CN101573125B - 血管活性携氧载体诱导的血管收缩的减弱 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了在哺乳动物中用于预防或降低在给予血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)后血管收缩的组合物和方法。所述方法包括对哺乳动物给予包含血管活性携氧载体并联合给予一种或多种释放氧化一氮的化合物、包含氧化一氮气体的治疗气体、磷酸二酯酶抑制剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂的组合物。

Description

血管活性携氧载体诱导的血管收缩的减弱
相关申请的交叉参考
本申请要求2006年11月7日提交的美国临时申请60/864,734的优先权，该优先权申请全文作为参考并入本文。
联邦政府资助研究的声明
本发明在政府支持下以由国家卫生研究所(the National Institutesof Health)/国家心脏、肺和血液学会(National Heart，Lung and BloodInstitute)授予的许可号5R01HL042397-17下进行。政府在本发明中具有某些权力。
技术领域
本发明涉及在给予血管活性携氧载体之后在哺乳动物中预防或降低血管收缩的组合物和方法。
背景技术
红细胞在生理条件下可逆地结合氧并介导向组织连续递送细胞呼吸所需的氧。输血对于表现出红细胞缺乏的患者是一种常规治疗选择。血液代用品(即，人造携氧载体)已被推荐作为避免输送可与输血相伴随的传染物(例如人类免疫缺陷病毒或肝炎病毒)的无细胞手段。另外，血液代用品相对于异源红细胞输送也是有利的，因为在血液代用品中同种凝集抗原的缺乏避免了对血型测定和筛选的需要，并且可能避免可以导致供体血液和输血接受者发生不匹配的不良反应。不要求交叉配血事实上允许了血液代用品在外伤或出血的危险早期阶段的输送是可用的。血液代用品还可经历延长的保存时段并保持其活性。例如，参见Spahn等人，(2005)Curr Pharm Des.11(31)：4099和Greenburg等人，(2004)Crit Care 8 Suppl 2：S61。
血红素基携氧载体是一种无细胞血液代用品，其包含与天然蛋白质或修饰蛋白质(例如球蛋白或白蛋白)或其它分子结合的亚铁血红素，并且其能够递送氧至组织。血红素基携氧载体(例如，血红蛋白基携氧载体)能被用于例如预防或治疗由贫血、失血(例如由急性失血引起的或者在外科手术期间发生的)或休克(例如容积缺乏性(volume deficiency)休克、变应性休克、脓毒性休克或过敏性休克)引起的缺氧。血红素基携氧载体可被输送用于库血被给予至患者的基本上的任何目的。例如，参见Artificial Oxygen Carrier：Its Front Line(Koichi Kobayashi等人，编，2005)。另外，血红素基载氧体可被给予至个体以改善心肌功能并降低在急性冠状动脉缺血和再灌注之后的心肌梗塞面积。George等人，(2006)Am.J.Physiol.Heart Ore.Physiol.291(3)：H1 126-37和Caswell等人，(2005)Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.288：H 1796-1801。尽管有上述的优点，但是血红素基携氧载体的给予通常触发接受者的血管收缩。这可能说明了在使用血红蛋白基携氧载体的临床试验中由心脏病发作和卒中所致的过量死亡率。由血红素基携氧载体所导致的血管收缩可引起冠状动脉痉挛、脑血管痉挛、肺血管痉挛、肾血管痉挛和体内任何或所有其它的血管和平滑肌(包括胃肠道的那些在内)的痉挛。
发明概述
本发明至少部分地基于以下令人惊讶的发现，即在给予血红素基携氧载体至哺乳动物之前吸入氧化一氮可以预防或降低哺乳动物的血管收缩的发生而不引起被给予的包含二价铁血红素(活性)的化合物向包含三价铁血红素(非活性)的化合物的转化。本发明还至少部分地基于以下令人惊讶的发现，即在给予血红素基携氧载体之后连续吸入低浓度的氧化一氮可以预防或降低哺乳动物的肺和全身的血管收缩的发生而不引起显著的被给予的活性的二价铁血红素向非活性的三价铁血红素的转化。
本发明公开了在给予(单次或重复给予)血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)之后预防或降低哺乳动物的血管收缩的方法，该方法如下进行：(i)对哺乳动物给予释放氧化一氮的化合物(例如亚硝酸盐)或包含氧化一氮气体的治疗气体；和(ii)在给予释放氧化一氮的化合物或治疗气体期间或之后对哺乳动物给予包含血管活性携氧载体的组合物，其中释放氧化一氮的化合物或氧化一氮气体以有效预防或降低在哺乳动物中在给予包含血管活性携氧载体的组合物之后血管收缩的发生的量被给予。
本发明还公开了氧化一氮气体用于制备治疗气体的应用，该治疗气体用于预防或降低在哺乳动物中在给予包含血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)的组合物之后血管收缩的发生。本发明还公开了释放氧化一氮的化合物(例如亚硝酸盐)用于制备治疗组合物的应用，该治疗组合物用于预防或降低在哺乳动物中在给予包含血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)的组合物之后血管收缩的发生。
治疗气体可以通过例如吸入、人工肺或包含溶解的氧化一氮的水性溶液被给予至哺乳动物。
氧化一氮气体在治疗气体中的浓度为例如至少20ppm、至少40ppm、至少50ppm、至少80ppm、至少100ppm、至少200ppm、至少300ppm、或至少500ppm。在一些实施方案中，氧化一氮气体在治疗气体中的浓度范围为50ppm至500ppm(例如60ppm至200ppm、80ppm至200ppm、或80ppm至500ppm)。治疗气体可以在缺乏烟草烟雾(tobacco smoke)的条件下被吸入。
治疗气体可以在不同时段(例如至少1分钟、至少2分钟、至少3分钟、至少4分钟、至少5分钟、至少6分钟、至少7分钟、至少8分钟、至少9分钟或至少10分钟)内被哺乳动物连续吸入。在一些实施方案中，治疗气体可以在约7分钟的时段内在约200ppm的氧化一氮气体浓度的条件下被哺乳动物连续吸入(例如，当需要较短的吸入时段以便血红蛋白基携氧载体可以被给予至受试者诸如外伤受害者时，其要求紧急输注携氧载体)。在其它实施方案中，治疗气体可被哺乳动物连续吸入达至少约2分钟、至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、或至少约1小时(例如2至60分钟、2至30分钟、2至15分钟、5至90分钟、5至60分钟、5至30分钟、或5到15分钟)。
在本文所述方法的一些实施方案中，释放氧化一氮的化合物或治疗气体的给予在给予包含血管活性携氧载体的组合物之前终止。在此情况下，在已给予包含血管活性携氧载体的组合物之后和当被给予的血管活性携氧载体仍旧在体内循环时哺乳动物不被给予释放氧化一氮的化合物或治疗气体。在血红蛋白基携氧载体的情况下，通过在血红蛋白基携氧载体在哺乳动物体内循环期间避免给予释放氧化一氮的化合物或氧化一氮气体，被给予的血红蛋白向高铁血红蛋白(在氧转运中是非活性的)的转化程度可达最小化。例如，释放氧化一氮的化合物或治疗气体的给予可以在给予包含血管活性携氧载体的组合物之前至少一分钟(或有时候为至少2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120或180分钟)终止。在一些的这种实施方案中，释放氧化一氮的化合物或治疗气体的给予在给予包含血管活性携氧载体的组合物之前至多一分钟(或至多2、3、4、5、10、15、30、45、60、90、120或180分钟)终止，例如，在给予包含血管活性携氧载体的组合物之前立即终止。
在某些实施方案中，例如在紧急情况诸如当哺乳动物遭受严重外伤并且时间不允许采用氧化一氮气体进行广泛预处置时，则哺乳动物可在给予血红蛋白基携氧载体之后继续吸入包含氧化一氮的治疗气体(包含氧化一氮的气体的吸入在给予血红蛋白基携氧载体之前开始)持续一段时间(例如约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或15分钟)。在此情况下，在相对较短时段后终止高水平的治疗气体(例如40ppm或更高)的吸入以便使得存在于患者血液中的人造携氧载体向更低功能的衍生物的转化程度最小化(例如在包含血红蛋白的人造携氧载体的情况中，向非活性分子高铁血红蛋白的转化(例如，使得低于约15％、低于约10％、或低于约5％的血浆血红蛋白被转化为高铁血红蛋白))。作为替代或者另外，被吸入的气体可包含低浓度的氧化一氮(例如10ppm或更低)以降低血浆血红蛋白向血浆高铁血红蛋白的转化，从而允许氧化一氮的吸入延长和允许任选进行多次输注。实施例在本文中被描述，其证明了氧化一氮可以在给予血红蛋白基携氧载体之后在低浓度下被吸入达延长时段而不发生循环血浆血红蛋白向高铁血红蛋白的广泛转化。
在本文所述的方法的一些实施方案中，氧化一氮气体在治疗气体中的浓度在给予期间下降。在一个实施例中，氧化一氮气体在治疗气体中的浓度在全部或部分的给予期间以恒定速率下降。在另一个实施例中，氧化一氮气体在治疗气体中的浓度在给予期间通过一步或多步逐步下降的方式下降。
