計以允許監控向主體投 與之氧化氮總劑量。藉由使用劑量計，當主體已接受所需量之氧化氮時可進行判定，因此氧化氮之投與可逐漸停止或直接終止且可開始投與血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)。監控總累積吸入劑量允許吾人使向該患者投與血管活性氧載劑之延遲最小化。此在特定情況下可尤為關鍵，諸如當主體罹受創傷或出血(例如，戰場上之士兵)且需要儘可能快地投與血管活性氧載劑時。
劑量計可將治療性氣體中之氧化氮濃度(由氧化氮濃度計量測)與氣體流速(由氣體流量計量測)或吸入次數整合以確定向主體投與之氧化氮總量(圖9)。含有該劑量計之輸送裝置可用於為主體預設劑量以投與且吸收預定量之氧化氮。如隨附實例中所詳述，呼吸200ppm氧化氮7分鐘足以預防隨後投與四聚血紅蛋白溶液之小鼠中之血管收縮。若此可針對人類直接增大比例，則足以預防70kg人類中之血管收縮的氧化氮吸入莫耳數之一實例可如下估算(基於呼吸200ppm氧化氮7分鐘)：(i)(7分鐘)×(每分鐘10次呼吸)為70次呼吸；(ii)因為人類之一次呼吸約為一公升，所以70次呼吸應為70公升200ppm氧化氮；(iii)每一次呼吸中約一半被吸收，而一半呼於無效區；(iv)35公升200ppm氧化氮使70kg成人吸收0.312毫莫耳氧化氮。
圖9中所描述之含氧化氮劑量計之裝置僅為一實例且可以多種方法改變而不損失其功能。舉例而言，氧化氮鋼瓶可以NO/N2 鋼瓶或NO/氦鋼瓶替代。由於20至500次呼吸 200ppm至300ppm氧化氮可提供治療現場中之特定主體之足夠劑量，所以含有氧化氮之鋼瓶可相當小，尤其在鋼瓶中之氧化氮濃度相對較高時(例如，諸如N2 之稀釋劑中之5,000ppm至50,000ppm氧化氮)。此外，若使用高濃度氧化氮較短時段，則可能不需要補充之O2 ，且實際上可較佳地將其省略(因此O2 鋼瓶為可選的)。可使用氣體流量計(例如)以改變所投與氧化氮之劑量，以使得輸入初期提供較高劑量且隨後提供較低劑量，從而避免變性血紅蛋白產生(在投與基於血紅蛋白之氧載劑之情況中)。向主體投與之氧化氮量隨時間降低可以多種方法達成。舉例而言，向主體投與之氧化氮量可經待吸入氧化氮濃度一級或多級降低(例如，使吸入之氧化氮濃度在單個步驟中自80ppm降低至5ppm)或待吸入氧化氮濃度連續降低(例如，使吸入之氧化氮濃度以恆定降低速率經延長之時段自80ppm降低至5ppm)來降低。氧化氮濃度之該等降低可藉由氧化氮輸送裝置之操作者手動實行或藉由程式化控制降低之機器自動實行。
吸入器裝置除含有劑量計來量測所投與之氧化氮量之外，亦可經組態以量測主體呼出之氧化氮量，以允許量測被吸收之氧化氮實際量。藉由自所投與之氧化氮量(由劑量計量測)減去主體呼出之氧化氮量，可獲得所吸收之實際量之量測值。如上所述，該量測值可用於確定氧化氮吸入開始之後已投與所需累積劑量且因此容許繼續向主體投與血管活性氧載劑的最早可能時間。用於量測呼出空氣中 之氧化氮量的方法及裝置係描述於以下文獻中：例如Steerenberg等人(2004)Methods Mol Biol. 279:45; Grasemann等人(2004)Pediatr Pulmonol. 38(5):379及Spahn等人(2006)Ann Allergy Asthma Immunol. 96(4):541。
氣態氧化氮可視情況藉由鼻管、面罩、塞條、氣管內導管(intra-tracheal catheter)或氣管內管(endotracheal tube)經由吸入來投與延長之階段，例如數分鐘、小時或日。投與在延長之階段期間可為連續的。或者，投與在延長之階段期間可為間歇的(例如，氧化氮僅在每次吸氣之初始部分注射(吸氣負壓波形成之後藉由引發感應)，或僅在每三次吸入時提供，或每一小時僅提供十分鐘歷時數小時)。氣態氧化氮之投與可經由自發或機械通氣而發生。
設計用於O2 輸送及CO2 移除之人造肺(用於血液中氣體交換之導管裝置)可用於氧化氮輸送。該導管當植入時存在於大靜脈中之一者中，且能夠以給定濃度輸送用於全身輸送抑或局部位置之氧化氮。該輸送可為在特異性位置局部輸送高濃度氧化氮歷時較短時段(該高濃度將在血流中迅速稀釋)或為全身暴露於較低濃度之氧化氮歷時相對較長時段(參見(例如)Hattler等人(1994)Artif. Organs 18(11):806；及Golob等人(2001)ASAIO J. 47(5):432)。可使氧化氮與O2 (僅在輸送之前，以使氧化氮之氧化最小化)及/或諸如N2 之惰性氣體混合。
患者整體可暴露於氧化氮。可將患者置於充滿氧化氮(處於不危及該患者之含量，或處於引起容許之風險而不 危及暴露之旁觀者之含量)之氣密腔室內。在完成暴露之後，可將該腔室以空氣(例如，21% O2 , 79% N2 )沖洗。
可形成含有氧化氮之水溶液而用於向患者全身輸送(例如)經口輸送及/或藉由(例如)靜脈內、動脈內、腹膜內及/或皮下注入體內。
