JP2701978B2 - 肺血管収縮及び喘息の治療法 - Google Patents

肺血管収縮及び喘息の治療法

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、肺血管収縮の治療及び喘息の治療に関す
る。本発明は米国政府の支援の下に行われ、本発明の権
利の一部は米国政府が有する。
喘息は、正常な肺には影響を及ぼさない種々の刺激に
応答して起こる、間欠性、可逆的で広範囲の肺気道収縮
を特徴とする慢性疾患である。米国人口における、この
疾患の有病率の推定値は３〜６パーセントの範囲であ
る。
喘息の病因を究明するために、この疾患の３つの重要
な特徴（慢性気道炎症、可逆的気流閉塞、及び気管支の
過剰反応性）に対する細胞学的及び生化学的基礎を探求
した。喘息性気道が正常な気道と異なる特徴として、気
道機能の自律神経系の制御、気管支平滑筋の収縮特性、
または表面を覆っている上皮細胞の保全性における種々
の異常が、理論的に示唆された・・・・正常な上皮は、
単純な障壁として以上の機能を有することを示唆する論
証がある：上皮は、平滑筋を弛緩させることにより気道
の開放性を能動的に維持する弛緩因子を発生すると思わ
れる。上皮が剥離すると弛緩因子の発生が減少するた
め、気管支の過剰反応性が引き起こされるであろう。
（“Asthma",Ch.14-II in Scientific American Medici
ne,Vol,2;Scientific American,Inc,;1988,p.2,4） 喘息の治療に使用される薬物は、一般に以下の２つに
分類される：コルチコステロイド及びクロモリンのよう
に主に炎症のインヒビタとして作用するもの、及び、テ
オフィリンとその派生物、ベータアドレナリン作動性ア
ゴニスト、抗コリン作動性薬物のように主として気管気
管支平滑筋の弛緩剤として作用するもの。このような気
管支拡張薬のいくつかは経口投与されるが、他のものは
一般に静脈または皮下注射により投与されるか、また
は、エーロゾル化粉末（すなわち、細かく破砕された固
体を、空気などの気体中に懸濁した形で供給される）ま
たはエーロゾル化された飛沫（細かい霧状で供給され
る）などの適当な形態の薬物の吸入により投与される。
間欠的な喘息発作を沈静化するかまたは阻止するため
に、喘息患者は、用量の計測できる吸入器を用いて気管
支拡張薬をよく自己投与するのである。
喘息発作中に起こる肺気道の挟小と概念的に類似し
て、血管収縮は、血管平滑筋の収縮によって起こる可逆
的な血管の挟小である。このような血管収縮は、循環器
系患部の異常な高血圧を生じ得る。
哺乳類の循環系は、体循環及び肺循環の２つの別個の
系から成っており、これらは、それぞれ心臓の左側及び
右側によって、互いに協力しながら血流が送り出され
る。肺循環は、血液を肺に輸送し、ここで肺胞中の酸素
及び炭酸ガス濃度を平衡化することにより、酸素を受け
取り二酸化炭素を放出する。次いで、酸素に富む血液は
心臓の左側に戻り、ここから体循環を経て全身に分配さ
れる。
成人ヒトの体循環系の平均全身動脈圧（“SAP"）は、
一般的には80〜100mmHgであり、平均肺循環動脈圧（“P
AP"）は、一般系には約12〜15mmHgである。正常な肺毛
細血管圧は、約７〜10mmHgである。間隙液コロイド浸透
圧（14mmHg）及び血漿コロイド腫脹圧（28mmHg）、及び
間隙遊離液圧（１〜8mmHg）を考慮すると、正常な肺は
＋1mmHgのネット平均濾過圧を有する（Guyton,Textbook
of Medical Physiology,6th Ed,;W.B.Saunders Co.,Ph
iladelphia,PA（1981）,p.295）。このように圧力傾斜
がほぼ平衡化しているため、健康な肺の肺胞には体液が
流入しない。そうでなければ、循環系から肺に体液が浸
透する。
正常レベルを越えるPAPの上昇を“肺高血圧”と呼
ぶ。ヒトにおいては、PAPが正常レベルを最低５〜10mmH
g上回った場合に肺高血圧という；正常レベルを50〜100
mmHg上回るPAPも報告されている。PAPが顕著しく上昇し
た場合、毛細血管から血漿が肺間隙及び肺胞に流入す
る：肺にたまった体液（肺水腫）により肺機能が低下
し、ある場合には死に至ることもある。
肺高血圧は、急性の場合も慢性の場合もある。急性肺
高血圧は、潜在的に可逆的な現象であることが多く、一
般に、低酸素症（高山病に見られるような）、アシドー
シス、炎症、または肺塞栓症などの症状により引き起こ
される肺血管平滑筋の収縮が原因である。慢性肺高血圧
は、肺血管の断面積の縮小に起因する肺血管系における
大きな構造的変化を特徴とする；これは、例えば、慢性
低酸素症、血管塞栓症、または未知の原因（特発性また
は原発性肺高血圧）に起因する。
肺高血圧は、例えば、成人呼吸ジストレス症候群
（“ARDS"）及び新生児持続性肺高血圧（“PPHN"）のよ
うな、ある種の生命を脅かす臨床的症状と関連があると
されてきた。Zapol et al.,Acute Respiratory Failur
e,P.241-273,Marcel Dekker,New York（1985）;Peckha
m,J.Ped.93:1005（1978）。PPHN（主に、妊娠全期間を
経た小児がかかる疾患）の特徴は、肺血管抵抗の上昇、
高肺動脈圧、及び新生児の心臓における開存性動脈管と
卵円孔を通る右左短絡である。死亡率は12〜50％の範囲
である。Fox,Pediatrics59:205（1977）;Dworetz,Pedia
trics84:1（1989）。肺高血圧は、“肺性心”として知
られる潜在的に致命的な心臓状態、または肺心臓疾患を
も引き起こす。Fishman,“Pulmonary Diseases and Dis
orders"2nd Ed.,Mcgraw-Hill,New York（1988）。
既知の全身血管拡張効果を有する薬物（例えば、ニト
ロプルシド、ヒドララジン及びカルシウムチャネル遮断
薬など）の投与による、肺高血圧の治療が試みられてき
た。これらの薬物は肺血圧を低下させるのに効果的であ
るが、概してこれらの薬物は無差別な効果を示し、肺血
圧のみならず全身の血圧をも低下させる。全身の血管抵
抗の低下により、静脈循環における血液の危険な蓄積、
末梢における低血圧（ショック）、右心室虚血、及びそ
れに引き続く心臓疾患が引き起こされる可能性がある。
Zapol（1985）;Radermacher,Anaesthesiology68:152（1
988）;Vlahakes,Circulation63:87（1981）。例えば、A
RDSに起因する急性肺高血圧の治療のために、15人の患
者にニトロプルシドを静脈注射により投与した場合、平
均PAPは29.6から24.2mmHgに低下し、肺血管抵抗（PVR）
は、平均32％低下するが、平均全身動脈圧は89.6mmHgか
ら70mmHg（許容範囲を下回るレベル）まで低下する（Za
pol et al.1985）。ニトロプルシドの静脈注射は、“Q
VA／QTの増加により、肺のガス交換を顕著に阻害するた
め”（異常な短絡を経由した静脈血と動脈血の混合）、
肺高血圧の臨床的治療には適さないとされている。
血管の内側を覆っている内皮細胞により非常に不安定
な非プロスタノイド内皮由来弛緩因子（EDRF）が放出さ
れることによって、血管の生理弛緩が引き起こされるこ
とが報告されている。EDRFは、血管平滑筋中にある酵素
グアニレートシクラーゼを刺激し、その結果、サイクリ
ックGMPが増加して筋肉を弛緩させ、これにより血管収
縮を解消する。lgnarro et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.US
A84:9265（1987）及びPalmer et al.,Nature327:524（1
987）は、動脈及び静脈の内皮が放出する血管平滑筋弛
緩因子を、酸化窒素（“NO"）であると同定した。NO
は、例えばニトロプルシド及びグリセリルトリナイレー
トなどの有機硝酸塩の分解によっても生成すると考えら
れている。Ignarro,Circ.Res.65:1（1989）;Furchgott,
FASEB J.3:2007（1989）。Higenbottam et al.,Ann.Re
v.Resp.Dis.Suppl.137:107（1988）は、原発性肺高血圧
と呼ばれる臨床的症状を有する７人の患者における吸入
NOの血管拡張効果を測定した。40ppmのNOを吸入した場
合のこれらの患者の平均PAPは56.7mmHgであり、NOを添
加しない空気を吸入した場合の59.6mmHgと比較して2.9m
mHgの差があるか、または、治療前のPAPと正常とされる
PAPの間（“ΔPAP"）には約６％の差がある。Higenbott
am et al.は、NOの吸入中、これらの患者においてPVRが
平均９％低下したことを報告した。これに関連したSAP
の低下は見られなかった。
NOガスは不安定であり、酸素と接触すると、NO2及び
さらに窒素の高酸化物へと自然に酸化される。これら窒
素の高酸化物は肺に対して毒性を示し、それ自体が高濃
度であると肺水腫を生じることもある。NOは、“これま
でに発見されている中で最も速くヘモグロビンに結合す
るリガンドである”。Meyer,Eur.Resp.J.2:494（198
8）。水溶液が酸素に接触した時、溶解しているNOは迅
速に無機亜硝酸塩及び硝酸塩へと酸化されるため、その
半減期は10秒以下である。Ignarro,FASEB J.3:31（198
9）。The Occupational Safety and Health Administra
tion（OSHA）は、NOの時間−重量（time-weighted）平
均吸入限度を、10時間に25ppmと定めている。“NIOSH R
ecommendations for Occupational Safety and Health
Standards,"Morbidity and Mortality Weekly Report,V
ol.37,No.S−7,p,21（1988）。
発明の要旨 本発明は、哺乳類（特にヒト）における喘息発作また
は気管支収縮の他の症状、急性呼吸困難、または可逆的
肺血管収縮（すなわち、可逆的成分を有する急性肺血管
収縮または慢性肺血管収縮）に関する。この時、患者哺
乳類は、治療上有効な濃度の気体酸化窒素または治療上
有効な量の酸化窒素放出化合物を吸入するよう（例えば
従来の診断方法によって、または、本発明の診断方法に
よって）診断されている。ここでは、肺のメカニズムの
標準的な測定方法で測定した患者の気道抵抗が20％また
はそれ以上低下する場合に、気管支拡張治療は“治療上
有効である”という。ここでは、以下のいずれか一つま
たはそれ以上を誘発する場合に、所定の患者における肺
血管拡張治療は“治療上有効である”とする：（１）肺
血管収縮を引き起こすと予想される損傷（吸引または外
傷など）に続く血管収縮開始の阻害；（２）患者のΔPV
R（患者の増加PVRと、“正常"PVRの差、所定の患者に特
に設定する以外は、成人ヒトにおける正常PVRは1mmHg・
分／リットル）の20％またはそれ以上の減少；（３）患
者のΔPAPの20％またはそれ以上の減少；（４）急性ま
たは慢性呼吸障害（例えば喘息または肺炎による）を有
する成人における最低10mmHgの動脈酸素分圧の上昇；ま
たは、（５）小児における肺内外（transpulmonary）O2
輸送の向上（上半身（管前性）動脈O2飽和における10％
またはそれ以上の増加として測定される）。PVRGは、平
均肺動脈圧（PAP）から肺毛細血管ウエッジ圧（PCWP）
（または、もしわかれば、左動脈圧）を差し引き、心臓
拍出量（CO）で割ることにより計算される。重度のARDS
症例において、６〜20mmHg・分／リットルもの高いPVR
レベルが見られた（Zapol et al.,N.Engl.J.Med.296:47
6-480,1977）。
ここに開示された方法は、例えば、肺炎、外傷、吸引
または吸入損傷、肺における脂肪塞栓症、アシドーシ
ス、肺の炎症、成人呼吸ジストレス症候群、急性肺水
腫、急性高山病、喘息、心臓手術後の急性肺高血圧、新
生児の持続性肺高血圧、周産期吸引症候群、ヒアリン膜
疾患、急性肺血栓塞栓症、ヘパリン−プロタミン反応、
敗血症、喘息、喘息発作重積状態または低酸素症（片肺
麻酔中に起こるものを含む）などに起因する急性肺血管
