JP5697335B2 - 血管作動性酸素運搬体に誘導される血管収縮の減弱 - Google Patents
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Description
本出願は、2006年11月7日に出願された米国仮出願特許第60/864,734号の恩典を主張する。前出願の全内容は、参照により本明細書に組み入れられる。
本発明は、National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Instituteによって授与された助成金番号5R01HL042397-17の下で、政府の援助を受けて作製された。米国政府は、本発明に一定の権利を有し得る。
本発明は、血管作動性酸素運搬体の投与後の哺乳動物における血管収縮を防止するかまたは減少させるための組成物および方法に関する。
赤血球は、生理学的条件下で酸素と可逆的に結合し、かつ細胞呼吸に必要な酸素の組織への連続した送達を仲介する。輸血は、赤血球不全を示す患者のための、伝統的な治療オプションを構成する。輸血に付随し得る感染性病原体(例えば、ヒト免疫不全ウイルスまたは肝炎ウイルス)の伝染を回避する細胞を含まない手段として、代用血液(すなわち、人工的酸素運搬体)が提唱されてきた。さらに、代用血液には同種凝集抗原が欠如しており、このため血液型決定およびスクリーニングの必要性が除去されており、かつドナー血液および輸血レシピエントのミスマッチから生じ得る潜在的な不都合な反応が回避される点でもまた、代用血液は同種赤血球輸血よりも有利であり得る。交差適合試験の必要性がないことから、外傷または出血の非常に初期の時点で、代用血液の輸血が実質的に直ちに利用可能になる。代用血液はまた、延長された期間の保存を経ることも可能であり、かつその活性を保持し得る。例えば、Spahn et al.(2005) Curr Pharm Des. 11(31):4099(非特許文献1)およびGreenburg et al.(2004) Crit Care 8 Suppl 2: S61(非特許文献2)を参照されたい。
本発明は、ヘムに基づく酸素運搬体を哺乳動物に投与する前に一酸化窒素を吸入させると、投与した二価鉄ヘム含有(活性)化合物の三価鉄ヘム含有(不活性)化合物への有意な変換を引き起こすことなく、哺乳動物における血管収縮の発生を防止するかまたは減少させ得るという驚くべき発見に、少なくとも部分的に基づく。本発明はまた、ヘムに基づく酸素運搬体の投与に続いて低濃度の一酸化窒素を連続吸入させると、投与した活性二価鉄ヘムの不活性三価鉄ヘムへの有意な変換をやはり引き起こすことなく、哺乳動物における肺および全身の血管収縮の発生を防止するかまたは減少させ得るという驚くべき発見にも、少なくとも部分的に基づく。
[本発明1001]
ガス状の一酸化窒素を含む治療ガスを哺乳動物に投与する工程;および
治療ガスの投与中または投与後に、血管作動性酸素運搬体を含む組成物を哺乳動物に投与する工程
を含む、血管作動性酸素運搬体投与後の哺乳動物における血管収縮を防止するかまたは減少させる方法であって、
治療ガスが、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後の哺乳動物における血管収縮の発生を防止するかまたは減少させるために有効な量で投与される、方法。
[本発明1002]
治療ガスが、吸入によって哺乳動物に投与される、本発明1001記載の方法。
[本発明1003]
治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、少なくとも20ppmである、本発明1002記載の方法。
[本発明1004]
治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、少なくとも40ppmである、本発明1002記載の方法。
[本発明1005]
治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、少なくとも80ppmである、本発明1002記載の方法。
[本発明1006]
治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、100ppm〜500ppmの範囲である、本発明1002記載の方法。
[本発明1007]
治療ガスが、少なくとも3分間連続して哺乳動物に投与される、本発明1002〜1006のいずれか一項記載の方法。
[本発明1008]
治療ガスが、少なくとも15分間連続して哺乳動物に投与される、本発明1002〜1006のいずれか一項記載の方法。
[本発明1009]
治療ガスが、少なくとも1時間連続して哺乳動物に投与される、本発明1002〜1006のいずれか一項記載の方法。
[本発明1010]
治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与前に終わらせる、前記本発明のいずれか一項記載の方法。
[本発明1011]
治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与の少なくとも3分前に終わらせる、本発明1010記載の方法。
[本発明1012]
治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与の少なくとも15分前に終わらせる、本発明1010記載の方法。