氧化氮投與(例如藉由吸入)可在投與血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)之前、投與同時或投與之後不久終止。儘管在投與基於血紅蛋白之氧載劑之後以較高含量延長投與氧化氮可導致血紅蛋白至無活性變性血紅蛋白的顯著轉化，且因此通常為不適宜的，但是在投與基於血紅蛋白之氧載劑之後繼續投與氧化氮歷時較短階段(至多(例如)30秒、1分鐘、5分鐘、10分鐘或15分鐘)及/或以較低濃度投與可為容許的，限制條件為其並不導致所投與之血紅蛋白至無活性變性血紅蛋白之過度轉化(例如，至多小於5%、10%或15%總血漿血紅蛋白為變性血紅蛋白)。若產生顯著含量之變性血紅蛋白，則藉由輸注諸如亞甲基藍或抗壞血酸之電子供體可使其回復為氧血紅蛋白。若在投與基於血色素之氧載劑之後繼續投與氧化氮，則該繼續投與容許之持續時間可視以下因素而定：另外輸入氧載劑之需要、所投與之氧化氮濃度(若在投與基於血色素之氧載劑之後歷時延長階段則通常小於40ppm)、在投與基於血色素之氧載劑之前氧化氮投與之持續時間、所投與之基於血色素之氧載劑量及/或血漿及血管周間質間隙中之基於血色素之氧載劑的循環壽命。
釋放氧化氮之化合物
作為投與氣態氧化氮之替代(或除投與氣態氧化氮之外)，根據本文所述之方法，可向主體投與釋放氧化氮之化合物。適用於本文所述之方法的釋放氧化氮之化合物包括：亞硝基或亞硝醯化合物(例如，S-亞硝基-N-乙醯青黴胺、S-亞硝基-L-半胱胺酸及亞硝基胍)，其特徵為在諸如肺中所獲得之生理條件下自化合物自發地釋放或者轉移之氧化氮部分；其中氧化氮為過渡金屬錯合物上之配位基且同樣易於在生理條件下自化合物釋放或轉移的化合物(例如，硝普鹽、氧化氮-鐵氧化還原蛋白或氧化氮-血色素錯合物)；及藉由呼吸及/或血管系統內源性酶代謝產生氧化氮基團之含氮化合物(例如，精胺酸、三硝酸甘油、亞硝酸異戊酯、亞硝酸鈉、無機亞硝酸鹽、疊氮化合物及羥胺)。其他釋放氧化氮之化合物包括硝化甘油及SIN-1。
釋放氧化氮之化合物可為超短作用釋放氧化氮之化合物，諸如1-羥基-2-側氧基-3-(N-甲基-3-胺基丙基)-3甲基-1-三氮烯("NOC-7";Zhang等人(1996)Circulation 94:2235)或N,N'-二甲基己二胺之氧化氮加合物("DMHD/NO"; Kaul等人(1997)J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 19972(3):181)。在一些實施例中，超短作用釋放氧化氮之化合物具有小於90分鐘(或小於60分鐘，小於30分鐘，小於20分鐘，小於10分鐘，小於5分鐘，小於2分鐘或小於1分鐘)之半衰期。
已知或認為為釋放氧化氮之化合物的化合物(例如，超 短作用釋放氧化氮之化合物)可藉由使用本文所述之動物模型直接測試其效能。或者，該化合物可首先在諸如由Ishii等人(1991)Am. J. Physiol. 261:H598-H603描述之活體外檢定中針對其刺激鳥苷酸環化酶(氧化氮所結合之酶)且藉此發揮其生物活性之能力來篩選。
投與氧化氮或釋放氧化氮之化合物之作用的評估
當向主體投與氣態氧化氮(或釋放氧化氮之化合物)及血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)時，可需要監控該等投與之作用。該監控可用於檢驗治療在特定個體中之作用。該監控亦可適用於調整給定個體中投與氧化氮(或釋放氧化氮之化合物)及/或血管活性氧載劑(例如，基於血紅蛋白之氧載劑)之劑量水平、持續時間及頻率。
投與氣態氧化氮(或釋放氧化氮之化合物)對血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)所引發之血管收縮之作用可由標準醫藥分析來評估。舉例而言，全身血壓可由動脈管路或血壓袖帶監控，而肺動脈壓力可經由導流肺動脈導管、心臟超音或距離選通都蔔勒(doppler)技術監控。此外，心臟缺血可經由心電圖監控。
在投與基於血紅蛋白之氧載劑的該等實施例中，亦可監控投與氧化氮(或釋放氧化氮之化合物)對所投與之血紅蛋白至變性血紅蛋白或亞鐵血色素至鐵血色素(無氧轉運活性)之轉化之作用。可(例如)藉由氰基變性血紅蛋白法測定 全血及血漿中血紅蛋白及變性血紅蛋白濃度。參見(例如)Matsuoka(1977)Biol. Pharm. Bull. 20(11);1208-11。"血漿血紅蛋白及變性血紅蛋白濃度"係指血液之無細胞部分中之血紅蛋白及變性血紅蛋白濃度(且包括存在於基於血紅蛋白之氧載劑(若投與)中之血紅蛋白)。
其他藥劑
磷酸二酯酶抑制劑可與氧化氮或釋放氧化氮之化合物結合投與以抑制藉由內源性磷酸二酯酶進行之cGMP之分解(參見(例如)美國專利第5,570,683號及第5,823,180號)。此外或或者，可共投與使可溶性鳥苷酸環化酶對氧化氮敏感化之化合物(參見(例如)WO 2005/077005及WO 2006/037491)。此等化合物可用於(例如)提高氧化氮吸入之有效性及/或降低吸入氧化氮之量(例如，可在向主體投與磷酸二酯酶抑制劑及/或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑時之部分情況中吸入含有降低氧化氮濃度(例如在1ppb或250ppb至40ppm範圍內)的治療性氣體)。
磷酸二酯酶抑制劑及/或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑或者可與血管活性氧載劑(例如基於血色素之氧載劑，諸如基於血紅蛋白之氧載劑)組合投與而不共投與氧化氮或釋放氧化氮之化合物。
