DE69133584T2 - Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma - Google Patents
Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma Download PDFInfo
- Publication number
- DE69133584T2 DE69133584T2 DE69133584T DE69133584T DE69133584T2 DE 69133584 T2 DE69133584 T2 DE 69133584T2 DE 69133584 T DE69133584 T DE 69133584T DE 69133584 T DE69133584 T DE 69133584T DE 69133584 T2 DE69133584 T2 DE 69133584T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- gas
- ppm
- mixture
- mammal
- nitric oxide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims description 37
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 title description 30
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 737
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 45
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 230000008695 pulmonary vasoconstriction Effects 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 38
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 claims abstract description 31
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 202
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 94
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 51
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 49
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 46
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 29
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 22
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 21
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 19
- ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N S-nitroso-N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)SN=O ZIIQCSMRQKCOCT-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 17
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 12
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 7
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 6
- 238000004891 communication Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 claims description 5
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XOWVFANEOZMPKG-REOHCLBHSA-N S-nitroso-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSN=O XOWVFANEOZMPKG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 2-nitrosoguanidine Chemical compound NC(N)=NN=O WTLKTXIHIHFSGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dimethylphenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 MGWGWNFMUOTEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 3
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 42
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 24
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 23
- 241000283903 Ovis aries Species 0.000 description 22
- 230000036593 pulmonary vascular resistance Effects 0.000 description 21
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 20
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 18
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 18
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 17
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 16
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 14
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 14
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 14
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 14
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 14
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 13
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 13
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 12
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 12
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 12
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108700025647 major vault Proteins 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 9
- 230000000572 bronchospasmolytic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 9
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 9
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 9
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 8
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 8
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 8
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 8
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 8
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 7
- 206010001053 acute respiratory failure Diseases 0.000 description 7
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 208000004248 Familial Primary Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 6
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 6
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 5
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 5
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 5
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 5
- 208000004594 persistent fetal circulation syndrome Diseases 0.000 description 5
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 5
- 230000008704 pulmonary vasodilation Effects 0.000 description 5
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 4
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 4
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 4
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 4
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 4
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 4
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 4
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 4
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 4
- -1 nitrosyl compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 3
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 3
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 3
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 3
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 3
- 208000000203 Hyaline Membrane Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 3
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 3
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 208000008445 altitude sickness Diseases 0.000 description 3
- 230000001746 atrial effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 210000003017 ductus arteriosus Anatomy 0.000 description 3
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 208000000122 hyperventilation Diseases 0.000 description 3
- 230000000870 hyperventilation Effects 0.000 description 3
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 3
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 3
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 3
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 201000008312 primary pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 3
- HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M sodium;oxocalcium;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Ca]=O HUAUNKAZQWMVFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010001029 Acute pulmonary oedema Diseases 0.000 description 2
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 2
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078321 Guanylate Cyclase Proteins 0.000 description 2
- 102000014469 Guanylate cyclase Human genes 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019687 Lamb Nutrition 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 2
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 2
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 2
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 230000010339 dilation Effects 0.000 description 2
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- 210000004491 foramen ovale Anatomy 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 2