[本発明1013]
治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後に終わらせる、本発明1001〜1009のいずれか一項記載の方法。
[本発明1014]
治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度を、投与経過中に減少させる、本発明1001〜1013のいずれか一項記載の方法。
[本発明1015]
治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度を、投与の間全体または投与の一部の間に、一定の速度で減少させる、本発明1014記載の方法。
[本発明1016]
治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度を、投与経過中、1つまたは複数の段階的減少によって減少させる、本発明1014記載の方法。
[本発明1017]
ガス状の一酸化窒素を含む第一の治療ガスを哺乳動物に投与する工程;
第一の治療ガスの投与中または投与後に、血管作動性酸素運搬体を含む組成物を哺乳動物に投与する工程;および
第一の治療ガスの投与後に、ガス状の一酸化窒素を含む第二の治療ガスを哺乳動物に投与する工程であって、第二の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、第一の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度よりも低く、かつ第二の治療ガスの投与が(i)血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後、または(ii)血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与前もしくは投与中に始められ、かつ血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後も続く、工程
を含む、血管作動性酸素運搬体投与後の哺乳動物における全身および肺の血管収縮を防止するかまたは減少させる方法であって、
第一および第二の治療ガスが、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後の哺乳動物における全身および肺の血管収縮の発生を防止するかまたは減少させるために有効な量で投与される、方法。
[本発明1018]
第一および第二の治療ガスが吸入によって哺乳動物に投与される、本発明1017記載の方法。
[本発明1019]
第一の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、少なくとも20ppmである、本発明1018記載の方法。
[本発明1020]
第一の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、少なくとも40ppmである、本発明1018記載の方法。
[本発明1021]
第一の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、少なくとも80ppmである、本発明1018記載の方法。
[本発明1022]
第一の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、80ppm〜500ppmの範囲である、本発明1018記載の方法。
[本発明1023]
第一の治療ガスが、少なくとも3分間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1022のいずれか一項記載の方法。
[本発明1024]
第一の治療ガスが、少なくとも15分間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1022のいずれか一項記載の方法。
[本発明1025]
第一の治療ガスが、少なくとも1時間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1022のいずれか一項記載の方法。
[本発明1026]
第二の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、少なくとも5ppmである、本発明1018〜1025のいずれか一項記載の方法。
[本発明1027]
第二の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、40ppm未満である、本発明1018〜1026のいずれか一項記載の方法。
[本発明1028]
第二の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、20ppm未満である、本発明1018〜1026のいずれか一項記載の方法。
[本発明1029]
第二の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が、5ppm〜40ppmの範囲である、本発明1018〜1025のいずれか一項記載の方法。
[本発明1030]
第二の治療ガスが、少なくとも3分間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1029のいずれか一項記載の方法。
