KR101548692B1 - 가스 전달 장치 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 포유동물의 호흡기계로 가스를 보내는 루멘; 상기 루멘 내에 존재하는 산화질소 가스의 농도를 측정하는 제1 계량기; 상기 루멘 내의 가스의 유속을 측정하는 제2 계량기; 및 상기 루멘 내에서 측정된 산화질소의 농도와 상기 루멘 내에서 측정된 가스의 유속을 적분하여 상기 포유동물의 호흡기계에 장치에 의해 전달된 산화질소의 양을 결정하는 투여량계(dosimeter)를 구비하는 가스 전달 장치를 제공한다.

Description

가스 전달 장치{GAS DELIVERY DEVICE}
본 발명은 혈관작용성 산소운반체의 투여에 따른 포유동물내의 혈관수축을 예방 또는 감소시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
적혈구는 생리적 조건하에서 산소에 가역적으로 결합하여, 세포 호흡에 필요한 산소를 조직에 연속적으로 전달하는 것을 매개한다. 수혈은 적혈구 결핍을 나타내는 환자에 대한 전통적인 치료선택수단이다. 수혈에 수반될 수 있는 감염원(예를 들면, 인간 면역결핍 바이러스 또는 간염 바이러스)의 전파를 피하기 위한 무세포 수단으로서, 혈액 대체제(즉, 인공 산소운반체)가 제안되었다. 더우기, 혈액 대체제 중에는 동종응집성 항원(iso-agglutinating antigen)이 없으므로 혈액형 판별 및 스크리닝을 요하지 않고 제공자의 혈액과 수혈자 간의 미스매치로 인한 잠재적인 부작용을 피할 수 있다는 점에서, 혈액 대체제는 동종이형의 적혈구 수혈보다 더 유리할 수 있다. 크로스 매칭(cross-matching)을 요하지 않으므로, 혈액 대체제의 수혈은 외상 또는 출혈의 결정적인 초기에 사실상 즉각적으로 이용 가능하다. 혈액 대체제는 또한 장기간 보관되어 그 활성을 유지할 수 있다(예를 들면, Spahn et al. (2005) Curr Pharm Des. 11(31):4099 및 Greenburg et al. (2004) Crit Care 8 Suppl 2: S61 참조).
헴계 산소운반체는 천연 또는 변성 단백질(예를 들면, 글로빈 또는 알부민) 또는 다른 분자에 결합된 헴을 함유하며 조직에 산소를 전달할 수 있는 무세포 혈액 대체제이다. 헴계 산소운반체는(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체), 예를 들면 빈혈, 혈액 손실(예를 들면, 급성 출혈에 의한 것이나, 또는 외과 수술 중의 것), 또는 쇼크(예를 들면, 저혈량성 쇼크(volume deficiency shock), 과민성 쇼크, 패혈 쇼크, 또는 알러지성 쇼크)로부터 기인하는 저산소증의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다. 헴계 산소운반체는 본질적으로 환자에게 보존혈(banked blood)을 투여하는 어떤 목적을 위해서도 주입될 수 있다. 예를 들면, 인공 산소운반체: 그 최선단(Artificial oxygen carrier: Its Front Line)(Koichi Kobayashi et al. eds., 2005 참조. 이에 더하여, 헴계 산소운반체는 심근 기능을 개선하고 급성 관상 허혈 및 재관류 후의 심근경색 크기를 감소시키기 위해 대상자에게 투여될 수 있다(George et al. (2006) Am. J. Physiol. Heart Ore. Physiol. 291(3):H1126-37 및 Caswell et al. (2005) Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 288:H1796-1801 참조). 상술한 이점에도 불구하고, 헴계 산소운반체의 투여는 곧잘 수용자내의 혈관수축을 유발한다. 헤모글로빈계 산소운반체를 사용한 임상시험에 있어서의 심장 발작과 뇌졸중에 기인한 초과 치사율은 이때문일 것이다. 헴계 산소운반체에 기인한 혈관수축은 심장 혈관연축, 뇌 혈관연축, 폐 혈관연축, 신장 혈관연축, 및 위장관의 그것들을 포함하여 신체의 모든 다른 혈관 및 평활근육의 연축의 원인이 될 수 있다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 포유동물에 대한 헴계 산소운반체의 투여 전의 산화질소의 흡입이, 투여된 제1철(ferrous) 헴 함유(활성) 화합물의 제2철(ferric) 헴 함유(불활성) 화합물로의 유의한 전환 없이 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시킬 수 있다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 또한 본 발명은, 적어도 부분적으로, 헴계 산소운반체의 투여 이후의 저농도의 산화질소의 계속된 흡입이, 투여된 활성 제1철 헴의 불활성 제2철 헴으로의 유의한 전환을 일으키는 일 없이, 포유동물내의 폐 및 전신 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시킬 수 있다는 놀라운 발견을 기초로 한다.
(i) 산화질소를 방출하는 화합물(예를 들면, 아질산염) 또는 기체 산화질소를 함유하는 치료 가스를 포유동물에게 투여하는 단계; 및 (ii) 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물을, 상기 산화질소를 방출하는 화합물 또는 상기 치료 가스의 투여의 도중 또는 투여 후에, 상기 포유동물에게 투여하는 단계에 의하고, 상기 산화질소를 방출하는 화합물 또는 상기 기체 산화질소가, 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여에 따른 상기 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시키기에 유효한 양으로 투여되는, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 운반체)의 투여(1회 또는 반복)에 따른 포유동물내의 혈관수축을 예방 또는 감소시키는 방법을 개시한다.
또한 기체 산화질소의, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)를 함유하는 조성물의 투여에 따른 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시키기 위한 치료 가스의 제조에 대한 용도를 개시한다.
또한 산화질소 방출 화합물(예를 들면, 아질산염)의, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)를 함유하는 조성물의 투여에 따른 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시키기 위한 치료 조성물의 제조에 대한 용도를 개시한다.
상기 치료 가스는 예를 들면 흡입, 인공 폐, 또는 용해된 산화질소를 함유하는 수용액에 의해, 포유동물에게 투여될 수 있다.
상기 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는, 예를 들면, 적어도 20 ppm, 적어도 40 ppm, 적어도 50 ppm, 적어도 80 ppm, 적어도 100 ppm, 적어도 200 ppm, 적어도 300 ppm, 또는 적어도 500 ppm일 수 있다. 어떤 태양에서는, 상기 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는 50 ppm∼500 ppm의 범위(예를 들면, 60 ppm∼200 ppm, 80 ppm∼200 ppm, 또는 80 ppm∼500 ppm)이다. 상기 치료 가스는 담배 연기의 부재 하에 흡입될 수 있다.
상기 치료 가스는 다양한 시간(예를 들면, 적어도 1분, 적어도 2분, 적어도 3분, 적어도 4분, 적어도 5분, 적어도 6분, 적어도 7분, 적어도 8분, 적어도 9분, 또는 적어도 10분)에 걸쳐 계속해서 상기 포유동물에 의해 흡입될 수 있다. 어떤 태양에서는, 상기 치료 가스는 약 200 ppm의 기체 산화질소 농도로 약 7분에 걸쳐 계속해서 상기 포유동물에 의해 흡입될 수 있다(예를 들면, 외상 희생자와 같이 산소운반체의 긴급한 주입을 요하는 대상자에게 헤모글로빈계 산소운반체가 투여되도록 짧은 흡입 기간이 요구될 때). 다른 태양에서는, 상기 치료 가스는 적어도 약 2분간, 적어도 약 5분간, 적어도 약 15분간, 적어도 약 30분간, 적어도 약 45분간, 또는 적어도 약 1시간(예를 들면, 2∼60분, 2∼30분, 2∼15분, 5∼90분, 5∼60분, 5∼30분, 또는 5∼15분)에 걸쳐 계속해서 상기 포유동물에 의해 흡입될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법의 어떤 태양에서는, 상기 산화질소를 방출하는 화합물 또는 상기 치료 가스의 투여가 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 전에 종결된다. 그러한 경우에는, 상기 조성물이 투여된 이후로서 상기 투여된 혈관작용성 산소운반체가 여전히 체내를 순환하고 있는 동안에는 산화질소를 방출하는 화합물 또는 치료 가스가 포유동물에게 투여되지 않는다. 헤모글로빈계 산소운반체의 경우에는, 헤모글로빈계 산소운반체가 포유동물의 체내를 순환하는 시간 동안 산화질소를 방출하는 화합물 또는 기체 산화질소의 투여를 피함으로써, 투여된 헤모글로빈이 메트헤모글로빈(산소 수송에 있어서 불활성임)으로 전환되는 정도를 최소화할 수 있다. 예를 들면, 산화질소를 방출하는 화합물 또는 치료 가스의 투여는 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물을 투여하기 적어도 1분(또는 어떤 경우에는 적어도 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 또는 180분) 전에 종결된다. 이러한 어떤 태양에서는, 산화질소를 방출하는 화합물 또는 치료 가스의 투여는 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물을 투여하기 1분 이하(또는 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 또는 180분 이하) 전에 종결된다(예를 들면, 직전에).
어떤 태양에서는, 예를 들어 포유동물이 심각한 외상을 겪어왔고 기체 산화질소로 높은 정도의 전치료를 할 시간이 허락되지 않는 것과 같은 긴급한 경우에, 그 포유동물은 헤모글로빈계 산소운반체의 투여 후에 일정 시간(예를 들면, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 15분) 동안 산화질소를 함유하는 치료 가스(헤모글로빈계 산소운반체의 투여 전에 그 흡입이 개시된)의 흡입을 계속할 수 있다. 그러한 경우에는, 그 환자의 혈액내에 존재하는 인공 산소운반체가 그보다 덜 기능적인 유도체로 전환되는 정도를 최소화하는(예를 들면 헤모글로빈을 함유하는 인공 산소운반체의 경우에는, 불활성 분자인 메트헤모글로빈으로 전환(예를 들면, 혈장 헤모글로빈의 약 15% 미만, 약 10% 미만, 또는 약 5% 미만이 메트헤모글로빈으로 전환되는)) 상대적으로 단시간 후에 고수준의 치료 가스(예를 들면, 40 ppm 이상)의 흡입이 종결된다. 이에 대안적으로, 또는 부가적으로, 상기 흡입되는 가스는 혈장 헤모글로빈의 혈장 메트헤모글로빈으로의 전환을 감소시키기 위해 저농도의 산화질소(예를 들면, 10 ppm 이하)를 함유할 수 있으며, 그렇게 함으로써 산화질소 흡입의 연장 및 필요에 따라서는 여러번의 주입(multiple transfusions)이 가능하게 된다. 헤모글로빈계 산소운반체의 투여 후에, 순환하는 혈장 헤모글로빈이 대규모로 메트헤모글로빈으로 전환되는 일 없이 장시간 동안 저농도로 산화질소가 흡입될 수 있음을 보여주는 실시예를 본 명세서에 기재한다.
본 명세서에 기재된 방법의 어떤 태양에서는, 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도가 투여의 과정 중에 감소된다. 일 예에서는, 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는 투여의 전체 또는 일부동안 일정한 속도로 감소된다. 다른 예에서는, 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도가 1 또는 그 이상의 단계로 감소된다.
또한 (i) 기체 산화질소를 포함하는 제1 치료 가스를 포유동물에게 투여하는 단계; (ii) 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물을, 상기 제1 치료 가스의 투여 도중 또는 투여 후에, 상기 포유동물에게 투여하는 단계; 및 (iii) 기체 산화질소를 함유하는 제2 치료 가스를, 상기 제1 치료 가스의 투여 후에, 상기 포유동물에게 투여하는 단계로서, 여기서 상기 제2 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도가 상기 제1 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도보다 낮고, 상기 제2 치료 가스의 투여가 (a) 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 후에 개시되거나, 또는 (b) 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 전 또는 투여 도중에 개시되어 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 후에 계속되는, 단계에 의하고, 상기 제1 및 제2 치료 가스는 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여에 따른 상기 포유동물내의 전신 및 폐의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시키기에 유효한 양으로 투여되는, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 운반체)의 투여(1회 또는 반복)에 따른 포유동물내의 전신 및 폐의 혈관수축을 예방 또는 감소시키는 방법을 개시한다.