収縮、及び、例えば、慢性肺高血圧、気管支肺形成異
常、慢性肺血栓塞栓症、特発性または原発性肺高血圧ま
たは慢性低酸素症などに起因する慢性肺血管収縮（可逆
的成分を有する）の症例の予防（症状が発生する以前に
投与した場合）または解消に有用である。酸化窒素ガス
は、肺血管収縮または喘息を有する哺乳類に、以下のい
ずれか一つまたはそれ以上に対応して投与することが好
ましい： （ａ）最低３分間の投与（さらに好ましくは、最低６分
間）； （ｂ）タバコの煙の無い状態での投与； （ｃ）酸化窒素の吸入濃度は、最低1ppm、さらに好まし
くは最低20ppm、最も好ましくは最低80ppm、しかし180p
pmは上回らない（このような濃度は、例えばケミルミネ
ッセンス法などによりモニターする）； （ｄ）酸化窒素は、酸化窒素ガス、酸素（O2）ガス及び
窒素（N2）ガスを含有する混合物として吸入され、F1O2
（すなわち、O2ガスの容積の割合）が0.21〜0.99である
のが最も好ましい、なお、空気中のO2の割合は0.21であ
る； （ｅ）NO2濃度はモニターされ、安全限度（1ppm以下）
の範囲内に維持されている。
気体は散乱する粒子または飛沫を有さずに呼吸管に輸
送されるため、気体状の酸化窒素の吸入により喘息の治
療は大きく進歩する。気体は、長い自由な拡散経路を有
し、障害（収縮した気道など）を容易に迂回し、圧着気
管支痙攣を起こす事なく直接組織に溶解する。NOガスは
吸入後直ちに気管支平滑筋に対して有益な効果を示すた
め、もし必要であれば、NOを、さらに長時間作用する薬
物の吸入に先立って気管支痙攣に対する有用な初期防御
として使用することができる。吸入された酸化窒素は、
哺乳類（特にヒト）における慢性肺血管収縮の可逆性を
診断する簡便な手段も提供する：患者哺乳類に気体酸化
窒素を吸入させ、NO吸入前と吸入中におけるPAP及び心
臓拍出量に生じた変化を記録する。NO吸入にともないPA
Pが減少し、心臓拍出量が一定または増加した場合、ま
たは、ΔPVRが顕著に減少した場合（例えば、最低20
％、または好ましくは最低30％）、哺乳類の慢性肺血管
収縮は可逆的成分を有しており、全身投与または吸入療
法により投与された気体NOまたはNO放出化合物を用いて
治療することが可能である。
その他の方法として、気管支収縮を有する、または気
管支収縮を起こす危険性（例えば喘息）若しくは可逆的
肺血管収縮を起こす危険性のある哺乳類（特にヒト）
を、治療状有効な量の酸化窒素放出化合物を用いて治療
することができる。本発明の方法及び装置に有用な既知
の酸化窒素放出化合物（酸化窒素供与体または酸化窒素
発生化合物とも呼ばれる）は、３つのカテゴリーに分け
られる：（ａ）肺の中で得られるなどの生理的条件下で
化合物から自然に放出されるかまたは転移される−−NO
部分により特徴づけられるニトロソまたはニトロシル化
合物（例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシルア
ミン、Ｓ−ニトロソ−Ｌ−システイン、及びニトロソグ
アニジン）；（ｂ）NOが遷移金属複合体上のリガンドで
ある化合物、そしてこのようなNOは、生理的条件下で容
易に放出または転移される（例えば、ニトロプルシド、
NO−ーフェレドキシン、またはNO−ヘム複合体）；
（ｃ）呼吸系及び／または血管系に内在する酵素により
代謝されてNOラジカルを生成する窒素含有化合物（例え
ば、アルギニン、グリセリルトリニトレート、イソアミ
ル亜硝酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、及びヒドロキシル
アミン）。このような型の酸化窒素放出化合物及びこれ
らの合成方法は、当業者に熟知されている（例えば、以
下の出版物を参照のこと、それらはそれぞれ本発明の参
考文献として取り入れられている:Edwards et al.,Bioc
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her.253:20-26,1990;Bruene et al.,J.Biol.Chem.264:8
455-8458,1989;and McNamara et al.,Can J.Physiol.Ph
armacol.58:1446-1456,1980）。以下に記載するin vivo
アッセイの一つにおいて動物モデルを使用することによ
り、このようなNO放出化合物として知られる、またはNO
放出化合物と考えられている化合物の、本発明の方法に
おける有用性を直接試験することができる。その他の方
法として、最初に、こにような化合物のグアニレートシ
クラーゼ（この酵素にNOが結合し、ここでNOは生物活性
を受ける）刺激能をin vitroアッセイ（例えば、Ishil
et al.,Am.J.Physiol.261:H598-H603,1991）によりスク
リーニングすることもできる。化合物の保存中の安定性
は、例えば、保存化合物の、NO含有化合物に特徴的な波
長（典型的には595nm）におけるUV光の吸収を定期的に
測定することにより確認することができる。
本発明に使用するために選択された酸化窒素放出化合
物は、粉末（すなわち、細かく砕いた固体であり、精製
物、または生物学的に適合性のある担体粉末または一つ
またはそれ以上の付加的な治療用化合物との混合物のい
ずれかの形で供給される）として、または、液体（すな
わち、生物学的に適合性のある液体担体中に溶解または
懸濁されており、任意で一つまたはそれ以上の付加的な
治療用化合物と混合されている）として投与でき、ま
た、エーロゾル化した形（直径10μｍ以下の粒子または
飛沫を含んでいることが望ましい）で簡便に吸入される
ことができる。吸入に適した担体液体及び粉末は、喘息
の治療に従来広く使用されているものであり、このた
め、これらはこのような治療を開発するものに熟知され
ている。最適用量の範囲は、薬剤師または当業者により
日常的な方法によって決定される。例えば、SNAPの有用
な投薬レベルは、吸入用量につき１〜500μmol（好まし
くは、１〜200μmol）であり、必要な吸入回数は患者の
必要性によって異なる。
また、本発明には、肺機能を改善させる（例えば、気
管支収縮の解消、または肺の中でのガス交換の促進）た
めの薬剤または装置の製造、またはこのような応用のた
めのキットにおける、酸化窒素の供給源の使用も含まれ
る。このような酸化窒素供給源は、例えば、NOを含有す
る圧縮ガス混合物、またはNO発生化合物、または他の既
知の化学的NOの供給源など、NOが、気道の、本発明に関
連した有用な効果を提供し得る部位に輸送されるような
ものならよい。本発明の範囲内のキットには、酸化窒素
供給源以外には、酸化窒素供給源を肺機能改善のために
使用する（例えば、NOガスの吸入により、またはNO放出
化合物の吸入により）ための説明書一式を含んでいる。
また、本発明には、気管支収縮または肺血管収縮の治
療または予防に適した吸入装置（携帯可能であるよう十
分に軽量であることが望ましい、すなわち、5kg以下、
さらに好ましくは1kg以下）も含まれる。この装置は、
喘息発作の治療のために近年入手可能になった吸入器と
類似したデザインの物であることもあり、これは、
（ａ）圧縮された酸化窒素ガス、及び（ｂ）酸化窒素放
出化合物、のいずれかまたは両方を含有している。この
ような装置は典型的には、最低1ppm（好ましくは最低5p
pm、さらに好ましくは最低40ppm、最も好ましくは最低1
00ppm）の酸化窒素を含有する圧縮ガスを含む容器；導
管及び任意で、吸入可能な薬理学上活性のある薬物を含
有するチャンバー（このチャンバーは導管と連結してい
る）を有する外箱；導管またはチャンバー（ここで製薬
上活性のある薬剤を放出ガス中に懸濁する）に制御可能
な様式でガスを放出するための機構（バルブを押し下げ
ることにより操作することができる放出バルブなど）；
患者の呼吸系に放出ガス（及び、もしあれば懸濁された
薬物）を輸送するよう配置された導管を有する。導管
は、チューブ、マスク、または現在入手可能な吸入器に
典型的に見られる再呼吸チャンバーを含むこともある。
この装置は、任意で、チャンバー内の化合物を迂回して
ガスを導管に放出する機構を有することもある。これに
より、患者を、最初は酸化窒素を含有するガスのみで治
療し、次いで、酸化窒素含有ガスに懸濁した薬理学上活
性のある薬物を、必要に応じて投与することができる。
薬理上活性のある薬物は、例えば、液体状または固体状
の気管支拡張薬化合物などである。このような化合物
は、現在既知の、または、気管支収縮を解消するのに効
果的であるとして今後発見されるいかなる化合物でもよ
い。喘息の吸入治療に有用であるとして知られる薬物の
型には、Ch.39 of Principles of Medical Pharmacolog
y,Fifth Edition,Kalant and Roschlau,Ed.（B.C.Decke
r Inc.,Philadelphia,1989）（本発明の参考文献として
取り入れられている）に記載されているとおり、クロモ
リンナトリウム；抗コリン作動性薬剤（例えばアトロピ
ン及び臭化イプラトロピン）；β２アゴニスト（例えば
アドレナリン、イソプロテレノール、エフェドリン、サ
ルブタモール、テルブタリン、オルシプレナリン、フェ
ノテロール、及びイソエタリン）、メチルキサンチン
（例えば、テオピリン）；カルシウムチャネル遮断薬
（例えば、ベラパミル）；及びグルココルチコイド（例
えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾ
ン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、及び吉草酸塩ベク
ロメタゾン）などがある。吸入療法におけるこれら及び
他の効果的な気管支拡張薬の使用法及び用量は、喘息患
者を日常的に治療している開業医に熟知されている。
上述の気管支拡張薬に加えて、またはその代わりに、
本発明の吸入器装置はNO放出化合物（例えば、SNAP、Ｓ
−ニトロソシステイン、ニトロプルシド、ニトロソグア
ニジン、グリセリルトリナイトレート、イシアミル亜硝
酸塩、無機亜硝酸塩、アジド、またはヒドロキシルアミ
ン）を含有することもある。これらの化合物は、吸入さ
れたNOガスにより得られる即効的な効果を補うために、
長期的な気管支拡張効果を提供する。喘息の治療及び／
または可逆的な肺血管収縮における、NO放出化合物の有
用性は、このような症状に対する治療法を日常的に開発
している開業医に熟知されているin vitro及びin vivo
アッセイによって試験することができる。治療上有用な
NO供与体化合物を選択するための判定基準には、吸入ま
での間の保存における安定性、及び呼吸器官の適切な部
位に堆積して、治療上有用な速度でNOを放出するよう分
解する能力が含まれる。例えば、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−ア
セチルペニシルアミン（“SNAP"）は固体では安定であ
ることが示されているが、生理的条件下（例えば、細気
管支管または肺胞管の表面上の、生理的液のフィルム
中）では容易に分解してNOを放出する（Ignarro,Circ.R
es.,1989）。酸化窒素放出化合物は粉末状で供給される
か、または生物学的に適合性のある液体担体中に溶解ま
たは懸濁されることができる。本発明の装置は、喘息を
有する人が使用する典型的な吸入器に類似した携帯吸入
器であるが、この吸入器は、窒素ガス（または他の不活
性ガス）と、酸化窒素ガス（不活性であり液化された推
進薬（propellant）（例えばフレゴンなどのフルオロカ
ーボン）の代わりに、またはこれに加えて使用する）の
圧縮混合物を含有する。代替物としては、本発明の装置
に含有される、薬理学上活性のある薬物は、抗菌性薬
物、またはヒアリン膜疾患の治療に適した界面活性剤で
もよい。
他の好適な実施例において、本発明の装置は以下を含
む： 液化された推進薬中に懸濁された酸化窒素供与体化合
物（例えば、液体状または固体状）を含有する容器； （ａ）容器を搭載するポート、及び（ｂ）ポートに連
結した導管、を有する外箱；及び 推進薬を容器から制御可能な様式で導管に放出し、こ
れにより化合物を容器から導管の放出する機構；この導
管はヒトの呼吸系に化合物を輸送するよう配置されてい
る。