[本発明1031]
第二の治療ガスが、少なくとも15分間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1029のいずれか一項記載の方法。
[本発明1032]
第二の治療ガスが、少なくとも1時間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1029のいずれか一項記載の方法。
[本発明1033]
第二の治療ガスが、少なくとも2時間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1029のいずれか一項記載の方法。
[本発明1034]
第二の治療ガスが、少なくとも24時間連続して哺乳動物に投与される、本発明1018〜1029のいずれか一項記載の方法。
[本発明1035]
第一の治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与前に終わらせる、本発明1018〜1034のいずれか一項記載の方法。
[本発明1036]
第一の治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与の少なくとも3分前に終わらせる、本発明1035記載の方法。
[本発明1037]
第一の治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与の少なくとも15分前に終わらせる、本発明1035記載の方法。
[本発明1038]
第一の治療ガスの投与を、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後に終わらせる、本発明1018〜1034のいずれか一項記載の方法。
[本発明1039]
第二の治療ガスの投与が、人工的酸素運搬体を含む組成物の投与前または投与中に始められ、かつ血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後に続く、本発明1018〜1038のいずれか一項記載の方法。
[本発明1040]
第二の治療ガスの投与が、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後に始められる、本発明1018〜1038のいずれか一項記載の方法。
[本発明1041]
単一ガス送達デバイスを用いて、第一の治療ガスおよび第二の治療ガスの両方を哺乳動物に送達し、かつ投与されるガス状の一酸化窒素の濃度を第一の治療ガスの投与中に減少させ、それによって第一の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度より低い濃度のガス状の一酸化窒素を有する第二の治療ガスをもたらす、本発明1018〜1040のいずれか一項記載の方法。
[本発明1042]
投与されるガス状の一酸化窒素の濃度を、第一の治療ガスの投与開始に続いて一定の速度で減少させ、それによって第二の治療ガスをもたらす、本発明1041記載の方法。
[本発明1043]
投与されるガス状の一酸化窒素の濃度を、第一の治療ガスの投与開始に続いて段階的な減少により減少させ、それによって第二の治療ガスをもたらす、本発明1041記載の方法。
[本発明1044]
第一の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が20ppm〜500ppmの範囲であり、かつ第二の治療ガス中のガス状の一酸化窒素の濃度が500ppb〜40ppmの範囲である、本発明1018記載の方法。
[本発明1045]
ホスホジエステラーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤を、哺乳動物に投与する工程をさらに含む、前記本発明のいずれか一項記載の方法。
[本発明1046]
血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後に、ホスホジエステラーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤、またはホスホジエステラーゼ阻害剤および可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤を哺乳動物に投与する、本発明1045記載の方法。
[本発明1047]
ホスホジエステラーゼ阻害剤が、シルデナフィル、タダラフィル、またはバルデナフィルである、本発明1045または1046記載の方法。
[本発明1048]
一酸化窒素を放出する化合物を哺乳動物に投与する工程;および
一酸化窒素を放出する化合物の投与中または投与後に、血管作動性酸素運搬体を含む組成物を哺乳動物に投与する工程
を含む、血管作動性酸素運搬体投与後の哺乳動物における血管収縮を防止するかまたは減少させる方法であって、
一酸化窒素を放出する化合物が、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後の哺乳動物における血管収縮の発生を防止するかまたは減少させるために有効な量で投与される、方法。
[本発明1049]
一酸化窒素を放出する化合物が亜硝酸塩を含む、本発明1048記載の方法。
[本発明1050]