또한, (i) 산소운반체(혈관작용성 산소운반체, 또는 비혈관작용성 헴계 산소운반체 등의 비혈관작용성 산소운반체)를 함유하는 조성물을 허혈-재관류 손상이 있는 포유동물에게 투여하는 단계; 및 (ii) 기체 산화질소를 함유하는 치료 가스를 상기 포유동물에게 투여하는 단계로서, 상기 치료 가스의 투여가 (i) 상기 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 전, 투여 도중, 또는 투여 후에 개시되거나, 또는 (ii) 상기 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 전 또는 투여 도중에 개시되어 상기 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 후에 계속되는, 단계에 의하는, 포유동물내의 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury)을 치료하는 방법을 개시한다. 이 방법에 따른 치료 가스의 투여시기 및 투여량은 제2 치료 가스의 투여에 대해 본 명세서에 기재한 방법을 따라도 좋다.
또한 기체 산화질소의, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)를 함유하는 조성물의 투여에 따른 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시키는 제1 및 제2 치료 가스의 제조에 대한 용도를 개시한다.
상기 제1 및 제2 치료 가스는 예를 들면 흡입, 인공 폐, 또는 용해된 산화질소를 함유하는 수용액에 의해 포유동물에게 투여될 수 있다.
상기 제1 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는, 예를 들면, 적어도 20 ppm, 적어도 40 ppm, 적어도 50 ppm, 적어도 80 ppm, 적어도 100 ppm, 적어도 200 ppm, 적어도 300 ppm, 또는 적어도 500 ppm일 수 있다. 어떤 태양에서는, 제1 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는 50 ppm∼500 ppm(예를 들면, 60 ppm∼200 ppm, 80 ppm∼200 ppm, 80 ppm∼500 ppm)일 수 있다. 상기 제1 치료 가스는 담배 연기의 부재 하에 흡입될 수 있다.
상기 제1 치료 가스는 다양한 시간(예를 들면, 적어도 1분, 적어도 2분, 적어도 3분, 적어도 4분, 적어도 5분, 적어도 6분, 적어도 7분, 적어도 8분, 적어도 9분, 또는 적어도 10분)에 걸쳐 계속해서 상기 포유동물에 의해 흡입될 수 있다. 어떤 태양에서는, 상기 제1 치료 가스는 약 200 ppm의 기체 산화질소 농도로 약 7분에 걸쳐 계속해서 상기 포유동물에 의해 흡입될 수 있다. 다른 태양에서는, 상기 제1 치료 가스는 적어도 약 2분간, 적어도 약 5분간, 적어도 약 15분간, 적어도 약 30분간, 적어도 약 45분간, 또는 적어도 약 1시간 동안(예를 들면, 2∼60분, 2∼30분, 2∼15분, 5∼90분, 5∼60분, 5∼30분, 또는 5∼15분) 상기 포유동물에 의해 흡입될 수 있다(또는 양압 마스크(positive pressure mask), 기관내 삽관, 또는 기관내 주사(경관)에 의해 포유동물에게 계속해서 또는 단속적으로(예를 들면, 흡입에 의해 유발된(triggered) 각 호흡의 개시시에 주사) 투여될 수 있다).
제2 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는, 예를 들면, 적어도 500 ppb, 적어도 1 ppm, 적어도 2 ppm, 적어도 5 ppm, 적어도 10 ppm, 또는 적어도 15 ppm일 수 있다. 제2 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는, 예를 들면, 40 ppm 미만, 30 ppm 미만, 25 ppm 미만, 또는 20 ppm 미만일 수 있다. 어떤 태양에서는, 제2 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도는 500 ppb∼40 ppm (예를 들면, 1 ppm∼40 ppm, 5 ppm∼40 ppm, 5 ppm∼20 ppm, 5 ppm∼15 ppm, 또는 5 ppm∼10 ppm)의 범위일 수 있다. 제2 치료 가스는 담배 연기의 부재 하에 흡입될 수 있다.
제2 치료 가스는 다양한 시간(예를 들면, 적어도 3분, 적어도 15분, 적어도 1시간, 적어도 2시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 24시간, 또는 적어도 1주 또는 한달)에 걸쳐 계속해서 상기 포유동물에 의해 흡입될 수 있다.
어떤 태양에서는, 제1 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도가 20 ppm∼500 ppm의 범위이고 제2 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도가 500 ppb∼40 ppm의 범위이다.
어떤 태양에서는, 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여의 전(적어도 3분전, 적어도 15분전, 또는 적어도 30분전)에 제1 치료 가스의 투여가 종결된다. 어떤 태양에서는, 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 후에 제1 치료 가스의 투여가 종결된다.
어떤 태양에서는, 상기 제2 치료 가스의 투여가 인공 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 전 또는 투여 도중에 개시되어 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 후에 계속된다. 어떤 태양에서는, 상기 제2 치료 가스의 투여가 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여 후에 개시된다.
상기 제1 치료 가스 및 상기 제2 치료 가스 둘다를 포유동물에게 전달하기 위해 단일의 가스 전달 장치를 사용할 수 있으며, 상기 투여되는 기체 산화 질소의 농도가 상기 제1 치료 가스의 투여 동안에 감소되고, 그 결과 상기 제1 치료 가스 중의 기체 산화질소의 농도보다 낮은 기체 산화질소 농도를 갖는 상기 제2 치료 가스로 된다. 상기 투여되는 기체 산화질소의 농도는 상기 제1 치료 가스의 투여를 개시한 이후 일정한 속도로 감소될 수 있으며, 그 결과 상기 제2 치료 가스로 된다. 대안적으로, 상기 투여되는 기체 산화질소의 농도는 상기 제1 치료 가스의 투여를 개시한 이후 단계적으로 감소될 수 있으며, 그 결과 상기 제2 치료 가스로 된다. 산화질소 함유 가스는 계속적으로 주어지거나 또는 각 호흡의 개시(예를 들면, 각각의 흡입 또는 흉부팽창에 의해 유발됨)시에 단속적으로 주입될 수 있다.
포유동물에게 1 이상의 치료 가스를 투여하는 것을 포함하는 본 명세서에 기재된 방법의 어느 태양에 있어서도, 그 방법은 포스포디에스테라제 억제제(본 명세서에 기재된 실데나필(sildenafil), 타달라필(tadalafil), 또는 바르데나필(vardenafil) 등의 포스포디에스테라제 억제제), 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제, 또는 포스포디에스테라제 억제제 및 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제를 포유동물에게 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 어떤 태양에서는, 상기 포스포디에스테라제 억제제, 상기 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제, 또는 상기 포스포디에스테라제 억제제 및 상기 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제가, 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여의 전 또는 후에 상기 포유동물에게 투여된다.
또한 (i) 포스포디에스테라제 억제제(예를 들면, 사이클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP)에 대해 선택적인 저해제) 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제를 포유동물에게 투여하는 단계; 및 (ii) (포스포디에스테라제 억제제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제의 부재시에) 혈관수축을 일으키는 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물을 상기 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 포스포디에스테라제 억제제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제가 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물의 투여에 따른 상기 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시키기에 유효한 양으로 투여되는, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의)의 투여에 따른 포유동물내의 혈관수축을 예방 또는 감소시키는 방법을 개시한다. 상기 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물은 필요에 따라 포스포디에스테라제 억제제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제의 투여 도중 또는 투여 후에 상기 포유동물에게 투여될 수 있다. 이 치료는 산화질소 치료(예를 들면 본 명세서에 기재한 바와 같은 산화질소 가스 또는 산화질소를 방출하는 화합물을 본 명세서에 기재한 바와 같은 양으로 사용하는 치료)의 존재 또는 부재 하에 행하여 질 수 있다.
또한 포스포디에스테라제 억제제 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제의, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)를 함유하는 조성물의 투여에 따른 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시키기 위한 치료 조성물의 제조에 대한 용도를 개시한다.
또한 (i) 포스포디에스테라제 억제제(예를 들면, cGMP 포스포디에스테라제에 대해 선택적인 저해제) 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제, 및 (ii) 인공 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 혈관작용성 인공 산소운반체)를 함유하는 의약 조성물을 개시한다.
본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료할 수 있는 포유동물은 인간(예를 들면, 여호와의 증인 또는 군인), 비인간 영장류, 또는 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 양, 염소, 래트, 마우스, 기니아픽, 토끼, 또는 햄스터 등의 다른 포유동물일 수 있다.
"혈관작용성 산소운반체"는 그것이 투여된 동물의 적어도 일부에서 (기체 산화질소의 부재 하에 투여되었을 때) 혈관수축을 유도할 수 있는, 세포계(예를 들면, 적혈구) 또는 무세포 산소운반체이다.
적혈구는 포유동물에게 수혈 전에 자가 또는 동종이형의 제공자로부터 얻을 수 있다. 어떤 태양에서는, 적혈구는 제공자에게서 적출 후 상기 포유동물에게 투여하기 전에 (적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 12시간 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 또는 28일간) 보관된다.
"인공 산소운반체"는 무세포 혈관작용성 산소운반체이다.
"헴계 산소운반체"는 (글로빈, 알부민, 또는 덱스트란 등의 헴 운반 분자와 결합한) 헴을 함유하는 무세포 인공 산소운반체이며 산소를 조직에 전달할 수 있다. 헴계 산소운반체는 헴-알부민계 산소운반체, 헴-덱스트란계 산소운반체, 및 헤모글로빈계 산소운반체를 포함한다.
"헤모글로빈계 산소운반체"는 천연 또는 변성 헤모글로빈을 함유하며 조직에 산소를 전달할 수 있는 무세포 인공 산소운반체이다. 헤모글로빈계 산소운반체는 천연 헤모글로빈(예를 들면, 천연 인간, 소, 또는 돼지 헤모글로빈) 또는 변성 헤모글로빈 (예를 들면, 폴리에틸렌글리콜에 의해 PEG화된 변성 인간, 소, 또는 돼지 헤모글로빈)을 함유할 수 있다. 헤모글로빈계 산소운반체는, 예를 들면, 가교 헤모글로빈(예를 들면, 가교 사량체 헤모글로빈), 가교 폴리헤모글로빈, 접합 헤모글로빈, 재조합 헤모글로빈, 또는 피막화된 헤모글로빈(encapsulated hemoglobin)을 함유할 수 있다. 헤모글로빈계 산소운반체는, 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 또는 골내 주입에 의해 포유동물에게 투여될 수 있다.
혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체)는 수혈이 전형적으로 행해지는 어떤 목적을 위해서도 본 명세서에 기재된 방법에 따라 포유동물에게 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료되는 포유동물은 빈혈일 수 있으며(예를 들면, 중증 급성 빈혈 또는 낫적혈구 빈혈), 혈액 손실을 겪어왔을 수 있으며(예를 들면, 외상, 또는 심장 또는 정형외과적 수술 등의 외과적 과정의 결과로), 및/또는 여호와의 증인이어서 인간 혈액의 수혈을 거부할 수 있다.
혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체)는, 혈장 산소 함량을 증가시키고 그에 의해 허혈 조직을 산소화하여 허혈 세포 손상을 막을 수 있도록(및 조직의 재관류 손상을 막을 수 있도록), 허혈 사례의 발생의 전, 발생 도중, 및/또는 발생 후에 포유동물에게 투여될 수도 있다. 예를 들면, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)를, 포유동물에게 투여하여(예를 들면 기체 산화질소의 흡입과 조합하여 및/또는 기체 산화질소의 흡입에 뒤따라) 예를 들면 외과적 혈관재형성(revascularization)(예를 들면 경피 관상동맥재개통술), 이식, 급성 심근경색증, 또는 혈관성형술(angioplasty)(예를 들면, 경피 관상동맥성형술)이 원인인 급성 허혈 및 그에 이은 재관류 및 프리 라디칼 방출에 대한 보호(예를 들면, 심근 보호)를 제공할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 따라 치료되는 포유동물은, 치료 전에, 허혈성 심질환이 있을 수 있으며, 급성 허혈 사례(예를 들면, 심근경색증, 뇌졸중, 또는 또는 신허혈)를 겪어왔을 수 있으며, 또는 기관(예를 들면 뇌, 심장, 신장, 간장, 또넌 위장관 기관)의 혈관연축을 나타낼 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 따른 기체 산화질소 또는 산화질소를 방출하는 화합물의 투여는, 혈관성형술이나 혈전용해가 행해질 때까지, 적혈구보다 훨씬 작은 산소운반체에 의해 허혈 조직(예를 들면 심장 또는 뇌)으로 운반되는 혈장 산소의 이용가능성을 (혈관확장을 통해) 증진할 수 있다.
또한 (i) 포유동물의 호흡기계로 가스를 보내는 루멘(lumen); (ii) 상기 루멘 내에 존재하는 가스 중의 산화질소의 농도를 측정하는 제1 계량기; (iii) 상기 루멘 내의 가스의 유속을 측정하는 제2 계량기; 및 (iv) 시간의 모든 주어진 순간에 있어 상기 루멘 내에서 측정된 산화질소의 농도와 상기 루멘 내에서 측정된 가스의 유속을 적분하여(integrate) 상기 포유동물의 호흡기계에 장치에 의해 전달된 산화질소의 총 누적량(순 호기 가스(net expired gas)보다 적음)을 결정하는 투여량계(dosimeter)를 구비하는, 가스 전달 장치를 개시한다. 어떤 태양에서, 상기 장치는 적어도 1 ppm(예를 들면, 약 20 ppm)의 산화 질소를 포함하는 가압된 가스를 포함하는 베셀(vessel)을 더 구비하고, 상기 베셀은, 상기 루멘 또는 상기 루멘과 상통하는 챔버(chamber)로 상기 가압된 가스를 제어 방출하는 기구(mechanism)를 갖는다. 다른 태양에서는, 상기 가압된 산화질소 함유 가스의 방출이 환자의 음의 흡기압(negative inspiratory pressure)에 의해 유발되고, 상기 가스의 방출이 호흡의 흡기 사이클에 한정되며, 그에 따라 호흡성 무효공간(respiratory dead space)에의 흡기(ispired gas)의 전달을 감소시켜 흡기에 대한 요구를 감소시켜, 한정되어 있을 수 있는 공급을 절약한다.
또한, (i) 적어도 1 ppm(예를 들면, 적어도 20 ppm)의 산화 질소를 포함하는 가압된 가스를 포함하는 제1 베셀; 및 (ii) 인공 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 혈관작용성 산소운반체)를 함유하는 조성물을 포함하는 제2 베셀을 구비하는 키트를 개시한다.
또한, (i) 기체 산화질소 전달 장치(예를 들면 본 명세서에 기재한 것과 같은); 및 (ii) 인공 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 혈관작용성 산소운반체)를 함유하는 조성물을 구비하는 키트를 개시한다. 어떤 태양에서, 상기 키트는 적어도 1 ppm(예를 들면, 적어도 20 ppm)의 산화 질소를 포함하는 가압된 가스를 포함하는 베셀을 더 포함할 수 있다. 또한 상기 키트는 필요에 따라 산화질소를 초기에는 제1 치료 가스에 의한 치료에 대해 본 명세서에 기재한 바와 같은 농도로(예를 들면, 20 ppm∼500 ppm의 범위로), 그리고 이어서 제2 치료 가스에 의한 치료에 대해 본 명세서에 기재한 바와 같은 농도로(예를 들면, 500 ppb∼40 ppm의 범위로) 전달할 수 있도록(예를 들면 스위치의 작동을 통해) 구성될 수 있다.
또한 (i) 포스포디에스테라제 억제제(예를 들면 cGMP 포스포디에스테라제에 선택적인 억제제) 또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제; 및 (ii) 인공 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 혈관작용성 산소운반체)를 포함하는 조성물을 구비하는 키트를 개시한다.
본 명세서에 기재된 특정 방법은 인공 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)의 투여에 따른 포유동물내의 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시킬 수 있게 한다. 놀랍게도, 헤모글로빈계 산소운반체의 투여 전에 산화질소를 흡입함으로써, (활성) 제1철-헴 함유 헤모글로빈이 (불활성) 제2철-헴 함유 메트헤모글로빈으로 전환하는 것을 실질적으로 최소화(산화질소의 장시간에 걸친 동시 흡입(concurrent inhalation) 및 헤모글로빈계 산소운반체의 투여에 수반하는 혈장 헤모글로빈의 메트헤모글로빈으로의 실질적 전환에 비교하여) 할 수 있음을 알았다. 나아가, 놀랍게도, 헤모글로빈계 산소운반체의 투여 이후의 저농도의 산화질소 흡입이 투여된 헤모글로빈의 불활성 메트헤모글로빈으로의 유의한 전환을 일으키지 않고 폐 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시킬 수 있음(그리고 1 이상의 추가적인 산소운반체 유닛의 주입에 의한 장래의 혈관수축을 예방할 것으로 기대됨)을 알았다.
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허출원, 특허, 및 다른 참고문헌은 그 전체가 참조문헌으로서 본 명세서에 편입된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식을 갖는 자에 의해 보통 이해되는 것과 같은 의미를 갖는다. 상충하는 경우에는, 본 명세서(정의를 포함)가 지배할 것이다. 적합한 방법 및 재료는 이하에 기재한 바와 같으나, 본 명세서에 기재된 방법 및 재료의 유사물 또는 등가물을 본 발명의 실시나 시험에 사용할 수 있다. 재료, 방법, 및 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지, 한정하기 위한 것이 아니다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 명백하다.
도 1은 마우스 사량체 헤모글로빈 용액(murine tetrameric hemoglobin solution)의 정맥내 주사 전후의, 각성(awake) 야생형 마우스와 NOS3-/- 마우스에서의 수축기 꼬리 혈압을 나타내는 그래프.
도 2는 전혈 또는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전후의, 각성 야생형 마우스에서의 수축기 꼬리 혈압을 나타내는 그래프.
도 3은 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전과 주사 이후에 계속해서 80 ppm의 산화질소를 호흡하는, 각성 야생형 마우스에서의 수축기 꼬리 혈압을 나타내는 그래프.
도 4는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전과 주사 이후에 계속해서 공기, 80 ppm의 공기중 산화질소, 또는 8 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 야생형 마우스에서의 혈장 메트헤모글로빈 농도를 나타내는 그래프.
도 5는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전에 1시간 동안 계속해서 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 야생형 마우스에서의 수축기 꼬리 혈압을 나타내는 그래프.
도 6은 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전에 15분간 계속해서 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 야생형 마우스에서의 수축기 꼬리 혈압을 나타내는 그래프.
도 7은 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전에 7분간 계속해서 200 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 야생형 마우스에서의 수축기 꼬리 혈압을 나타내는 그래프.
도 8은 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전에 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 야생형 마우스에서의 전혈 및 혈장 메트헤모글로빈 농도를 나타내는 그래프.
도 9는 산화질소 투여량계를 구비한 가스 전달 장치의 개략도.
도 10a는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전에 아질산소듐의 정맥내 주입을 받은, 각성 야생형 마우스에서의 수축기 꼬리 혈압을 나타내는 그래프.
도 10b는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 전에 아질산소듐의 정맥내 주입을 받은, 각성 야생형 마우스에서의 메트헤모글로빈 농도를 나타내는 그래프.
도 11은 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 2일간 헤파린 중에 보관한 섭씨 37도의 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양(lamb)에서의 평균 전신 동맥압(MAP)을 나타내는 그래프.
도 12는 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양에서의 전신 혈관 저항(SVR)을 나타내는 그래프.
도 13은 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양에서의 평균 폐 동맥압(PAP)을 나타내는 그래프.
도 14는 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양에서의 폐 혈관 저항(PVR)을 나타내는 그래프.
도 15는 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 새끼양에서의 혈장 메트헤모글로빈 농도를 나타내는 그래프.
도 16은 HBOC-201의 주입전 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소 및 주입 이후 2시간 동안 5 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 2일간 헤파린 중에 보관한 섭씨 37도의 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양에서의 평균 전신 동맥압(MAP)을 나타내는 그래프.
도 17은 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소 및 주입 이후 2시간 동안 5 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양에서의 전신 혈관 저항(SVR)을 나타내는 그래프.
도 18은 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소 및 주입 이후 2시간 동안 5 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양에서의 평균 폐 동맥압(PAP)을 나타내는 그래프.
도 19는 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소 및 주입 이후 2시간 동안 5 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하거나, 또는 자가 혈액을 주입받은, 각성 새끼양에서의 폐 혈관 저항(PVR)을 나타내는 그래프.
도 20은 HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 공기 또는 80 ppm의 공기중 산화질소 및 주입 이후 2시간 동안 계속해서 5 ppm의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 새끼양에서의 혈장 메트헤모글로빈 농도를 나타내는 그래프.
도 21은 HBOC-201의 주입 후에 15분간 계속해서 다양한 농도의 공기중 산화질소를 호흡하는, 각성 새끼양에서의 혈장 메트헤모글로빈 수준을 나타내는 그래프.
포유동물에 대한 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)의 투여에는, 종종 전신 및 폐 혈관수축이 뒤따른다. 본 발명은 그러한 산소운반체-유도 혈관수축을 예방 또는 감소시키는 조성물과 방법을 제공한다. 뒤따르는 실시예에 상세히 기재한 바와 같이, 포유동물에 대한 헴계 산소운반체의 투여전의 산화질소의 흡입은, 필요에 따라 헴계 산소운반체의 투여 이후의 저농도의 산화질소의 계속 흡입과 결합하여, 투여된 활성 제1철 헴의 불활성 제2철 헴으로의 유의한 전환을 일으킴 없이, 포유동물내의 혈관수축을 예방 또는 감소시킬 수 있다.
혈관작용성 산소운반체
본 명세서에 기재된 방법에 사용되는 혈관작용성 산소운반체로는 자가 또는 동종이형의 제공자로부터 유래하여 수용자에게 투여되는 적혈구를 들 수 있다. 적혈구의 단기 또는 장기 보관 결과 그 보관된 혈액 중의 산화질소(및/또는 산화질소 운반체) 수준이 감소되며, 그 결과 그 보관된 혈액을 수용자에게 투여함에 따라 혈관수축이 유도된다(Reynolds et al. (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. 104:17058-62; Bennett-Guerrero et al. (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. 104:17063-68). 적혈구는 본 명세서에 기재된 방법에 따라 제공자에게 수혈 전에 다양한 시간동안 보관될 수 있다(예를 들면, 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 12시간 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 14, 21, 또는 28일). 적혈구는 예를 들면 전혈 또는 농후적혈구(packed red blood cells)로서 투여될 수 있다.
본 명세서에 기재된 방법에 있어서 적혈구의 대안으로서 사용되는 혈관작용성 산소운반체는 헴계 산소 운반체 등의 인공 산소운반체일 수 있다. 헴계 산소운반체는 글로빈, 알부민, 또는 덱스트란 등의 헴 운반체 분자와 결합한 헴을 함유한다(글로빈과 결합한 헴을 함유하는 경우는 헤모글로빈계 산소운반체).