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 2
- 231100000037 inhalation toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- 230000003434 inspiratory effect Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003595 mist Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000001007 puffing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004088 pulmonary circulation Effects 0.000 description 2
- 238000002106 pulse oximetry Methods 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQCWHCJRWYRLB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-[4-[4-[(2,3,4,5,6-pentahydroxy-1-sulfohexyl)amino]phenyl]sulfonylanilino]hexane-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC(NC(C(O)C(O)C(O)C(O)CO)S(O)(=O)=O)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(NC(C(O)C(O)C(O)C(O)CO)S(O)(=O)=O)C=C1 SQQCWHCJRWYRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006384 Airco Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003504 Aspiration Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 229940123031 Beta adrenoreceptor agonist Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009126 Chronic respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 241001503987 Clematis vitalba Species 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010050694 Congenital scoliosis Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 208000032589 Diaphragmatic Congenital Hernias Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001295925 Gegenes Species 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019372 Heinz bodies Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N Isoetharine Chemical compound CC(C)NC(CC)C(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 HUYWAWARQUIQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 208000003898 Mediastinal Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- MNNBCKASUFBXCO-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-D-penicillamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S MNNBCKASUFBXCO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002089 NOx Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 1
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001184 Oligohydramnios Diseases 0.000 description 1
- 208000008883 Patent Foramen Ovale Diseases 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010050184 Pneumomediastinum Diseases 0.000 description 1
- 206010035669 Pneumonia aspiration Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010037407 Pulmonary hypoplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 239000008156 Ringer's lactate solution Substances 0.000 description 1
- 229910018503 SF6 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 208000005279 Status Asthmaticus Diseases 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N Trimetazidine Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCNCC1 UHWVSEOVJBQKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- CYBACPSHBXABHX-SUYDQAKGSA-N [(8s,9r,10s,11s,13s,14s,16s,17r)-9-chloro-11-hydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] pentanoate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O CYBACPSHBXABHX-SUYDQAKGSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000008371 airway function Effects 0.000 description 1
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 1
- QSIYTPCKNAPAJY-UHFFFAOYSA-N aluminum;ethoxy-oxido-oxophosphanium;2-(trichloromethylsulfanyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound [Al+3].CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O.CCO[P+]([O-])=O.C1=CC=C2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C2=C1 QSIYTPCKNAPAJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 201000009807 aspiration pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 206010006475 bronchopulmonary dysplasia Diseases 0.000 description 1
- ZPGKBYMJBZKMAM-UHFFFAOYSA-I calcium;potassium;barium(2+);pentahydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[K+].[Ca+2].[Ba+2] ZPGKBYMJBZKMAM-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 231100001011 cardiovascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 230000002016 colloidosmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 201000005890 congenital diaphragmatic hernia Diseases 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N disodium;azanylidyneoxidanium;iron(2+);pentacyanide Chemical compound [Na+].[Na+].[Fe+2].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].N#[C-].[O+]#N XEYBHCRIKKKOSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 210000005081 epithelial layer Anatomy 0.000 description 1
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 1
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004868 gas analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 210000001907 heinz body Anatomy 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008706 hypoxic vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 description 1
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 description 1
- 229960001268 isoetarine Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000019988 mead Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000018 nitroso group Chemical group N(=O)* 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940082615 organic nitrates used in cardiac disease Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 229960003379 pancuronium bromide Drugs 0.000 description 1
- NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L pancuronium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+]1([C@@H]2[C@@H](OC(C)=O)C[C@@H]3CC[C@H]4[C@@H]5C[C@@H]([C@@H]([C@]5(CC[C@@H]4[C@@]3(C)C2)C)OC(=O)C)[N+]2(C)CCCCC2)CCCCC1 NPIJXCQZLFKBMV-YTGGZNJNSA-L 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 231100000151 pneumotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010149 post-hoc-test Methods 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 230000033904 relaxation of vascular smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 238000009531 respiratory rate measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 229940083618 sodium nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012066 statistical methodology Methods 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N sulfur hexafluoride Chemical compound FS(F)(F)(F)(F)F SFZCNBIFKDRMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000909 sulfur hexafluoride Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/0086—Inhalation chambers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M15/00—Inhalators
- A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/02—Gases
- A61M2202/0266—Nitrogen (N)
- A61M2202/0275—Nitric oxide [NO]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
- A61M2202/06—Solids
- A61M2202/064—Powder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Inorganic Compounds Of Heavy Metals (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Exhaust Gas Treatment By Means Of Catalyst (AREA)
Description
- Hintergrund der Erfindung
- Diese Erfindung bezieht sich auf die Behandlung pulmonaler Vasokonstriktion und auf die Behandlung von Asthma. Diese Erfindung wurde im Verlauf einer Arbeit gemacht, die von der US-Regierung, welche gewisse Rechte an dieser Erfindung besitzt, unterstützt wurde.
- Asthma ist eine chronische Erkrankung, gekennzeichnet durch in Abständen auftretende, reversible, weitreichende Verengung der Atemwege der Lunge als Reaktion auf irgendeinen aus einer Vielzahl von Reizen, die die normale Lunge nicht beeinflussen. Schätzungen zur Verbreitung dieser Erkrankung in der US-Bevölkerung reichen von drei bis sechs Prozent.