ホスホジエステラーゼ阻害剤または可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤を哺乳動物に投与する工程;および
血管作動性酸素運搬体を含む組成物を哺乳動物に投与する工程
を含む、血管作動性酸素運搬体投与後の哺乳動物における血管収縮を防止するかまたは減少させる方法であって、
ホスホジエステラーゼ阻害剤または可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤が、血管作動性酸素運搬体を含む組成物の投与後の哺乳動物における血管収縮の発生を防止するかまたは減少させるために有効な量で投与される、方法。
[本発明1051]
ホスホジエステラーゼ阻害剤が、環状グアノシン一リン酸(cGMP)ホスホジエステラーゼに関して選択的である、本発明1050記載の方法。
[本発明1052]
血管作動性酸素運搬体を含む組成物が赤血球を含む、前記本発明のいずれか一項記載の方法。
[本発明1053]
赤血球が自己赤血球である、本発明1052記載の方法。
[本発明1054]
赤血球が同種赤血球である、本発明1052記載の方法。
[本発明1055]
赤血球が、ドナーから取り出された後、かつ哺乳動物に投与される前、少なくとも3時間保存されている、本発明1052〜1054のいずれか一項記載の方法。
[本発明1056]
赤血球が、ドナーから取り出された後、かつ哺乳動物に投与される前、少なくとも24時間保存されている、本発明1052〜1054のいずれか一項記載の方法。
[本発明1057]
血管作動性酸素運搬体が人工的酸素運搬体である、本発明1001〜1051のいずれか一項記載の方法。
[本発明1058]
人工的酸素運搬体がヘムに基づく酸素運搬体である、本発明1057記載の方法。
[本発明1059]
ヘムに基づく酸素運搬体が、ヘム-アルブミンに基づく酸素運搬体またはヘム-デキストランに基づく酸素運搬体である、本発明1058記載の方法。
[本発明1060]
ヘムに基づく酸素運搬体がヘモグロビンに基づく酸素運搬体である、本発明1058記載の方法。
[本発明1061]
ヘモグロビンに基づく酸素運搬体が修飾ヘモグロビンを含む、本発明1060記載の方法。
[本発明1062]
ヘモグロビンに基づく酸素運搬体が架橋ヘモグロビンを含む、本発明1060記載の方法。
[本発明1063]
ヘモグロビンに基づく酸素運搬体が、架橋ポリヘモグロビン、架橋四量体ヘモグロビン、抱合体化ヘモグロビン、組換えヘモグロビン、または被包性のヘモグロビンを含む、本発明1060記載の方法。
[本発明1064]
ヘモグロビンに基づく酸素運搬体がヒトヘモグロビンを含む、本発明1060〜1063のいずれか一項記載の方法。
[本発明1065]
ヘモグロビンに基づく酸素運搬体が、ウシヘモグロビンまたはブタヘモグロビンを含む、本発明1060〜1063のいずれか一項記載の方法。
[本発明1066]
ヘモグロビンに基づく酸素運搬体を含む組成物を、静脈内、動脈内、または骨内注入によって哺乳動物に投与する、本発明1060〜1065のいずれか一項記載の方法。
[本発明1067]
哺乳動物が貧血を有する、前記本発明のいずれか一項記載の方法。
[本発明1068]
貧血が重症の急性貧血である、本発明1067記載の方法。
[本発明1069]
哺乳動物が手術の結果として失血を被っている、本発明1001〜1066のいずれか一項記載の方法。
[本発明1070]
手術が心臓手術または整形手術である、本発明1069記載の方法。
[本発明1071]
哺乳動物が外傷の結果として失血を被っている、本発明1001〜1066のいずれか一項記載の方法。
[本発明1072]
哺乳動物が、虚血性心疾患を有するかまたは急性の虚血性事象を被っている、本発明1001〜1066のいずれか一項記載の方法。
[本発明1073]
哺乳動物が心筋梗塞または脳卒中を被っている、本発明1072記載の方法。
[本発明1074]
急性の虚血性事象が、外科的な脈管再生、移植、または血管形成術によって引き起こされる、本発明1072記載の方法。
[本発明1075]
哺乳動物が治療前に臓器の血管痙攣を示す、本発明1001〜1066のいずれか一項記載の方法。
[本発明1076]
臓器が、脳、心臓、腎臓、肝臓、または胃腸管の臓器である、本発明1075記載の方法。
[本発明1077]
哺乳動物がヒトである、前記本発明のいずれか一項記載の方法。
[本発明1078]
治療ガスがタバコの煙の非存在下で吸入される、前記本発明のいずれか一項記載の方法。
[本発明1079]
哺乳動物の呼吸器系内にガスを送るように形成された管腔;
管腔中に存在する一酸化窒素ガスの濃度を測定するように形成された第一のメーター;
管腔中のガスの流速を測定するように形成された第二のメーター;および
管腔中で測定された一酸化窒素の濃度と管腔中で測定されたガスの流速を統合して、デバイスによって哺乳動物の呼吸器系に送達された一酸化窒素の量を決定する薬量計
を含む、ガス送達デバイス。
[本発明1080]
少なくとも1ppmの一酸化窒素を含む加圧ガスを含む容器をさらに含み、該容器が、管腔内または管腔と連通しているチャンバー内に加圧ガスを制御可能に放出するための機構を有する、本発明1079記載のデバイス。
[本発明1081]
加圧ガスの放出が哺乳動物の吸気の陰圧によって誘発され、かつ加圧ガス放出が呼吸の吸気周期に制限され、それによって呼吸死腔への吸気ガスの送達を減少させ、かつ吸気ガスの必要量を減少させる、本発明1080記載のデバイス。