本发明还公开了在给予(单次或重复给予)血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)之后预防或降低哺乳动物的全身和肺的血管收缩的方法，该方法如下进行：(i)对哺乳动物给予包含氧化一氮气体的第一治疗气体；(ii)在给予第一治疗气体期间或之后对哺乳动物给予包含血管活性携氧载体的组合物；和(iii)在给予第一治疗气体之后，对哺乳动物给予包含氧化一氮气体的第二治疗气体，其中在第二治疗气体中的氧化一氮气体的浓度低于在第一治疗气体中的氧化一氮气体的浓度，并且其中第二治疗气体的给予(a)在给予包含血管活性携氧载体的组合物之后开始，或者(b)在给予包含血管活性携氧载体的组合物之前或给予期间开始并在给予包含血管活性携氧载体的组合物之后继续，其中第一治疗气体和第二治疗气体以在哺乳动物中有效预防或降低在给予包含血管活性携氧载体的组合物之后全身和肺的血管收缩的发生的量被给予。
本发明还公开了治疗哺乳动物中的缺血-再灌注损伤的方法，该方法如下进行：(i)对罹患缺血-再灌注损伤的哺乳动物给予包含携氧载体(血管活性携氧载体或非血管活性携氧载体诸如非血管活性血红素基携氧载体)的组合物；和(ii)对哺乳动物给予包含氧化一氮气体的治疗气体，其中治疗气体的给予(i)在给予包含携氧载体的组合物之前、期间或之后开始，或者(ii)在给予包含携氧载体的组合物之前或期间开始并在给予该包含携氧载体的组合物之后继续。根据该方法被给予的治疗气体的时间和量可任选地根据本文所述的用于给予第二治疗气体的方法进行。
本发明还公开了氧化一氮气体用于制备第一治疗气体和第二治疗气体的应用，该第一治疗气体和第二治疗气体用于预防或降低在哺乳动物中在根据本文所述方法给予包含血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)的组合物之后血管收缩的发生。
第一治疗气体和第二治疗气体可以通过例如吸入、人工肺或包含溶解的氧化一氮的水性溶液被给予至哺乳动物。
氧化一氮气体在第一治疗气体中的浓度为例如至少20ppm、至少40ppm、至少50ppm、至少80ppm、至少100ppm、至少200ppm、至少300ppm、或至少500ppm。在一些实施方案中，氧化一氮气体在第一治疗气体中的浓度范围为50ppm至500ppm(例如60ppm至200ppm、80ppm至200ppm、或80ppm至500ppm)。第一治疗气体可以在缺乏烟草烟雾的条件下被吸入。
第一治疗气体可以在不同时段(例如至少1分钟、至少2分钟、至少3分钟、至少4分钟、至少5分钟、至少6分钟、至少7分钟、至少8分钟、至少9分钟或至少10分钟)内被哺乳动物连续吸入。在一些实施方案中，第一治疗气体可以在约7分钟的时段内在约200ppm的氧化一氮气体浓度下被哺乳动物连续吸入。在其它实施方案中，第一治疗气体可被哺乳动物吸入(或者连续地或间歇地(例如在由吸入所触发的每次呼吸开始时被注入)通过正压面罩、借助于气管插管术、或借助于注射进入气管(经气管)给予)达至少约2分钟、至少约5分钟、至少约15分钟、至少约30分钟、至少约45分钟、或至少约1小时(例如2至60分钟、2至30分钟、2至15分钟、5至90分钟、5至60分钟、5至30分钟、或5至15分钟)。
氧化一氮气体在第二治疗气体中的浓度可以为例如至少500ppb、至少1ppm、至少2ppm、至少5ppm、至少10ppm、或至少15ppm。氧化一氮气体在第二治疗气体中的浓度可以为例如低于40ppm、低于30ppm、低于25ppm、或低于20ppm。在一些实施方案中，氧化一氮气体在第二治疗气体中的浓度范围为500ppb至40ppm(例如1ppm至40ppm、5ppm至40ppm、5ppm至20ppm、5ppm至15ppm、或5ppm至10ppm)。第二治疗气体可以在缺乏烟草烟雾的条件下被吸入。
第二治疗气体可以在不同的时段内(例如至少3分钟、至少15分钟、至少1小时、至少2小时、至少6小时、至少12小时、至少24小时、或至少一周或一个月)被哺乳动物连续吸入。
在一些实施方案中，氧化一氮气体在第一治疗气体中的浓度范围为20ppm至500ppm并且氧化一氮气体在第二治疗气体中的浓度范围为500ppb至40ppm。
在一些实施方案中，第一治疗气体的给予在给予包含血管活性携氧载体的组合物之前(之前至少3分钟、至少15分钟、或至少30分钟)终止。在一些实施方案中，第一治疗气体的给予在给予包含血管活性携氧载体的组合物之后终止。
在一些实施方案中，第二治疗气体的给予在给予包含人造携氧载体的组合物之前或给予期间开始并且持续到给予包含血管活性携氧载体的组合物之后。在一些实施方案中，第二治疗气体的给予在给予包含血管活性携氧载体的组合物之后开始。
可任选地使用单一气体递送装置用于递送第一治疗气体和第二治疗气体二者至哺乳动物，其中被给予的氧化一氮气体的浓度在给予第一治疗气体期间下降，从而产生第二治疗气体，该第二治疗气体具有的氧化一氮气体的浓度低于在第一治疗气体中的氧化一氮气体的浓度。被给予的氧化一氮气体的浓度可以在开始给予第一治疗气体之后以恒定速率下降，从而产生第二治疗气体。作为替代，被给予的氧化一氮气体的浓度可以在开始给予第一治疗气体之后以逐步下降的方式下降，从而产生第二治疗气体。包含氧化一氮的气体可以连续地被给予或者在每次呼吸开始时间歇地被注入(例如由每次的吸入或胸膨胀所触发)。
在本文所述的牵涉给予一种或多种治疗气体至哺乳动物的方法的任何实施方案中，所述方法可另外包括对哺乳动物给予磷酸二酯酶抑制剂(本文所述的磷酸二酯酶抑制剂为诸如西地那非、他达那非或伐地那非)、可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂、或磷酸二酯酶抑制剂结合可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂的步骤。在一些实施方案中，磷酸二酯酶抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂、或磷酸二酯酶抑制剂结合可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂在给予包含血管活性携氧载体的组合物之前或之后对哺乳动物给予。
本发明还公开了在给予血管活性携氧载体(诸如血红蛋白基携氧载体)之后预防或降低哺乳动物的血管收缩的方法，该方法如下进行：(i)对哺乳动物给予磷酸二酯酶抑制剂(例如对环鸟苷酸(cGMP)磷酸二酯酶具有选择性的抑制剂)或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂；和(ii)对哺乳动物给予包含引起血管收缩(在缺乏磷酸二酯酶抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂的条件下)的血管活性携氧载体的组合物，其中磷酸二酯酶抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂以在哺乳动物中有效预防或降低在给予包含血管活性携氧载体的组合物之后血管收缩的发生的量被给予。包含血管活性携氧载体的组合物可任选地在给予磷酸二酯酶抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂期间或之后被给予至哺乳动物。这一治疗可以在存在或缺乏氧化一氮治疗(例如，使用本文所述的氧化一氮气体或释放氧化一氮的化合物以本文所述的量进行的治疗)的条件下进行。
本发明还公开了磷酸二酯酶抑制剂或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂用于治疗组合物的应用，该治疗组合物用于预防或降低在哺乳动物中在给予包含血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)的组合物之后血管收缩的发生。
本发明还公开了药物组合物，其包含(i)磷酸二酯酶抑制剂(例如对cGMP磷酸二酯酶具有选择性的抑制剂)或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂，和(ii)人造携氧载体(例如血管活性人造携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)。
根据本文所述方法进行治疗的哺乳动物可以是人(例如耶和华见证人(Jehovah′s witness)或士兵)、非人灵长类、或其它哺乳动物，诸如狗、猫、马、牛、猪、羊、山羊、大鼠、小鼠、豚鼠、兔或仓鼠。
“血管活性携氧载体”是基于细胞(例如红细胞)的或无细胞的携氧载体，其在其所被给予(当在缺乏氧化一氮气体的条件下被给予时)的至少一些动物中能够诱导血管收缩。
红细胞在被输注至哺乳动物之前可以来自同源或异源的供体。在一些实施方案中，红细胞在从供体中被获得之后并在被给予至哺乳动物之前可被保存(例如保存达至少1、2、3、4、5、6或12个小时或者保存达至少1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天)。
“人造携氧载体”是指无细胞的血管活性携氧载体。
“血红素基携氧载体”是指无细胞的人造携氧载体，其包含血红素(与携带血红素的分子诸如球蛋白、白蛋白或右旋糖酐结合)并且能够递送氧至组织。血红素基携氧载体包括血红素-白蛋白基携氧载体、血红素-右旋糖酐基携氧载体和血红蛋白基携氧载体。