磷酸二酯酶抑制劑及/或可溶性鳥苷酸環化酶敏化劑可藉由任何合適方法引入主體中，該方法包括經由經口、經黏膜、靜脈內、肌肉內、皮下或腹膜內途徑。該等化合物亦可由主體吸入。
磷酸二酯酶抑制劑之實例包括：Zaprinast®(M&B 22948;2-鄰丙氧基苯基-8-氮雜嘌呤-6-酮；Rhone-Poulenc Rorer, Dagenham Essex, UK)；WIN 58237(1-環戊基-3-甲基-6-(4-吡啶基)吡唑幷[3,4-d]嘧啶-4-(5H)-酮；Silver等人(1994)J. Pharmacol. Exp. Ther. 271:1143)；SCH 48936((+)-6a,7,8,9,9a,10,11,11a-八氫-2,5-二甲基-3H-幷環戊二烯(6a,1,4,5)咪唑幷[2,1-b]嘌呤-4(5H)-酮；Chatterjee等人(1994)Circulation 90:I627，摘要第3375號)；KT2-734(2-苯基-8-乙氧基環庚三烯幷咪唑；Satake等人(1994)Eur. J. Pharmacol. 251:1)；E4021(1-[6-氯-4-(3,4-亞甲二氧基苯甲基)-胺基喹唑啉-2-基]哌啶-4-羧酸鈉倍半水合物；Saeki等人(1995)J. Pharmacol. Exp. Ther. 272:825)；西地那非(Viagra®)；他達那非(Cialis®)；及伐地那非(Levitra®)。
使可溶性鳥苷酸環化酶敏化之化合物之實例包括：3-(5'-羥甲基-2'-呋喃基)-1-苯甲基吲唑("YC-1";Russwurm (2002)J. Biol. Chem. 277:24883;Schmidt等人(2001)Mol. Pharmacol. 59:220；及Friebe等人(1998)Mol. Pharmacol. 54:962)；大體基於YC-1之化合物，諸如吡唑幷吡啶BAY 41-2272(Stasch等人(2001)Nature 410:212)、BAY 41-2272衍生物鄰位(BAY 50-6038)、間位(BAY 51-9491)及對位PAL-(BAY 50-8364)(Becker等人(2001)BMC Pharmacol. 1:13)，及BAY 41-8543(Stasch等人(2002)Brit. J. Pharmacol. 135:333)；2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(4-嗎啉基)-4,6-嘧啶二胺；2-[1-(2-氟苯甲 基)-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺；甲基-4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)胺基甲酸酯；甲基-4,6-二胺基-2-[1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑幷[3,4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-胺基甲酸酯；及4-[((4-羧丁基)-{2-[(4-苯乙基苯甲基)氧基]苯乙基}胺基)甲基]苯甲酸。
以下為實踐本發明之實例。不應將其理解為以任何方式限制本發明之範疇。
實例
實例1：四聚血紅蛋白溶液輸注之後的氧化氮依賴性血壓增加
在肺部血管內皮細胞中表現氧化氮合成酶3 (NOS3)，且藉由合成刺激血管平滑肌cGMP合成且引起血管舒張的氧化氮而使NOS3參與控制肺部血管緊張性。NOS3缺陷型小鼠(NOS3-/-)在含氧量正常之條件下展現全身及肺部血壓過高(Huang等人(1995)Nature 377:239；及Steudel等人(1997)Circ. Res. 81:34)。
動物準備
研究經C57BL/6背景上回交10代之8至10週齡雄性C57BL/6野生型小鼠及雄性NOS3-缺陷型小鼠(B6129P2-NOS3tml/Unc ;NOS3-/- )。全部小鼠自Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)獲得且供養於Massachusetts General Hospital動物資源研究室中。
鼠四聚血紅蛋白溶液之製備
收集來自野生型C57BL/6小鼠之鼠全血且以PBS以1:2之比率稀釋。使血液冷凍及解凍三次，且隨後以21,600g在4℃下離心1.5小時。收集上清液且將其過濾(0.22 μM Nalgene過濾器，Rochester, NY)。將該溶液在4℃下以0.9%鹽水滲析隔夜。隨後使用3,000 MWCO Centricon離心過濾裝置(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)將該溶液濃縮。四聚血紅蛋白溶液之最終濃度為4g/dl。
血紅蛋白及變性血紅蛋白濃度之量測
全血及血漿中血紅蛋白及變性血紅蛋白濃度藉由氰基變性血紅蛋白法以Spectrophotometer-Biomate 3(Thermoelectron Corporation, Waltham, MA)量測540nm及630nm處之OD而測定。
四聚血紅蛋白溶液之靜脈內注射(尾部靜脈)