- Beim Versuch, die Pathogenese von Asthma zu entschlüsseln, wurde nach den zellulären und biochemischen Grundlagen (sic) für drei bedeutende Eigenschaften der Erkrankung gesucht: chronische Atemwegsentzündung, reversible Obstruktion des Luftflusses und bronchiale Hyperreaktivität. Theorien verwiesen unterschiedlich auf Abnormalitäten bei der Kontrolle der Atemwegsfunktion durch das vegetative Nervensystem, bei den Kontraktionseigenschaften des glatten Bronchialmuskels oder bei der Intaktheit der Epithelzellschicht als Eigenschaften, die asthmatische von normalen Atemwegen unterscheiden. Hinweise deuten darauf hin, dass die normale Epithelschicht mehr Funktionen erfüllt als die einer einfachen Barriere: Epithelzellen können einen relaxierenden Faktor produzieren, der die Atemwegsdurchgängigkeit durch Veranlassung von Entspannung des glatten Muskels aktiv aufrechterhält. Epithelzellabschilferung könnte zur bronchialen Hyperreaktivität beitragen, da eine geringere Menge an relaxierendem Faktor produziert würde.
- ("Asthma", Kapitel 14-II in Scientific American Medicine, Vol. 2; Scientific American, Inc.; 1988, S. 2, 4).
- Arzneimittel, die zur Behandlung von Asthma verwendet werden, fallen im Allgemeinen in zwei Kategorien: jene, die hauptsächlich als Entzündungshemmer wirken, wie z. B. Kortikosteroide und Cromolyn Natrium und jene, die hauptsächlich als Relaxantien des tracheobronchialen glatten Muskels wirken, wie z. B Theophyllin und seine Derivate, beta-Adrenorezeptoragonisten und Anticholinergika. Einige dieser Bronchospasmolytika können oral verabreicht werden, während andere im Allgemeinen durch intravenöse oder subkutane Injektion oder durch Inhalation des Arzneimittels in einer geeigneten Form verabreicht werden, wie z. B. aerolisiertes Pulver (d. h. zugeführt in Form eines fein zerteilten Feststoffs, suspendiert in einem Gas, wie z. B. Luft) oder aerolisierte Tröpfchen (zugeführt in Form eines feinen Nebels). Asthmapatienten verabreichen sich Bronchospasmolytika typischerweise selbst mithilfe eines tragbaren Inhalators mit abgemessener Dosierung, der bei Bedarf eingesetzt wird, um in Abständen auftretende Asthmaanfälle zu unterdrücken oder diesen vorzubeugen.
- Begrifflich analog zur Verengung der Atemwege der Lunge, die bei einem Asthmaanfall auftritt, handelt es sich bei der Vasokonstriktion um eine reversible Verengung der Blutgefäße aufgrund der Kontraktion des glatten Muskels der Blutgefäße. Eine solche Vasokonstriktion kann zu krankhaft hohem Blutdruck (Hypertonie) in dem betroffenen Teil des Blutkreislaufs führen.
- Der Säugetierblutkreislauf besteht aus zwei getrennten Systemen, dem großen Blutkreislauf und dem Lungenkreislauf, die zusammenwirkend von der linken bzw. rechten Herzseite bepumpt werden. Der Lungenkreislauf transportiert das Blut durch die Lungen, wo es Sauerstoff aufnimmt und Kohlendioxid freisetzt, indem es mit den Sauerstoff- und Kohlendioxidkonzentrationen in den Alveolen ein Gleichgewicht herstellt. Das sauerstoffreiche Blut kehrt dann zur linken Herzseite zurück, von wo aus es in alle Körperteile über den großen Blutkreislauf verteilt wird.