[本発明1082]
少なくとも1ppmの一酸化窒素を含む加圧ガスを含む第一の容器;および
人工的酸素運搬体を含む組成物を含む第二の容器
を含む、キット。
[本発明1083]
ガス状の一酸化窒素送達デバイス;および
人工的酸素運搬体を含む組成物を含む容器
を含む、キット。
[本発明1084]
少なくとも1ppmの一酸化窒素を含む加圧ガスを含む第二の容器をさらに含む、本発明1083のキット。
[本発明1085]
ホスホジエステラーゼ阻害剤または可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤;および
人工的酸素運搬体を含む組成物
を含む、キット。
[本発明1086]
ホスホジエステラーゼ阻害剤が、cGMPホスホジエステラーゼに関して選択的である、本発明1085記載のキット。
[本発明1087]
(i)ホスホジエステラーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤、または一酸化窒素を放出する化合物;および(ii)人工的酸素運搬体を含む、薬学的組成物。
[本発明1088]
cGMPホスホジエステラーゼに関して選択的であるホスホジエステラーゼ阻害剤を含む、本発明1087記載の薬学的組成物。
[本発明1089]
酸素運搬体を含む組成物を、虚血-再灌流障害を有する哺乳動物に投与する工程;および
ガス状の一酸化窒素を含む治療ガスを哺乳動物に投与する工程
を含む、哺乳動物における虚血-再灌流障害を治療するための方法であって、
治療ガスの投与が、(i)酸素運搬体を含む組成物の投与前、投与中、もしくは投与後、または(ii)酸素運搬体を含む組成物の投与前もしくは投与中に始められ、かつ酸素運搬体を含む組成物の投与後に続く、方法。
哺乳動物への酸素運搬体(例えば、ヘモグロビンに基づく酸素運搬体などのヘムに基づく酸素運搬体)の投与には、全身および肺の血管収縮が続くことが多い。本発明は、こうした酸素運搬体誘導性の血管収縮を防止するかまたは減少させるための組成物および方法を提供する。付随する実施例に詳述するように、ヘムに基づく酸素運搬体の投与に続いて低濃度の一酸化窒素の連続吸入を任意で組み合わせて、ヘムに基づく酸素運搬体を哺乳動物に投与する前に一酸化窒素を吸入させることにより、投与した活性二価鉄ヘムから不活性三価鉄ヘムへの有意な変換を引き起こさずに、哺乳動物における血管収縮の発生を防止するかまたは減少させることができる。
本明細書記載の方法によって用いられる血管作動性酸素運搬体には、自己または同種ドナーより得られ、かつ続いてレシピエントに投与される赤血球が含まれる。赤血球の短期保存または長期保存は、保存血中の一酸化窒素(および/または一酸化窒素キャリア)レベルの欠乏をもたらし、この欠乏は、レシピエントへの保存血の投与の後に血管収縮誘導をもたらす(Reynolds et al.(2007) Proc. Natl. Acad. Sci. 104:17058-62; Bennett-Guerrero et al.(2007) Proc. Natl. Acad. Sci. 104:17063-68) 。本明細書に記載する方法によるドナーへの輸血前に、赤血球を多様な期間(例えば、少なくとも1、2、3、4、5、6、もしくは12時間、または少なくとも1、2、3、4、5、6、7、14、21、もしくは28日間)、保存することができる。赤血球を、例えば全血または濃縮赤血球として投与することができる。
血管作動性酸素運搬体(例えば、ヘモグロビンに基づく酸素運搬体などのヘムに基づく酸素運搬体)の投与は、レシピエントにおける全身および肺の血管収縮の誘導をもたらし得る。本明細書に詳述するように、血管作動性酸素運搬体の投与前および任意で投与に続く、ガス状の一酸化窒素の吸入により、そうしなければ人工的酸素運搬体の投与後に起こる血管収縮の発生を、防止するかまたは減少させることができる。
ガス状の一酸化窒素投与の代替物として(またはそれに加えて)、本明細書記載の方法によって、一酸化窒素を放出する化合物を対象に投与できる。本明細書記載の方法において有用な一酸化窒素を放出する化合物には以下が含まれる:肺において得られるような生理学的条件下で、化合物から自発的に放出されるかまたは別の方式で移動する一酸化窒素部分によって特徴付けられる、ニトロソ化合物またはニトロシル化合物(例えば、S-ニトロソ-N-アセチルペニシラミン、S-ニトロソ-L-システイン、およびニトロソグアニジン);一酸化窒素が遷移金属錯体上のリガンドであり、かつそのようなものとして、生理学的条件下で、化合物から容易に放出されるかまたは移動する化合物(例えば、ニトロプルシド、一酸化窒素-フェレドキシン、もしくは一酸化窒素-ヘム複合体);ならびに呼吸器系および/または血管系に対して内因性である酵素によって代謝される窒素含有化合物(例えば、アルギニン、三硝酸グリセリン、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ナトリウム、無機亜硝酸塩、アジド、およびヒドロキシアミン)。さらなる一酸化窒素を放出する化合物には、ニトログリセリンおよびSIN-1が含まれる。