將小鼠置於一用於該程序之制止器中。簡單且輕柔地處理全部小鼠以將四聚血紅蛋白溶液注入側向尾部靜脈中。在注射之前，將尾部在紅外線加熱燈下溫熱5分鐘以能夠達到靜脈。注射容積為每一小鼠0.012毫升/公克體重。在1分鐘過程中完成輸注。
氧化氮輸送
藉助於容積已校流量計(Cole-Parmer, Vernon Hills, IL)，將氧化氮氣體(氮氣中800ppm;INO Therapeutics, Clinton, NJ)經由一面罩以80ppm之最終濃度(INO Therapeutics, Clinton, NJ)提供給清醒小鼠。連續監控氧化氮、二氧化氮及氧氣(21%)含量(INOvent輸送系統，Datex- Ohmeda, Madison, WI)。
氧化氮吸入之血液動力學作用
在實驗之第一小時每10分鐘且其他時間每20分鐘監控呼吸氧化氮對輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之後尾部收縮血壓之作用。每15分鐘量測氧化氮預處理組中血紅蛋白及變性血紅蛋白含量，其中全部小鼠在輸注之前以80ppm呼吸氧化氮1小時。在靜脈內輸注四聚血紅蛋白溶液之後10分鐘及60分鐘時量測在整個實驗期間以8ppm或80ppm呼吸氧化氮時的其他小鼠中全血及血漿之血紅蛋白及變性血紅蛋白含量。
清醒小鼠中之尾部血壓之量測
以無創尾袖帶器(XBP 1000, Kent Scientific, Torrington, CT)量測野生型小鼠及NOS3-/- 小鼠中之收縮血壓。首先使小鼠經受一或兩次實踐過程以使其適應該裝置。將小鼠置於制止器中較短時段(以<1分鐘開始)隨後使其保持於制止器中較長時間以適應該裝置。適應程度由該裝置中無振盪來判斷。實踐數日過程之後，將小鼠約束於商用小鼠制止裝置(Kent Scientific, Torrington, CT)中。
如下量測尾部收縮血壓：(1)輸注(向對照組提供鹽水或鼠全血輸注，而向處理組提供四聚血紅蛋白)之前的基線血壓；(2)輸注鹽水或四聚血紅蛋白溶液之後的血壓；(3)輸注四聚血紅蛋白之後在呼吸空氣或含有氧化氮之空氣時的血壓；及(4)在以80ppm氧化氮預處理15分鐘或1小時之前及之後的血壓。
統計分析 、
所有值均表示為平均值±SEM。使用ANOVA分析數據。輸注鼠四聚血紅蛋白或吸入氧化氮之前及之後的血液動力學參數偏差係藉由用於重複量測之配對t測試來測定。P值小於0.05視為顯著(在圖式中由*表明)。
結果
在靜脈內注射0.012毫升/公克體重之鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後量測清醒野生型小鼠及NOS3-/- 小鼠中之尾部收縮血壓。量測在注射血紅蛋白溶液之前10分鐘及之後10分鐘進行。四聚血紅蛋白注射導致野生型小鼠中收縮血壓顯著增加，而在NOS3-/- 小鼠中則未顯著增加(圖1)。
在靜脈內注射全血或鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後量測野生型小鼠中之尾部收縮動脈血壓。對於“全血”組，藉由靜脈內注射投與0.012毫升/公克體重之全鼠血液(n=7)。對於"Hb溶液"組，藉由靜脈內注射投與0.012毫升/公克體重鼠四聚血紅蛋白溶液(處於620 mM之濃度)(n=4)。輸注鼠四聚血紅蛋白溶液引發血壓顯著提高，而注射全鼠血液並不引發(圖2)。
實例2：在四聚血紅蛋白溶液輸注之前及之後連續吸入氧化氮預防收縮血壓增加且使血漿血紅蛋白轉化成變性血紅蛋白
在靜脈內注射0.012毫升/公克體重鼠四聚血紅蛋白溶液之後量測清醒野生型小鼠(n=4)中之尾部收縮血壓。"吸入NO"組吸入空氣中之80ppm氧化氮且"對照"組吸入空氣。 在輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後連續呼吸80ppm氧化氮預防血紅蛋白所引發之收縮血壓提高(圖3)。
在向野生型小鼠靜脈內注射0.012毫升/公克體重之鼠四聚血紅蛋白溶液同時呼吸空氣(n=4)、空氣中之80ppm氧化氮(n=4)抑或空氣中之8ppm氧化氮(n=7)之後量測血漿中之變性血紅蛋白濃度。投與鼠四聚血紅蛋白溶液同時呼吸80ppm氧化氮導致顯著比例之血漿血紅蛋白轉化為無活性變性血紅蛋白(圖4)。注射之後10分鐘及60分鐘進行量測。
實例3：在四聚血紅蛋白溶液輸注之前連續吸入氧化氮預防收縮血壓增加且並不將血漿血紅蛋白轉化成變性血紅蛋白
在靜脈內注射0.012毫升/公克體重鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後量測野生型小鼠中之尾部收縮血壓。"對照"小鼠接受鼠四聚血紅蛋白溶液但未呼吸氧化氮。"以吸入NO預處理"之小鼠在接受靜脈內鼠四聚血紅蛋白溶液之前吸入空氣中之80ppm氧化氮1小時(n=7)。在輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時(且在輸注時終止氧化氮吸入)預防血紅蛋白所引發之收縮血壓提高(圖5)。
在靜脈內注射0.012毫升/公克體重鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後量測野生型小鼠中之尾部收縮血壓。"對照"小鼠接受鼠四聚血紅蛋白溶液但未呼吸氧化氮。"以NO預處理"之小鼠在接受靜脈內鼠四聚血紅蛋白溶液之前吸入空氣中之80ppm氧化氮15分鐘(n=4)。在輸注鼠四聚血紅蛋 白溶液之前連續呼吸80ppm氧化氮15分鐘(且在輸注時終止氧化氮吸入)預防血紅蛋白所引發之收縮血壓提高(圖6)。