“血红蛋白基携氧载体”是指无细胞的人造携氧载体，其包含天然的或经修饰的血红蛋白并且能够递送氧至组织。血红蛋白基携氧载体可以包含天然的血红蛋白(例如天然的人的、牛的或猪的血红蛋白)或经修饰的血红蛋白(例如经修饰的人的、牛的或猪的血红蛋白，诸如通过采用聚乙二醇进行的PEG化修饰)。血红蛋白基携氧载体可以包含例如交联的血红蛋白(例如交联的血红蛋白四聚体)、交联的聚合血红蛋白(polyhemoglobin)、结合型血红蛋白(conjugated hemoglobin)、重组血红蛋白或被包封的血红蛋白。血红蛋白基携氧载体可以通过例如静脉内、动脉内或骨内输注被给予至哺乳动物。
血管活性携氧载体(例如血红蛋白基携氧载体)可以通过本文所述方法被给予至哺乳动物用于其中典型地给予输血的基本上任何的目的。例如，根据本文所述方法进行治疗的哺乳动物可罹患贫血症(例如严重急性贫血症或镰状细胞贫血症)，可遭受失血(例如由于外伤或手术过程诸如心脏手术或矫形手术引起的)，和/或可能是耶和华见证人并拒绝人血输注。
血管活性携氧载体(例如血红蛋白基携氧载体)还可在发生缺血性事件之前、期间和/或之后被给予至哺乳动物，从而增加血浆氧含量并从而使缺血组织充氧、防止缺血性细胞损伤(和保护组织免受再灌注损伤)。例如，血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)可以被给予至哺乳动物(结合氧化一氮气体的吸入和/或在吸入氧化一氮气体之后)从而为由急性缺血和随后再灌注所致的损伤和由例如手术再血管化(例如经皮冠脉再血管化)、移植、急性心肌梗塞或血管成形术(例如经皮冠脉血管成形术)引起的自由基释放所致的损伤所提供保护(例如心肌保护)。根据本文所述方法进行治疗的哺乳动物在治疗之前可能罹患缺血性心脏病，可能遭受急性缺血性事件(例如心肌梗死、卒中或肾缺血)，或者可能表现出器官(例如脑、心、肾、肝或胃肠道器官)的血管痉挛。根据本文所述方法进行氧化一氮气体或释放氧化一氮的化合物的给予可以增强(借助于血管舒张)由远小于红细胞的携氧载体携带的血浆氧被缺血组织(例如心脏或脑)获得直到血管成形术或血栓溶解发生之前。
本发明还公开了气体递送装置，其包含：(i)被构建为发送(route)气体进入哺乳动物的呼吸系统内的腔；(ii)被构建为测量在腔内存在的气体中的氧化一氮气体的浓度的第一量器(meter)；(iii)被构建为测量腔内的气流速率的第二量器；和(iv)将在腔内测量的氧化一氮的浓度与在腔内测量的气流速率进行汇总以确定由该装置在任何给定的时刻向哺乳动物的呼吸系统递送的氧化一氮的总累积量(减去净呼出的气体)的剂量计(dosimeter)。在一些实施方案中，该装置还包括包含压缩气体的容器，该压缩气体包含至少1ppm(例如至少20ppm)的氧化一氮，其中该容器具有用于可控地释放气体进入腔内或进入与该腔相通的室内的机构。在其它实施方案中，包含氧化一氮的压缩气体的释放由患者的负吸气压力所触发并且该气体释放受限于呼吸的吸气周期，从而减少被吸入气体向呼吸无效区的递送并且减少了对被吸入气体的需要，避免了可能有限的供应的浪费。
本发明还公开了套包(kit)，其包含(i)包含压缩气体的第一容器，该压缩气体包含至少1ppm(例如至少20ppm)的氧化一氮，和(ii)包含组合物的第二容器，该组合物包含人造携氧载体(例如血管活性携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)。
本发明还公开了套包，其包含(i)氧化一氮气体递送装置(例如本文所述的装置)，和(ii)包含人造携氧载体(例如血管活性携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)的组合物。在一些实施方案中，该套包还包括包含压缩气体的容器，该压缩气体包含至少1ppm(例如至少20ppm)的氧化一氮。该套包可任选被构建为允许(例如借助于开关的操作)最初以本文所述的关于使用第一治疗气体进行治疗的浓度(例如在20ppm至500ppm的范围内)递送氧化一氮并随后以本文所述的关于使用第二治疗气体进行治疗的浓度(例如在500ppb至40ppm的范围内)递送氧化一氮。
本发明还公开了套包，其包含(i)磷酸二酯酶抑制剂(例如对cGMP磷酸二酯酶具有选择性的抑制剂)或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂，和(ii)包含人造携氧载体(例如血管活性携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)的组合物。
本文所述的某些方法允许预防或降低在哺乳动物中在给予人造携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)之后血管收缩的发生。已经令人惊讶地发现，通过在给予血红蛋白基携氧载体之前吸入氧化一氮，(活性的)包含二价铁血红素的血红蛋白向(非活性的)包含三价铁血红素的高铁血红蛋白的转化实质上达最小化(与伴随着延长的并同时进行的氧化一氮的吸入和血红蛋白基携氧载体的给予所发生的血浆血红蛋白向高铁血红蛋白的实质上的转化相比)。另外，还令人惊讶地发现在给予血红蛋白基携氧载体之后吸入低浓度的氧化一氮可以预防或降低肺血管收缩的发生(并且据预期可预防由于输注一个或多个附加单位的携氧载体所致的将来血管收缩的发生)而不引起被给予的血红蛋白向非活性的高铁血红蛋白的显著转化。
本说明书中引述的所有的公开、专利申请、专利和其它参照文献全文并入本文用于所有目的。除非另有说明，否则本文使用的全部的专业术语和科技术语具有本发明所属领域内的普通技术人员通常已知的含义。如果万一有冲突，则以包括定义的本说明书优先。如下描述了适当的方法和材料，尽管还可使用与本文所述那些相似的或等价的方法和材料用来实践本发明或检验本发明。本文描述的材料、方法和实施例仅仅是示例性的，并非用于限制性目的。
本发明的其它特征和优点从以下的详细说明以及从权利要求书中是显而易见的。
附图说明
图1是描绘在清醒的野生型小鼠和NOS3-/-小鼠中在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前和之后鼠尾收缩压的曲线；
图2是描绘在清醒的野生型小鼠中在静脉内注射全血或鼠血红蛋白四聚体溶液之前和之后鼠尾收缩压的曲线；
图3是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前和之后连续地呼吸80ppm氧化一氮的清醒的野生型小鼠中的鼠尾收缩压的曲线；
图4是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前和之后连续地呼吸空气、呼吸在空气中的80ppm氧化一氮或呼吸在空气中的8ppm氧化一氮的清醒的野生型小鼠中的血浆高铁血红蛋白浓度的曲线；
图5是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前连续呼吸在空气中的80ppm氧化一氮达1小时的清醒的野生型小鼠中的鼠尾收缩压的曲线；
图6是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前连续呼吸在空气中的80ppm氧化一氮达15分钟的清醒的野生型小鼠中的鼠尾收缩压的曲线；
图7是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前连续呼吸在空气中的200ppm氧化一氮达7分钟的清醒的野生型小鼠中的鼠尾收缩压的曲线；
图8是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前呼吸在空气中的80ppm氧化一氮的清醒的野生型小鼠中的全血和血浆的高铁血红蛋白浓度的曲线；
图9是包含氧化一氮剂量计的气体递送装置的示意图；
图10A是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前接受静脉内输注亚硝酸钠的清醒的野生型小鼠中的鼠尾收缩压的曲线；
图10B是描绘在静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液之前接受静脉内输注亚硝酸钠的清醒的野生型小鼠中的高铁血红蛋白浓度的曲线；
图11是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时，或被输注在肝素中保存2天的37℃的自体血液的清醒的羔羊中的体循环平均动脉压(MAP)的曲线；
图12是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时，或被输注自体血液的清醒的羔羊中的体循环血管阻力(SVR)的曲线；
图13是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时，或被输注自体血液的清醒的羔羊中的平均肺动脉压(PAP)的曲线；
图14是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时，或被输注自体血液的清醒的羔羊中的肺血管阻力(PVR)的曲线；
图15是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时的清醒的羔羊中的血浆高铁血红蛋白浓度的曲线；
图16是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm氧化一氮达1小时、在输注HBOC-201之后连续呼吸在空气中的5ppm氧化一氮达2小时，或被输注在肝素中保存2天的37℃的自体血液的清醒的羔羊中的体循环平均动脉压(MAP)的曲线；