ガス状の一酸化窒素(または一酸化窒素を放出する化合物)および血管作動性酸素運搬体(例えば、ヘモグロビンに基づく酸素運搬体などのヘムに基づく酸素運搬体)を対象に投与する際、投与の効果を監視するのが望ましい場合もある。こうした監視を用いて、特定の個体における治療の効果を検証できる。こうした監視はまた、所与の個体における、一酸化窒素(もしくは一酸化窒素を放出する化合物)ならびに/または血管作動性酸素運搬体(例えば、ヘモグロビンに基づく酸素運搬体)投与の用量レベル、期間、および頻度を調整する際にも有用であり得る。
一酸化窒素または一酸化窒素を放出する化合物と組み合わせてホスホジエステラーゼ阻害剤を投与して、内因性ホスホジエステラーゼによるcGMPの分解を阻害できる(例えば、米国特許第5,570,683号および同第5,823,180号を参照されたい)。さらにまたはあるいは、一酸化窒素に対して可溶性グアニル酸シクラーゼを増感させる化合物を共に投与できる(例えば、WO 2005/077005およびWO 2006/037491を参照されたい)。これらの化合物を用いて、例えば、一酸化窒素吸入の有効性を増進させ、かつ/または吸入される一酸化窒素の量を減少させることも可能である(例えば、ホスホジエステラーゼ阻害剤および/または可溶性グアニル酸シクラーゼ増感剤を対象に投与する特定の場合、例えば1または250ppb〜40ppmの範囲である、減少させた一酸化窒素濃度を含有する治療ガスを吸入させることができる)。
実施例1:四量体ヘモグロビン溶液注入後の一酸化窒素依存性の血圧増加
一酸化窒素シンターゼ3(NOS3)は、肺血管内皮細胞において発現され、かつ血管平滑筋cGMP合成を刺激し、かつ血管弛緩を引き起こす一酸化窒素を合成することによって、肺血管緊張の制御に関与する。NO3不全マウス(NOS3-/-)は、正常酸素圧条件下で、全身および肺の高血圧を示す(Huang et al.(1995) Nature 377:239;およびSteudel et al.(1997) Circ. Res. 81:34)。
C57BL/6バックグラウンド上に10世代戻し交配した8〜10週齢の雄C57BL/6野生型マウスおよび雄NOS3不全マウス(B6129P2-NOS3tml/Unc; NOS3-/-)を研究した。すべてのマウスを、Jackson Laboratory(Bar Harbor, ME)から得て、かつMassachusetts General Hospitalの動物資源施設において維持した。
野生型C57BL/6マウスからネズミ全血を収集し、かつPBSで1:2の比に希釈した。血液を3回凍結しかつ融解し、次いで、21,600g、4℃で1.5時間遠心分離した。上清を収集し、ろ過した(0.22μM Nalgeneフィルター, Rochester NY)。0.9%生理食塩水に対して、溶液を4℃で一晩透析した。次いで、3,000 MWCO Centricon遠心フィルターデバイス(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA)を用いて、この溶液を濃縮した。四量体ヘモグロビン溶液の最終濃度は、4 g/dlであった。
Spectrophotometer-Biomate 3(Thermoelectron Corporation, Waltham, MA)で、540nmおよび630nmのODを測定する、シアノメトヘモグロビン法によって、全血および血漿中のヘモグロビンおよびメトヘモグロビン濃度を決定した。
この処置のため、マウスを拘束装置に入れた。すべてのマウスを短時間でかつそっと扱って、側面尾静脈内に四量体ヘモグロビン溶液を注射した。注射前、赤外線熱ランプ下で尾を5分間温めて、静脈への進入を可能にした。注射容積は各マウスについて0.012ml/g体重であった。1分間が経過する間注入を行った。
容量分析的に較正された流量計(Cole-Parmer, Vernon Hills, IL)を用いて、覚醒しているマウスに、フェースマスクを通じて最終濃度80ppmまで一酸化窒素ガス(窒素中800ppm; INO Therapeutics, Clinton, NJ)を投与した(INO Therapeutics, Clinton, NJ)。一酸化窒素、二酸化窒素および酸素(21%)レベルを連続して監視した(INOvent delivery system, Datex-Ohmeda, Madison, WI)。
ネズミ四量体ヘモグロビン溶液注入後の収縮期尾血圧に対する一酸化窒素呼吸の効果を、最初の1時間は10分ごとに、かつ実験の残りの期間は20分ごとに監視した。すべてのマウスが注入前に1時間、80ppmで一酸化窒素を吸入した一酸化窒素前処置群では、15分ごとに、血液ヘモグロビンおよびメトヘモグロビンレベルを測定した。追加のマウスにおいて、実験全体で、8ppmまたは80ppmで一酸化窒素を呼吸させながら、10分および60分に四量体ヘモグロビン溶液を静脈内注入した後、全血および血漿中のヘモグロビンおよびメトヘモグロビンレベルを測定した。
野生型マウスおよびNOS3-/-マウスにおいて、非侵襲性尾カフ装置(XBP 1000, Kent Scientific, Torrington, CT)を用いて、収縮期血圧を測定した。マウスをまず、1回または2回の練習セッションに供して、デバイスに順応させた。マウスを短時間(最初は<1分間)拘束装置に入れ、次いでより長い時間拘束装置中に維持して、デバイスに順応させた。デバイス中での興奮がないことによって、順応の程度を判断した。練習セッションの数日後、マウスを商業的マウス拘束デバイス(Kent Scientific, Torrington, CT)中で拘束した。