在靜脈內注射0.012毫升/公克體重鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後量測野生型小鼠中之尾部收縮血壓。"對照"小鼠接受鼠四聚血紅蛋白溶液但未呼吸氧化氮(n=6)。"以NO預處理"之小鼠在接受靜脈內鼠四聚血紅蛋白溶液之前吸入空氣中之200ppm氧化氮7分鐘(n=8)。在輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之前連續呼吸200ppm氧化氮7分鐘(且在輸注時終止氧化氮吸入)預防血紅蛋白所引發之收縮血壓提高(圖7)。
在呼吸80ppm氧化氮1小時之前及之後(且在輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後)量測野生型小鼠中全血及血漿中之變性血紅蛋白濃度。(i)在氧化氮呼吸與血紅蛋白投與之前，(ii)在氧化氮呼吸之後但在血紅蛋白投與之前，及(iii)在氧化氮呼吸與靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之後取樣(以15分鐘間隔取樣)。在輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時(且在輸注時終止氧化氮吸入)導致小於約5%之血漿血紅蛋白轉化為變性血紅蛋白(圖8)。
實例4：麻醉小鼠中創傷性血流動力學量測
為探索輸注四聚血紅蛋白引起清醒野生型小鼠中全身血壓過高之機制，在輸注鼠四聚血紅蛋白或作為對照之全鼠血液之前，以及之後3分鐘在麻醉野生型及NOS3-/- 小鼠中 進行創傷性血液動力學量測。小鼠以腹膜內注射氯胺酮(100mg/kg)及甲苯噻嗪(5mg/kg)麻醉。藉由添加潘可羅寧(pancuronium)(5μg/g)在氣管插管之後獲得肌肉舒張。以120次呼吸/分鐘之呼吸速率、10μl/g之潮氣容積以及1.0之吸入O2 分率(Mini Vent 845, Harvard Apparatus, Holliston, MA)提供容積受控通氣。將兩根充滿鹽水之PE-10導管獨立地經由頸靜脈插入；一根用於監控中心靜脈壓(CVP)且另一根用於輸注全血或四聚血紅蛋白溶液。將Millar壓力-容積導管經由右頸動脈倒插入左心室(1.4F，型號SPR839, Millar Instruments Inc. Houston, TX)。獲得穩定血液動力學量測值之後，將全血(1.44g Hb/kg)或鼠四聚Hb溶液(0.48g/kg)以100μl/min之速率歷時3min經由頸靜脈注入。使用PVAN軟體分析左心室壓力-容積循環資料(Conductance Technologies Inc., San Antonio, TX)。
在基線處，左心室(LV)末端舒張壓(LVEDP)、所產生LV壓力之最大速率(dP/dtmax )、所產生LV壓力之最小速率(dP/dtmin )、心輸出量(CO)、動脈彈性(Ea)、等容舒張時間常數(τ)及中心靜脈壓(CVP)在基因型之間類似(表1)。NOS3-/- 小鼠中基線處之LV末端收縮壓(LVESP)、Ea及全身血管阻力(SVR)比野生型小鼠高(對全部三個參數均為p<0.05)。輸注鼠全血不改變任一基因型中之心率(HR)、LVESP、LVEDP、CO、SVR、Ea、τ或CVP。然而，靜脈內輸注鼠四聚血紅蛋白在野生型小鼠中增加LVESP、LVEDP、SVR、Ea及τ，且減輕CO，而不影響dP/dtmax 、 dP/dtmin 或CVP。相比之下，向NOS3-/- 小鼠輸注鼠四聚血紅蛋白不改變HR、LVESP、LVEDP、CO、dP/dtmax 、dP/dtmin 、SVR、Ea、τ或CVP。該等結果證明輸注四聚血紅蛋白經由取決於NOS3之機制而引起全身血管收縮且削弱心臟舒張功能。此外，以吸入80ppm氧化氮15分鐘預處理野生型小鼠消除由鼠四聚血紅蛋白輸注引發之LVESP、LVEDP、SVR、Ea及τ之升高(表1)。 WT(野生型)：WT小鼠中輸注全血或鼠四聚Hb同時呼吸空氣(n=15); NOS3-/- :NOS3基因剔除小鼠中輸注全血或鼠四聚Hb同時呼吸空氣(n=13); WT+iNO:WT小鼠中呼吸空氣中之80ppm NO 15min，繼而停止呼吸NO氣體且輸注鼠四聚Hb溶液(n=12); HR：心率；LVESP：左心室末端收縮壓；LVEDP：左心室末端舒張壓；dP/dtmax ：所產生左心室壓力之最大速率；dP/dtmin ：所產生左心室壓力之最小速率；CO：心輸出量；SVR：全身血管阻力；Ea：動脈彈性；τ：等容舒張時間常數；CVP：中心靜脈壓(n=5)。值為平均值±SEM。*p<0.05值與基線相比不同。†p<0.05值與WT基線相比不同。‡p<0.05值與WT小鼠中輸注四聚Hb相比不同。
實例5：靜脈內亞硝酸鈉預處理對於四聚血紅蛋白溶液後 續輸注所引發之血壓過高反應的作用