- Der große Blutkreislauf eines erwachsenen Menschen hat typischerweise einen mittleren systemarteriellen Druck („SAP") von 80–100 mmHg, wohingegen der typische mittlere pulmonalarterielle Druck („PAP") etwa 12–15 mmHg beträgt. Der normale pulmonale Kapillardruck beträgt etwa 7–10 mmHg. Bei Berücksichtigung des kolloidosmotischen Drucks der Interstitialflüssigkeit (14 mmHg) und des onkotischen Drucks des Plasmas (28 mmHg) sowie des Drucks der freien Flüssigkeit des Interstitiums (1–8 mmHg) hat die normale Lunge einen mittleren effektiven Filtrationsdruck von a + 1 mmHg (Guyton, Textbook of Medical Physiology, 6. Aufl.; W. B. Saunders Co., Philadelphia, PA (1981), S. 295). Dieser beinahe ausgeglichene Druckgradient hält die Alveolen einer gesunden Lunge frei von Flüssigkeit, die ansonsten aus dem Kreislaufsystem in die Lunge eindringen könnte.
- Eine Erhöhung des PAP über die Normalwerte hinaus wird „pulmonale Hypertonie" genannt. Bei Menschen spricht man von pulmonaler Hypertonie, wenn der PAP um mindestens 5 bis 10 mmHg über dem Normalwert erhöht ist, es wurde von PAP-Werten berichtet, die 50 bis 100 mmHg über dem Normalwert lagen. Wenn sich der PAP merklich erhöht, kann Plasma aus den Kapillaren in das Lungeninterstitium und die Alveolen entweichen: Die Folge kann eine Flüssigkeitsansammlung in der Lunge (Lungenödem) mit einer einhergehenden Verminderung der Lungenfunktion sein, die in einigen Fällen tödlich sein kann.
- Pulmonale Hypertonie kann entweder akut oder chronisch sein. Akute pulmonale Hypertonie ist häufig ein potentiell reversibles Phänomen, das im Allgemeinen auf eine Verengung des glatten Muskels der pulmonalen Blutgefäße zurückzuführen ist, die durch solche Leiden wie Hypoxie (wie bei der Höhenkrankheit), Azidose, Entzündung oder Lungenembolie ausgelöst werden kann. Chronische pulmonale Hypertonie ist gekennzeichnet durch erhebliche Strukturveränderungen im pulmonalen Gefäßsystem, die zu einer verminderten Querschnittsfläche der pulmonalen Blutgefäße führen; dies kann zum Beispiel durch chronische Hypoxie, Thromboembolie oder unbekannte Ursachen (idiopathische oder primäre pulmonale Hypertonie) verursacht werden.
- Pulmonale Hypertonie steht mit mehreren lebensbedrohlichen klinischen Zuständen wie z. B. Adult Respiratory Distress Syndrome („ARDS” – Atemnotsyndrom des Erwachsenen) und Persistent Pulmonary Hypertension of The Newborn („PPHN”-Persistierende Pulmonale Hypertonie des Neugeborenen) im Zusammenhang. Zapol et al., Acute Respiratory Failure, S. 241–273, Marcel Dekker, New York (1985); Peckham, J. Ped. 93: 1005 (1978). PPHN, eine Störung, die vorwiegend reifgeborene Säuglinge betrifft, ist gekennzeichnet durch einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand, pulmonalarterielle Hypertonie und Rechts-Links Shunt mit Blutfluss durch den offenen Ductus arteriosus und das Foramen ovale im Herz des Neugeborenen. Die Sterblichkeit liegt bei 12–50%. Fox, Pediatrics 59: 205 (1977); Dworetz, Pediatrics 84: 1 (1989). Pulmonale Hypertonie kann auch zu einer potentiell tödlichen Herzkrankheit, bekannt als „Cor Pulmonale" oder Lungenherz führen. Fishman, "Pulmonary Diseases and Disorders" 2. Aufl., McGraw-Hill, New York (1988).