代わりになされるべきものとして、装置は以下のもの
を含む： 圧縮された、または液化された推進薬（最低1ppmの酸
化窒素ガスを任意で含む）を含有する容器； （ａ）酸化窒素供与体化合物を含有するチャンバー、
及び（ｂ）チャンバーに連結した導管、を有する外箱；
及び 推進薬を容器から制御可能な様式でチャンバーに放出
し（例えば、あらかじめ設定した用量で）、これにより
化合物をガスに懸濁する機構；この導管はヒトの呼吸系
に化合物を輸送するよう配置されている。装置は、現在
入手可能な多くのデザインに内の一つに類似した用量計
測型吸入器であることが好ましく、治療の必要のある患
者が一回または複数回の呼吸で吸入するために噴霧した
時、設定された量の気管支拡張薬（NOガスおよび／また
はNO放出化合物を含有する）を自動的に排出する。一つ
の装置において、患者の自由意思で、NOガス（N2のよう
な不活性ガスにより希釈されている）を出すよう（固体
または液体の気管支拡張薬を伴って、またはこのような
気管支拡張薬を伴わずに）、任意に設計することもでき
る。このような“２−ステージ”設計により、N2中の気
体NOの噴霧によって患者の気道が開かれるまで、より長
く作用する固体または気体の気管支拡張薬を温存してお
くことができ、長期にわたる効用に必要な固体または気
体の薬物の服用量を減少させることができる。排出され
るNO及び／またはNO放出化合物の最適レベルは、ここに
記載する方法などを使用して薬理学者により決定され得
る。喘息の治療に有用な、吸入投与によるNOガスの用量
は1/2分間につき最低10ppmであり、好ましくは１分間に
つき100〜300ppmである。これは、例えば、吸入器のノ
ズルから放出される（または再呼吸チューブまたはマス
ク内に放出される）圧縮NOを、N2との混合物中最低1,00
0ppmで詰めることにより達成できる。肺血管収縮の自己
投与治療においては、患者の肺に有効レベル（10〜300p
pm）のNOを含ませるために、ノズル部分に1,000〜30,00
0ppmの濃度のNO（N2中）が必要であり、これを500mlの
呼吸容量中に5ml送り込む。
NOガスは、気管支を拡張し、これにより、吸入投与さ
れた他の薬剤をより良く分布させるためにも使用するこ
とができる。このような、頻繁に吸入投与される薬剤の
例には、抗生物質及び他の抗菌物質（例えば、pneumocy
tis肺炎の治療に用いるペンタミジン）、及び、例えば
ヒアリン膜疾患を有する小児に与えるような界面活性剤
などが含まれる。ここに記載された発明により、喘息発
作、急性呼吸困難（例えば、ARDSまたは肺炎）、及び血
管収縮性肺高血圧に対する、簡便、安全、迅速かつ効果
的な治療または予防治療法が提供される。本発明の実施
例の一つにおいては、圧縮NOのカートリッジまたはNO放
出化合物（粉末状または液状）のエーロゾルコンテナを
有する携帯吸入装置を、病院に設置しても、または応急
手当ての分野においても、喘息または肺血管収縮の吸入
療法に使用することができる。このような吸入器は、例
えば、低酸素症を起こす危険性のある人（例えば、登山
家）、または、スキーパトロール隊員（緊急時に、低酸
素性肺水腫を起こしたスキーヤーに吸入療法を施すこと
ができる）が携帯することができる。気管支拡張薬を含
有する類似の吸入器は、喘息患者に日常的に携帯され
る。本発明の他の実施例においては、圧縮NOのカートリ
ッジまたはNO放出化合物のエーロゾルコンテナを換気回
路に連結することができる。これは、PPHNを有する新生
児をある病院から他の集中治療室を有する病院に移送す
る時に、その新生児の治療及び安定に使用するか、また
は、病院または応急手当室においてマスク療法による肺
炎及びARDSの治療に使用することができる。
NO放出化合物を固体状または液状で吸入すると、粒子
または飛沫は呼吸系全体に蓄積し、この場合、大きめの
粒子は入り口（すなわち、口または鼻の中）付近に蓄積
しやすく、小さめの粒子または飛沫は、呼吸系のより奥
まで輸送され、トラケア（空気管）、気管支、及び最終
的には肺胞に蓄積する（例えば、Hounam ＆ Morgan,“P
article Deposition",Ch.5 in Respiratory Defense Me
chanisms,Part 1,Marcel Dekker,Inc.,NY;ed.Brain et
al.,1977;p.125参照）。本発明の方法において使用する
粒子／飛沫は、直径が10μｍまたはそれ以下であること
が好ましい。治療目的が肺血管収縮である場合、粒子／
飛沫の大きさは一般的に、肺胞に蓄積するのに適した大
きさの分布（すなわち、平均５μｍ以下、理想的な大き
さは１〜３μｍ）である必要があり、主に気管支が関与
している喘息発作の治療には、約２〜８μｍの大きさの
粒子／飛沫を吸入することが望ましい。好適な担体（も
しあれば）、推進薬（N2のような不活性ガス中で希釈さ
れたNOを含む場合もある）、吸入器の設計、及び担体中
のNO放出化合物の処方の決定は、喘息の日常的な吸入療
法の開発に従事する者に熟知されている。携帯吸入器
は、圧縮NO（N2のような不活性担体ガス中に存在するこ
とが好ましい）を含有する容器（キャニスタ）、または
他のNO供給手段のいずれかを有してもよい。これ以外の
方法で、またはこれに加えて、吸入器は、乾燥状態で推
進薬と混合されているかまたは推進薬と区別されたチャ
ンバー中に保存されているかのいずれか、または、適切
な大きさの粒子の霧状にできるよう液体担体と混合され
ているか、または、携帯吸入器技術に長けた者に既知
の、他のいずれかの形のNO放出化合物を有してもよい。
現在までに開発されている数種の型の吸入器デザインの
一部は、例えば、米国特許第4,667,668号；第4,592,348
号；第4,534,343号；及び第4,852,561号に記載されてい
る（これらの特許は、参考文献として本発明に取り入れ
られている）。他の吸入器デザインは、Physicians′De
sk Reference,45th Edition,Edward R.Barnhart,Publis
her（1991）に記載されている。これらの各々及び他の
エーロゾル型吸入器は、NOガス及び／またはNO放出化合
物を分配するために適応させることができる。また、非
エーロゾル型吸入装置（例えば、Allen ＆ Hanburys,Re
search Triangle Park,North Carolinaにより開発され
た装置）は、乾燥粉末状で処方されたNO放出化合物の分
配に有用である。
血流中に入ったNOガスはヘモグロビンと結合すること
により迅速に不活性化されるため、吸入NOの気管支拡張
効果は換気された気管支に制限され、吸入NOの血管拡張
効果は血流に流入するNO流路部位付近の血管（すなわ
ち、肺微小血管）に制限される。このため、本発明の気
管支拡張方法及び血管拡張方法及び双方の重要な利点
は、全身血圧を潜在的に危険なレベルまで低下させるこ
となく、気管支痙攣及び／または肺高血圧を選択的に予
防または治療できることである。本発明により、全身血
管拡張の伴うおそれのある、生命を維持するために重要
な諸器官への灌流量低下、静脈の滞留、虚血及び心臓疾
患の危険性を有さずに肺高血圧を効果的に解消すること
ができる。このような独立した肺血管拡張は、新生児の
PPHNの治療にも重要である。なぜならば、全身的な血管
拡張により、新生児の動脈管または卵円孔を通過する
際、酸素を供給された血液及び酸素を消費された血液の
望ましくない混合が促進されるからである。さらに、本
発明の方法に付随して血管拡張及び換気された動脈への
血流量の増加が生じるため、本発明の方法は喘息患者ま
たは急性呼吸困難患者において酸素輸送を増進し、典型
的な血管拡張剤には見られない付加的な有用性を提供す
る。
本発明は、NO吸入療法に応答性のある形の慢性肺高血
圧に対する、簡便、迅速、かつ悪影響のない診断方法を
も提供する。これらの患者は、本発明の方法のよる長期
吸入療法の恩恵、または、例えば、ニトロプルシド及び
グリセリルトリナイトレートなどのNO生成血管拡張薬、
カルシウムチャネル遮断薬または他の型の血管拡張薬を
用いた慢性的な全身治療の恩恵を享受することができ
る。
本発明の他の特徴および利点は、以下に述べる発明の
詳細な説明、実験的情報、及び特許請求の範囲から明白
である。
発明の詳細な説明 最初に図面を説明する。
図面 図１は、U46619に誘発された肺血管収縮を有する仔ヒ
ツジにおける、NO用量応答曲線のグラフである。
図２は、連続的にU46619を注入されている仔ヒツジの
PAPにおける、O2と混合した種々の濃度のNOを吸入した
場合の効果の、NOを含まない60〜70％O2をある期間呼吸
した時の変動を示すグラフである。
図３は、U46619に誘発された肺血管収縮を有する仔ヒ
ツジにおける、80ppmのNOを６分間吸入した結果を記録
したストリップチャートである。
図４は、連続的にU46619を注入されている仔ヒツジの
肺脈管抵抗（PVR）における、O2と混合した種々の濃度
のNOを吸入した場合の効果の、NOを含まない60〜70％O2
をある期間呼吸した時の変動を示すグラフである。
図５は、ヘパリン−プロタミン反応によりPAP及びPVR
の上昇が誘発されたヒツジにおいて、180ppmのNOを吸入
した場合の効果を、未処理空気を呼吸した場合のコント
ロールと比較した一対のグラフである。
図６は、重度のARDSを患う成人ヒトにおける、PGI2に
よる治療及びNO吸入による治療の比較を記録したストリ
ップチャートである。
図７は、気管支拡張実験において、モルモットの肺に
NOガスを輸送するのに使用した装置及び条件の代表例、
及び装置の３か所各々において収集したケミルミネッセ
ンスデータをまとめたものである。
図８は、正常な（すなわち、気管収縮を有しない）モ
ルモット９匹の肺における、300ppmのNOガスを吸入した
場合の効果を示したグラフである。
図９は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット
９匹において、種々の濃度のNOガスで治療した場合に観
察される、肺抵抗への効果を示したグラフである。
図10は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット
８匹において、種々の濃度のNOガスで治療した場合の肺
抵抗を比較したグラフである。
図11及び12は、実験的に気管支収縮を起こさせたモル
モット９匹において、種々の濃度のNOガスで治療した場
合に観察される用量応答曲線であり、図11においては、
応答を肺抵抗として測定し、図12においては、応答を観
察された最大肺抵抗に対するパーセンテージで示してい
る。
図13は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット
８匹の肺において、100ppmのNO、またはメタコリンのみ
を長時間（１時間）吸入させた場合の効果を示したグラ
フである。
図14は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット
３匹において、テルブタリン及びNOの両方を吸入した場
合の、肺抵抗に対する付加的な効果を示したグラフであ
る。
図15は、実験的に気管支収縮を起こさせたモルモット
３匹において、テルブタリン及びNOの両方を吸入した場
合の、肺コンプライアンスに対する付加的な効果を示し
たグラフである。
図16は、霧状のＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラ
ミン（SNAP）を吸入した実験的に気管支収縮を起こさせ
たモルモット５匹において観察される肺抵抗の変化を示
したグラフである。
図17は、本発明の吸入器装置の１つの実施例の断面図
である。
図18は、本発明の吸入器装置の二番目の実施例の断面
図である。
肺血管収縮に対するNO吸入療法 本発明は、患者の全身血圧の低下を伴うことなく、急
性及びある種の慢性肺高血圧を治療または予防するため
の、簡便、迅速、選択的かつ効果的な方法を初めて提供
する。肺高血圧は、多様な患者を悩ます広範囲な臨床的
症状である。吸入されたNOを、以下の疾患を患うまたは
患う危険性のある患者に対して（しかしこれらに限定さ
れるものではない）使用することは広く考えられてい
る:ARDS、肺炎、喘息、急性肺水腫、急性または慢性低