헤모글로빈계 산소운반체는 천연(무변성)의 헤모글로빈, 유전자공학에 의해 변성된 헤모글로빈, 및/또는 분자내 또는 분자간 가교, 중합, 또는 화학기(예를 들면, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 글리콜, 수퍼옥사이드 디스뮤타제(superoxide dismutase) 또는 다른 부가물)의 부가 등의 화학 반응에 의해 변성된 헤모글로빈을 함유할 수 있다.
헤모글로빈 사량체의 화학적 가교에는, 예를 들면, 헤모글로빈 분자를 결합하여 그들을 안정화시키는 2관능 물질(예를 들면, 디아스피린(diaspirin))에 의한 헤모글로빈 알파 서브유닛의 결합이 관계되어 있다. 대안적으로, 헤모글로빈 사량체 가교는 천연 헤모글로빈(구조 및 아미노산 서열 공지)의 유전자적 변성에 의해 달성할 수도 있다. 예를 들면, 1개의 아미노산을 부가하여 2개의 알파 서브유닛을 공유결합함으로써 헤모글로빈 사량체의 분리를 막을 수 있다. 조작된 헤모글로빈을 E. coli 발현을 위한 플라스미드에 삽입함으로써 대량의 헤모글로빈을 생산할 수 있다.
헤모글로빈계 산소운반체의 헤모글로빈 부분은 인간 또는 비인간 원천(예를 들면, 소, 돼지, 말 또는 환형동물 및 파충류 등의 비포유류 원천)에서 유래될 수 있다. 변성 헤모글로빈의 예로는 가교 폴리헤모글로빈, 가교 사량체 헤모글로빈, 접합 헤모글로빈, 재조합 헤모글로빈, 및 피막화된 헤모글로빈을 들 수 있다.
몇개의 헤모글로빈계 산소운반체는 상업적으로 입수가능하며, 예를 들면, Hemopure®(HBOC-201; 염용액으로 제조된 화학적 가교 소 헤모글로빈; Biopure, Cambridge, MA, 미합중국), PolyHeme®(화학적으로 중합된 형태의 인간 헤모글로빈의 용액; Northfield Laboratories Inc., Evanston, IL, 미합중국), Oxyglobin®(HBOC-301; 수의학 용도로 승인된 소 헤모글로빈 글루타머(bovine hemoglobin glutamer); Biopure, Cambridge, MA, 미합중국), 및 Hemolink™ (헤모글로빈 라피머(hemoglobin raffimer); Hemosol Inc., Mississauga, Ontario, 캐나다)를 들 수 있다. 다른 것들이 Winslow (2003) J Intern Med. 253:508; Vandegriff et al. (2003) Transfusion 43:509; 및 Bjorkholm et al. (2005) Haematologica 90:505에 토의되어 있다. 헤모글로빈계가 아닌 인공 산소운반체는 Winslow (2003) J Intern Med. 253:508에 언급되어 있다. 주어진 산소운반체가 혈관작용성인지(즉, 혈관을 수축할 수 있는지)는, 그 산소운반체를 동물에 투여하고, 그 결과 나타나는 혈관수축을 적절한 테크닉에 의해 측정함으로써 결정할 수 있다. 보통(예를 들면, 결핍되지 않은)의 혈액량을 가진 동물에 있어서, 혈관수축은 혈압의 작용으로서 시사될 수 있다(예를 들면 Winslow (2003) pp.508-509 참조).
의약 조성물은 예를 들면 혈관작용성 산소운반체, 1 이상의 부형제, 및/또는 1 이상의 희석제를 혼합하여 제조할 수 있다. 다음은 포유동물에게 혈관작용성 산소운반체를 함유하는 조성물을 투여(예를 들면, 정맥내, 동맥내, 또는 골내 주입)할 수 있는 임상적 세팅의 예이다: 외상 또는 출혈 (예를 들면, 전혈의 급성 손실); 허혈(심장 발작, 뇌졸중, 및 뇌혈관 외상을 포함하는 허혈로 귀결하는 조건); 혈액희석(예를 들면 수술 후의 동종이형의 수혈보다는 자가 혈액의 사용이 가능하도록, 혈액을 수술전에 적출해 둠); 심폐 우회에 있어서 기폭액(priming solution)으로서 작용하게 함; 패혈성 쇼크; 및 빈혈(예를 들면, 만성 빈혈 또는 낫적혈구성 빈혈). 허혈의 치료에 있어서, 기체 산화질소는 필요에 따라 허혈기 동안(예를 들면 경피 관상동맥성형술 전에) 흡입될 수 있고 그 후에 혈관작용성 산소운반체가 주입될 수 있다. 헴계 산소운반체는 크기가 작아서 역행으로(retrograde) 부분적으로 막힌 혈관을 통해 주입이 가능하여, 산소를 허혈 영역으로 운반하여 손상을 최소화할 수 있다. 헴계 산소운반체는 비인간의 치료(예를 들면 부상이나 빈혈에 인한 혈액 손실을 겪는 가축이나 야생동물의 응급 치료)에도 사용 가능하다.
헴계 산소운반체의 제조 및 사용은 예를 들면 Spahn et al. (2005) Curr Pharm Des. 11(31):4099, Greenburg et al. (2004) 응급 의학(Crit Care). 8 Suppl 2:S61, 및 인공 산소운반체: 그 최선단(Artificial oxygen carrier: Its Front Line) (Koichi Kobayashi et al. eds., 2005)에 상세히 검토되어 있다.
기체 산화질소의 투여
혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)의 투여 결과, 수용자내의 전신 및 폐 혈관수축이 유도될 수 있다. 본 명세서에 기재하는 바와 같이, 혈관작용성 산소운반체 투여의 전 및 필요에 따라 투여 이후의 기체 산화질소의 흡입은 그것이 없다면 인공 산소운반체의 투여에 따라 일어날 혈관수축의 발생을 예방 또는 감소시킬 수 있다. 산화질소의 안전하고도 효과적인 투여 방법에 대해서는 예를 들면, Zapol, 미국특허 제5,570,683호; Zapol et al., 미국특허 제5,904,938호; Bach et al., 미국 공개특허 제20030039638호; Higenbottam, 미국특허 제5,839,433호; 및 Frostell et al. (1991) Circulation 83:2038에 기재되어 있다. 흡입을 위한 의약 등급의 산화질소는 상업적으로 입수가능하다(INOmax™, INO Therapeutics, Inc., Clinton, NJ, 미합중국).
대상자는 소정 농도 또는 소정 총량의 기체 산화질소를 혈관작용성 산소운반체의 투여의 전 및/또는 투여 이후에 흡입할 수 있다. 혈관작용성 산소운반체의 투여의 전에 흡입 투여하는 산화질소의 적절한 농도는, 환자의 연령과 상태, 흡입 기간의 길이, 치료받고 있는 질병이나 질환, 투여되는 혈관작용성 산소운반체의 양, 포스포디에스테라제 억제제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제와 같은 화합물이 함께 환자에게 투여되는지(그러한 경우에는 감소된 농도의 산화질소가 사용될 수 있다), 및/또는 치료하는 의사가 적절하다고 생각하는 다른 인자에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들면, 20 ppm∼80 ppm, 200 ppm∼500 ppm, 또는 그 이상일 수 있다. 혈관작용성 산소운반체의 투여 이후에 흡입 투여하는 산화질소의 적절한 농도도 상술한 인자들에 따라 달라질 수 있으며, 예를 들면, 2∼40 ppm 또는 5∼10 ppm일 수 있다. 바람직하게는, 최소 유효투여량을 흡입한다. 본 명세서에 기재된 방법에 따른 산화질소의 계속된, 장시간의 저농도 흡입(예를 들면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 시간 또는 일수)을 하면, 포유동물에게 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 자가 수혈 또는 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)를 장시간에 걸쳐 복수회 주입할 수 있다. 포유동물이 혈관작용성 산소운반체의 복수회 주입을 받는 기간 동안, 산화질소의 저투여량 흡입은 다양한 시간(적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 12시간 또는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일을 들 수 있겠으나 이에 한정되는 것은 아니다)동안 계속될 수 있다.
기체 산화질소는 보관된, 압축된 산화질소 가스 공급원으로부터 흡입에 의해 투여될 수 있다. 산화질소의 공급원은 100% 산화질소일 수도 있고, 또는 N2 또는 다른 불활성 가스(예를 들면, 헬륨)에 의해 희석된 것일 수도 있다. 산화질소는 O2 또는 질소의 보다 더 고급의 산화물에 의해 오염되지 않은 혼합물로서 제조되고 보관될 수 있는데, 그러한 질소의 보다 더 고급의 산화물(O2 와 산화질소의 반응에 의해 형성될 수 있음)은 폐 조직에 잠재적으로 유해하기 때문이다. 필요한 경우에는, 환자에게 투여하기 전에 산화질소의 순도를 화학발광분석(chemiluminescence analysis)에 의해 시험해도 좋다. 화학발광 NO-NOx 분석기는 상업적으로 입수가능하다(예를 들면, Model 14A, Thermo Environmental Instruments, Franklin, MA, 미합중국). NO-N2 혼합물은 예를 들면 폐활량계에 의해 검증한 눈금 로터미터(calibrated rotameter)를 통하여 O2, 또는 공기 등의 O2 함유 가스와 블렌딩될 수 있다. 호흡 혼합물 중의 산화질소의 최종 농도는 화학적 또는 화학분광적 기술에 의해 검증할 수 있다(예를 들면, Fontijin et al., Anal. Chem. 42:575 (1970) 참조). 대안으로, NO 및 NO2 농도는 전자화학분석기에 의해 모니터링될 수 있다. NO2 등의 어떤 불순물이 있다면 NaOH 용액, 바랄라임(baralyme), 또는 소다라임(sodalime)에 노출시켜 제거할 수 있다. 부가적인 콘트롤로서, 최종 가스 혼합물의 FiO2를 평가할 수 있다. 필요하다면, 인공호흡기(ventilator)에는, 유의한 양의 NO가 인접 환경으로 달아나지 않도록 보장하기 위해, 그것의 흡기 배출구에 가스 스캐빈저를 부가해도 좋다.
병원 또는 응급 현장 상황에서, 산화질소 가스의 투여는, 예를 들면 N2 중에 압축된 산화질소의 탱크와, 산소 또는 산소/N2 혼합물의 제2 탱크를, 2개의 공급원으로부터의 가스를 혼합하게 설계된 흡입기에 부착함으로써 달성할 수 있다. 각 공급원으로부터의 가스의 흐름을 예를 들면 도 9에 도시한 바와 같은 장치에 의해 제어함으로써, 환자에 의해 흡입되는 산화질소의 농도를 최적 수준으로 유지할 수 있다. 산화질소 가스는 표준 저유량 블렌더(standard low-flow blender, 예를 들면, Bird Blender, Palm Springs, CA, 미합중국)를 사용하여 실내공기와 혼합할 수 있다. 산화질소는 전기 산화질소 생성기를 사용하여 N2 및 O2 (즉, 공기)로부터 생성될 수 있다. 그러한 생성기는 Zapol, 미국특허 제5,396,882호에 기재되어 있다. 현장에서는, 외상 또는 출혈에 따른 결정적인 초기에 있어서, (기체 산화질소 흡입의 도중 또는 흡입 후에) 헤모글로빈계 산소운반체 등의 혈관작용성 산소운반체의 주입이 가능하도록, 휴대가능한 산화질소 전달 장치도 사용할 수 있다(예를 들면, 군대의 구급의료대원 또는 앰뷸런스 요원에 의해).
산화질소 전달용 가스 전달 장치(예를 들면, 현장 사용을 위한 휴대가능한 장치)는 대상자에게 투여되는 산화질소의 총량을 모니터링할 수 있도록 산화질소 투여량계를 구비할 수 있다. 상기 투여량계를 사용함으로써, 대상자가 요구되는 양의 산화질소를 받아, 산화질소의 투여를 차츰 줄이거나 종결하고 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)의 투여를 개시할 수 있게 되는 때를 결정할 수 있다. 총 누적 흡입 투여량을 모니터링함으로써, 환자에의 혈관작용성 산소운반체 투여의 지연을 최소화할 수 있다. 이는 대상자가 외상 또는 출혈을 겪어 가능한 한 빨리 혈관작용성 산소운반체의 투여를 요하는 것 같은 특정 상황(예를 들면, 전장의 군인)에서는 중요할 수 있다.