图17是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时、和在输注HBOC-201之后连续呼吸在空气中的5ppm氧化一氮达2小时，或被输注自体血液的清醒的羔羊中的体循环血管阻力(SVR)的曲线；
图18是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时、和在输注HBOC-201之后连续呼吸在空气中的5ppm氧化一氮达2小时，或被输注自体血液的清醒的羔羊中的平均肺动脉压(PAP)的曲线；
图19是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时、和在输注HBOC-201之后连续呼吸在空气中的5ppm氧化一氮达2小时，或被输注自体血液的清醒的羔羊中的肺血管阻力(PVR)的曲线；
图20是描绘在输注HBOC-201之前连续呼吸空气或呼吸在空气中的80ppm的氧化一氮达1小时、和在输注HBOC-201之后连续呼吸在空气中的5ppm氧化一氮的清醒的羔羊中的血浆高铁血红蛋白浓度的曲线；
图21是描绘在输注HBOC-201之后连续呼吸在空气中的各种浓度的氧化一氮达15分钟的清醒的羔羊中的血浆高铁血红蛋白水平的改变的曲线。
发明详述
全身和肺的血管收缩通常在将携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)给予至哺乳动物之后发生。本发明提供了用于预防或降低这种由携氧载体诱导的血管收缩的组合物和方法。正如随后的实施例中所详细描述的，在给予血红素基携氧载体至哺乳动物之前吸入氧化一氮并任选地结合在给予血红素基携氧载体之后继续吸入低浓度的氧化一氮可以预防或降低哺乳动物的血管收缩的发生而不引起被给予的活性的二价铁血红素向非活性的三价铁血红素的显著转化。
血管活性携氧载体
根据本文所述方法使用的血管活性携氧载体包括从同源或异源的供体得来的并随后被给予至接受者的红细胞。红细胞的短期保存或长期保存导致被保存血液中氧化一氮(和/或氧化一氮载体)水平的耗竭，这一耗竭诱导了在给予该被保存的血液至接受者之后的血管收缩。(Reynolds等人，(2007)Proc.Natl.Acad.Sci.104：17058-62；Bennett-Guerrero等人，(2007)Proc.Natl.Acad.Sci.104：17063-68)。红细胞在根据本文所述方法被输注至供体之前可被保存达不同的时段(例如保存达至少1、2、3、4、5、6或12个小时或者保存达至少1、2、3、4、5、6、7、14、21或28天)。红细胞可以作为例如全血或被包装的红细胞形式被给予。
作为红细胞的代用品，在本文所述方法中使用的血管活性携氧载体可以是人造携氧载体诸如血红素基携氧载体。血红素基携氧载体包含与携带血红素的分子诸如球蛋白结合的血红素(即血红蛋白基携氧载体)、与白蛋白或右旋糖酐结合的血红素。
血红蛋白基携氧载体可以包含天然的(未修饰的)血红蛋白，通过遗传工程进行修饰的血红蛋白，和/或通过化学反应诸如分子内或分子间交联、聚合或化学基团的附加(例如聚亚烷基氧化物、聚乙二醇、过氧化物歧化酶或其它加合物)进行修饰的血红蛋白。
血红蛋白四聚体的化学交联可以牵涉例如通过使血红蛋白分子连接并因此使其稳定的双官能试剂(例如双阿司匹灵)进行的血红蛋白α亚单位的结合。作为替代，血红蛋白四聚体交联可以通过对天然的血红蛋白(其结构和氨基酸序列是已知的)进行遗传修饰而实现。例如，通过附加单个氨基酸，有可能共价结合两个α亚单位并从而防止血红蛋白四聚体分解。将工程化血红蛋白插入到质粒中用于在大肠埃希氏杆菌(E.coli)中表达可允许产生大量的血红蛋白。
血红蛋白基携氧载体的血红蛋白组分可以来自人或非人来源(例如哺乳动物诸如牛、猪或马，或者非哺乳动物来源诸如环节动物和爬行动物)。经修饰的血红蛋白的实例包括交联的聚合血红蛋白、交联的血红蛋白四聚体、结合型血红蛋白、重组血红蛋白和被包封的血红蛋白。
几种血红蛋白基携氧载体在市场上可买到并且包括例如(HBOC-201；一种在盐溶液中进行配制的化学交联的牛的血红蛋白；Biopure，Cambridge，MA)，
Figure G2007800472848D00172
(化学聚合形式的人血红蛋白的溶液；Northfield Laboratories Inc.，Evanston，IL)，(HBOC-301；被批准用于兽医应用的牛的血红蛋白谷氨酸化物(glutamer)；Biopure，Cambridge，MA)，和HemolinkTM(血红蛋白raffimer；Hemosol Inc.，Mississauga，Ontario)。其它讨论于Winslow(2003)J Intern Med.253：508；Vandegriff等人，(2003)Transfusion 43：509；和Bjorkholm等人，(2005)Haematologica90：505中。不基于血红蛋白的人造携氧载体在Winslow(2003)J.InternMed.253：508中提及。确定任何所给出的携氧载体是否具有血管活性(即能够使血管收缩)可以通过将携氧载体给予至动物并通过任何适当的技术测量血管收缩结果来进行。在具有正常(即，未耗竭)血容量的动物中，血管收缩可被认为是血压的函数。(例如，参见Winslow(2003)，第508-509页)。
药物组合物可以例如通过将血管活性携氧载体、一种或多种赋形剂和/或一种或多种稀释剂混合进行配制。以下是其中包含血管活性携氧载体的组合物可被给予(例如经由静脉内、动脉内或骨内输注)至哺乳动物的临床情况的实例：外伤或出血(例如急性全血丧失)；缺血(导致缺血的情况包括心脏病发作、卒中和脑血管外伤)；血液稀释(术前除去血液，例如，为了允许在术后使用同源血液而非异源输注)；为了作为心肺分流术中的预充液；脓毒性休克；和贫血症(例如慢性贫血症或镰状细胞贫血症)。在缺血的治疗中，氧化一氮气体可以任选地在缺血时段期间(例如在经皮冠脉血管成形术之前)被吸入并且然后可以输注血管活性携氧载体。血红素基携氧载体的小尺寸通常允许其进行逆行灌注并且通过部分被阻断的血管，从而携带氧至缺血区域并使损伤最小化。血红素基携氧载体还可用于非人的治疗中，例如用在由于损伤或贫血而遭受失血的家养动物和野生动物的紧急治疗中。
血红素基携氧载体的制备和应用的详细综述参见，例如，Spahn等人，(2005)Curr Pharm Des.11(31)：4099，Greenburg等人，(2004)Crit Care.8 Suppl 2：S61，和Artificial Oxygen Carrier：Its Front Line(KoichiKobayashi等人，编，2005)。
氧化一氮气体的给予
血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)的给予可以诱导接受者的全身和肺的血管收缩。正如本文所详细描述的，在给予血管活性携氧载体之前以及任选地在给予血管活性携氧载体之后吸入氧化一氮气体可以预防或降低否则在给予人造携氧载体之后的血管收缩的发生。
氧化一氮的安全和有效的给予方法描述于例如Zapol，美国专利5,570,683；Zapol等人，美国专利5,904,938；Bach等人，美国专利申请公报20030039638；Higenbottam，美国专利5,839,433；和Frostell等人，(1991)Circulation 83：2038中。供吸入使用的药物级的氧化一氮在市场上可买到(INOmaxTM，INO Therapeutics，Inc.，Clinton，NJ)。
受试者在给予血管活性携氧载体之前和/或之后可以吸入预定浓度或总量的氧化一氮气体。在给予血管活性携氧载体之前通过吸入而被给予的氧化一氮的适当浓度可以改变，例如，20ppm至80ppm、200ppm至500ppm、或更高，根据患者的年龄和状况、吸入时段的长度、被治疗的疾病或病症、待给予的血管活性携氧载体的量、是否化合物诸如磷酸二酯酶抑制剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂也被给予至患者(无论在哪种情况下，可使用更低浓度的氧化一氮)和/或治疗医师可以认为是相关的的其它因素的不同而异。在给予血管活性携氧载体之后通过吸入而被给予的氧化一氮的适当浓度也可改变，例如2至40ppm或5至10ppm，基于如上所述的因素的不同而异。优选地，吸入最低的有效剂量。根据本文所述方法进行的氧化一氮的延长的低剂量吸入(例如达数小时或数天，如本文所述)允许在延长时段内对哺乳动物提供血管活性携氧载体的多次输注(例如同源输血或血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)。低剂量氧化一氮的吸入可以持续达不同时段(包括但不限于至少1、2、3、4、5、6或12个小时或至少1、2、3、4、5、6或7天)，在此时段期间，哺乳动物接受血管活性携氧载体的多次输注。
氧化一氮气体可以通过从被保存的压缩氧化一氮气体来源吸入而被给予。氧化一氮来源可以是100％的氧化一氮，或者用N2或任何其它惰性气体(例如氦气)稀释。氧化一氮可以作为不含任何污染性的O2或氮的更高价的氧化物的混合物形式被获得和保存，因为这些氮的更高价的氧化物(其可通过O2与氧化一氮反应形成)可能损害肺组织。如果需要，在给予至患者之前，氧化一氮的纯度可以采用化学发光分析进行证实。化学发光NO-NOx分析器在市场上可买到(例如，型号14A，Thermo Environmental Instruments，Franklin，MA)。NO-N2混合物可与O2或含O2的气体诸如例如通过之前已用肺量计进行批准的经校准的旋转式流量计的空气混合。氧化一氮在呼吸用混合物中的最终浓度可使用化学技术或化学发光技术来检验(例如，参见Fontijin等人，Anal.Chem.42：575(1970))。作为替代，NO和NO2浓度可以借助于电化学分析器来监控。任何杂质诸如NO2可以通过暴露于NaOH溶液、二氧化碳吸收剂(baralyme)或碱石灰下而被清除。最为附加控制，还可评价最终气体混合物中的FiO2。如果需要，呼吸机可具有被附加到呼气出口的气体净化器从而确保显著量的NO不会进入邻近的环境中。