酸素症、肺胞過換気状態、高地肺水腫（“高山病”）、
PPHN、ヒアリン膜疾患、アシドーシス、特発性肺高血
圧、敗血症、肺血栓塞栓症、肺高血圧続発性肺性心、周
産期吸引症候群、及びヘパリン抗凝血のプロタミン解消
（“ヘパリン−プロタミン反応”）に応答した急性肺血
管収縮。
投与方法 圧縮ガスは、典型的には純粋N2ガス中に200〜800ppm
のNOを含有する混合物として、例えば、Air Products a
nd Chemicals,Inc.（Allentown,PA）またはAirco（Murr
ay Hill,NJ）などの業者から入手可能である。窒素の高
酸化物（NOとO2の反応により生成する）は潜在的に肺組
織に対して有害であるため、NOをO2またはこのような窒
素の高酸化物非含有状態で入手し、保存することは必要
不可欠である。もし望むなら、患者に投与する前に、既
知の方法を用いてNOの純度をケミルミネッセンスにより
証明することができる。NO-N2混合物は、例えば、あら
かじめ肺活量計により確認された較正済みのロタメータ
を通して、空気またはO2と混合される。呼吸用混合物の
最終NO濃度は、当業者に熟知された化学的またはケミル
ミネッセンス技術（例えば、Fontijin et al.,Anal.Che
m.42:575-579,1970）を用いて確認することができる。N
O2などのいかなる不純物も、NaOH水溶液、baralyme、ま
たはソーダ石灰に接触差せることにより除去することが
できる。付加的なコントロールとして、最終的なガス混
合物のF1O2も測定することができる。もし望むなら、隣
接した環境中に大量のNOが流出することのないように、
換気器の呼気放出口にガス捕促剤を添加することができ
る。
病院または応急手当ての分野においては、N2中に圧縮
NOガスを有するタンク及び酸素または酸素／N2混合物の
第二のタンクを、これら２つのガス供給源を混合するよ
う設計された吸入器に連結することにより、NOガスの投
与を行なうことができる；各ガス供給源からのガスの流
量を制御することにより、患者が吸入するNOの濃度を最
適レベルに維持することができる。
NOは、急性肺血管収縮の疑いのある哺乳類に、空気、
純粋酸素、または他の適切なガスまたはガス混合物中に
1ppm〜40ppmの濃度で必要な期間投与することができ
る。短期においては、濃度を80〜180ppmまで増加させる
ことができる：即座に劇的な効果が望まれる場合、例え
ば、５分間に180ppmのNOを投与することができる。
肺脈管圧及び流量の評価 肺動脈圧は、局部麻酔した患者の静脈を経由して経皮
的に設置した流量対応型肺動脈（PA）カテーテルを用い
ることにより、最も正確にモニターすることができる;P
A流量は、通常、このようなPAカテーテルを経由して熱
希釈（thermaldilution）を用いて測定することができ
る。この代わりとして、間接的な非侵略的モニタリング
の方法もある：例えば、心臓超音波、心収縮時間間隔の
モニタリング、及びレンジ−ゲーティッド（range-gate
d）ドップラー技術など。このような代替的なモニタリ
ング方法は、例えば、緊急状況、カテーテルの適用に適
さない患者、または現在進行中の治療または確立した方
法において有用である。
酸化窒素の薬理学的効果 吸入されたNOガスは、肺胞に隣接した脈管空間に拡散
して肺脈管平滑筋の弛緩を引き起こし、これにより肺血
流量及びガス交換を増加させることによって作用する傾
向がある。重度の急性呼吸困難を患うヒト５人において
得られた初期的な証拠により、１カ月までの期間の機械
的な換気の間吸入したNO（約20ppm）により、肺動脈圧
及びQVA／QT（右左短絡：肺酸素輸送の無効果の測定
値）の両方を低下させ、これにより、患者の酸素レベル
を顕著に増加させた。このことより、NOの血管拡張は、
換気された肺胞のみで起こり、換気されていない肺胞で
は起こらないことを示唆している。これは、例えば、ニ
トロプルシドのような血管拡張薬を静脈注射により投与
した後に見られる結果と顕著な対照を示す。気体状のNO
を直接肺に限定的に送り込むことにより、溶解したNO
は、ヘモグロビンの結合により不活性化される前に、標
的脈間平滑筋に対して薬理学効果を発揮することができ
る。これと同時に、NOにヘモグロビンが迅速に結合する
ことにより、吸入されたNOの血管拡張作用は肺血管のみ
に局所的または選択的なものもあり、体循環下流の血管
拡張を伴わないことを保証している。
慢性肺高血圧の診断及び治療 慢性肺高血圧は、肺における血管の閉塞または構造的
狭小により特徴づけられる。ある特定の患者の慢性的な
症状が肺脈管平滑筋の痙攣性収縮または気管支収縮によ
り引き起こされたかまたは悪化したものである以上、症
状は、少なくとも部分的にはNOの吸入により改善され
る：このような、NOまたは恐らく全身的血管拡張薬を用
いた治療の影響を受けやすい症状は、断片的なNO吸入試
験（例えば、80ppmのNOを６分間吸入した場合と、NOを
添加しない空気を６分間吸入した場合の違いを、２〜４
回繰り返して検討する）においてPAP、PCWP及び心臓か
らの流出量を測定した時の応答性により、容易に同定す
ることができる。応答性のある症例（例えば、PVRが20
％以上低下する場合など）は、次いで、携帯NO吸入療
法、固体状または液状のNO放出化合物の吸入、またはグ
リセリルトリニトレートまたは他の非特異的全身拡張薬
（例えば、カルシウムチャネル遮断薬）のいずれかで治
療することができる。
肺血管収縮に対するNO放出化合物吸入療法 気体状NOの吸入によりある型の肺血管収縮が効果的に
解消されるという知見から、肺血管収縮に対する他の吸
入療法（気体状NOではなくNO放出化合物を吸入する）が
示唆される。この方法においては、蓄積されたNO放出化
合物が比較的長期間にわたってNOを放出するために、気
体状NOを断片的に吸入する場合よりも長期の効力を提供
する。当業者は、選択されたNO放出化合物の処方及び用
量を不必要な実験を行なうことなく決定することができ
る。一例として、乾燥粉末状のＳ−ニトロソ−Ｎ−アセ
チルペニシラミン（SNAP）またはＳ−ニトロソシステイ
ンのようなNO放出化合物の典型的な単回吸入用量は、１
時間にわたり、体重1kgあたり活性化合物（NO）60〜650
μｇの範囲である。実験的にPA圧を上昇させたヒツジに
おいて、1.3mg/kgのSNAPの吸入により、PA圧の低下が延
長された。
喘息に対する吸入療法 血管収縮と同様、気体状NO、または固体状または液状
のNO放出化合物のいずれかを吸入することにより、喘息
において起こるような気道の痙攣性収縮を解消すること
ができる。気体状NOは、粒子を含まずに迅速に拡散する
利点があり、気管支が拡張した領域の血管も拡張する。
これにより、動脈内の酸素分圧が上昇する。投与は上記
のとおり行ない、典型的には、発作開始時または発作が
起こる直前から投与を始める。所定の患者に対して継続
系な気管支拡張が必要な場合、マスクやテントなどを使
用して、患者の回りの全体的な環境を低用量のNOガスで
充満（高いガス入れ替え率で）させることができる。
吸入装置 本発明の吸入療法は、本発明の吸入装置の一つを使用
して投与することが好ましい。このような装置の１つ
（装置10）の断面図を図17に示す。これは、導管16が連
結したチャンバー20を有する外箱14;推進薬または圧縮
不活性化ガス中に最低1ppmの酸化窒素が溶解している圧
縮ガス、及び／または固体状または液状の酸化窒素供与
体治療薬の懸濁物を含んでいる容器12、この容器12は、
スライド可能な状態でチャンバー20上に搭載されてい
る；容器12中の圧縮された含有物を導管16へと制御可能
な様式で放出するための、圧力活性化バルブ機構18;及
び、導管16の片方の末端となっている再呼吸チャンバー
22、このチャンバー22は一方向バルブ24を有し、空気28
はこのバルブを通って再呼吸チャンバー22に入ることが
できるが、治療薬ガスは流出することができない。患者
は、容器12の上端26（外箱14から突出している）を押し
て、この装置を使用する。これにより容器12をチャンバ
ー20内にスライドさせ、バルブ機構18を押し下げる。こ
れにより、容器12中の圧縮された内容物は導管16及び再
呼吸チャンバー22に放出される。次いで、患者は再呼吸
チャンバー22の内容物の一部を吸入する。この時、一方
向バルブ24を通して空気28が再呼吸チャンバー22に引き
込まれ、患者により吸入された内容物の一部と置換され
る。容器12から再呼吸チャンバー22に放出された単回用
量の治療薬が、患者に十分に吸入されるためには、数回
の呼吸が必要であろう。この装置の総重量は200グラム
以下であるため、容易に携帯することができる。
他の好適な実施例100（図18に図示）において、外箱1
02は、（ａ）吸入可能な、薬理学的に活性のある化合物
106を含有する第一チャンバー104と、（ｂ）第一チャン
バー104に連結した導管108を有する。圧縮ガスまたは、
最低1ppmの酸化窒素を含む液状推進薬を含有する容器11
0が、外箱102の第二チャンバー112にスライド可能な状
態で搭載されている。このため、容器114の上端に圧力
をかけると、容器116の下端に位置する圧力放出バルブ
が外箱102に壁に対して押し下げられ、これによりバル
ブが開いて容器110の圧縮された内容物の一部が第一チ
ャンバー104へと放出される。このようにして放出され
たガスは、第一チャンバー104中の化合物106と混合さ
れ、この化合物をエーロゾル化された霧として懸濁す
る。次いで、この霧は、導管108の、開放されたマウス
ピース末端118を通って患者により吸収される。患者は
任意で、圧力放出バルブを開ける前、または開けている
最中に、バネを有するちょうつがい122上のタブ120を手
動で押し下げることができる；これは放出された圧縮ガ
スの流路から第一チャンバー104を一時的に遮断するよ
う作用し、これにより、放出された圧縮空気は治療薬10
6が入っている第一チャンバー104を迂回して直接導管10
8に流入する。治療薬106が懸濁されていない酸化窒素ガ
スを最初に吸入することにより、その後吸入される、よ
り緩慢に作用する固体状または液状治療薬106の潜在的
な有用性を最大限にするよう患者の気道が十分に開かれ
る。このため、患者は次いで、タブ120を離し、容器114
上端を押し下げてバルブ116を開き、導管108の開放末端
マウスピースから、このように放出された、圧縮ガス中
に懸濁された治療用化合物106を吸入する。
実験的情報 出願人は、以下の実験動物及びヒトのデータ、及び応
用を支持する例としてヒトにおける研究の実験方法（承
認されている）を提示する。
1.肺血管拡張 A.仔ヒツジへの気体酸化窒素の投与 i.方法 動物モデルの外科的調製： 研究の３日前に、ハロタン／酸素を用いた一般的な器
官内麻酔下でサフォーク種仔ヒツジ（体重25〜35kg）を
無菌的に開胸し、左心房線、気管開口及び大腿動脈線を
導入した。３日間回復させた後、仔ヒツジに、７個のフ
レンチ熱希釈肺動脈モニタリングカテーテルを局部麻酔
下で無菌的に導入した。
実験条件： 低酸素性血管収縮を起こしにくくする一般的な麻酔を
避けるため、覚醒した、麻酔していない仔ヒツジを実験
に供した。仔ヒツジをBabraham檻に入れ、随時飲食させ
た。２つの実験を別々に２日間、６匹の仔ヒツジ各々に
ついて行なった。実験終了後、バルビツレートを大量に
与えて仔ヒツジを屠殺し、それらの肺を固定、染色して
病理学的変化を光学顕微鏡を用いて観察した。
U46619により誘発された肺血管収縮を有する仔ヒツジへ
のNOの投与： 実験１日目、60〜70％の酸素を呼吸している仔ヒツジ
に、トロンボキサンの安定なエンドペルオキシドアナロ
グ（5Z、９α、13E、15S）−11,9−（Epoxymethano）pr
osta-5、13-dien-1-oic acid（U46619、The Upjohn Com
pany,Kalamazoo,MI）を、0.4〜0.8μg/kg/分で与えた。
開口気管を、５リットルリザーババックと一方向バルブ
（これにより排出ガスから吸入ガスを独立させる）を有
する非再呼吸回路に連結した。排出ガスは排気し、捨て
た。吸入ガスは確実に酸素と窒素の混合物であり、NOに
より迅速に希釈して正しい吸入濃度を作製した。容積測
定用に較正した流量計を用いて種々の容量のNOをN2と混
合し、吸入酸素濃度に対する望ましいNO濃度（FiO2）0.