투여량계는 치료 가스 중의 산화질소의 농도(산화질소 농도계에 의해 측정)와 가스 유속(가스 유량계에 의해 측정) 또는 흡입 회수(回數)를 적분하여, 대상자에게 투여된 산화질소의 총량을 결정할 수 있다(도 9). 그러한 투여량계를 구비하는 전달 장치는, 대상자에 대하여 미리 정해진 양의 산화질소가 투여 및 흡수되게 하는 사전 투여(pre-dosing)에 사용할 수 있다. 후술하는 실시예에 상세히 기재한 바와 같이, 200 ppm 산화질소의 7분간 호흡은, 그 이후에 사량체 헤모글로빈 용액이 투여된 마우스내의 혈관수축을 예방하기에 충분하다. 이를 곧바로 인간에게 스케일 업(scale up)할 수 있다면, 70 kg 인간내의 혈관수축을 예방하기에 충분한 산화질소의 흡입 몰수의 일례는 다음과 같이 계산할 수 있다(200 ppm 산화질소의 7분간 호흡에 기초함): (i) (7분) x (10 호흡/분) = 70 호흡; (ii) 인간에 있어서 호흡은 약 1리터이므로, 70호흡은 200 ppm 산화질소의 70리터로 된다; (iii) 각 호흡에서, 약 절반이 흡수되고 절반이 무효공간으로 내뱉어진다; (iv) 200 ppm 산화질소의 35리터는, 70 kg 성인에 대하여 산화질소 0.312 밀리몰의 흡수라는 결과로 된다.
도 9에 나타낸 바와 같은 산화질소 투여량계를 구비한 장치는 단지 예에 불과하며, 그 기능의 손실 없이 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 예를 들면, 산화질소 실린더 대신에 NO/N2 실린더 또는 NO/헬륨 실린더일 수 있다. 200∼300 ppm 산화질소의 20∼500 호흡이면 현장에서 특정 대상자를 치료하기에 충분한 투여량을 제공할 수 있을 것이므로, 산화질소를 함유하는 실린더는 꽤 작을 수 있으며, 그 실린더내의 산화질소의 농도가 상대적으로 높은 경우(예를 들면, N2와 같은 희석제 중의 5,000∼50,000 ppm 산화질소)에는 특히 그러하다. 이에 더하여, 고농도의 산화질소가 단시간내에 사용되는 경우는, 보충적인 O2가 요구되지 않을 수 있으며 실제로 바람직하게는 생략된다(따라서 O2 실린더는 임의적이다). 예를 들면, 메트헤모글로빈 생성(헤모글로빈계 산소운반체가 투여되는 경우)을 피하기 위해, 로딩(loading)의 조기에는 고용량을 공급하고 나중에는 저용량을 공급하는 방식으로 투여되는 산화질소의 양을 변경하기 위해, 가스 유량계를 사용할 수 있다. 대상자에게 투여되는 산화질소의 양을 시간에 따라 감소시키는 것은 다양한 방식으로 할 수 있다. 예를 들면, 대상자에게 투여되는 산화질소의 양은 흡입되는 산화질소의 농도에 있어서 1 또는 그 이상의 단계로 감소될 수 있고(예를 들면, 흡입되는 산화질소의 농도를 하나의 단계로 80 ppm으로부터 5 ppm으로 감소시킴) 또는 흡입되는 산화질소의 농도에 있어서 연속적으로 감소될 수 있다(예를 들면, 흡입되는 산화질소의 농도를 장시간 동안 일정한 속도로 80 ppm으로부터 5 ppm으로 감소시킴). 산화질소 농도의 그러한 감소는 산화질소 전달 장치의 조작자에 의해 수동으로, 또는 감소를 제어하도록 프로그래밍된 기계에 의해 자동으로 실행할 수 있다.
투여되는 산화질소의 양을 측정하는(그리고 필요에 따라 제어하는) 투여량계를 구비함에 더하여, 흡입 장치는 또한 대상자에 의해 내쉬어지는 산화질소의 양을 측정하도록 구성될 수 있으며, 그 결과 흡수되는 산화질소의 실제 양을 측정할 수 있게 된다. 투여되는 산화질소의 양(투여량계에 의해 측정됨)으로부터 대상자에 의해 내쉬어지는 산화질소의 양을 뺌으로써, 실제 흡수된 양의 측정치를 얻을 수 있다. 상술한 바와 같이, 이 측정치를, 산화질소 흡입의 개시 이후 요구되는 누적 투여량이 투여됨으로써 대상자에게 혈관작용성 산소운반체의 투여를 진행할 수 있게 되는 가능한 한 가장 빠른 시간을 결정하는데에 사용할 수 있다. 내쉰 공기 중의 산화질소의 양을 측정하는 방법 및 장치는 예를 들면 Steerenberg et al. (2004) Methods MoI Biol. 279:45, Grasemann et al. (2004) Pediatr Pulmonol. 38(5):379, and Spahn et al. (2006) Ann Allergy Asthma Immunol. 96(4):541에 개시되어 있다.
기체 산화질소는 필요에 따라, 코 프롱(nasal prong), 안면 마스크, 텐트, 기관내 카테터(intra-tracheal catheter) 또는 기관내 관(endotracheal tube)을 통해, 예를 들면, 수분, 수시간, 수일과 같은 장기간 동안 흡입될 수 있다. 대안으로, 투여는 장기간 동안 단속적으로 행하여질 수 있다(예를 들면, 산화질소를 각 흡기(inspiration)의 초기 부분에서만 주입하거나(흡기의 음압파형(negative pressure waveform)) 후의 유발에 의해 감지), 또는 2회 걸러 3번째의 흡기에만, 또는 수시간 동안 매시간당 10분간만 공여됨). 기체 산화질소의 투여는 자발적으로 또는 역학적 인공호흡(ventilation)에 의해 행해질 수 있다.
O2 전달 및 CO2 제거를 위해 디자인된 인공 폐(혈액 중의 가스 교환을 위한 카테터 장치)를 산화질소 전달에 사용할 수 있다. 상기 카테터는, 삽입되었을 때, 대정맥 중의 하나에 존재하여, 주어진 농도의 산화질소를 전신 전달하거나 또는 국소 부위로 전달할 수 있다. 그 전달은 특정 부위에의 단시간 동안의 고농도 산화질소의 국소 전달(고농도는 혈류중에서 신속하게 희석될 것이다) 또는 보다 저농도의 산화질소에 대한 상대적으로 긴시간 동안의 전신적 노출일 수 있다(예를 들면, Hattler et al. (1994) 인공 기관(Artif. organs) 18(11):806; 및 Golob et al. (2001) ASAIO J. 47(5):432 참조). 산화질소는 O2 및/또는 N2 등의 불활성 가스와 혼합될 수 있다(산화질소의 산화를 최소화하기 위해, 전달 직전에).
환자의 전신이 산화질소에 노출될 수 있다. 환자는 산화질소로 충만한(그 환자를 해하지 않을 정도의 수준으로, 또는 곁에 있는 사람들이 노출될 위험이 없는, 수용가능한 위험을 일으키는 수준으로) 기밀 챔버 내부에 위치할 수 있다. 노출이 완결된 후, 그 챔버는 공기(예를 들면, 21% O2, 79% N2)로 씻어낼 수 있다.
환자에게의 전신적 전달, 예를 들면, 체내에의 경구 전달 및/또는 정맥내, 동맥내, 복강내 및/또는 피하의 주사를 위해, 산화질소를 함유하는 수용액을 생성할 수 있다.
산화질소 투여(예를 들면, 흡입에 의한)는 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 직후에 종결될 수 있다. 헤모글로빈계 산소운반체의 투여 이후에 산화질소를 고수준으로 연장 투여하면 헤모글로빈이 불활성 메트헤모글로빈으로 유의하게 전환할 수 있고 이는 일반적으로 바람직하지 않지만, 헤모글로빈계 산소운반체의 투여 이후에 단시간(예를 들면, 30초, 1분, 5분, 10분, 또는 15분 이하) 동안 및/또는 저농도로 산화질소를 계속 투여하는 것은, 그 결과 투여된 헤모글로빈이 불활성 메트헤모글로빈으로 초과 전환되지 않는다면(예를 들면, 그 피크에서, 총 혈장 헤모글로빈 중의 5%, 10%, 또는 15% 미만이 메트헤모글로빈), 받아들일 수 있다. 만일 유의한 메트헤모글로빈 수준이 생성되면, 메틸렌 블루 또는 아스코르브산 등의 전자 공여체를 주입하여 그것을 옥시헤모글로빈으로 되돌릴 수 있다. 헴계 산소운반체의 투여 후에 산화질소의 투여를 계속한다면, 이 계속 투여의 수용가능한 지속 시간은, 추가의 산소운반체 주입의 필요성, 투여되는 산화질소의 농도(헴계 산소운반체 투여 후의 연장된 시간 동안이라면 통상 40 ppm 미만), 헴계 산소운반체 투여 전의 산화질소 투여의 지속 시간, 투여된 헴계 산소운반체의 양, 및/또는 혈장 및 혈관 주위의 간질 공간(perivascular interstitial space)에서의 헴계 산소운반체의 순환 수명(circulating lifespan)에 의존한다.
산화질소를 방출하는 화합물
기체 산화질소 투여의 대안으로서(또는 그에 부가하여), 산화질소를 방출하는 화합물을 본 명세서에 기재된 방법에 따라 대상자에게 투여할 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법에 유용한 산화질소를 방출하는 화합물로는 다음을 들 수 있다: 산화질소 부분이 자발적으로 그 화합물로부터 방출되거나 또는 폐에서 얻어지는 것 같은 생리적 조건하에서 그 화합물로부터 전이되는 것을 특징으로 하는, 니트로소 또는 니트로실 화합물(예를 들면, S-니트로소-N-아세틸페니실아민, S-니트로소-L-시스테인, 및 니트로소구아니딘); 산화질소가 전이금속 착체에서의 리간드이고, 생리적 조건하에 그 화합물로부터 용이하게 방출 또는 전이되는 화합물(예를 들면, 니트로프루사이드(nitroprusside), 산화질소-페레독신, 또는 산화질소-헴 착체); 및 호흡기 및/또는 혈관기계에 내인성인 효소에 의해 대사되어 산화질소 라디칼을 생성하는 질소 함유 화합물(예를 들면, 아르기닌, 질산 글리세릴(glyceryl trinitrate), 아질산이소아밀, 아질산소듐, 무기 아질산염, 아자이드, 및 하이드록실아민). 다른 산화질소를 방출하는 화합물로는 니트로글리세린 및 SIN-1을 들 수 있다.
산화질소를 방출하는 다른 화합물은 1-하이드록시-2-옥소-3-(N-메틸-3-아미노프로필)-3-메틸-l-트리아젠("NOC-7"; Zhang et al. (1996) Circulation 94:2235) 또는 N, N'-디메틸헥산디아민의 산화질소 부가물("DMHD/NO"; Kaul et al. (1997) J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 1997 2(3): 181) 등의 초단기작용성 산화질소 방출 화합물일 수 있다. 어떤 태양에서는, 초단기작용성 산화질소 방출 화합물은 반감기가 90분 미만이다(또는 60분 미만, 30분 미만, 20분 미만, 10분 미만, 5분 미만, 2분 미만 또는 1분 미만).