使亞硝酸鈉(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)溶解於磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)中，且將pH值調至7.4。經由尾部靜脈投與含有48nmol亞硝酸鈉之最終容積為50μl之PBS溶液(約0.13mg/kg)，且5分鐘之後靜脈內輸注鼠四聚血紅蛋白溶液(0.48g/kg)。選擇亞硝酸鈉劑量以使其與呼吸80ppm氧化氮1小時之小鼠中所量測之血漿亞硝酸鹽含量(在峰值含量時為1-2 μM)近似。在輸注全血(n=7)、鼠四聚血紅蛋白(n=5)或亞硝酸鈉，繼而輸注鼠四聚血紅蛋白(n=5)之前及之後量測清醒小鼠中尾部收縮血壓(SBP, mmHg)。
在輸注鼠四聚血紅蛋白之前投與亞硝酸鹽不改變血壓。投與亞硝酸鹽阻斷由後續輸注鼠四聚血紅蛋白所引起之全身血壓過高(圖10A;*p<0.05與全血組及亞硝酸鹽加鼠四聚血紅蛋白組相比均不同)。然而，鼠四聚血紅蛋白輸注之後10分鐘，血漿變性血紅蛋白含量增加至10±2%(圖10B;*p<0.05與基線血漿含量相比不同)。此變性血紅蛋白濃度(10±2%)不足以說明亞硝酸鹽阻斷四聚血紅蛋白所引發之血壓過高的能力，因為輸注含有14.5%變性血紅蛋白之鼠四聚血紅蛋白溶液引起全身血壓過高。
實例6:HBOC-201輸注之前連續吸入氧化氮預防羔羊中全身血管收縮之引發但不預防肺部血管收縮之引發
將羔羊簡單地麻醉，進行氣管造口術，經皮向內部頸靜脈插入導管且將導流Swan Ganz導管穿至肺動脈中以允許由熱稀釋法量測中心血液動力學及心輸出量。將動脈管路 置於頸動脈中。使動物經數小時自麻醉中清醒，且在清醒狀態下將其約束於一線束中進行研究。研究三組羔羊：(1)"自體性全血"動物，該等動物捐贈自體性血液，該自體性血液以抗凝聚肝素儲存於4℃下，且該等動物於兩天之後接受其37℃自體性全血輸注(12ml/kg，歷時20分鐘)，同時以FiO2 =0.3呼吸(n=3);(2)"HBOC-201"動物，其接受HBOC-201輸注(12ml/kg，歷時20分鐘)，同時以FiO2 =0.3呼吸(n=3)；及(3)"iNO之後HBOC-201"動物，其在接受HBOC-201輸注(12ml/kg，歷時20分鐘)之前以FiO2 =0.3吸入80ppm氧化氮1小時(n=5)。使用如下標準公式計算全身血管阻力(SVR)及肺血管阻力(PVR):[SVR (dyn*sec/cm2 )=(MAP-CVP)/CO*79.96]；及[PVR (dyn*sec/cm2 )=(PAP-PCWP)/CI*79.96]。
在輸注自體性全血或HBOC-201之前及之後量測平均動脈壓及全身血管阻力。在輸注HBOC-201之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時(且在輸注時間之前即刻終止氧化氮吸入)阻斷平均動脈壓(圖11;*p<0.05僅HBOC-201不同於自體性全血)及全身血管阻力(圖12)之增加，否則該增加將在HBOC-201輸注之後出現。
在輸注自體性全血或HBOC-201之前及之後量測肺動脈壓及肺血管阻力。在輸注HBOC-201之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時(且在輸注時間之前即刻終止氧化氮吸入)不阻斷肺動脈壓(圖13;*p<0.05 HBOC-201不同於自體性全血)及肺血管阻力(圖14;**p<0.05僅HBOC-201不同於自體性 全血)之增加，該增加在HBOC-201輸注之後出現。
在呼吸80ppm氧化氮1小時之前及之後(且在輸注自體性全血或HBOC-201之前及之後)量測血漿中變性血紅蛋白濃度。與接受HBOC-201但未吸入氧化氮之羔羊相比，在輸注HBOC-201之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時(且在輸注時終止氧化氮吸入)不引起血漿變性血紅蛋白增加(圖15;*p<0.05自體性全血不同於進行或未進行氧化氮預處理的HBOC-201)。
實例7：在HBOC-201輸注之前連續吸入氧化氮吸入與在HBOC-201輸注之後吸入低劑量氧化氮偶合預防羔羊中肺部血管收縮之引發
研究三組清醒、自主呼吸之羔羊：(1)"自體性全血"動物，其接受37℃自體性全血輸注(12 ml/kg，歷時20分鐘)，同時以FiO2 =0.3呼吸(n=3);(2)"HBOC-201"動物，其接受37℃之HBOC-201輸注(12ml/kg，歷時20分鐘)，同時以FiO2 =0.3呼吸(n=3)；及(3)"高劑量及低劑量iNO之後HBOC-201"動物，其在接受HBOC-201輸注(12ml/kg，歷時20分鐘)之前以FiO2 =0.3吸入80ppm氧化氮1小時，繼而在輸注之後以FiO2 =0.3呼吸5ppm氧化氮2小時，繼而以FiO2 =O.3(且停止氧化氮氣體吸入)再呼吸1小時(n=4)。
在輸注自體性全血或HBOC-201之前及之後量測平均動脈壓及全身血管阻力。在輸注HBOC-201之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時繼而在輸注之後呼吸5ppm氧化氮阻斷平均動脈壓(圖16;*p<0.05 HBOC-201不同於自體性血液且 不同於吸入氧化氮之HBOC-201)及全身血管阻力(圖17;*p<0.05 HBOC-201不同於自體性血液且不同於吸入氧化氮之HBOC-201)之增加，否則該增加將在HBOC-201輸注(或在以80ppm吸入NO 1小時預處理之後的HBOC-201輸注)之後在羔羊中出現。