6〜0.7を得た。各レベルのNO吸入後、リザーババックを
空にした。N2の変換を最低限にするために、ガスリザー
バ中のNOの貯蔵半減期は15秒またはそれ以下とした。NO
は、純粋N2中にNOを235ppm含有する混合物としてAir Pr
oducts and Chemicals,Inc.,Allentown,PAから入手し
た。Fontijin,Anal.Chem.27:1903（1981）。
NO濃度が５、10、20、40、及び80ppmと順次増加する
一連のNO/O2混合物を６分間呼吸させた仔ヒツジ８匹に
ついてU46619注入中の吸入NO濃度に対するPAPの変化を
プロットした肺血管拡張薬の用量応答曲線を作成した
（図１）。各レベルのNOへの接触の後、NOを含有しない
酸素混合物を６分間呼吸させた（図２）。２回目のNOへ
の接触も、同様の期間で測定した。次いで、酸素混合物
を呼吸するコントロール期間について、U46619の注入終
了後６分後に測定した。実験中NOの投与または投与中止
後３分または６分の期間各々について、平均及び局面の
肺動脈圧（PAP）、左動脈圧（LAP）、全身動脈圧（SA
P）及び中心静脈圧（CVP）を測定した。すべての圧力
は、胸部中心点の大気圧をトランスデューサの０として
Hewlett Packard Multi-Channelストリップチャート記
録計に記録した（例えば、図３参照）。心臓流出量（C
O）は、０℃でRingers乳酸を5ml注入して、２回決定し
た平均値として熱希釈により測定した。肺脈管抵抗（PV
R）及び全身脈管抵抗（SVR）は、標準的な公式から計算
した；各吸入NO濃度において測定したPVRを図４に示
す。適切な統計学的解析を行ない、すべてのデータは平
均±標準誤差により表した。
低酸素症により誘発された肺血管収縮を有する仔ヒツジ
への、NOの投与： 急性低酸素性肺高血圧を誘発するために低酸素ガス混
合物を呼吸させた覚醒仔ヒツジ５匹について、この呼吸
中観察を行なった。３匹は、敗血症及び心臓疾患を有し
たため除外した。上述のものと類似した血流力学的モニ
タリング技術を使用した。25リットルリザーババックを
用い、約30mmHgのPaO2における平均PAPを約25mmHgにす
るためにFiO2を0.06〜0.08に低下させた。次いで、40ま
たは80ppmのNOを吸入ガス混合物に添加した。過剰換気
による再呼吸を防止するために、ガスの総流量を351/分
に維持した。電極（モデル5590、Hudson Co.,Temecala,
CA）を用いて吸入FiO2をモニターし、純粋CO2を吸入ガ
スに添加して潮汐終了時の（end tidal）CO2濃度を4.5
〜６％に維持した。低酸素症中、及び低酸素症中に３分
または６分間NOを呼吸した場合、中心血流力学及びガス
交換はベースラインを示した。対応したｔ試験により比
較を行なった。
ii.結果 薬物を吸入しないコントロール仔ヒツジ２匹に、80pp
mのNOをFiO20.6〜0.7で呼吸させた。これらの仔ヒツジ
において、平均PAP、SAP、COまたはSVRに変化は見られ
なかった。
８匹の仔ヒツジにおいて、SVR、COまたはSAPに対す
る、U46619注入中のNO濃度を回帰解析したところ大きな
変化は見られなかった。しかし、U46619に誘発された肺
血管収縮及び肺高血圧は、すべての用量レベルのNO吸入
により迅速に減少した（図１、２）。NO吸入開始後数秒
以内に肺血管の拡張が始まった。血管拡張効果は３分以
内にほぼ最大となった（図３）。NO吸入を中止すると、
血管収縮は３分から６分以内に当初のレベルに戻った。
８匹の仔ヒツジにおける吸入NO肺血管拡張応答曲線を図
１に示す。5ppmのNO（吸入肺用量は0.89μg/kg/分）はP
A圧を大きく低下させ、40または80ppm吸入した場合、ほ
ぼ完全な血管拡張応答が起こった。U46619注入中のベー
スラインPAP時のわずかな減少を考慮した後、５、10及
び20ppmのNOを含む呼吸に二回目に接触した時の血管拡
張応答は、最初の一連の接触の場合と比較して大きく減
少することはなかった（図２）。追加の実験として、４
匹についてU46619注入中、一時間にわたって80ppmのNO
を吸入させたところ肺血管は正常PAPになるまで拡張
し、NO吸入後に肺高血圧は再発した。
急性低酸素性肺高血圧を誘発させた５匹の仔ヒツジす
べてにおいて、心臓流出量が顕著に増加した。吸入低酸
素ガス混合物に40または80ppmのNOを添加した各瞬間に
おいて、心臓流出量は上昇したままであるにもかかわら
ず、肺動脈圧はコントロールレベルに戻った；平均PVR
は、33％低下した（表１）。低酸素症の間のPaO2及びPV
O2は、NOを吸入させてもさせなくても類似していた。
iii.その他の実験 覚醒ヒツジ９匹における、180ppmのNOの吸入の、ヘパ
リン−プロタミン反応によるPAP及びPVRの上昇を阻害す
る能力を、コントロール（空気を呼吸したヒツジ）との
比較で示している。これら９匹において、最初にヘパリ
ン（200U/kg;Elkins-Sinn,Cherry Hill,NJ）を投与し、
その５分後にプロタミン（2mg/kg;Elkins-Sinn）を投与
することによりヘパリン−プロタミン反応を誘発させ
た。これらヒツジの各々は、コントロールとしても使用
した。さらに別の６匹に、空気を呼吸させながら、ニト
ロプルシドナトリウム（40μl/kg体重／分;Elkins-Sin
n）を静脈注射で注入した（データ示さず）。180ppmのN
O吸入で、ヘパリン−プロタミンにより誘発されたPAP
は、40μl/kg/分のSNPを注入した場合と同程度低下し
た。また、NO吸入時には、SNP注入時に特徴的に見られ
る顕著な全身性低血圧は見られなかった。
180分間にわたって80ppmのNOを呼吸したヒツジ３匹か
ら摘出した肺を光学顕微鏡で観察し、NOを呼吸したこと
に起因する形態学的変化の存在を調べた。これらの肺と
コントロールの肺の間には特筆すべき違いは見られなか
った。
B.新生児持続性肺高血圧を有する小児への気体NOの投与
方法 Massachusetts General Hospitalにおいて承認された、
新生児への実験的なNOの投与方法を以下に説明する。
被験者の選択： 新生児持続性肺高血圧（PPHN）を有する患者10人を本
研究に選択した。
a.選択基準 −生後１週間以内の小児 −管前性及び管後性分配に、動脈血の採取部位を有する
小児 −機械的な換気の肺助が必要な小児 −Short,Clin,Perinatol.14:737-748,1987の判定基準に
よる呼吸疾患を有する小児 −全身的な血管拡張薬及び／または緩衝液（重炭酸塩）
の注入を受ける可能性のある小児 b.除外基準 −観察、母体−胎児超音波及び日数から判定した妊娠期
間が＜37週であると定義される未熟児 −出生時体重が＜2500g −羊水過少症であったことから示唆される肺の発育不
全、先天性横隔膜ヘルニア、先天性側弯症、または窒息
性胸郭形成異常と合致する特徴 −胸管を用いても排気されない気胸 −低血圧を伴う気心膜症または気縦隔症 −固定した解剖学的心臓及び脈管病変（単離された開存
性動脈管及び開存性卵円孔を除く） −活性化された肺出血または血小板数が＜50,000mm3 −実験開始後24時間以内の、頭蓋出血の証拠となる頭蓋
超音波 −出生後24時間以内の静脈ヘマトクリト≧70％であるこ
とにより定義される血液過粘稠 −血液の培養物中病原体が陽性であることにより定義さ
れる敗血症 −親または法的保護者のインフォームドコンセントが得
られない者 研究方法： 選択された患者は仰臥姿勢を維持させ、鎮静のため３
μg/kgのフェンタニル、及び筋肉弛緩のため0.1mg/kgの
臭化パンクロニウムを投与する（その前一時間以内にこ
のような処置を受けていない場合）。小児は、小児麻酔
科医の立ち会いのもとでカテーテル法手術室に移送さ
れ、ここで、流量対応型肺動脈カテーテルを、大腿静脈
を経由して局部麻酔下で経皮的に導入する。NO吸入に応
答した肺高血圧及び血管拡張の度合いを迅速に評価する
ために、カテーテルにより肺動脈圧を直接測定する。新
生児ICUに戻ってから、FiO2を0.90に調整する。必要な
看護及び医学的介入がすべて終了した後、患者を20分間
このコントロール状態で平衡化させる。以下に定義する
ような改善が見られない場合、動脈血試料は管後部位か
ら採取する。次いで、窒素中のNOを連続的に呼吸回路に
導入する。一方向バルブにより、酸素がNOタンクに逆流
するのが防止される。同一のFiO2（0.90）及び流速を維
持する。吸入されたNOの初期濃度は20ppmである。PaO2
＞100mmHg及びA-aDO2＜570mmHg（管後の試料）である
時、改善されたと定義する。変化が認められない場合、
一定のFiO2及び流速で、吸入NOを40ppmに上昇する。管
後動脈血のガスを再度測定する。同様の判定基準が再び
得られない場合、NO濃度を80ppmに上昇し、３回目の、
管後動脈血のガスの採取を行なう。各濃度のNOの呼吸期
間は、10分間とする。
治療期間終了後、動脈血ガスの分析のため再度採血す
る。メトヘモグロビン及びヘモグロビンレベル及び網状
赤血球数の解析のため、NOとの接触前後の試料も採取す
る。血液スミアについて、ハインツ体の存在を調べる。
NO吸入に関連したあらゆる変化を評価するために、これ
らを、治療後24時間繰り返す。血液試料の総量は5ml以
下とする。
統計的手法： 大きさの異なるグループについて繰り返し測定した分
散を解析して、データを評価する。Winer,“Single fct
or experiments having repeated measures on the sam
e elements",in Statistical Principles in Experimen
tal Design,2nd.Ed.,NY,McGraw-Hill,（1971）,pp.261-
308。Post hoc testingは、Mann-Whitney Uにより行な