- Es gab Versuche, pulmonale Hypertonie mit Medikamenten mit bekannter vasodilatorischer Wirkung zu behandeln, wie z. B. Nitroprussid, Hydralazin und Calciumkanal-Blockern. Auch wenn diese Medikamente bei der Senkung des pulmonalen Blutdrucks erfolgreich sein mögen, üben sie typischerweise eine unspezifische Wirkung aus und vermindern nicht nur den pulmonalen, sondern auch den systemischen Blutdruck. Eine starke Verminderung des systemvaskulären Widerstands kann zu einer gefährlichen Blutansammlung im venösen Kreislauf führen, peripherer Hypotonie (Schock), rechtsventrikulärer Ischämie und daraus folgendem Herzversagen. Zapol (1985); Radermacher, Anaesthesiology 68: 152 (1988); Vlahakes, Circulation 63: 87 (1981). Als zum Beispiel 15 Patienten Nitroprussid zur Behandlung akuter pulmonaler Hypertonie aufgrund von ARDS intravenös verabreicht wurde, verminderte sich der PAP von 29,6 auf 24,2 mmHg und der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) verminderte sich um einen Mittelwert von 32%, aber der mittlere systemarterielle Druck reduzierte sich von 89,6 mmHg auf den inakzeptabel niedrigen Wert von 70 mmHg (Zapol et al. 1985). Intravenöses Nitroprussid wurde nicht für die klinische Behandlung von pulmonaler Hypertonie empfohlen, da es „den pulmonalen Gasaustausch erheblich beeinträchtigt durch die Erhöhung von QVA/QT" (die Vermischung von venösem und arteriellem Blut über einen abnormen Shunt). Radermacher (1988).
- Es wurde berichtet, dass physiologische Entspannung von Blutgefäßen aus der Freisetzung eines sehr labilen nicht Prostaglandin zugehörigen endothelialen relaxierenden Faktors (EDRF) aus Endothelzellen, die die Blutgefäße auskleiden, resultiert. EDRF stimuliert das Enzym Guanylat-cyclase innerhalb des glatten Gefäßmuskels, wobei der daraus resultierende Anstieg an zyklischem GMP eine Entspannung dieses Muskels verursacht und dadurch die Vasokonstriktion aufhebt. Ignarro et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 9265 (1987) und Palmer et al., Nature 327: 524 (1987) identifizierten den relaxierenden Faktor des vaskulären glatten Muskels, der vom Endothel der Arterien und Venen freigesetzt wird als Stickstoffmonoxid („NO"). Es wird außerdem angenommen, dass NO durch den Abbau organischer Nitrate wie z. B. Nitroprussid und Glyceryltrinitrat gebildet wird. Ignarro, Circ. Res. 65: 1 (1989); Furchgott, FASER J. 3: 2007 (1989). Higenbottam et al., Ann. Rev. Resp. Dis. Suppl. 137: 107 (1988) maßen die vasodilatorische Wirkung von inhaliertem NO bei sieben Patienten mit einer chronischen Erkrankung, die als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet wurde. Der Durchschnittliche PAP dieser Patienten betrug beim Einatmen von 40 ppm NO 56,7 mmHg, im Vergleich zu 59,6 mmHg beim Einatmen von Luft ohne zugesetztes NO, ein Unterschied von 2,9 mmHg, bzw. 6% des Unterschieds („ΔPAP") zwischen dem PAP vor der Behandlung und dem, was einem normalen PAP-Wert entsprechen würde. Higenbottam et al. berichteten von einer durchschnittlichen Reduktion des PVR um 9% bei diesen Patienten während der Inhalation von NO. Es wurde kein gleichzeitiger Anstieg des SAP beobachtet.
- Bei Sauerstoffexposition ist das NO-Gas instabil und oxidiert spontan zu NO2 und höheren Stickstoffoxiden. Diese höheren Stickstoffoxide sind lungentoxisch und können in hohen Konzentrationen selbst ein Lungenödem verursachen. NO ist „der am schnellsten an Hämoglobin bindende Ligand, der bisher entdeckt wurde". Meyer, Eur. Resp. J. 2: 494 (1988). In einer verdünnten wässrigen Lösung, die Sauerstoff ausgesetzt ist, hat gelöstes NO eine Halbwertzeit von weniger als 10 Sekunden aufgrund schneller Oxidation zu anorganischem Nitrit und Nitrat. Ignarro, FASER J. 3: 31 (1989). Die Occupational Safety and Health Administration (OSHA) hat das zeitgewichtete Inhalation-Durchschnittslimit für NO bei 25 ppm für 10 Std. festgesetzt. "NIOSH Recommendations for Occupational Safety and Health Standards," Morbidity and Mortality Weekly Report, Vol. 37, No. S-7, S. 21 (1988).