すべての値を平均±SEMで表す。ANOVAを用いてデータを分析した。反復測定に関しては対応t検定によって、ネズミ四量体ヘモグロビン注入または一酸化窒素吸入前および後の血流力学的パラメーターの相違を調べた。0.05未満のP値は有意と見なされた(図中の*によって示される)。
0.012ml/g体重のネズミ四量体ヘモグロビン溶液の静脈内注射前および後に、覚醒している野生型マウスおよびNOS3-/-マウスにおいて、尾収縮期血圧を測定した。ヘモグロビン溶液注射の10分前および10分後に測定を行った。四量体ヘモグロビン注射は、野生型マウスにおいては収縮期血圧の有意な増加を生じさせたが、NOS3-/-マウスにおいては生じさせなかった(図1)。
0.012ml/g体重のネズミ四量体ヘモグロビン溶液の静脈内注射後、覚醒している野生型マウス(n=4)において、尾収縮期血圧を測定した。「NO吸入」群は空気中の80ppm一酸化窒素を吸入し、かつ「対照」群は空気を吸入した。ネズミ四量体ヘモグロビン溶液注入前および注入に続いて、連続して80ppm一酸化窒素を呼吸させると、ヘモグロビン誘導性の収縮期血圧上昇が防止された(図3)。
0.012ml/g体重のネズミ四量体ヘモグロビン溶液の静脈内注射前および注射後、野生型マウスにおいて尾収縮期血圧を測定した。「対照」マウスは、ネズミ四量体ヘモグロビン溶液を投与されたが、一酸化窒素を呼吸しなかった。「NO吸入で前処置」されたマウスは、静脈内ネズミ四量体ヘモグロビン溶液を投与される前の1時間、空気中の80ppm一酸化窒素を吸入した(n=7)。ネズミ四量体ヘモグロビン溶液注入前に1時間連続して80ppm一酸化窒素を呼吸させると(かつ注入時に一酸化窒素吸入を終わらせると)、ヘモグロビン誘導性の収縮期血圧上昇が防止された(図5)。
四量体ヘモグロビンの注入が、覚醒している野生型マウスにおいて全身高血圧を引き起こす機構を調べるため、ネズミ四量体ヘモグロビンまたは対照としてのネズミ全血の注入前および注入3分後、麻酔した野生型およびNOS3-/-マウスにおいて、侵襲性血流力学的測定を行った。ケタミン(100mg/kg)およびキシラジン(5mg/kg)の腹腔内注射でマウスを麻酔した。気管挿管後、パンクロニウム(5μg/g)を添加することによって、筋弛緩を得た。呼吸速度120呼吸/分、一回換気量10μl/g、吸入O2分画1.0で、容積制御性換気を提供した(Mini Vent 845, Harvard Apparatus, Holliston, MA)。頸静脈を介して、2つの生理食塩水充填PE-10カテーテルを別個に挿入し;一方は中心静脈圧(CVP)を監視するためであり、かつもう一方は、全血または四量体ヘモグロビン溶液注入のためであった。右頸動脈から左心室に逆行してMillar圧-容積カテーテルを挿入した。(1.4F, モデルSPR839, Millar Instruments Inc., Houston, TX)。安定な血流力学的測定値を得た後、全血(1.44 g Hb/kg)またはネズミ四量体Hb溶液(0.48 g/kg)を100 μl/分の速度で3分間、頸静脈を通じて注入した。PVANソフトウェアを用いて、左心室圧-容積ループデータを分析した(Conductance Technologies Inc., San Antonio, TX)。
WT(野生型):WTマウスにおいて、空気を呼吸させながら全血またはネズミ四量体Hbを注入(n=15);
NOS3-/-:NOS3ノックアウトマウスにおいて、空気を呼吸させながら全血またはネズミ四量体Hbを注入(n=13);
WT +iNO:WTマウスにおいて、空気中の80ppm NOを15分間呼吸させ、その後、NOガス呼吸を中断し、かつネズミ四量体Hb溶液を注入(n=12);
HR:心拍数;
LVESP:左心室収縮終期圧;
LVEDP:左心室拡張終期圧;
dP/dtmax:発展左心室圧の最大速度;
dP/dtmin:発展左心室圧の最小速度;
CO:心拍出量;
SVR:全身血管抵抗;
Ea:動脈弾性率;
タウ:等容性弛緩の時間定数;
CVP:中心静脈圧(n=5)。
値は、平均±SEMである。*p<0.05値はベースラインに対して異なる。†p<0.05値はWTベースラインに対して異なる。‡p<0.05値はWTマウスにおける四量体Hbの注入に対して異なる。
亜硝酸ナトリウム(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)をリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に溶解し、かつpHを7.4に調整した。48nmol(およそ0.13mg/kg)の亜硝酸ナトリウムを含有する最終体積50μlのPBSを、尾静脈を介して投与し、かつ5分後、ネズミ四量体ヘモグロビン溶液(0.48g/kg)の静脈内注入が続いた。亜硝酸ナトリウムの用量は、80ppm一酸化窒素を1時間呼吸しているマウスにおいて測定される血漿亜硝酸レベルとほぼ同じであるように選択された(ピークレベルで1〜2μM)。全血(n=7)、ネズミ四量体ヘモグロビン(n=5)、または亜硝酸ナトリウムの後、ネズミ四量体ヘモグロビン注入(n=5)の注入前および後に、覚醒しているマウスで尾カフ収縮期血圧(SBP、mmHg)を測定した。