在医院或紧急战地情况中，氧化一氮气体的给予将如下完成，例如，将在N2中的压缩氧化一氮气体的汽缸和氧气或氧气/N2混合物的第二汽缸连接到被设计用于将得自两个来源的气体混合的吸入器中。通过控制来自每个来源的气流，诸如如图9所示的装置，被患者吸入的氧化一氮的浓度可维持在最佳水平。还可采用标准的低流速混合器(例如，Bird Blender，Palm Springs，CA)将氧化一氮气体与室内空气混合。可通过使用氧化一氮电发生器从N2和O2(即空气)产生氧化一氮。这种发生器在Zapol的美国专利5,396,882中描述。便携式的氧化一氮递送装置可用于战地应用中(例如由军队护理人员或由救护车人员使用)以允许在外伤或出血后的危险早期时段输注血管活性携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体(在氧化一氮气体吸入期间或之后)。
用于氧化一氮递送的气体递送装置(例如用于战地应用的便携式装置)可包括氧化一氮剂量计从而允许监控被给予至受试者的氧化一氮的总剂量。通过采用剂量计，当受试者已经接受所需量的氧化一氮时可进行确定，以便可以逐渐停止或终止给予氧化一氮并且可以开始给予血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)。监控总的累积的被吸入剂量使得在将血管活性携氧载体给予至患者的延迟最小化。这在某些情况下具有决定性，诸如当受试者遭受外伤或出血(例如战场上的士兵)并需要尽可能快地给予血管活性携氧载体时。
剂量计可以将在治疗气体中的氧化一氮浓度(通过氧化一氮浓度量器测量)与气体流速(通过气体流量计测量)或吸入次数进行汇总从而确定被给予至受试者的氧化一氮的总量(图9)。包括这种剂量计的递送装置可用于对受试者进行预先剂量给予，以便预定量的氧化一氮被给予和吸收。正如下面实施例中所详述描述的，呼吸200ppm氧化一氮达7分钟足够预防随后被给予了血红蛋白四聚体溶液的小鼠中的血管收缩。如果这可以直接地按比例被放大到人上，则在70千克人中足够预防血管收缩的被吸入的氧化一氮摩尔数的一个实例可以如下进行估算(基于呼吸200ppm的氧化一氮达7分钟)：(i)(7分钟)×(10次呼吸/分钟)是70次呼吸；(ii)因为人的一次呼吸为约1升，则70次呼吸对应于70升的200ppm的氧化一氮；(iii)对于每次呼吸，约一半被吸收并且另一半被呼出在无效区中；(iv)对于70千克成年而言，35升的200ppm氧化一氮产生0.312毫摩尔氧化一氮的吸收。
图9中所示的包含氧化一氮剂量计的装置仅仅是一个例子并且可以多种不丧失功能的方式进行修饰。例如，氧化一氮汽缸可以代之以是NO/N2汽缸或NO/氦气汽缸。因为20至500次呼吸200至300ppm氧化一氮可以提供足够剂量以治疗战地中的某些受试者，包含氧化一氮的汽缸可以非常小，特别是如果汽缸内氧化一氮的浓度比较高时(例如在稀释剂如N2中的5,000至50,000ppm氧化一氮)。另外，如果在较短时段内使用高浓度的氧化一氮，则可能需要追加O2并且事实上追加的O2可能优先泄漏(因此O2汽缸是任选的)。例如，可以使用气体流量计用来改变被给予的氧化一氮的剂量从而使得在负载初期提供高剂量和过后提供低剂量从而避免产生高铁血红蛋白(在这些情况下给予的是血红蛋白基携氧载体)。被给予至受试者的氧化一氮的量随时间下降可以许多方式被实现。例如，被给予至受试者的氧化一氮的量可以通过使待吸入的氧化一氮的浓度以一步或多步方式下降(例如，以一步方式将被吸入的氧化一氮的浓度从80ppm下降到5ppm)而下降，或者通过使待吸入的氧化一氮的浓度连续下降(例如，在延迟时段内以恒定的下降速率将被吸入的氧化一氮的浓度从80ppm下降到5ppm)而下降。氧化一氮浓度的这种下降可以由氧化一氮递送装置的操作员来人工实现或者通过被编程以控制下降的机器来自动实现。
除了包括用于测量(和任选地控制)被给予的氧化一氮的量的剂量计之外，吸入器装置还可被构建为测量被受试者呼出的氧化一氮的量，以便允许测量实际被吸收的氧化一氮的量。通过从被给予的氧化一氮的量(通过剂量计测量)中减去被受试者呼出的氧化一氮的量，可以获得实际被吸收的量的量度。如上所述，这一量度可用于确定在开始氧化一氮吸入之后最早的可能的时间，在该时间内已经给予所需的累积剂量，并且因此继续给予血管活性携氧载体至受试者是可接受的。用于测量在被呼出空气中的氧化一氮的量的方法和装置描述于中Steerenberg等人，(2004)Methods MoI Biol.279：45，Grasemann等人，(2004)Pediatr Pulmonol.38(5)：379，和Spahn等人，(2006)Ann AllergyAsthma Immunol.96(4)：541。
氧化一氮气体可以任选借助于通过鼻塞、面罩、支架(tent)、气管内导管进行的吸入被给予达延长时段，例如数分钟、数小时或数天。给予可在延长时段内连续进行。作为替代，给予可以在延长时段内间歇地进行(例如，可以只在每次吸气(由在吸气负压力波形后的触发所感知的)的最初部分注射氧化一氮，或者只在每三次吸入时给予一次，或者每小时只给予10分钟并如此给予达数小时)。氧化一氮气体的给予可以借助于自动呼吸机或机械呼吸机进行。
可使用被设计用于递送O2和除去CO2的人工肺(用于血液中的气体交换的导管装置)来进行氧化一氮递送。该导管当被植入时位于大静脉之一中并且能够递送处于给定浓度下的氧化一氮用于全身递送或局部部位的递送。递送可以是高浓度的氧化一氮在较短时段内在特定部位的局部递送(这一高浓度在血流中被迅速地稀释)或者是相对更长久的系统暴露于更低浓度的氧化一氮下(例如，参见Hattler等人，(1994)Artif.Organs 18(11)：806；和Golob等人，(2001)ASAIO J.47(5)：432)。氧化一氮可与O2混合(在正要递送之前进行混合，从而使得氧化一氮的氧化的发生最小化)和/或与惰性气体诸如N2混合。
患者整体可暴露于氧化一氮下。可将患者置于充满氧化一氮(处于不危及患者的水平下，或处于造成可接受的风险而对暴露的在场者没有风险的水平下)的气密室内。当暴露完成时，可将气密室充满空气(例如21％ O2、79％ N2)。
可以制备包含氧化一氮的水性溶液以对患者进行全身递送，例如用于经口递送和/或通过注射进入体内，例如，通过静脉内、动脉内、腹膜内和/或皮下注射。
氧化一氮给予(例如通过吸入给予)可以在给予血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)之前终止、与血管活性携氧载体的给予同时进行、或者在给予血管活性携氧载体之后不久进行。尽管在给予血红蛋白基携氧载体之后延长给予处于较高水平下的氧化一氮可能导致血红蛋白向非活性的高铁血红蛋白的显著转化，并因此通常是不希望的，但是在给予血红蛋白基携氧载体之后持续给予氧化一氮达较短时段(例如，至多30秒、1分钟、5分钟、10分钟、或15分钟)和/或在处于低浓度下，如果不导致被给予的血红蛋白向非活性的高铁血红蛋白的过度转化的话，可能是可被接受的(例如，在达峰时，低于5％、10％或15％的总血浆血红蛋白是高铁血红蛋白)。如果产生显著的高铁血红蛋白水平，则它们可通过注入电子供体诸如亚甲蓝或抗坏血酸被反向转化成氧合血红蛋白。如果在给予血红素基携氧载体之后持续给予氧化一氮，这一持续给予的可接受的持续时间可根据以下而异：对另一种携氧载体输注的需要，被给予的氧化一氮的浓度(如果对于在给予血红素基携氧载体后的延长时段，通常低于40ppm)，在给予血红素基携氧载体之前氧化一氮的给予持续时间，被给予的血红素基携氧载体的量，和/或血红素基携氧载体在血浆和血管周围组织间隙内的循环寿命。
释放氧化一氮的化合物
作为给予氧化一氮气体的替代手段(或者除了给予氧化一氮气体之外附加地)，可根据本文所述方法对受试者给予释放氧化一氮的化合物。可用于本文所述方法中的释放氧化一氮的化合物包括：亚硝基或亚硝酰化合物(例如，S-亚硝基-N-乙酰基青霉胺，S-亚硝基-1-半胱氨酸和亚硝基胍)，其特征在于在诸如肺的生理条件下自发地或以其它方式从所述化合物中转移的氧化一氮部分；其中氧化一氮是过渡金属复合物上的配体并且因此在生理条件下容易地从化合物释放或转移的化合物(例如，硝普盐、氧化一氮-铁氧化还原蛋白、或氧化一氮-血红素复合物)；和含氮化合物，其通过呼吸系统和/或血管系统中的内源性酶被代谢以产生氧化一氮基团(例如精氨酸、硝酸甘油、亚硝酸异戊酯、亚硝酸钠、无机亚硝酸盐、叠氮化物和羟胺)。另外的释放氧化一氮的化合物包括硝酸甘油和SIN-1。
释放氧化一氮的化合物可以是超短效释放氧化一氮的化合物，诸如1-羟基-2-氧代-3-(N-甲基-3-氨基丙基)-3-甲基-1-三氮烯(″NOC-7″；Zhang等人，(1996)Circulation 94：2235)或N，N′-二甲基已二胺的氧化一氮加合物(″DMHD/NO″；Kaul等人，(1997)J.Cardiovasc.Pharmacol.Ther.1997 2(3)：181)。在一些实施方案中，超短效释放氧化一氮化合物的半衰期低于90分钟(或低于60分钟、低于30分钟、低于20分钟、低于10分钟、低于5分钟、低于2分钟或低于1分钟)。