った。重要度は、５％のレベルで判断した。
C.新生児持続性肺高血圧（PPHN）を有する小児にNOを投
与した結果 第一の被験者 注意深い（compassionate）使用を通し
て、持続性肺高血圧及び先天性心臓疾患を有する小児に
酸化窒素を投与した。換気の期間延長、管前性動脈血採
取部位がないこと、及び心房心室（AV）管があることに
より、この患者は、上述のPPHN試験に含まれなかった。
患者は、妊娠全期間を経た3225gの男児で、重度の先
天性心臓疾患及び低酸素血症のために、体外膜酸素付加
（ECMO）による治療を受けていた。この患者からECMOを
外し、新生児集中治療室内で挿管及び換気を続けた。こ
の患者の低酸素血症は進行を続け、これは、管後性パル
スオキシメトリー（POX）値に反映されていた。この患
者がカテーテル法研究室に移送され、Ａ−Ｖ管の存在が
確認され、ある種の緊急心臓手術が必要であると決定さ
れるまでに、最大限の医学的及び換気的な救命手段を施
されており、危険な低酸素血症が続いていた。このよう
な状況下で、我々は、患者に酸化窒素治療を行なう了承
を得た。
カテーテル法研究室に到着したとき、この患者は極度
のチアノーゼであった。酸化窒素の投与に先立ち、この
患者にフェンタニル、酸素、過剰換気及び静脈注射によ
る液体薬を施して状態を安定させた。表２に示すとお
り、カテーテル法により重度の肺高血圧及びＡ−Ｖ管の
存在が明確になった。酸素及び過剰換気治療による短絡
の修正は認められなかった。
ブレンダへのNOの圧力を段階的に減少させるめ、レギ
ュレータを使用した。これにより、供給する800ppm NO/
N2及び100％N2の比容量を調整することができた。患者
を純粋酸素で治療しながら、呼吸回路の吸入回路へのN2
の流量（流量レギュレータを通した）をFIO2が0.9にな
るまで増加させた。その効果を表２に示す。これは、1:
10希釈の窒素ガスを供給する。次いで、０〜80％のNOを
供給するよう、N2及びNO/N2の比容量をブレンダを用い
て調整した。
表２のデータは、NOへの接触が、動脈飽和、バルスオ
キシメトリー値、及び動脈の酸素分圧の適度な上昇を誘
発するが、全身血圧（“Mean Pressuer-Art"）に不都合
な効果を与えないことを示している。これは、この期間
における、ガスの安定化効果を反映している。酸化窒素
の供給を停止し、中央カテーテルを除去すると、動脈飽
和及び酸素ガス分圧は急激に低下した。カテーテルを除
去したため、RA値及びPA値は決定できなかった。他の手
段で患者を回復させることができなかったため、症状の
改善のために酸化窒素の供給を再開した。これにより酸
素飽和及び血液ガス分圧が改善された。この後、酸化窒
素供給を中止すると、患者の酸素付加レベルは、危険な
低レベルと低下した。患者に酸化窒素の供給を続けなが
ら新生児集中治療室に戻した。
集中治療室にいる間に、肺血管系を拡張するために患
者にプロスタグランジンE1を注入した。標準的な用量の
プロスタグランジンを投与したにもかかわらず、酸化窒
素の供給を中止すると、酸素飽和は危険なレベルまで低
下した。ECMOによる治療ができるようになるまで、患者
に酸化窒素を供給し続けた。この試験により、肺高血圧
及び先天性心臓疾患を有するこの患者において、酸化窒
素がガス交換を改善するのに効果的であることが証明さ
れた。
その他の患者 さらに２人の、PPHNを有する小児にNO吸
入治療を施した。双方において、20〜80ppmのNOの吸入
に対して良好な応答性を示し（管前性酸素付加が増
加）、２人とも長期間生存した。このうち１人について
は、NO吸入単独により非常に迅速に回復したため、ECMO
はすべて除去された。
D.成人呼吸ジストレス症候群を有する成人へのNO投与の
結果 第一の被験者 患者（42才の女性）は、吸引性肺炎に起
因する成人呼吸ジストレス症候群（ARDS）を３週間患っ
ていた。この患者においては、広範囲の肺水腫が見ら
れ、QVA／QTが高かった（30％）。21日間の静脈静脈性
体外膜酸素付加器の補助（３リットル／分血流量）の後
の平均PAPは55mmHgであった。
吸入酸化窒素の短期間効果を、静脈注射により投与し
たプロスタサイクリン（PGI2;5ng/kg/分）の短期間効果
と比較した。平均肺動脈圧（PAP）、右心室拍出分画（R
VEF）及びガス交換変数が上昇した。RVEFは温度希釈に
より評価し、ガス交換変数は複数不活性化ガス排出技術
（MIGET）を用いて解析した。MIGET及びRVEFデータは２
つの異なる状況から取得した。換気器は、潮汐容量6ml/
kg、呼吸速度14/分、FIO20.4〜0.48及び5cmH2ＯのPEEP
（positive end expiratory pressure）に設定した。
図６及び表３に示したとおり、吸入NOは、静脈注射PG
I2と同様、PAPを低下させ、RVEFを改善したが、PGI2と
は対照的に、NOはPaO2を上昇させ、右左短絡及びVD／VT
を低下させた。酸素中18ppmのNOの吸入により、平均PAP
は38〜42mmHgに低下し（12〜14mmHgの低下）、PVRは44
％低下した。この時、ウエッジ圧は15mmHg内外で一定で
あり、心臓流出量は７リットル／分内外で不変であっ
た。NO濃度を36ppmに上昇すると、若干の付加的な血管
拡張（２〜5mmHg）が見られた。NOの投与を選択的に停
止すると、NOによる血管拡張は約1 1/2時間持続した。N
O吸入中、六フッ化イオウを用いて測定したQVA／QTが38
％から26％（18ppmのNO）及び33％（36ppmのNO）へと低
下した。NO吸入に伴う全身動脈圧の変化は見られなかっ
た：全身血管拡張薬であるPGI2がQVA／QTを57％へと上
昇させるのと異なり、吸入NOは換気された肺領域の血管
系を優先的に拡張した。この試験は、低レベル（18〜36
ppm）の吸入NOが重度の急性肺疾患（ARDS）患者におい
て、短絡を助長することなく、強力な肺血管拡張薬とし
て作用する能力を有することを明確に証明している。
その他の被験者 さらに９人の患者について、ARDSに対
するNO吸入治療を28日間まで行なった。NO吸入によりQ
VA／QT及びPAPが低下して、重度の呼吸系ジストレス症
状にもかかわらず、７人が救命された。顕著なメトヘモ
グロビンレベルの上昇は見られなかった。これらの結果
は、数週間までのNO吸入が急性呼吸困難の有力な治療法
であることを示している。
E.正常（収縮していない）な肺及び低酸素症（収縮して
いる）の肺を有するヒトへのNO投与の結果 覚醒した健常なヒトのボランティア被験者５人につい
て種々のガス混合物を10分間吸入させ、６分目から測定
を開始して、40ppmのNOを吸入した時の効果を調べた。
表４は、正常な（21％v/v）濃度のO2を有する空気を吸
入した被験者（肺を血管収縮していない）においては、
NOは肺及び全身の血管拡張効果を示さないことを示して
いる。
対照的に、同じに被験者に比較的低レベルの酸素（12
％v/v）吸入させると、低酸素症に誘発された肺血管収
縮（PAP及びPVRの上昇を伴う）を起こし、吸入ガス混合
物に40ppmのNOを添加するとこの症状は完全に解消され
る（表５）。
2.気道平滑筋の拡張 A.方法 動物の調製 雄のHartley種モルモット（体重300〜440g）をα−ク
ロラローズ（50mg/kg）及びウレタン（500mg/kg）によ
り麻酔した（Drazen et al.,J.Appl.Physiol.48:613-61
8,1980）。気管開口術を施し、チュービングアダプタ
（内径1.65mm）を用いて挿管し、8ml/kg、60呼吸／分で
小動物換気器（Harvard Apparatus,a division of Eali
ng Scientific,Natick,MA）により換気した。薬物の静
脈投与のため、頸静脈にカニュレータを挿入した。腹側
の肋骨の一部を両側切除して胸部を開くことにより、肺
を大気圧に暴露した（Shore and Drazen,J.Apl.Physio
l.67:2504-2511,1980）。positive end expiratory pre
ssureは３〜４cmH2Oであった。
材料 次いで、モルモットをプレチスモグラフ（Amdur and
Mead,Am.J.Physiol.192:363-368,1958）の内部に入れ
た。このプレチスモグラフは、銅製の網を有する大きな
リザーバに連結しており、これによりプレチスモグラフ
は等温に維持された。プレチスモグラフ圧は、差動圧力
トランスデューサ（differential pressure transduce
r）（Celesco,Canoga Park,CA）により測定した；この
トランスデューサの反対側は同様のリザーバに連結し
た。気道開口部の圧力は、気管カニューラ中の側面コッ
クから測定した。肺内外圧は、差動圧力トランスデュー
サ（Celesco）を用いて、気道開口部の圧力とプレチス
モグラフ内部の圧力の差を測定した。流量は、容積（プ
レチスモグラフ圧）の差の電子信号から求めた。潮汐容
積は、体プレチスモグラフの圧力変化を記録することに
より測定した。容積、流量、及び肺内外圧の信号は、ス
トリップチャート（General Scanning,Watertown,MA）
に記録した。肺抵抗及び力学コンプライアンスは、von
Neergard and Wirzの方法（Z.Klin.Med.105:35-50,192
7;Z.Klin.Med.105:52-82,1927）に従い、コンピユータ
プログラムにより計算した。
使用した装置及び条件を図７に示す。吸入ガスは、Ｙ
ピースチューブを経由して混合された、確実に窒素と酸
素の混合物であり、正確な吸入濃度にするために、５リ
ットルガス混合バッグ内で酸化窒素（NO）により迅速に
希釈された。容積測定用に較正された流量計により、種
々の体積のNO（N2と混合されいる）を純粋N2と置換し
て、望ましいNO濃度（吸入酸素濃度（FIO2）が0.30〜0.