산화질소를 방출하는 화합물(예를 들면, 초단기작용성 산화질소 방출 화합물)이라고 알려져 있거나 믿어지고 있는 화합물은 본 명세서에 기재된 동물 모델을 사용하여 그 효과를 직접 시험할 수 있다. 대안으로, 그러한 화합물은, 우선 산화질소가 결합하여 그 생물학적 활성을 발휘하는 효소인 구아닐레이트 사이클라제를 자극할 수 있는 능력에 대해, Ishii et al. (1991) Am. J. Physiol. 261:H598-H603에 기재된 바와 같은 시험관내 분석에 의해 스크리닝될 수 있다.
투여된 산화질소 또는 산화질소를 방출하는 화합물의 효과의 평가
기체 산화질소(또는 산화질소를 방출하는 화합물)와 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)가 대상자에게 투여될 때, 투여의 효과를 모니터링하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 모니터링은 특정 개인에 있어서의 효과를 검증하는데에 이용할 수 있다. 그러한 모니터링은 주어진 개인에 있어서 산화질소(또는 산화질소를 방출하는 화합물) 및/또는 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체)의 투여의 투여량 수준, 지속 시간, 및 빈도를 조정하는데에 유용할 수 있다.
기체 산화질소(또는 산화질소를 방출하는 화합물)의 투여의, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반)에 의해 유도된 혈관수축에 대한 효과는, 표준 의학 분석법에 의해 평가할 수 있다. 예를 들면, 전신 혈압을 동맥 경로(arterial line) 또는 혈압 커프에 의해 모니터링할 수 있으며, 폐 동맥압은 플로우 디렉티드 폐 동맥 카테터, 심장 초음파, 또는 레인지 게이티드 도플러 테크닉(range-gated doppler techniques)에 의해 모니터링할 수 있다. 이에 더하여, 심장 허혈은 심전도에 의해 모니터링할 수 있다.
헤모글로빈계 산소운반체를 투여하는 태양에서는, 투여된 헤모글로빈의 메트헤모글로빈에의 전환 또는 제1철 헴의 제2철 헴(산소 수송에 있어 비활성)으로의 전환에 대한 산화질소(또는 산화질소를 방출하는 화합물)의 투여의 효과도 모니터링할 수 있다. 전혈 및 혈장의 헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 농도를 예를 들면 시아노메트헤모글로빈법에 의해 측정할 수 있다(예를 들면, Matsuoka (1977) Biol. Pharm. Bull. 20(11): 1208-11 참조). "혈장 헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 농도"란 혈액의 무세포 분획에서의 헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 농도를 말한다(및 투여되었다면, 헤모글로빈계 산소운반체에 존재하는 헤모글로빈을 포함한다).
다른 시약
산화질소 또는 산화질소를 방출하는 화합물과 연합하여 포스포디에스테라제 억제제를 투여하여 내인성 포스포디에스테라제에 의한 cGMP의 파괴를 억제할 수 있다(예를 들면, 미국특허 제5,570,683호 및 동 제5,823,180호 참조). 부가적으로, 또는 대안으로, 가용성 구아닐레이트 사이클라제를 산화질소에 민감하게 하는(증감하는) 화합물을 함께 투여할 수 있다(예를 들면, WO 2005/077005 및 WO 2006/037491 참조). 이들 화합물은, 예를 들면, 산화질소 흡입의 효과를 증진하기 위해 및/또는 흡입되는 산화질소의 양을 감소시키기 위해 사용될 수 있다(예를 들면, 포스포디에스테라제 억제제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제가 대상자에게 투여되는 특정 경우에서는, 산화질소를 감소된 농도(예를 들면, 1 또는 250 ppb∼40 ppm)로 함유하는 치료 가스가 흡입될 수 있다).
포스포디에스테라제 억제제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제를, 산화질소 또는 산화질소를 방출하는 화합물을 함께 투여하지 않고, 혈관작용성 산소운반체(예를 들면, 헤모글로빈계 산소운반체 등의 헴계 산소운반체)와 조합하여 대안적으로 투여할 수 있다.
포스포디에스테라제 억제제 및/또는 가용성 구아닐레이트 사이클라제 증감제는 경구, 경점막, 정맥내, 근육내, 피하, 또는 복강내 루트를 통해 임의의 적절한 방법으로 대상자에게 도입될 수 있다. 상기 화합물은 대상자에게 흡입될 수도 있다.
포스포디에스테라제 억제제의 예로는 Zaprinast®(M&B 22948; 2-o-프로폭시페닐-8-아자퓨린-6-온; Rhone-Poulenc Rorer, Dagenham Essex, UK); WIN 58237 (1-사이클로펜틸-3-메틸-6-(4-피리딜)피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-(5H)-온; Silver et al. (1994) J. Pharmacol. Exp. Ther. 271: 1143); SCH 48936 ((+)- 6a,7,8, 9,9a, 10,11,11a-옥타히드로-2,5-디메틸-3H-펜탈엔(6a,l,4,5)이미다조[2,l-b]퓨린-4(5H)-온; Chatterjee et al. (1994) Circulation 90:1627, abstract no. 3375); KT2-734 (2-페닐-8-에톡시사이클로헵트이미다졸; Satake et al. (1994) Eur. J. Pharmacol. 251 :1); E4021 (소듐 l-[6-클로로-4-(3,4-메틸렌디옥시벤질)-아미노퀴나졸린-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트 세스퀴하이드레이트; Saeki et al. (1995) J. Pharmacol. Exp. Ther. 272:825); 실데나필(Viagra®); 타달라필(Cialis®); 및 바르데나필(Levitra®)를 들 수 있다.
가용성 구아닐레이트 사이클라제를 증감하는 화합물의 예로는 다음을 들 수 있다: 3-(5'-하이드록시메틸-2'-퓨릴)-l-벤질인다졸("YC-I"; Russwurm (2002) J. Biol. Chem. 277:24883; Schmidt et al. (2001) MoI. Pharmacol. 59:220; 및 Friebe et al. (1998) MoI. Pharmacol. 54:962); 피라졸로피리딘 BAY 41-2272 등의 YC-I에 대체로 기초하는 화합물(Stasch et al. (2001) Nature 410:212), BAY 41-2272 유도체 ortho-(BAY 50-6038), meta-(BAY 51-9491) 및 para-PAL-(BAY 50-8364) (Becker et al. (2001) BMC Pharmacol. 1 :13), 및 BAY 41-8543 (Stasch et al. (2002) Brit. J. Pharmacol. 135:333); 2-[l-(2-플루오로벤질)-lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-모르폴리닐)-4,6-피리미딘-디아민; 2-[l-(2-플루오로벤질)-lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-(4-피리디닐)-4-피리미딘아민; 메틸-4,6-디아미노-2-[l-(2-플루오로벤질)-lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐-(메틸)카르바메이트; 메틸-4,6-디아미노-2-[l-(2-플루오로벤질)-lH-피라졸로[3,4-b]피리딘-3-일]-5-피리미디닐-카르바메이트; 및 4-[((4-카복시부틸)-2-[(4-페네틸벤질)옥시]페네틸}아미노)메틸]벤조산.
다음은 본 발명의 실시를 위한 예로서, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 식으로 해석되지 않는다.
[실시예]
실시예 1 : 사량체 헤모글로빈 용액의 주입에 따른, 혈압의 산화질소 의존성 상승
산화질소 합성효소 3 (NOS3)은 폐 혈관 내피 세포에서 발현되며, 혈관 평활근 cGMP 합성을 자극하여 혈관 긴장 저하(vasorelaxation)를 일으키는 산화질소를 합성함으로써 폐혈관 긴장도의 제어에 참여한다. NOS3 결핍 마우스 (NOS3-/-)는 통상의 산소 농도를 갖는 조건(normoxic condition) 하에서 전신 및 폐 고혈압을 나타낸다(Huang et al. (1995) Nature 377:239; 및 Steudel et al. (1997) Circ. Res. 81:34).
동물의 준비
8∼10주령 수컷 C57BL/6 야생형 마우스 및 수컷 NOS3 결핍 마우스(B6129P2-NOS3tml/Unc; NOS3-/-)로서, C57BL/6 백그라운드에 10세대간 역교배된 것을 연구하였다. 모든 마우스는 잭슨 래브러토리(Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME, 미합중국)에서 얻었으며 미합중국 매사추세츠 제네럴 호스피탈 애니멀 리소스 퍼실러티(Massachusetts General Hospital's animal resource facility)에서 유지되었다.
마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 제조
야생형 C57BL/6 마우스로부터 마우스 전혈을 수집하고 PBS와 1:2 비율로 희석하였다. 그 혈액을 3회 동결 및 해동하고 나서 4℃에서 1.5시간 동안 21,600 g로 원심분리하였다. 그 상징액을 수집하여 여과하였다(0.22 μM 날젠 필터(Nalgene filter), Rochester, NY, 미합중국). 그 용액을 4℃에서 밤새 0.9% 식염수에 대하여 투석하였다. 그리고나서 그 용액을 3,000 MWCO 센트리콘 원심분리 필터 장치(Fisher Scientific, Pittsburgh, PA, 미합중국)를 사용하여 농축하였다. 그 사량체 헤모글로빈 용액의 최종 농도는 4 g/dl였다.
헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 농도의 측정
전혈 및 혈장 중의 헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 농도를, 스펙트로포토미터-바이오메이트 3(Spectrophotometer-Biomate 3, Thermoelectron Corporation, Waltham, MA, 미합중국)에 의해, 540 nm 및 630 nm에서 OD를 측정하는 시아노메트헤모글로빈법에 의해 측정하였다.
사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사(꼬리 정맥)
마우스를 이 과정을 위한 구속물에 위치시켰다. 모든 마우스를 잠시 그리고 부드럽게 다루어 측부 꼬리 정맥에 사량체 헤모글로빈 용액을 주사하였다. 주사 전에, 정맥에의 접근이 가능하도록 그 꼬리를 적외선 열 램프하에 5분간 덥혔다. 주사 체적은 각 마우스에 대하여 0.012 ml/g 체중이었다. 주입은 1분 사이에 행하였다.
산화질소 전달
용량분석적으로 교정된 유량계(volumetrically calibrated flowmeter, Cole-Parmer, Vernon Hills, IL, 미합중국)를 사용하여, 산화질소 가스(질소 중 800 ppm; INO Therapeutics, Clinton, NJ, 미합중국)를 최종 농도 80 ppm으로 안면 마스크(INO Therapeutics, Clinton, NJ, 미합중국)를 통해 각성 마우스에게 주었다. 그 산화질소, 이산화질소 및 산소(21%) 수준을 계속해서 모니터링하였다(INOvent delivery system, Datex-Ohmeda, Madison, WI, 미합중국).
산화질소 흡입의 혈류역학적 효과( hemodynamic Effect )
마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 후의 수축기 꼬리 혈압에 대한 산화질소 호흡의 효과를 처음 한시간 동안은 10분 간격으로 그리고 실험의 나머지 동안은 20분 간격으로 모니터링하였다. 모든 마우스가 주입 전에 1시간 동안 80 ppm의 산화질소를 호흡한 산화질소 전치료 그룹에서 혈액 헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 수준을 15분 간격으로 측정하였다. 추가의 마우스에서는, 실험 전체에 걸쳐 8 ppm 또는 80 ppm의 산화질소를 호흡하는 한편, 사량체 헤모글로빈 용액을 정맥내 주입한 후, 10분 및 60분에 전혈 및 혈장의 헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 수준을 측정하였다.
각성 마우스에서의 꼬리- 커프 ( cuff ) 혈압의 측정
야생형 마우스 및 NOS3-/- 마우스에서 비침습적 꼬리-커프 머신(non-invasive tail-cuff machine, XBP 1000, Kent Scientific, Torrington, CT, 미합중국)에 의해 수축기 혈압을 측정하였다. 우선 마우스를 그 장치에 순응시키기 위해 1 내지 2회의 연습을 행하였다. 그 마우스를 단시간(개시전 1분 미만)에 구속물에 위치시키고, 그 구속물에 더 장시간 동안 두어 그 장치에 순응시켰다. 순응의 정도를 그 장치의 동요의 부재에 의해 판단하였다. 연습 몇일 후, 마우스를 상업적 마우스 구속 장치(Kent Scientific, Torrington, CT) 내에 구속하였다.