在輸注自體性全血或HBOC-201之前及之後量測肺動脈平均壓及肺血管阻力。在輸注HBOC-201之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時繼而在輸注之後呼吸5ppm氧化氮阻斷肺動脈壓(圖18;*p<0.05 HBOC-201不同於自體性血液且不同於吸入氧化氮之後的HBOC-201)及肺血管阻力(圖19;*p<0.05 HBOC-201不同於自體性血液且不同於吸入氧化氮之後的HBOC-201)之增加，否則該增加將在HBOC-201輸注之後，或在經呼吸80ppm NO 1小時預處理之後的HBOC-201輸注之後出現。然而，(在投與HBOC-201之動物中)肺部血壓過高在吸入5ppm氧化氮突然停止之後回彈。
在呼吸各種濃度氧化氮之前及之後(且在輸注自體性全血或HBOC-201之前及之後)量測血漿變性血紅蛋白濃度。與接受HBOC-201但未吸入氧化氮之動物相比，在輸注HBOC-201之前連續呼吸80ppm氧化氮1小時繼而在輸注之後呼吸5ppm氧化氮未引起血漿變性血紅蛋白增加(圖20)。
進行劑量回應研究以評估吸入各種濃度氧化氮之後的血漿血紅蛋白之氧化作用。在輸注HBOC-201(1.4g/kg，歷 時20分鐘)同時呼吸提高濃度之氧化氮之後量測清醒羔羊中血漿變性血紅蛋白含量(μM)(n=1)。經由氣管造口術以各含量(500ppb、1ppm、2ppm、5ppm、10ppm、15ppm、30ppm、40ppm、60ppm及80ppm)吸入氧化氮持續15分鐘。在呼吸各種吸入氧化氮濃度之前及之後血漿變性血紅蛋白含量之變化係描述於圖21中。
其他實施例
雖然本發明已結合其詳細描述而進行描述，但以上描述旨在說明且並非限制本發明之範疇，該範疇由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優點及修改係處於以下申請專利範圍之範疇內。
1‧‧‧O2 鋼瓶
2‧‧‧NO鋼瓶
3‧‧‧氣流轉子流量計
4‧‧‧儲集器
5‧‧‧設定在5cm H2 O壓力之安全閥
6‧‧‧NO濃度計
7‧‧‧整合NO劑量計
8‧‧‧氣體流量計
9‧‧‧面罩
圖1為描述靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後清醒野生型小鼠及NOS3-/- 小鼠的尾部收縮血壓之圖。
圖2為描述靜脈內注射全血或鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後清醒野生型小鼠的尾部收縮血壓之圖。
圖3為描述靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後連續呼吸80ppm氧化氮之清醒野生型小鼠的尾部收縮血壓之圖。
圖4為描述靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之前及之後連續呼吸空氣、空氣中之80ppm氧化氮或空氣中之8ppm氧化氮之清醒野生型小鼠的血漿變性血紅蛋白濃度之圖。
圖5為描述靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之前連續呼吸空氣中之80ppm氧化氮1小時之清醒野生型小鼠的尾部 收縮血壓之圖。
圖6為描述靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之前連續呼吸空氣中之80ppm氧化氮15分鐘之清醒野生型小鼠的尾部收縮血壓之圖。
圖7為描述靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之前連續呼吸空氣中之200ppm氧化氮7分鐘之清醒野生型小鼠的尾部收縮血壓之圖。
圖8為描述靜脈內注射鼠四聚血紅蛋白溶液之前呼吸空氣中之80ppm氧化氮之清醒野生型小鼠的全血及血漿變性血紅蛋白濃度之圖。
圖9為含有氧化氮劑量計之氣體輸送裝置的示意圖。
圖10A為描述靜脈內輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之前接受亞硝酸鈉靜脈內輸注之清醒野生型小鼠的尾部收縮血壓之圖。
圖10B為描述靜脈內輸注鼠四聚血紅蛋白溶液之前接受亞硝酸鈉靜脈內輸注之清醒野生型小鼠的變性血紅蛋白濃度之圖。
圖11為描述在輸注HBOC-201或給予37℃之自體性血液(儲存於肝素中2日)輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時之清醒羔羊的全身動脈平均壓(MAP)之圖。
圖12為描述在輸注HBOC-201或給予自體性血液輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時之清醒羔羊的全身血管阻力(SVR)之圖。
圖13為描述在輸注HBOC-201或給予自體性血液輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時之清醒羔羊的肺動脈平均壓(PAP)之圖。