已知或被认为是释放氧化一氮的化合物的化合物(例如超短效的释放氧化一氮的化合物)可以采用本文所述的动物模型直接试验其效力。作为替代，在诸如由Ishii等人，(1991)Am.J.Physiol.261：H598-H603所述的体外试验中，可首先筛选这种化合物的刺激鸟苷酸环化酶的能力，该酶结合氧化一氮并从而发挥其生物活性。
被给予的氧化一氮或释放氧化一氮的化合物的效果评价。
当氧化一氮气体(或释放氧化一氮的化合物)和血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)被给予至受试者时，可能希望监控所述给予的效果。这种监控可用于检验在特定个体中的治疗效果。这种监控还可用于在给定个体中调整氧化一氮(或释放氧化一氮的化合物)和/或血管活性携氧载体(例如血红蛋白基携氧载体)的给药的剂量水平、持续时间和频率。
可以通过标准的医学分析技术评价氧化一氮气体(或释放氧化一氮的化合物)的给予对血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)诱导的血管收缩的效果。例如，体循环血压可以通过动脉管或血压箍袖带进行监控，并且肺动脉压可借助于漂浮肺动脉导管、心脏超声或距离选通多普勒技术进行监控。另外，心脏缺血可借助于心电图进行监控。
在其中被给予血红蛋白基携氧载体的那些实施方案中，还可监控氧化一氮(或释放氧化一氮的化合物)的给予对被给予的血红蛋白向高铁血红蛋白的转化或对二价铁血红素向三价铁血红素(在氧转运中是非活性的)的转化的效果。在全血和血浆中的血红蛋白和高铁血红蛋白的浓度可以通过例如氰化正铁血红蛋白方法来测定。例如，参见Matsuoka(1977)Biol.Pharm.Bull.20(11)：1208-11。“血浆血红蛋白和高铁血红蛋白浓度”是指在血液的无细胞级分中的血红蛋白和高铁血红蛋白(如果给予的话，则还包括存在于血红蛋白基携氧载体中的血红蛋白)的浓度。
其它试剂
磷酸二酯酶抑制剂可与氧化一氮或释放氧化一氮的化合物联合给予以抑制由内源性磷酸二酯酶引起的cGMP的破坏(例如，参见美国专利5,570,683和5,823,180)。另外，或者作为替代，使可溶性鸟苷酸环化酶对氧化一氮敏感的化合物可以共同被给予(例如，参见WO2005/077005和WO 2006/037491)。这些化合物可用于例如增强氧化一氮吸入的有效性和/或用于降低被吸入的氧化一氮的量(例如，包含低浓度例如在1或250ppb至40ppm范围内的氧化一氮的治疗气体可以在某些情况中当磷酸二酯酶抑制剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂被给予至受试者时被吸入)。
磷酸二酯酶抑制剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂可替代地与血管活性携氧载体(例如血红素基携氧载体诸如血红蛋白基携氧载体)联合被给予而无需共同给予氧化一氮或释放氧化一氮的化合物。
磷酸二酯酶抑制剂和/或可溶性鸟苷酸环化酶敏化剂可通过任何适当的方法被引入到受试者体内，所述方法包括借助如经口、透粘膜、静脉内、肌肉内、皮下或腹腔内途径。所述化合物还可被受试者吸入。
磷酸二酯酶抑制剂的实例包括：
Figure G2007800472848D00251
(M&B 22948；2-o-丙氧基苯基-8-氮杂嘌呤-6-酮；Rhone-Poulenc Rorer，Dagenham Essex，UK)；WIN 58237(1-环戊基-3-甲基-6-(4-吡啶剂)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-(5H)-酮；Silver等人，(1994)J.Pharmacol.Exp.Ther.271：1143)；SCH48936((+)-6a，7，8，9，9a，10，11，11a-八氢-2，5-二甲基-3H-并环戊二烯(6a，1，4，5)咪唑并[2，1-b]嘌呤-4(5H)-酮；Chatterjee等人，(1994)Circulation 90：1627，abstract no.3375)；KT2-734(2-苯基-8-乙氧基环庚三烯并咪唑；Satake等人，(1994)Eur.J.Pharmacol.251：1)；E4021(1-[6-氯-4-(3，4-亚甲二氧基苄基)-氨基喹唑啉-2-基]哌啶-4-甲酸钠倍半水合物；Saeki等人，(1995)J.Pharmacol.Exp.Ther.272：825)；西地那非(
Figure G2007800472848D00261
)；他达那非(
Figure G2007800472848D00262
)；和伐地那非()。
使可溶性鸟苷酸环化酶增敏的化合物的实例包括：3-(5′-羟基甲基-2′-呋喃基)-1-苄基吲唑(″YC-1″；Russwurm(2002)J.Biol.Chem.277：24883；Schmidt等人，(2001)Mol.Pharmacol.59：220；和Friebe等人，(1998)Mol.Pharmacol.54：962)；不严格地基于YC-1的化合物，诸如吡唑并吡啶类BAY 41-2272(Stasch等人，(2001)Nature 410：212)，邻位-BAY 41-2272衍生物(BAY 50-6038)，间位-BAY 41-2272衍生物(BAY 51-9491)和对位-PAL-BAY 41-2272衍生物(BAY 50-8364)(Becker等人，(2001)BMC Pharmacol.1：13)，和BAY 41-8543(Stasch等人，(2002)Brit.J.Pharmacol.135：333)；2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吗啉基)-4，6-嘧啶-二胺；2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-(4-吡啶基)-4-嘧啶胺；甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-(甲基)氨基甲酸酯；甲基-4，6-二氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]-5-嘧啶基-氨基甲酸酯；和4-[((4-羧基丁基)-{2-[(4-苯乙基苄基)氧基]苯乙基}氨基)甲基]苯甲酸。
以下提供了用于实践本发明的实施例，所提供的实施例不被认为是以任何方式对本发明的范围构成限制。
实施例
实施例1：在输注血红蛋白四聚体溶液后血压的氧化一氮依赖性增加
氧化氮合酶3(NOS3)在肺血管内皮细胞中被表达并通过合成氧化一氮而参予控制肺的血管紧张度，其刺激血管平滑肌cGMP合成并引起血管舒张。NOS3缺乏的小鼠(NOS3-/-)在含氧量正常的条件下表现出全身性和肺性高血压症(Huang等人，(1995)Nature 377：239；和Steudel等人，(1997)Circ.Res.81：34)。
动物准备
对以C57BL/6为背景回交10代的8至10周龄的雄性C57BL/6野生型小鼠和雄性NOS3缺乏的小鼠(B6129P2-NOS3tml/Unc；NOS3-/-)进行研究。所有小鼠得自Jackson Laboratory(Bar Harbor，ME)并且被保持在麻萨诸塞族综合医院(Massachusetts General Hospitial)的动物资源装置中。
鼠血红蛋白四聚体溶液的制备
收集得自野生型C57BL/6小鼠的鼠全血并以1∶2的比用PBS稀释。将血液冷冻和解冻三次，然后在4℃下在21,600g下离心1.5小时。收集上清液并过滤(0.22μM Nalgene过滤器，Rochester，NY)。将溶液相对于4℃的0.9％盐水进行渗析过夜。然后使用3,000 MWCO CentriconCentrifugal过滤器装置(Fisher Scientific，Pittsburgh，PA)将该溶液浓缩。血红蛋白四聚体溶液的最终浓度是4g/dl。
血红蛋白和高铁血红蛋白的浓度的测量
通过在540nm和630nm下使用分光光度计Spectrophotometer-Biomate 3(Thermoelectron Corporation，Waltham，MA)测量OD的氰化正铁血红蛋白方法测定在全血和血浆中的血红蛋白和高铁血红蛋白的浓度。
血红蛋白四聚体溶液的静脉内注射(尾静脉)
将小鼠置于用于该规程的约束装置中。所有小鼠经过简短和轻柔的触摸以注射血红蛋白四聚体溶液到侧面尾静脉内。在注射之前，将尾在红外加热灯下温暖5分钟从而使得能够发现静脉。注射体积是每只小鼠0.012毫升/克体重。输注时间是1分钟。
氧化一氮递送
借助于体积经过校准的流量计(Cole-Parmer，Vernon Hills，IL)，通过在80ppm的最终浓度下的面罩(INO Therapeutics，Clinton，NJ)对清醒的小鼠提供氧化一氮气体(在氮气中，800ppm；INO Therapeutics，Clinton，NJ)。连续监控(INOvent delivery system，Datex-Ohmeda，Madison，WI)氧化一氮、二氧化氮和氧(21％)水平。
氧化一氮吸入的血液动力学效果