꼬리 수축기 혈압을 다음과 같이 측정하였다: (1) 주입(대조 그룹에는 식염수 또는 마우스 전혈이, 치료 그룹에는 사량체 헤모글로빈이 주어짐) 전의 베이스라인 혈압; (2) 식염수 또는 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 후의 혈압; (3) 공기 또는 공기 함유 산화질소를 호흡하는 한편 사량체 헤모글로빈을 주입한 후의 혈압; 및 (4) 15분 또는 1시간 동안의 80 ppm 산화질소에 의한 전치료의 전 및 후의 혈압.
통계 분석
모든 값을 평균±SEM으로 표현하였다. 데이타를 ANOVA를 사용하여 분석하였다. 마우스 사량체 헤모글로빈 주입 또는 산화질소 흡입 전후의 혈류역학적 파라미터의 차이를, 반복 측정에 대한 대응 있는 t-검정(paired t-test)에 의해 시험하였다. 0.05 미만의 P 값은 유의한 것으로 간주되었다(도면에서 '*'으로 표시됨).
결과
0.012 ml/g 체중의 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사의 전과 후에 각성 야생형 마우스와 NOS3-/- 마우스에서의 꼬리 수축기 혈압을 측정하였다. 측정은 헤모글로빈 용액을 주사하기 10분 전 및 10분 후에 행하였다. 사량체 헤모글로빈 주사의 결과 야생형 마우스에서는 수축기 혈압이 상당히 증가하였으나 NOS3-/- 마우스에서는 그렇지 않았다(도 1).
전혈 또는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사의 전 및 후에 야생형 마우스에서의 꼬리 수축기 동맥 혈압을 측정하였다. "전혈" 그룹에 대해서는, 0.012 ml/g 체중의 마우스 전혈을 정맥내 주사에 의해 투여하였다(n=7). "Hb 용액" 그룹에 대해서는, 0.012 ml/g 체중의 마우스 사량체 헤모글로빈 용액(농도 620 mM)을 정맥내 주사에 의해 투여하였다(n=4). 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입은 혈압의 유의한(significant) 상승을 유발한 반면, 마우스 전혈의 주사는 그렇지 않았다(도 2).
실시예 2: 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전 및 이후의 계속적인 산화질소 흡입은 수축기 혈압의 상승을 예방하며 혈장 헤모글로빈을 메트헤모글로빈으로 전환함
0.012 ml/g 체중의 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 후에 각성 야생형 마우스 (n=4)에서의 꼬리 수축기 혈압을 측정하였다. "흡입 NO" 그룹은 80 ppm의 공기 중 산화질소를 흡입하였고 "대조" 그룹은 공기를 흡입하였다. 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전 및 이후에 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡함으로써 수축기 혈압의 헤모글로빈-유도 상승이 예방되었다(도 3).
야생형 마우스에게, 공기(n=4), 80 ppm의 공기 중 산화질소(n=4), 또는 8 ppm의 공기 중 산화질소(n=7)를 호흡시키는 한편 0.012 ml/g 체중의 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 정맥내 주사한 후, 혈장 내 메트헤모글로빈 농도를 측정하였다. 80 ppm 산화질소를 호흡시키는 한편 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 투여한 결과, 유의한 양의 혈장 헤모글로빈이 불활성 메트헤모글로빈으로 전환되었다(도 4). 측정은 주사 후 10분 및 60분에 행하였다.
실시예 3: 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전의 계속적인 산화질소 흡입은 수축기 혈압의 상승을 예방하며 혈장 헤모글로빈을 메트헤모글로빈으로 전환하지 않음
0.012 ml/g 체중의 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사의 전 및 후에 야생형 마우스에서의 꼬리 수축기 혈압을 측정하였다. "대조" 마우스는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 투여받았으나 산화질소를 호흡하지 않았다. "흡입 NO 전치료" 마우스는 정맥내 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 투여받기 전 1시간 동안 80 ppm의 공기 중 산화질소를 흡입하였다(n=7). 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡함으로써(그리고 그 주입시에 산화질소 흡입을 종결함) 수축기 혈압에 있어서의 헤모글로빈-유도 상승이 예방되었다(도 5).
0.012 ml/g 체중의 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사의 전 및 후에 야생형 마우스에서의 꼬리 수축기 혈압을 측정하였다. "대조" 마우스는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 투여받았으나 산화질소는 흡입하지 않았다.
"NO 전치료" 마우스는 정맥내 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 투여 받기 전에 15분간 80 ppm의 공기 중 산화질소를 흡입하였다(n=4). 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전에 15분간 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡함으로써(그리고 그 주입시에 산화질소 흡입을 종결함) 수축기 혈압에 있어서의 헤모글로빈-유도 상승이 예방되었다(도 6).
0.012 ml/g 체중의 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사의 전 및 후에 야생형 마우스에서의 꼬리 수축기 혈압을 측정하였다. "대조" 마우스는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 투여받았으나 산화질소는 흡입하지 않았다(n=6). "NO 전치료" 마우스는 정맥내 마우스 사량체 헤모글로빈 용액을 투여 받기 전에 7분간 200 ppm의 공기 중 산화질소를 흡입하였다(n=8). 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전에 7분간 계속해서 200 ppm 산화질소를 호흡함으로써(그리고 그 주입시에 산화질소 흡입을 종결함) 수축기 혈압에 있어서의 헤모글로빈-유도 상승이 예방되었다(도 7).
80 ppm 산화질소를 1시간 동안 호흡하기 전 및 후에(그리고 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전 및 후에) 야생형 마우스에서의 전혈 및 혈장 메트헤모글로빈 농도를 측정하였다. 시료는 (i) 산화질소 호흡 및 헤모글로빈 투여 전, (ii) 산화질소 호흡 후이면서 헤모글로빈 투여 전, 및 (iii) 산화질소 호흡 및 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 정맥내 주사 후에 취하였다(시료는 15분 간격으로 취하였다). 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡한 결과(그리고 그 주입시에 산화질소 흡입을 종결함) 혈장 헤모글로빈의 약 5% 미만이 메트헤모글로빈으로 전환되었다(도 8).
실시예 4: 마취 마우스에서의 침습적 혈류역학 측정
사량체 헤모글로빈의 주입이 각성 야생형 마우스에서 전신 고혈압을 일으키는 메커니즘을 탐구하기 위해, 마우스 사량체 헤모글로빈 또는 대조로서 마우스 전혈의 주입의 전 및 3분 후에 마취 야생형 및 NOS3-/- 마우스에서 침습적 혈류역학 측정을 행하였다. 마우스에게 케타민(ketamine, 100 mg/kg) 및 자일라진(xylazine, 5 mg/kg)을 복막내 주사하여 마취하였다. 기관 삽관 후에 판큐로늄(pancuronium, 5 μg/g)을 가하여 근육을 이완시켰다. 120호흡/분의 호흡 속도, 일회 호흡량 10 μl/g, 흡기 O2 분율 1.0으로 체적 제어 인공호흡(volume controlled ventilation)이 제공되었다(Mini Vent 845, Harvard Apparatus, Holliston, MA, 미합중국). 식염수로 충전한 PE-IO 카테터 2개를 개별적으로 경정맥을 통해 삽입하였다; 하나는 중심정맥압(CVP)을 모니터링하기 위한 것이고 다른 하나는 전혈 또는 사량체 헤모글로빈 용액의 주입을 위한 것이다. 밀러 압력-용적 카테터(Millar pressure-volume catheter, 1.4F, 모델 SPR839, Millar Instruments Inc., Houston, TX, 미합중국)를 우측 경동맥을 통해 좌심실에 역방향으로 삽입하였다. 안정적인 혈류역학 측정치를 얻은 후, 전혈 (1.44 g Hb/kg) 또는 마우스 사량체 Hb 용액(0.48 g/kg)을 경정맥을 통해 3분간 100 ㎕/min의 속도로 주입하였다. PVAN 소프트웨어(Conductance Technologies Inc., San Antonio, TX, 미합중국)를 사용하여 좌심실의 압력-용적 루프 데이터를 분석하였다.
베이스라인에 있어서, 좌심실 확장기말 압력(LVEDP), 발생 LV(좌심실) 압력의 최대 변화율(dP/dtmax), 발생 LV 압력의 최소 변화율(dP/dtmin), 심박출량(CO), 동맥 탄성률(Ea), 등용성 이완의 시정수(τ), 및 중심정맥압(CVP)은 유전자형간에 비슷했다(표 1). LV 수축기말 압력(LVESP), Ea 및 전신 혈관 저항(SVR)은 베이스라인에서 야생형 마우스에서보다 NOS3-/-에 있어서 더 컸다(세가지 모두 p<0.05). 마우스 전혈의 주입의 경우 어느 유전자형에서도 심장박동수(HR), LVESP, LVEDP, CO, SVR, Ea, τ, 또는 CVP가 변하지 않았다. 그러나, 야생형 마우스에 있어서의 마우스 사량체 헤모글로빈의 정맥내 주입의 경우 dP/dtmax, dP/dtmin, 또는 CVP에 영향을 미치지 않으면서 LVESP, LVEDP, SVR, Ea, 및 τ가 증가하고 CO가 감소했다. 이와 대조적으로, 마우스 사량체 헤모글로빈의 NOS3-/- 마우스에의 주입의 경우 HR, LVESP, LVEDP, CO, dP/dtmax, dP/dtmin, SVR, Ea, τ, 또는 CVP가 변하지 않았다. 이러한 결과는 사량체 헤모글로빈의 주입이 전신 혈관수축의 원인이 되고, NOS3에 의존하는 메커니즘을 통해 심장 확장 기능을 손상시킴을 입증한다. 나아가, 야생형 마우스의 15분간 80 ppm 산화질소 흡입 전치료는 마우스 사량체 헤모글로빈 주입에 의해 유도되는 LVESP, LVEDP, SVR, Ea, 및 τ의 증가를 없앤다(표 1).
[표 1] 야생형 및 NOS3 녹아웃 마우스에 있어서의 심장 기능 및 전신 혈류역학 측정의 비교
Figure 112014055901661-pat00001
WT(야생형): WT 마우스에 있어서 공기를 호흡하는 한편 전혈 또는 마우스 사량체 Hb를 주입(n=15);
NOS3-/-: NOS3 녹아웃 마우스에 있어서 공기를 호흡하는 한편 전혈 또는 마우스 사량체 Hb를 주입(n=13);
WT+NO 흡입: WT 마우스에 있어서 15분간 80 ppm 공기중 NO 호흡, 뒤이어 NO 가스 호흡의 중지 및 마우스 사량체 Hb 용액의 주입(n=12);
HR: 심장 박동수;
LVESP: 좌심실 수축기말 압력(left ventricular end-systolic pressure);
LVEDP: 좌심실 확장기말 압력(left ventricular end-diastolic pressure);
dP/dtmax: 발생 좌심실 압력의 최대 변화율(maximum rate of developed left ventricular pressure);
dP/dtmin: 발생 좌심실 압력의 최소 변화율(minimum rate of developed left ventricular pressure);
CO: 심박출량(cardiac output);
SVR: 전신 혈관 저항(systemic vascular resistance);
Ea: 동맥 탄성률(arterial elastance);
Tau: 등용적 완화의 시정수(time constant of isovolumic relaxation);
CVP: 중심정맥압(central venous pressure)(n=5).
수치들은 평균±SEM.
*p<0.05 값이 베이스라인과 대비하여 다름.