32）にした。総流入ガス速度は2.51/分に維持した。次
いで、ガス混合物を、90mlのソーダ石灰を詰めた内径3c
mのチューブ内に通して二酸化窒素を排除し（Stavert a
nd Lehnert,Inhal.Toxicol.2:53-67,1990）、次いで、
換気器に入れる前にフィルタに通した。ガス混合バッグ
をほぼ空にして換気器回路に新鮮な空気を連続的に送り
込むために、換気器流入チューブの直後を真空にした。
換気器からの排気ガスを真空により排除し、positive e
nd expiratory pressureを３〜４cmH2Oに維持した。NO
は、純粋窒素中1,034ppmのNOとして、Air Products and
Chemicals,Inc.（Allentown,Penn）から入手した。ソ
ーダ石灰を詰めたチューブの直前及び直後、及び換気器
の吸入バルブの直前（図７参照）のケミルミネッセンス
NO/NOX解析（Fontijin et al.,Anal.Chem.42:575-579,1
970）を行なうことにより、二酸化窒素濃度を評価し
て、NO濃度が異なるレベルになることのないよう流量計
を調整した。
方法 24匹のモルモットを実験に供した。異なる３群のモル
モットについて３種の実験を行なった。
Ａ群 ３組の測定に９匹を使用した。
i.正常な気管支トーンにおけるNOの効果 潮汐容量のベ
ースライン、肺抵抗及び力学コンプライアンスを測定し
た後、300ppmのNO（FIO20.30〜0.32）を６〜10分間吸入
した時の、ベースライン気管支トーンへの影響を検討し
た（図８）。
ii.メタコリン注入中の断続的なNO吸入の、用量−応答
実験 ベースライン測定後、同じモルモットに、強力な
気管支収縮薬メタコリンを流速2.5〜7.5μg/kg/分で静
脈注入し、中程度の気管支収縮（ベースライン肺抵抗の
３〜４倍）を起こさせた。安定状態の後、一連のガス混
合物（５、10、25、50、100及び300ppmのNO）を用いて1
0分間一定のFIO2（0.30〜0.32）で各モルモットを換気
した。各レベルのNOへの接触の後、気道閉塞の影響を最
小限にするために、肺を総体積まで膨脹させた。10ppm
及び50ppmのNOへの二回目の接触を10分間行ない、各モ
ルモットについて急性耐性が起きているかどうか調べ
た。最終レベルのNO換気の後メタコリン投与を停止、肺
機能の安定期間の後、測定を行ない、用量応答実験用の
参照点（reference point）を得た。この後、肺を総容
量まで膨脹させ、新たな安定ベースラインに到達させた
（図９〜12）。
iii.メタコリン注入中の、１時間のNO吸入に対する耐性
実験 モルモットにメタコリンを注入して、気管支トーンを３
〜４倍に上昇させ、この後、100ppmのNOガスを用いて１
時間、FIO20.30〜0.32で各モルモットを換気した。５分
毎に気道測定を繰り返し、次いで、NO吸入停止後５分お
よび10分後にも気道測定した。次いで、メタコリン注入
を中止し、肺換気の安定状態後、測定を繰り返し、肺を
総容量まで膨脹させた後、もう一度測定を行なった。外
科手術及び耐性試験の後にメトヘモグロビンレベルを測
定した（Zwart et al.,Clin Chem 27:1903-1907,1981）
（図13）。
Ｂ群 ２組の実験に２匹を使用した。
i.80分間のメタコリン注入のみを行なった場合の耐性実
験 この気管支収縮薬モデルを検討するために、メタコ
リンを流速2.5〜7.5μg/kg/分で注入し、１時間のNO吸
入実験の場合（図13参照）と同程度の気管支収縮を起こ
させた。酸素／窒素ガス混合物を用いて一定のFIO2（0.
30〜0.32）で各モルモットを換気した。５分毎に気道測
定を繰り返した。10分目及び70分目に、流量計を調整し
てNO換気をシュミレートした。次いで、メタコリン注入
を中止した。肺換気の安定状態後、測定を繰り返し、肺
を総容量まで膨脹させた後、もう一度測定を行なった。
ii.サイクリックAMP及びサイクリックGMP依存性機構に
よる気道平滑筋トーンの共制御実験 ベースライン測定
後、モルモット５匹にメタコリンを注入し、中程度の気
管支収縮まで肺抵抗を上昇させた。まず始めにモルモッ
トにテルブタリンエーロゾルを与え、その10分後に100p
pmのNOを一定のFIO2（0.30〜0.32）で６分間吸入させ
た。テルブタリンエーロゾルは以下のとおり与えた:40
μg/mlのテルブタリン溶液4mlをネブライザ（Respigard
II）のリザーバに入れ、41/分の空気で動かした。ネブ
ライザは、ストップコックを経由して換気器回路のＹピ
ース及び水に３〜4cm浸したチューブに連結した。霧状
にする時に換気器を外し、ネブライザ回路を気道に連結
して、同じ潮汐容量の霧状テルブタリンを20呼吸与え
た。次いで換気器を再連結し、ネブライザを外した。こ
の実験の終了時、肺機能が安定状態に戻るまでメタコリ
ン注入を中止し、次いで、肺を総容量まで膨脹させて、
最終的なベースライン値に到達させた。NO及びテルブタ
リン供給期間中、２分毎に肺機能測定を繰り返した（図
14及び15）。
Ｃ群： メタコリン気管支収縮中のＳ−ニトロソ−Ｎ−アセチ
ルペニシラミン（SNAP）実験 SNAPは、Field et al.,
J.Chem.Soc.Chem・Comm.（1978）,249-250に記載の方法
により調製し、分解を検出することなく（595nmの吸収
でアッセイ）０℃で最長120日間結晶として保存した。
ベースラインの呼吸を測定後、モルモット５匹にメタ
コリンを注入し、中程度の気管支収縮まで肺抵抗を上昇
させた。２分後、各モルモットにSNAPエーロゾルを与え
た。SNAPエーロゾルは以下のとおり与えた：エタノール
／水に溶解した200mMのSNAP混合液（4ml）をネブライザ
（Respigard II）のリザーバに入れ、41/分の空気で動
かした。ネブライザは、ストップコックを経由して換気
器回路のＹピース及び水に4cm浸したチューブに連結し
た。霧状にする時に換気器を外し、ネブライザ回路を気
道に連結して、同じ潮汐容量の霧状SNAPを20呼吸与え
た。次いで換気器を再連結し、ネブライザを外した。こ
の実験の終了時（15分）、肺機能が安定状態に戻るまで
メタコリン注入を中止し、次いで、肺を総容量まで膨脹
させて、最終的なベースライン値に到達させた。２分毎
に肺機能測定を繰り返した（図16）。
B.結果 酸化窒素を含有したガス混合物の吸入は、不変、迅速
及び完全な肺抵抗の低下をもたらし、また、肺コンプラ
イアンスを上昇させた（図９〜12）。拡張作用の開始は
迅速であり、吸入後数秒以内に始まった。酸化窒素吸入
は、メタコリン注入に起因する完全な気管支収縮を解消
したが、メタコリンを注入していない麻酔下のモルモッ
トにおいて気管支運動のベースラインを低下させた（図
８）。酸化窒素吸入は、非常に低用量（5ppm）で気管支
拡張をもたらしたが、100または300ppmのNOを用いた場
合に、より大きくより迅速に、気道抵抗を低下させた
（図10、11、及び12）。300ppmのNOで、メタコリン性気
管支収縮は完全に解消された。100ppmのNOの吸入は、１
時間にわたって気道抵抗を効果的かつ安定に低下させた
ため、NO吸入による耐性は生じなかった（図13）。100p
pmのNOの吸入を１時間行なった後のメトヘモグロビンレ
ベルは５％以下に保たれた。メタコリン注入により気道
収縮を発生させるこのモデルは、最長１時間にわたり気
道抵抗を安定に上昇させ（図13参照）、気管支拡張薬と
してのNOの効力を調べる上述のような実験の信頼性及び
再現性に寄与した。
メタコリン注入中のNOの気管支拡張効果は、一般的に
霧状で使用される気管支拡張薬であるβ２アゴニスト、
テルブタリンの吸入の効果に付加的である（図14）。NO
ガスをテルブリン注入の前（図14）または後（図15）に
投与しても、このような付加的な気管支拡張効果が見ら
れた。酸化窒素供与体分子であるSNAPを霧状にし、メタ
コリンにより気管支収縮を発生させたモルモット５匹の
気道に20呼吸吸入させた。各モルモットにおいて、迅速
かつ完全な肺抵抗の低下が見られ、これは約15分間持続
した（図16）。このように、NO供与体化合物も同様に気
管支を拡張することができる。
本発明の他の実施例は以下に記載する特許請求の範囲
に含まれる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−291869（ＪＰ，Ａ) 特開 昭46−1447（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−49886（ＪＰ，Ａ) 実開 昭62−56040（ＪＰ，Ｕ) Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｒｅｖｉｅｗ ｏ ｆ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｄｉｓｏ ｒｄｅｒｓ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ，Ｖ ｏｌ．137 （1988），Ｐ．107 古橋正吉，笹本恵美著 「図説 手術 機器のすべて３ 麻酔器械（付・救急蘇 生器具）」 （昭和43年），医歯薬出 版，Ｐ．12−14

Claims (59)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】肺血管収縮患者を治療するための吸入可能
    な薬剤組成物であって、（ａ）肺血管収縮の治療に効果
    のある一定量のNOガスと、（ｂ）O2を成分に持つ薬学的
    に見て投与可能な混合ガスと、を含有し、患者が吸入す
    る直前にNOを含有するガスとO2を含有するガスとを混合
    して得られることを特徴とする薬剤組成物。
  2. 【請求項２】請求の範囲１に記載の薬剤組成物におい
    て、前記薬剤組成物中のNO2の濃度がモニタされ、12ppm
    未満に保たれることを特徴とする薬剤組成物。
  3. 【請求項３】請求の範囲２に記載の薬剤組成物におい
    て、患者が吸入する時点での前記薬剤組成物中のNO2の
    濃度が1ppm以下であることを特徴とする薬剤組成物。
  4. 【請求項４】請求の範囲１に記載の薬剤組成物におい
    て、患者が吸入する前にNO2除去剤の中を通すことを特
    徴とする薬剤組成物。
  5. 【請求項５】肺血管収縮患者を治療するための吸入可能
    な薬剤組成物であって、（ａ）肺血管収縮の治療に効果
    のある一定量のNOガスと、（ｂ）O2を成分に持つ薬学的
    に見て投与可能な混合ガスと、を含有し、前記薬剤組成
    物中のNO2の濃度がモニタされ、その濃度が12ppm未満に
    保たれることを特徴とする薬剤組成物。
  6. 【請求項６】請求の範囲５に記載の薬剤組成物におい
    て、患者が吸入する時点での前記薬剤組成物中のNO2の
    濃度が1ppm以下であることを特徴とする薬剤組成物。
  7. 【請求項７】肺血管収縮患者を治療するための吸入可能
    な薬剤組成物であって、（ａ）肺血管収縮の治療に効果
    のある一定量のNOガスと、（ｂ）O2を成分に持つ薬学的
    に見て投与可能な混合ガスと、を含有し、患者が吸入す
    る前にNO2除去剤の中を通すことを特徴とする薬剤組成
    物。
  8. 【請求項８】請求の範囲７に記載の薬剤組成物におい
    て、前記薬剤組成物中のNO2の濃度がモニタされ、12ppm
    未満に保たれることを特徴とする薬剤組成物。
  9. 【請求項９】請求の範囲８に記載の薬剤組成物におい
    て、患者が吸入する時点での前記薬剤組成物中のNO2の
    濃度が1ppm以下であることを特徴とする薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、前記肺血管収縮が急性であること
    を特徴とする薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、前記患者が、肺炎、外傷、吸引あ
    るいは吸入による損傷、肺における脂肪塞栓症、アシド
    ーシス、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、急性高山病、
    心臓手術後の肺における急性高血圧症、新生児の肺にお
    ける持続性高血圧症、分娩前後の吸引症候群、新生児肺
    硝子膜病、肺における急性血栓塞栓症、急性肺水腫、ヘ
    パリン−プロタミン反応、敗血症、低酸素症、喘息、あ