在实验的前1小时内每10分钟和在实验的其余时间内每20分钟监控在输注鼠血红蛋白四聚体溶液之后呼吸氧化一氮对鼠尾收缩压的效果。血液血红蛋白和高铁血红蛋白的水平在氧化一氮预处理组中每15分钟进行测量，其中所有小鼠在输注前呼吸80ppm的氧化一氮达1小时。在全血和血浆中的血红蛋白和高铁血红蛋白的水平在另外的小鼠中在静脉内输注血红蛋白四聚体溶液之后在第10分钟和第60分钟内测量，小鼠在整个实验期间呼吸8ppm或80ppm的氧化一氮。
在清醒小鼠中尾-箍袖带血压的测量
使用非侵入性的尾-箍袖带机器(XBP 1000，Kent Scientific，Torrington，CT)在野生型小鼠和NOS3-/-小鼠中测量收缩压。小鼠首先经历一个或两个练习期以使它们适应该装置。将小鼠置于约束装置中达较短时段(距离实验开始不到1分钟)，然后置于约束装置中达更长时段以适应该装置。适应程度通过在该装置中兴奋性的缺乏进行判断。在几天的练习期之后，将小鼠限制在市售的小鼠约束装置中(KentScientific，Torrington，CT)。
鼠尾收缩压如下进行测量：(1)在输注之前的基线血压(将盐水或鼠的全血输注给予至对照组，并且将血红蛋白四聚体给予至治疗组)；(2)在输注盐水或血红蛋白四聚体溶液之后的血压；(3)在输注血红蛋白四聚体并同时呼吸空气或呼吸包含氧化一氮的空气之后的血压；和(4)在用80ppm氧化一氮预处理达15分钟或1小时之前和之后的血压。
统计分析
所有的值用平均值±SEM表示。用ANOVA对数据进行分析。在输注鼠血红蛋白四聚体或吸入氧化一氮之前和之后的血液动力学参数的差异通过反复测量的对偶T检验进行检验。低于0.05的P值被认为是显著的(在图中用*标记的)。
结果
在静脉内注射0.012ml/克体重的鼠四聚体血红蛋白溶液之前和之后在清醒的野生型小鼠和NOS3-/-小鼠中测量鼠尾收缩压。在注射血红蛋白溶液之前10分钟和之后10分钟测量。血红蛋白四聚体注射在野生型小鼠中产生收缩压的显著增加，而在NOS3-/-小鼠中并非如此(图1)。
在静脉内注射全血或鼠血红蛋白四聚体溶液之前和之后在野生型小鼠中测量鼠尾动脉收缩压。对于“全血”组，通过静脉内注射给予0.012毫升/克体重的鼠全血(n＝7)。对于“血红蛋白(Hb)溶液”组，通过静脉内注射给予0.012毫升/克体重的鼠血红蛋白四聚体溶液(在620mM的浓度下)(n＝4)。输注鼠血红蛋白四聚体溶液触发血压的显著升高，而注射鼠全血未产生这一效果(图2)。
实施例2：在输注血红蛋白四聚体溶液之前和之后连续吸入氧化一氮防止收缩压增加并使血浆血红蛋白转化为高铁血红蛋白
在静脉内注射0.012ml/克体重的鼠四聚体血红蛋白溶液之后在清醒的野生型小鼠(n＝4)中测量尾收缩压。“吸入NO”组吸入在空气中的80ppm氧化一氮以及“对照”组吸入空气。在输注鼠血红蛋白四聚体溶液之前和之后连续呼吸80ppm氧化一氮防止血红蛋白诱导的收缩压升高(图3)。
在同时呼吸空气(n＝4)、呼吸在空气中的80ppm氧化一氮(n＝4)或呼吸在空气中的8ppm氧化一氮(n＝7)时在静脉内注射0.012毫升/克体重的鼠血红蛋白四聚体溶液至野生型小鼠后测量血浆中的高铁血红蛋白浓度。在同时呼吸80ppm氧化一氮时给予鼠血红蛋白四聚体溶液导致血浆血红蛋白向非活性的高铁血红蛋白发生显著比例的转化(图4)。在注射后10分钟和60分钟测量。
实施例3：在输注血红蛋白四聚体溶液之前连续吸入氧化一氮防止收缩压增加并且不使血浆血红蛋白转化为高铁血红蛋白
在静脉内注射0.012ml/克体重的鼠四聚体血红蛋白溶液之前和之后测量野生型小鼠的鼠尾收缩压。“对照”小鼠接受鼠血红蛋白四聚体溶液但不呼吸氧化一氮。“吸入NO进行预处理”的小鼠在接受静脉内给予鼠血红蛋白四聚体溶液之前吸入在空气中的80ppm氧化一氮达1小时(n＝7)。在输注鼠血红蛋白四聚体溶液之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时(并且当输注时终止氧化一氮吸入)防止血红蛋白诱导的收缩压升高(图5)。
在静脉内注射0.012ml/克体重的鼠四聚体血红蛋白溶液之前和之后测量野生型小鼠的鼠尾收缩压。“对照”小鼠接受鼠血红蛋白四聚体溶液但不呼吸氧化一氮。“用NO进行预处理”的小鼠在接受静脉内给予鼠血红蛋白四聚体溶液之前吸入在空气中的80ppm氧化一氮达15分钟(n＝4)。在输注鼠血红蛋白四聚体溶液之前连续呼吸80ppm氧化一氮达15分钟(并且当输注时终止氧化一氮吸入)防止血红蛋白诱导的收缩压升高(图6)。
在静脉内注射0.012ml/克体重的鼠四聚体血红蛋白溶液之前和之后测量野生型小鼠的鼠尾收缩压。“对照”小鼠接受鼠血红蛋白四聚体溶液但不呼吸氧化一氮(n＝6)。“用NO进行预处理”的小鼠在接受静脉内给予鼠血红蛋白四聚体溶液之前吸入在空气中的200ppm氧化一氮达7分钟(n＝8)。在输注鼠血红蛋白四聚体溶液之前连续呼吸200ppm氧化一氮达7分钟(并且当输注时终止氧化一氮吸入)防止血红蛋白诱导的收缩压升高(图7)。
在呼吸80ppm氧化一氮达1小时之前和之后(并且在输注鼠血红蛋白四聚体溶液之前和之后)测量野生型小鼠的全血和血浆中的高铁血红蛋白浓度。取样时机：(i)在呼吸氧化一氮和给予血红蛋白二者之前，(ii)在呼吸氧化一氮之后但是在给予血红蛋白之前，和(iii)在呼吸氧化一氮和静脉内注射鼠血红蛋白四聚体溶液二者之后(以15分钟为间隔取样)。在输注鼠血红蛋白四聚体溶液之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时(并且当输注时终止氧化一氮吸入)导致血浆血红蛋白向高铁血红蛋白的转化率低于约5％(图8)。
实施例4：在麻醉小鼠中进行侵入性血液动力学测量
为了探求血红蛋白四聚体的输注在清醒的野生型小鼠中引起体循环高压的机制，在输注鼠血红蛋白四聚体或作为对照的鼠全血之前和之后三分钟在被麻醉的野生型小鼠和NOS3-/-小鼠中进行了侵入性的血液动力学测量。小鼠通过腹膜内注射氯胺酮(100mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)进行麻醉。在气管插管术后通过加入泮库铵(5μg/g)获得肌肉松弛。提供体积受控的呼吸：呼吸速率为120次呼吸/分钟，潮气量为10μl/g，吸入的O2级分为1.0(Mini Vent 845，Harvard Apparatus，Holliston，MA)。将两个填充有盐水的PE-10导管分别经由颈静脉被插入；一个用于监控中央静脉压(CVP)且另一个用于输注全血或血红蛋白四聚体溶液。将带有压力及流量传感器的Millar导管向后经由右颈动脉插入到左心室内(1.4F，型号SPR839，Millar Instruments Inc.，Houston，TX)。在获得稳定的血液动力学测量后，通过颈静脉以100μl/分钟的速率并持续3分钟输注全血(1.44g Hb/kg)或鼠血红蛋白四聚体溶液(0.48g/kg)。PVAN软件用于分析左心室血压-血量回路数据(ConductanceTechnologies Inc.，San Antonio，TX)。
在基线下，左心室(LV)终末舒张压(LVEDP)、左心室内压最大上升速率(dP/dtmax)、左心室内压最小上升速率(dP/dtmin)、心输出量(CO)、动脉弹性(Ea)、等容舒张时间常数(τ)、和中央静脉压(CVP)在基因型之间是相似的(表1)。LV终末舒张压(LVESP)、Ea和体循环血管阻力(SVR)在NOS3-/-小鼠中的基线高于在野生型小鼠中的基线(对于所有这三种，p＜0.05)。输注鼠全血在任何基因型中都不改变心博率(HR)、LVESP、LVEDP、CO、SVR、Ea、τ或CVP。然而，在野生型小鼠中静脉内输注鼠血红蛋白四聚体增加了LVESP、LVEDP、SVR、Ea和τ，并降低了CO，而不影响dP/dtmax、dP/dtmin或CVP。相比之下，在NOS3-/-小鼠中输注鼠血红蛋白四聚体不改变HR、LVESP、LVEDP、CO、dP/dtmax、dP/dtmin、SVR、Ea、τ或CVP。这些结果证明了血红蛋白四聚体的输注借助于依赖NOS3的机制引起全身血管收缩并且削弱心脏舒张功能。另外，吸入80ppm的氧化一氮达15分钟对野生型小鼠进行的预处理消除了由鼠血红蛋白四聚体输注所诱导的LVESP、LVEDP、SVR、Ea和τ的增加(表1)。
表1：在野生型小鼠和NOS3剃除小鼠中心脏功能和全身血液动力学测量结果的比较
Figure G2007800472848D00331
WT(野生型)：在WT小鼠(n＝15)中输注全血或鼠血红蛋白四聚体并同时呼吸空气；
NOS3-/-：在NOS3敲除小鼠(n＝13)中输注全血或鼠血红蛋白四聚体并同时呼吸空气；
WT+iNO：在WT小鼠(n＝12)中呼吸在空气中的80ppm NO达15分钟，然后终止NO气体呼吸并输注鼠血红蛋白四聚体溶液；
HR：心搏率；
LVESP：左心室终末收缩压；
LVEDP：左心室终末舒张压；
dP/dtmax：左心室内压最大上升速率
dP/dtmin：左心室内压最小上升速率
CO：心输出量；
SVR：体循环血管阻力；
Ea：动脉弹性；
τ：等容舒张时间常数；
CVP：中央静脉压(n＝5)。
值是平均值±SEM。*p＜0.05值相对于基线有区别。
Figure G2007800472848D00341
p＜0.05值相对于WT基线有区别。p＜0.05值相对于在WT小鼠中输注血红蛋白四聚体有区别。
实施例5：静脉内给予亚硝酸钠对由随后输注血红蛋白四聚体溶液产生的高血压应答的效果