圖14為描述在輸注HBOC-201或給予自體性血液輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時之清醒羔羊的肺血管阻力(PVR)之圖。
圖15為描述在輸注HBOC-201之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時之清醒羔羊的血漿變性血紅蛋白濃度之圖。
圖16為描述在輸注HBOC-201或給予37℃之自體性血液(儲存於肝素中2日)輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時，且輸注之後連續呼吸空氣中之5ppm氧化氮2小時之清醒羔羊的全身動脈平均壓(MAP)之圖。
圖17為描述在輸注HBOC-201或給予自體性血液輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時，且輸注之後連續呼吸空氣中之5ppm氧化氮2小時之清醒羔羊的全身血管阻力(SVR)之圖。
圖18為描述在輸注HBOC-201或給予自體性血液輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時，且輸注之後連續呼吸空氣中之5ppm氧化氮2小時之清醒羔羊的肺動脈平均壓(PAP)之圖。
圖19為描述在輸注HBOC-201或給予自體性血液輸注之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時，且輸注之後連續呼吸空氣中之5ppm氧化氮2小時之清醒羔羊的肺 血管阻力(PVR)之圖。
圖20為描述輸注HBOC-201之前連續呼吸空氣或空氣中之80ppm氧化氮1小時，且輸注之後連續呼吸空氣中之5ppm氧化氮2小時之清醒羔羊的血漿變性血紅蛋白濃度之圖。
圖21為描述在輸注HBOC-201之後連續呼吸空氣中之各種濃度氧化氮15分鐘之清醒羔羊的血漿變性血紅蛋白含量變化之圖。

Claims (20)

  1. 一種包含氣態氧化氮之治療性氣體之用途，其係用於製備預防或減輕哺乳動物在投與紅血球或基於血色素之人造氧載劑之後的血管收縮的藥品，其中該治療性氣體係藉由吸入向該哺乳動物投與，且其中在投與該治療性氣體期間或之後，向該哺乳動物投與包含紅血球或基於血色素之人造氧載劑之組合物。
  2. 如請求項1之用途，其中該治療性氣體中氣態氧化氮之濃度為至少20ppm。
  3. 如請求項1之用途，其中該治療性氣體中氣態氧化氮之濃度為至少40ppm。
  4. 如請求項1之用途，其中該治療性氣體中氣態氧化氮之濃度為至少80ppm。
  5. 如請求項1之用途，其中該治療性氣體中氣態氧化氮之濃度係在100ppm至500ppm的範圍內。
  6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該組合物包含紅血球。
  7. 如請求項6之用途，其中該等紅血球自供體移出之後且在向該哺乳動物投與之前已儲存至少24小時。
  8. 如請求項6之用途，其中該等紅血球自供體移出之後且在向該哺乳動物投與之前已儲存至少14天。
  9. 如請求項6之用途，其中該等紅血球自供體移出之後且在向該哺乳動物投與之前已儲存至少21天。
  10. 如請求項6之用途，其中該等紅血球自供體移出之後且 在向該哺乳動物投與之前已儲存至少28天。
  11. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該組合物包含基於血色素之人造氧載劑。
  12. 如請求項11之用途，其中該基於血色素之氧載劑為基於血紅蛋白之氧載劑。
  13. 如請求項12之用途，其中該基於血紅蛋白之氧載劑包含改質血紅蛋白、交聯血紅蛋白、交聯聚血紅蛋白、交聯四聚血紅蛋白、共軛血紅蛋白、重組血紅蛋白或包封血紅蛋白。
  14. 如請求項12之用途，其中該基於血紅蛋白之氧載劑包含人類血紅蛋白、牛血紅蛋白或豬血紅蛋白。
  15. 如請求項6之用途，其中該哺乳動物患有貧血症、由於外科而罹受失血、由於創傷而罹受失血、患有缺血性心臟病、罹受急性缺血情況或展現一器官之血管痙攣。
  16. 如請求項11之用途，其中該哺乳動物患有貧血症、由於外科而罹受失血、由於創傷而罹受失血、患有缺血性心臟病、罹受急性缺血情況或展現一器官之血管痙攣。
  17. 如請求項1之用途，其中該哺乳動物為人類。
  18. 一種氣體輸送裝置，其包含：一內腔，其經組態以將氣體運送至哺乳動物之呼吸系統中；一第一儀錶，其經組態以量測存在於該內腔中之氧化氮氣體之濃度；一第二儀錶，其經組態以量測該內腔中之氣流速率；及 一劑量計，其將在該內腔中量測之氧化氮濃度與在該內腔中量測之氣流速率整合，以確定由該裝置輸送至該哺乳動物之呼吸系統中之氧化氮量。
  19. 如請求項18之裝置，其進一步包含一包含加壓氣體之容器，該加壓氣體包含至少1ppm氧化氮，其中該容器具有一機構以實現可控制地將該加壓氣體釋放至該內腔中或釋放至一與該內腔連接之腔室中。
  20. 如請求項19之裝置，其中該加壓氣體之釋放係由該哺乳動物之負吸氣壓引發，且該加壓氣體釋放係限於呼吸之吸氣循環，藉此減少吸入氣體至呼吸無效區之輸送且減少對吸入氣體之需要。
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