子ヒツジに簡単に麻酔をし、気管切開術を行い、内部頸静脈に経皮的にカテーテル挿入し、かつ流れで方向付けられるSwan Ganzカテーテルを肺動脈内に通して、熱希釈による中心血流力学および心臓拍出の測定を可能にした。動脈ラインを頸動脈に配置した。数時間置いて、動物が麻酔から覚めるのを可能にし、かつ覚醒状態で研究し、かつハーネス中に固定した。3つの群の子ヒツジを研究した:(1)ヘパリン抗凝固剤を含む4℃で保存された自己血を与えられた「自己全血」動物--2日後、これら動物はFiO2=0.3で呼吸しながら37℃の自己全血の注入(20分間に渡って12ml/kg)を受けた(n=3);(2) FiO2=0.3で呼吸しながらHBOC-201の注入(20分間に渡って12ml/kg)を受けた「HBOC-201」動物(n=3);および(3) HBOC-201の注入(20分間に渡って12ml/kg)を受ける前に1時間、FiO2=0.3で80ppm一酸化窒素を吸入した「iNO後HBOC-201」動物(n=5)。以下のような標準式を用いて、全身血管抵抗(SVR)および肺血管抵抗(PVR)を計算した:[SVR(ダイン*sec/cm2) = (MAP-CVP)/CO*79.96];および[PVR(ダイン*sec/cm2) = (PAP-PCWP)/CI*79.96]。
3群の覚醒している自発的呼吸をしている子ヒツジを研究した:(1) FiO2=0.3で呼吸しながら37℃の自己全血の注入(20分間に渡って12ml/kg)を受けた「自己全血」動物(n=3);(2) FiO2=0.3で呼吸しながら37℃ HBOC-201の注入(20分間に渡って12ml/kg)を受けた「HBOC-201」動物(n=3);および(3) HBOC-201の注入(20分間に渡って12ml/kg)を受ける1時間前に、FiO2=0.3で80ppm一酸化窒素を吸入し、その後、FiO2=0.3で5ppm一酸化窒素を2時間呼吸し、その後、さらに1時間、FiO2=0.3で呼吸した(かつ一酸化窒素ガス吸入を中断した)「高および低用量iNO後、HBOC-201」動物(n=4)。
本発明は、その詳細な説明と組み合わせて記載されてきているが、前述の説明は例示を意図され、かつ付随する特許請求の範囲によって定義される、本発明の範囲を限定しない。他の局面、利点、および修飾が、以下の特許請求の範囲内にある。
Claims (16)
- 赤血球、またはヘムに基づく酸素運搬体投与後の哺乳動物における血管収縮を防止するかまたは減少させるための、ガス状の一酸化窒素を含む治療ガス組成物であって、治療ガス組成物は吸入によって哺乳動物に投与されるものであり、かつ、治療ガス組成物の投与中または投与後に、赤血球、またはヘムに基づく酸素運搬体を含む組成物が投与されるものである、治療ガス組成物。
- 治療ガス組成物中のガス状の一酸化窒素の濃度が少なくとも20ppmである、請求項1記載の治療ガス組成物。
- 治療ガス組成物中のガス状の一酸化窒素の濃度が少なくとも40ppmである、請求項1記載の治療ガス組成物。
- 治療ガス組成物中のガス状の一酸化窒素の濃度が少なくとも80ppmである、請求項1記載の治療ガス組成物。
- 治療ガス組成物中のガス状の一酸化窒素の濃度が100ppm〜500ppmの範囲である、請求項1記載の治療ガス組成物。
- 赤血球、またはヘムに基づく酸素運搬体を含む組成物が、赤血球を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の治療ガス組成物。
- 赤血球が、ドナーから取り出された後、かつ哺乳動物に投与される前、少なくとも24時間保存されている、請求項6記載の治療ガス組成物。
- 赤血球が、ドナーから取り出された後、かつ哺乳動物に投与される前、少なくとも14日間保存されている、請求項6記載の治療ガス組成物。
- 赤血球が、ドナーから取り出された後、かつ哺乳動物に投与される前、少なくとも21日間保存されている、請求項6記載の治療ガス組成物。
- 赤血球が、ドナーから取り出された後、かつ哺乳動物に投与される前、少なくとも28日間保存されている、請求項6記載の治療ガス組成物。
- 赤血球、またはヘムに基づく酸素運搬体を含む組成物が、ヘムに基づく酸素運搬体を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の治療ガス組成物。
- ヘムに基づく酸素運搬体がヘモグロビンに基づく酸素運搬体である、請求項11記載の治療ガス組成物。
- ヘモグロビンに基づく酸素運搬体が、修飾ヘモグロビン、架橋ヘモグロビン、架橋ポリヘモグロビン、架橋四量体ヘモグロビン、抱合体化ヘモグロビン、組換えヘモグロビン、または被包性のヘモグロビンを含む、請求項12記載の治療ガス組成物。
- ヘモグロビンに基づく酸素運搬体がヒトヘモグロビン、ウシヘモグロビン、またはブタヘモグロビンを含む、請求項12または13記載の治療ガス組成物。
- 哺乳動物が貧血を有するか、手術の結果として失血を被っているか、外傷の結果として失血を被っているか、虚血性心疾患を有するか、急性の虚血性事象を被っているか、または臓器の血管痙攣を示す、請求項1〜14のいずれか一項記載の治療ガス組成物。
- 哺乳動物がヒトである、請求項1〜15のいずれか一項記載の治療ガス組成物。
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