    るいは喘息体質のいずれかの症状を示すか、またはその
    症状を起こす危険性のあることを特徴とする薬剤組成
    物。
  12. 【請求項１２】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、前記肺血管収縮が慢性で、可逆的
    成分を有することを特徴とする薬剤組成物。
  13. 【請求項１３】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、前記患者が、肺における慢性高血
    圧症、気管支肺における形成障害、肺における慢性血栓
    塞栓症、肺における特発性高血圧症、あるいは慢性低酸
    素症のいずれかの症状を示すか、またはその症状を起こ
    す危険性のあることを特徴とする薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、前記薬剤組成物中のNOの濃度が所
    定の範囲内に保たれることを特徴とする薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】請求の範囲14に記載の薬剤組成物におい
    て、前記NOの濃度が少なくとも5ppmであることを特徴と
    する薬剤組成物。
  16. 【請求項１６】請求の範囲14に記載の薬剤組成物におい
    て、前記NOの濃度が少なくとも40ppmであることを特徴
    とする薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】請求の範囲14に記載の薬剤組成物におい
    て、前記NOの濃度が少なくとも80ppmであることを特徴
    とする薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】請求の範囲14に記載の薬剤組成物におい
    て、前記NOの濃度が180ppm以下であることを特徴とする
    薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、前記薬剤組成物がNO、O2およびN2
    ガスを含有することを特徴とする薬剤組成物。
  20. 【請求項２０】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、前記薬剤組成物中に酸素ガスが体
    積で20から99％含まれることを特徴とする薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】請求の範囲１から９のいずれかに記載の
    薬剤組成物において、NOを含有する混合ガスの吸引は、
    タバコの煙がないときに行なうことを特徴とする薬剤組
    成物。
  22. 【請求項２２】患者の肺におけるガス交換能を改善する
    ための薬剤組成物であって、（ａ）肺の換気領域におけ
    る肺血管収縮を反転させ、ガス交換能を改善するのに効
    果のある一定量のNOと、（ｂ）O2を成分に持つ薬学的に
    見て投与可能な混合ガスとを含有し、患者が吸入する直
    前にNOを含有するガスとO2を含有するガスとを混合して
    得られることを特徴とする薬剤組成物。
  23. 【請求項２３】請求の範囲22に記載の薬剤組成物におい
    て、前記患者が低酸素症であることを特徴とする薬剤組
    成物。
  24. 【請求項２４】請求の範囲22に記載の薬剤組成物におい
    て、前記患者が肺損傷を持つヒトであることを特徴とす
    る薬剤組成物。
  25. 【請求項２５】請求の範囲24に記載の薬剤組成物におい
    て、空気、O2、あるいは空気／O2混合ガス中に、少なく
    とも1ppmのNOを成分として含有することを特徴とする薬
    剤組成物。
  26. 【請求項２６】吸入用装置であって、 （ａ）吸入可能で薬理活性のある薬剤を格納するチェン
    バと、（ｂ）前記チェンバに接続された内腔を形作るハ
    ウジングと、 少なくとも1ppmのNOを成分に持つ加圧ガスを入れる容器
    とを備え、 前記容器は前記加圧ガスを前記チェンバ中に制御しなが
    ら送り込み、それにより前記薬剤を送り込まれたガスの
    中に分散させる機構を有し、前記内腔がチェンバ内のガ
    スを患者の呼吸器系に導入できるように作られているこ
    とを特徴とする吸入用装置。
  27. 【請求項２７】請求の範囲26に記載の吸入用装置におい
    て、前記薬理活性のある薬剤が抗微生物剤を含むことを
    特徴とする吸入用装置。
  28. 【請求項２８】請求の範囲26に記載の吸入用装置におい
    て、前記薬理活性のある薬剤が新生児肺硝子膜病の治療
    に適した界面活性剤を含むことを特徴とする吸入用装
    置。
  29. 【請求項２９】肺血管収縮の治療用装置であって、 内腔を形作るハウジングと、 少なくとも1ppmのNOを成分に持つ加圧ガスを入れる容器
    とを備え、 前記容器は前記加圧ガスを前記内腔中に制御しながら送
    り込み、前記内腔が送り込まれたガスを患者の呼吸器系
    に導入できるように作られていることを特徴とする吸入
    用装置。
  30. 【請求項３０】請求の範囲29に記載の吸入用装置におい
    て、重さが約1kg未満であることを特徴とする吸入用装
    置。
  31. 【請求項３１】請求の範囲29に記載の吸入用装置におい
    て、前記加圧ガスが少なくとも40ppmのNOを含むことを
    特徴とする吸入用装置。
  32. 【請求項３２】哺乳動物の呼吸器系にNOガスを導入する
    装置であって、 NOガスを含有する加圧ガスが充填されたNO供給源と、 O2ガスを含有する加圧ガスが充填されたO2供給源と、 これらNO供給源及びO2供給源からそれぞれ供給されるガ
    スを混合するガス混合器と、 前記NO供給源及びO2供給源からのガス供給をそれぞれ制
    御する制御部と、 前記ガス混合器に接続され前記ガス混合器において混合
    された混合ガスを所定の速度で送り出す導管と、を備
    え、 吸入直前にNOガスとO2ガスを混合し、混合ガスを所定の
    速度で導管から送り出すことにより哺乳動物の呼吸器系
    に導くことを特徴とするNOガス導入装置。
  33. 【請求項３３】請求の範囲32に記載の装置において、前
    記導管にはNO2除去剤が備えられていることを特徴とす
    るNOガス導入装置。
  34. 【請求項３４】請求の範囲32又は33に記載の装置におい
    て、前記導管にはNO2分析器が備えられていることを特
    徴とするNOガス導入装置。
  35. 【請求項３５】請求の範囲32に記載の装置において、前
    記NOを含有する加圧ガスの供給源におけるNOは不活性ガ
    スにより希釈されていることを特徴とするNOガス導入装
    置。
  36. 【請求項３６】請求の範囲35に記載の装置において、前
    記不活性ガスがN2であることを特徴とするNOガス導入装
    置。
  37. 【請求項３７】請求の範囲32に記載の装置において、前
    記O2を含有する加圧ガスが100％のO2であることを特徴
    とするNOガス導入装置。
  38. 【請求項３８】請求の範囲32に記載の装置において、前
    記導管には哺乳動物の呼吸器系に前記混合ガスを導入で
    きるように作られたマスクが備えられていることを特徴
    とする装置。
  39. 【請求項３９】哺乳動物の呼吸器系にNOガスを導入する
    ためのNOガス導入装置であって、 NOを含有する加圧ガスのNO供給源と、 O2を含有する加圧ガスのO2及びN2供給源と、 前記NO供給源から供給されるNO及び前記O2供給源か供給
    されるO2を制御しながら内部に送り込み混合ガスを調製
    する手段を備えたガス貯蔵器と、 前記ガス貯蔵器に接続され前記混合ガスを送り出す管
    と、を備え、 前記管には流量計が備えられ、前記流量計により貯蔵器
    内でNOの滞留の半減期が15秒以下になるように設定され
    ていることを特徴とする装置。
  40. 【請求項４０】請求の範囲39に記載の装置において、前
    記管がNO2除去剤を備えていることを特徴とする装置。
  41. 【請求項４１】請求の範囲39に記載の装置において、前
    記管がNO2分析器を備えていることを特徴とする装置。
  42. 【請求項４２】請求の範囲39に記載の装置において、前
    記管が哺乳動物の呼吸器系に前記混合ガスを導入できる
    マスクが備えられていることを特徴とする装置。
  43. 【請求項４３】患者の呼吸器系にNOガスを導入するため
    の装置であって、 加圧したNOガスの供給源と、 前記患者が吸入を行うことのできる環境を作り出すため
    の囲いと、 前記環境に前記NO供給源からNOを送り込む手段と、 前記環境内のガスの入れ替わる比率を高くする手段とを
    備えていることを特徴とするNOガス導入装置。
  44. 【請求項４４】請求の範囲43に記載の装置において、前
    記NO供給源におけるNOは不活性ガスにより希釈されてい
    ることを特徴とするNOガス導入装置。
  45. 【請求項４５】請求の範囲44に記載の装置において、前
    記不活性ガスがN2であることを特徴とするNOガス導入装
    置。
  46. 【請求項４６】請求の範囲43に記載の装置において、前
    記囲いがマスクであることを特徴とするNOガス導入装
    置。
  47. 【請求項４７】請求の範囲43に記載の装置において、前
    記囲いがテントであることを特徴とするNOガス導入装
    置。
  48. 【請求項４８】患者の呼吸器系にNOガスを導入するため
    の装置であって、 加圧したNOガスの供給源と、 換気回路を有する通風器と、 前記換気回路に前記ガスを制御しながら送り込む手段と
    を備えていることを特徴とするNOガス導入装置。
  49. 【請求項４９】請求の範囲48に記載の装置において、前
    記換気回路がNO2除去剤を備えていることを特徴とするN
    Oガス導入装置。
  50. 【請求項５０】請求の範囲48に記載の装置において、前
    記換気回路がNO2分析器を備えていることを特徴とするN
    Oガス導入装置。
  51. 【請求項５１】請求の範囲48に記載の装置において、前
    記加圧したNOガスの供給源内のNOは不活性ガスにより希
    釈されていることを特徴とするNOガス導入装置。
  52. 【請求項５２】請求の範囲51に記載の装置において、前
    記不活性ガスがN2であることを特徴とするNOガス導入装
    置。
  53. 【請求項５３】哺乳動物の呼吸器系にNOガスを導入する
    ための装置であって、 加圧したNOガスのNO供給源と、 O2を含有する加圧ガスのO2供給源と、 流量計を備えたハウジングと、 前記NO供給源及び前記O2供給源からそれぞれNOガス及び
    O2を含有する加圧ガスを制御しながら前記供給源から前
    記ハウジングに送り込み、混合ガスを調製するための手
    段と、を備え、 前記ハウジングは前記哺乳動物の呼吸器系に混合ガスを
    導入できるように作られていることを特徴とするNOガス
    導入装置。
  54. 【請求項５４】請求の範囲53に記載の装置において、前
    記ハウジングにはNO2除去剤が備えられていることを特
    徴とするNOガス導入装置。
  55. 【請求項５５】請求の範囲53に記載の装置において、前
    記ハウジングにはNO2分析器が備えられていることを特
    徴とするNOガス導入装置。
  56. 【請求項５６】請求の範囲53に記載の装置において、前
    記加圧したNOガスの供給源内のNOは不活性ガスにより希
    釈されていることを特徴とするNOガス導入装置。
  57. 【請求項５７】請求の範囲56に記載の装置において、前
    記不活性ガスがN2であることを特徴とするNOガス導入装
    置。
  58. 【請求項５８】請求の範囲53に記載の装置において、前
    記O2を含有するガスが100％のO2であることを特徴とす
    るNOガス導入装置。
  59. 【請求項５９】請求の範囲53に記載の装置において、前
    記ハウジングには哺乳動物の呼吸器系に混合ガスを導入
    できるマスクが備えられていることを特徴とするNOガス
    導入装置。
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