亚硝酸钠(Sigma-Aldrich，St.Louis，MO)被溶解在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并调整pH到7.4。将包含48nmol(约0.13毫克/千克)亚硝酸钠的最终体积为50μl的PBS溶液借助于尾静脉被给予并且在五分钟之后静脉内输注鼠血红蛋白四聚体溶液(0.48克/千克)。亚硝酸钠的剂量经过选择以接近在呼吸80ppm氧化一氮达1小时的小鼠中测量的血浆亚硝酸盐水平(在峰水平下为1-2μM)。尾-箍袖带收缩压(SBP，mmHg)在输注全血(n＝7)、输注鼠血红蛋白四聚体(n＝5)、或输注亚硝酸钠然后输注鼠血红蛋白四聚体(n＝5)的之前和之后被测量。
亚硝酸盐给予在输注鼠血红蛋白四聚体之前不改变血压。亚硝酸盐的给予阻断了由随后输注鼠血红蛋白四聚体所引起的全身性高血压(图10A；*p＜0.05相对于全血组和亚硝酸盐+鼠血红蛋白四聚体组这两组是有区别的)。然而，在输注鼠血红蛋白四聚体之后10分钟，血浆高铁血红蛋白水平增加到10±2％(图10B；*p＜0.05相对于基线血浆水平是有区别的)。该浓度的高铁血红蛋白(10±2％)不足以说明亚硝酸盐阻断血红蛋白四聚体诱导的高血压的能力，因为输注包含14.5％高铁血红蛋白的鼠血红蛋白四聚体溶液引起全身性高血压。
实施例6：在输注HBOC-201之前连续吸入氧化一氮在羔羊中防止诱导全身血管收缩而非肺血管收缩。
将羔羊进行短时间麻醉，进行气管造口术，对颈内静脉进行经皮插管并且使漂浮Swan Ganz导管穿过肺动脉以允许通过热稀释来测量中央血液动力学和心输出量。将动脉管置于颈动脉内。使动物在数小时内从麻醉状态中清醒并在清醒下进行研究并被限制在套具中。研究了三组羔羊：(1)“自体全血”动物捐赠自体血液，其用肝素抗凝剂在4℃下保存。两天后所述动物接受它们的37℃下的自体全血(12毫升/千克，在20分钟内)输注同时在FiO2＝0.3条件下进行呼吸(n＝3)；(2)“HBOC-201”动物接受HBOC-201的输注(12毫升/千克，在20分钟内)同时在FiO2＝0.3条件下进行呼吸(n＝3)；和(3)“HBOC-201，在iNO之后”动物在接受HBOC-201的输注(12毫升/千克，在20分钟内)之前在FiO2＝0.3条件下吸入80ppm的氧化一氮达1小时(n＝5)。体循环血管阻力(SVR)和肺血管阻力(PVR)使用如下的标准公式计算：[SVR(达因*秒/cm2)＝(MAP-CVP)/CO*79.96]；和[PVR(达因*秒/cm2)＝(PAP-PCWP)/CI*79.96]。
在输注自体全血或HBOC-201之前和之后测量平均动脉压和体循环血管阻力。在输注HBOC-201之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时(并且在输注前立即终止氧化一氮吸入)阻断了否则在HBOC-201输注之后发生的平均动脉压的增加(图11；*p＜0.05，单独的HBOC-201，与自体全血有区别)和体循环血管阻力的增加(图12)。
在输注自体全血或HBOC-201之前和之后测量肺动脉压和肺血管阻力。在输注HBOC-201之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时(并且在输注前立即终止氧化一氮吸入)不阻断在HBOC-201输注之后发生的肺动脉压的增加(图13；*p＜0.05，HBOC-201与自体血液有区别)和肺血管阻力的增加(图14；**p＜0.05，单独的HBOC-201与自体全血有区别)。
在呼吸80ppm氧化一氮达1小时之前和之后(并且在输注自体全血或HBOC-201之前和之后)测量血浆中高铁血红蛋白浓度。在输注HBOC-201之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时(并且在输注时终止氧化一氮吸入)与接受HBOC-201但不吸入氧化一氮的羔羊相比不引起血浆高铁血红蛋白增加(图15；*p＜0.05，自体全血与有或者没有进行氧化一氮吸入预处理的HBOC-201有区别)。
实施例7：在输注HBOC-201之前连续吸入氧化一氮、结合在输注HBOC-201之后吸入低剂量氧化一氮，在羔羊中防止诱导肺血管收缩。
对三组清醒的、自然呼吸的羔羊进行研究：(1)“自体全血”动物接受37℃的自体全血的输注(12毫升/千克，在20分钟内)同时在FiO2＝0.3条件下呼吸(n＝3)；(2)“HBOC-201”动物接受37℃的HBOC-201的输注(12毫升/千克，在20分钟内)同时在FiO2＝0.3条件下进行呼吸(n＝3)；和(3)“HBOC-201，在高剂量和低剂量的iNO之后”的动物在接受HBOC-201的输注(12毫升/千克，在20分钟内)之前在FiO2＝0.3条件下吸入80ppm氧化一氮，然后在FiO2＝0.3条件下呼吸5ppm氧化一氮达2小时，然后在FiO2＝0.3条件下呼吸(并且终止氧化一氮气体的吸入)达2小时(n＝4)。
在输注自体全血或HBOC-201之前和之后测量平均动脉压和体循环血管阻力。在输注HBOC-201之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时、然后在输注后呼吸5ppm氧化一氮，阻断了否则在HBOC-201输注(或者在用80ppm NO吸入达1小时进行预处理后进行HBOC-201输注)之后在羔羊中发生的平均动脉压的增加(图16；*p＜0.05，HBOC-201与自体血液和与有氧化一氮吸入的HBOC-201有区别)和体循环血管阻力的增加(图17；*p＜0.05，HBOC-201与自体血液和与有氧化一氮吸入的HBOC-201有区别)。
在输注自体全血或HBOC-201之前和之后测量平均肺动脉压和肺血管阻力。在输注HBOC-201之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时、然后在输注后呼吸5ppm氧化一氮，阻断了否则在HBOC-201输注之后或者在用80ppm NO吸入达1小时进行预处理后进行HBOC-201输注之后在羔羊中发生的肺动脉压的增加(图18；*p＜0.05，HBOC-201与自体血液和与吸入氧化一氮后给予HBOC-201有区别)和肺血管阻力的增加(图19；*p＜0.05，HBOC-201与自体血液和与吸入氧化一氮后给予HBOC-201有区别)。然而，在吸入5ppm氧化一氮之后反弹的肺性高血压(在给予HBOC-201的动物中)突然被中止。
在呼吸各种浓度的氧化一氮之前和之后(并且在输注自体全血或HBOC-201之前和之后)测量血浆高铁血红蛋白浓度。在输注HBOC-201之前连续呼吸80ppm氧化一氮达1小时、然后在输注后呼吸5ppm氧化一氮，与接受HBOC-201但不吸入氧化一氮的动物相比不产生血浆高铁血红蛋白的增加(图20)。
进行了剂量应答研究以评价在吸入各种浓度的氧化一氮之后血浆血红蛋白的氧化。在输注HBOC-201(1.4克/千克，在20分钟内)同时呼吸浓度渐增的氧化一氮之后在清醒的羔羊(n＝1)中测量血浆高铁血红蛋白水平(μM)。借助于气管造口术的氧化一氮的吸入在每一水平下(500ppb、1ppm、2ppm、5ppm、10ppm、15ppm、30ppm、40ppm、60ppm、和80ppm)持续15分钟。在各种被吸入的氧化一氮浓度下进行呼吸之前和之后的血浆高铁血红蛋白水平的改变如图21所示。
其它实施方案
尽管已经结合本发明的详细说明描述了本发明，但是上述说明意在说明性目的而非限制本发明的范围，本发明的范围由权利要求书进行限定。其它方面、优点和修改处在以下权利要求书的范围内。

Claims (17)

1.包含氧化一氮气体的治疗气体在制备用于在哺乳动物中预防或降低在给予血管活性携氧载体之后血管收缩的药物中的应用，其中治疗气体通过吸入被给予至哺乳动物，并且其中在给予治疗气体期间或之后对哺乳动物给予包含血管活性携氧载体的组合物。
2.权利要求1的应用，其中氧化一氮气体在治疗气体中的浓度为至少20ppm。
3.权利要求1的应用，其中氧化一氮气体在治疗气体中的浓度为至少40ppm。
4.权利要求1的应用，其中氧化一氮气体在治疗气体中的浓度为至少80ppm。
5.权利要求1的应用，其中氧化一氮气体在治疗气体中的浓度在100ppm至500ppm的范围内。
6.前述权利要求中任一项的应用，其中包含血管活性携氧载体的组合物包含红细胞。
7.权利要求6的应用，其中红细胞在从供体中被获得之后并且在被给予至哺乳动物之前保存至少24小时。
8.权利要求6的应用，其中红细胞在从供体中被获得之后并且在被给予至哺乳动物之前保存至少14天。
9.权利要求6的应用，其中红细胞在从供体中被获得之后并且在被给予至哺乳动物之前保存至少21天。
10.权利要求6的应用，其中红细胞在从供体中被获得之后并且在被给予至哺乳动物之前保存至少28天。
11.权利要求1-5中任一项的应用，其中血管活性携氧载体是人造携氧载体。
12.权利要求11的应用，其中人造携氧载体是血红素基携氧载体。
13.权利要求12的应用，其中血红素基携氧载体是血红蛋白基携氧载体。
14.权利要求13的应用，其中血红蛋白基携氧载体包括经修饰的血红蛋白、交联的血红蛋白、交联的聚合血红蛋白、交联的血红蛋白四聚体、结合型血红蛋白、重组血红蛋白、或被包封的血红蛋白。
15.权利要求13或14的应用，其中血红蛋白基携氧载体包含人血红蛋白、牛的或猪的血红蛋白。
16.前述权利要求中任一项的应用，其中哺乳动物罹患贫血症、遭受由手术引起的失血、遭受由外伤引起的失血、罹患缺血性心脏病、遭受急性缺血事件、或表现出器官的血管痉挛。
17.前述权利要求中任一项的应用，其中哺乳动物是人。
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