Figure 112014055901661-pat00002
p< 0.05 값이 WT 베이스라인과 대비하여 다름.
Figure 112014055901661-pat00003
p< 0.05 값이 야생형 마우스에서의 사량체 Hb 주입과 대비하여 다름.
실시예 5: 정맥내 아질산소듐 전치료가 그 후의 사량체 헤모글로빈 용액의 주입에 대한 고혈압 반응에 미치는 효과
아질산소듐(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, 미합중국)을 인산염완충식염수(PBS)에 용해하여 그 pH를 7.4로 조정하였다. 48 nmol (약 0.13 mg/kg)의 아질산소듐을 함유하는 PBS 용액 최종 용적 50 ㎕을 꼬리 정맥을 통해 투여하고 뒤이어 5분후에 마우스 사량체 헤모글로빈 용액(0.48 g/kg)을 정맥내 주입하였다. 아질산소듐 투여량은 1시간 동안 80 ppm 산화질소를 호흡한 마우스에서 측정된 혈장 아질산염 수준에 가깝게 선택하였다(피크 수준에서 1-2μM). 전혈(n=7), 마우스 사량체 헤모글로빈(n=5), 또는 아질산소듐과 뒤이은 마우스 사량체 헤모글로빈 주입(n=5)의 주입의 전 및 후에 각성 마우스에서 꼬리-커프 수축기 혈압(SBP, mmHg)을 측정하였다.
마우스 사량체 헤모글로빈의 주입 전에는 아질산염 투여가 혈압을 변화시키지 않았다. 아질산염의 투여는 그 후의 마우스 사량체 헤모글로빈의 주입이 원인이 되는 전신 고혈압을 차단했다(도 10a; *p<0.05가 전혈 그룹 및 아질산염 + 마우스 사량체 헤모글로빈 그룹 양쪽에 대하여 다름). 그러나, 사량체 헤모글로빈의 주입 10분 후 혈장 메트헤모글로빈 수준이 10+2%로 증가되었다(Fig. 10b; *p<0.05가 베이스라인 혈장 수준에 대비하여 다름). 이 메트헤모글로빈 농도(10±2%)는 아질산염의 사량체 헤모글로빈-유도 고혈압 차단 능력을 설명하기에 불충분한데, 그 이유는 14.5% 메트헤모글로빈을 함유하는 마우스 사량체 헤모글로빈 용액의 주입이 전신 고혈압을 일으켰기 때문이다.
실시예 6: HBOC -201 주입 전의 계속적인 산화질소 흡입은 새끼양(lamb)에서 전신 혈관수축의 유도를 예방하나 폐 혈관수축에 대해서는 그렇지 아니함
새끼양을 가볍게 마취하고, 기관 절개술을 행하여, 내경정맥에 경피적으로 카테터를 삽입하고, 플로우 디렉티드 스완 간즈 카테터(flow directed Swan Ganz catheter)를 폐 동맥으로 이행시켜 열희석법에 의해 중심 혈류역학 및 심박출량이 측정되게 하였다. 동맥 경로를 경동맥에 위치시켰다. 동물을 몇시간 두어 마취에서 깨어나게 한 후 각성 상태에서 연구하였으며 하네스로 구속하였다. 세 그룹의 새끼양을 연구하였다: (1) 자가 전혈을 공여하고, 그 공여된 자가 전혈을 헤파린 응고방지와 함께 4°C에 보관하고, 이틀 후에 FiO2(흡입산소분율)=0.3으로 호흡하는 한편 그들의 37°C 자가 전혈(20분에 걸쳐 12 ml/kg)을 주입받은 "자가 전혈" 동물(n=3); (2) FiO2=O.3로 호흡하는 한편 HBOC-201(20분에 걸쳐 12 ml/kg)을 주입받은 "HBOC-201" 동물(n=3); 및 (3) HBOC-201(20분에 걸쳐 12 ml/kg)을 주입받기 전 1시간 동안 FiO2=0.3으로 80 ppm 산화질소를 흡입한 "NO 흡입 후 HBOC-201" 동물(n=5). 전신 혈관 저항(SVR) 및 폐 혈관 저항(PVR)을 다음 표준식을 사용하여 계산하였다: [SVR (dynes*sec/cm2) = (MAP-CVP)/CO*79.96]; 및 [PVR (dynes*sec/cm2) = (PAP-PCWP)/CI*79.96].
평균 동맥압 및 전신 혈관 저항을 자가 전혈 또는 HBOC-201의 주입의 전 및 후에 측정했다. HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡함으로써(그리고 그 주입시 직전에 산화질소 흡입을 종결함), 그렇게 하지 않았으면 HBOC-201 주입 후에 일어났을, 평균 동맥압(도 11; *p<0.05 HBOC-201 단독이 자가 전혈과 다름) 및 전신 혈관 저항(도 12)의 증가가 차단되었다.
폐 동맥압 및 폐 혈관 저항을 자가 전혈 또는 HBOC-201의 주입의 전 및 후에 측정하였다. HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡하는 것은(그리고 그 주입시 직전에 산화질소 흡입을 종결함), HBOC-201 주입 후에 일어나는 폐 동맥압(도 13; *p<0.05 HBOC-201은 자가 혈액과 다름) 및 폐 혈관 저항(도 14; **p<0.05 HBOC-201 단독은 자가 전혈과 다름)의 증가를 차단하지 않았다.
1시간 동안 80 ppm 산화질소를 호흡하기 전 및 후에(및 자가 전혈 또는 HBOC-201의 주입의 전 및 후에) 혈장에서의 메트헤모글로빈 농도를 측정했다. HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡한 결과 (그리고 그 주입시에 산화질소 흡입을 종결함), HBOC-201을 투여받되 산화질소를 흡입하지 아니한 새끼양들에 비교하면 혈장 메트헤모글로빈이 증가하지 않았다(도 15; *p<0.05 자가 전혈이, 흡입 산화질소 전치료와 함께하거나 또는 함께하지 않은 HBOC-201과 다름).
실시예 7: HBOC -201 주입 전의 계속적인 산화질소 흡입은, HBOC -201 주입 이후의 저용량 산화질소 흡입과 결합하여, 새끼양에서의 폐 혈관수축의 유도를 예방함
세 그룹의 각성 상태의 자발적으로 호흡하는 새끼양을 연구하였다:
(1) FiO2=0.3으로 호흡하는 한편 그들의 37℃ 자가 전혈(20분에 걸쳐 12 ml/kg)을 주입받은 "자가 전혈" 동물(n=3);
(2) FiO2=O.3으로 호흡하는 한편 37℃ HBOC-201(20분에 걸쳐 12 ml/kg)을 주입받은 "HBOC-201" 동물(n=3); 및
(3) HBOC-201 (20분에 걸쳐 12 ml/kg)를 주입받기 전에 1시간 동안 FiO2=0.3으로 80 ppm 산화질소를 흡입하고, 뒤이어 2시간 동안 FiO2=0.3으로 5 ppm 산화질소를 호흡하고, 뒤이어 또다시 1시간 동안 FiO2=0.3으로 호흡한(및 산화질소 가스의 흡입을 중지) "고용량 및 저용량 NO 흡입 후 HBOC-201" 동물(n=4).
평균 동맥압 및 전신 혈관 저항을 자가 전혈 또는 HBOC-201의 주입의 전 및 후에 측정했다. HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡하고, 뒤이어 그 주입 후 5 ppm 산화질소를 호흡함으로써, 그렇게 하지 않았으면 HBOC-201 주입(또는 1시간 동안의 80ppm NO 흡입 전치료 후의 HBOC-201 주입) 후에 새끼양들에게서 일어났을 평균 동맥압(도 16; *p<0.05 HBOC-201는 자가 혈액 및 HBOC-201/흡입 산화질소와 다름) 및 전신 혈관 저항(도 17; *p<0.05 HBOC-201는 자가 혈액 및 HBOC-201/흡입 산화질소와 다름)의 증가가 차단되었다.
평균 폐 동맥압 및 폐 혈관 저항을 자가 전혈 또는 HBOC-201의 주입의 전 및 후에 측정하였다. HBOC-201의 주입 전에 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡하고, 뒤이어 그 주입 후에 5 ppm 산화질소를 호흡함에 의해, 그렇게 하지 않았으면 HBOC-201 주입 또는 1시간 동안의 80 ppm NO 호흡에 의한 전치료 후의 HBOC-201 주입 후에 일어났을, 폐 동맥압(도 18; *p<0.05 HBOC-201는 자가 혈액 및 흡입 산화질소 후의 HBOC-201과 다름) 및 폐 혈관 저항(도 19; *p<0.05 HBOC-201는 자가 혈액 및 흡입 산화질소 후의 HBOC-201과 다름)의 증가를 차단하였다. 그러나, 5 ppm 산화질소 흡입이 갑자기 중지된 후 폐 고혈압이 다시 일어났다(HBOC-201를 투여받은 동물에게서).
다양한 농도의 산화질소를 호흡하기 전 및 후에(및 자가 전혈 또는 HBOC-201 의 주입의 전 및 후에) 혈장 메트헤모글로빈 농도를 측정하였다. HBOC-201 주입 전 1시간 동안 계속해서 80 ppm 산화질소를 호흡하고, 뒤이어 그 주입 후에 5 ppm 산화질소를 호흡한 결과, HBOC-201을 투여받되 산화질소를 흡입하지 아니한 동물과 비교하여 혈장 메트헤모글로빈이 증가하지 않았다(도 20).
다양한 농도의 산화질소의 흡입에 따르는 혈장 헤모글로빈의 산화를 평가하기 위해 용량반응 연구를 하였다. 각성 새끼양(n=l)에서 산화질소를 농도를 증가시키면서 호흡시키는 한편 HBOC-201(20분에 걸쳐 1.4 g/kg)를 주입받은 후에 혈장 메트헤모글로빈 수준(μM)을 측정하였다. 기관절개술을 통한 산화질소 흡입을 15분간 각 수준으로 (500 ppb, 1 ppm, 2 ppm, 5 ppm, 10 ppm, 15 ppm, 30 ppm, 40 ppm, 60 ppm, 및 80 ppm) 지속하였다. 다양한 흡입 산화질소 농도를 호흡하기 전 및 후의 혈장 메트헤모글로빈 수준의 변화를 도 21에 나타낸다.
[다른 태양]
본 발명을 그 상세한 설명과 함께 기술하였으나, 그 기술은 발명을 설명하기 위한 것이지 첨부의 특허청구범위에 의해 특정되는 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아니다. 다른 측면, 이점 및 변형은 이하의 청구의 범위 내이다.

Claims (3)

  1. 포유동물의 호흡기계로 가스를 보내는 루멘;
    상기 루멘 내에 존재하는 산화질소 가스의 농도를 측정하는 제1 계량기;
    상기 루멘 내의 가스의 유속을 측정하는 제2 계량기; 및
    상기 루멘 내에서 측정된 산화질소의 농도와 상기 루멘 내에서 측정된 가스의 유속을 적분하여 상기 포유동물의 호흡기계에 장치에 의해 전달된 산화질소의 양을 결정하는 투여량계
    를 구비하는 가스 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    적어도 1 ppm의 산화질소를 포함하는 가압된 가스를 포함하는 베셀을 더 구비하고, 상기 베셀이, 상기 루멘 또는 상기 루멘과 상통하는 챔버로 상기 가압된 가스를 제어 방출하는 기구를 갖는 것을 특징으로 하는, 가스 전달 장치.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 가압된 가스의 방출이 상기 포유동물의 음의 흡기압(negative inspiratory pressure)에 의해 유발되고, 상기 가압된 가스의 방출이 호흡의 흡기 사이클에 한정되며, 그 결과 호흡성 무효공간(respiratory dead space)에의 흡입 가스의 전달을 감소시켜 흡입 가스에 대한 요구를 감소시키는 것을 특징으로 하는, 가스 전달 장치.
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