- Zusammenfassung der Erfindung
- Gemäß eines ersten Aspekts der vorliegenden Erfindung wird eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers bereitgestellt, die umfasst: eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, einen Gasmischer, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase gleichzeitig aus besagten Quellen in besagten Mischer, wobei kontinuierlich ein Gasgemisch gebildet wird und einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Mischer, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
- In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, umfassend eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, einen Gasbehälter, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase in besagten Behälter, um darin ein Gasgemisch zu bilden, einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Behälter, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet und einen Durchflussmesser, der so eingestellt ist, dass die Verweilhalbzeit des NO in besagtem Behälter während der Verwendung durch besagtes Säugetier 15 Sekunden oder weniger beträgt.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Umschließung, vorzugsweise eine zum Bereitstellen einer Umgebungsatmosphäre geeignete Maske oder ein Zelt, worin besagter Patient inhalieren kann, ein Mittel zum Füllen besagter Atmosphäre mit NO aus besagter Quelle und ein Mittel, das dafür sorgt, dass besagte Atmosphäre eine hohe Gasumsatzrate besitzt.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, einen Ventilator, der einen Ventilationskreislauf umfasst, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe von Gas aus besagter Quelle in besagten Ventilationskreislauf.
- Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, ein Gehäuse, das mit einem Durchflussmesser ausgestattet ist, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase aus besagten Quellen in besagtes Gehäuse, um ein Gasgemisch zu bilden, wobei besagtes Gehäuse so konfiguriert ist, dass es besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem des besagten Säugetiers leitet.
- In einem anderen Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben. Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben. In noch einem anderen Aspekt bezieht sich die Erfindung auf ein Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid, Sauerstoff und weniger als 1 ppm NO2, zur Verwendung in der Therapie.
- Außerdem ist ein Aspekt der vorliegenden Erfindung die Verwendung von gasförmigem Stickstoffmonoxid (NO) oder eines Gasgemischs, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier.
- Die Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas hergestellt wird ist ein anderer Aspekt der Erfindung, ebenso wie die Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss hergestellt wird.
- Noch ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion bei einem Menschen. Ein anderer Aspekt davon ist die Verwendung von NO oder einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Verbesserung des Gasaustausches in der Lunge eines Säugetiers.
- Des Weiteren bezieht sich die Erfindung auf ein Gemisch, das eine therapeutisch wirksame Menge gasförmiges Stickstoffmonoxid und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung in Form einer Flüssigkeit oder eines Feststoffs, die bzw. der in dem Gas suspendiert ist, umfasst.
- Ein anderer Aspekt der Erfindung ist die Verwendung eines sauerstoffhaltigen Gasgemischs, das NO in einer therapeutisch wirksamen Konzentration umfasst und weniger als 1 ppm NO2 enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder zur Behandlung oder Vorbeugung von reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier.
- Schließlich stellt die vorliegende Erfindung Verfahren zur Bereitstellung eines inhalierbaren Medikaments durch Mischen von NO mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas oder durch Mischen von NO mit einem Sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss bereit.
- Es versteht sich somit, dass die Erfindung Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Asthmaanfällen oder anderen Formen von Bronchokonstriktion, akutem respiratorischen Versagen oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion (d. h. akuter pulmonaler Vasokonstriktion oder chronischer pulmonaler Vasokonstriktion mit einer reversiblen Komponente) bei Säugetieren (speziell Menschen) präsentiert. Ein betroffenes Säugetier wird auf geeignete Weise identifiziert (z. B. durch traditionelle diagnostische Verfahren oder durch das hierin erläuterte diagnostische Verfahren) und veranlasst, eine therapeutisch wirksame Konzentration gasförmigen Stickstoffmonoxids oder eine therapeutisch wirksame Menge einer Stickstoffmonoxid freisetzenden Verbindung zu inhalieren. Eine Behandlung mit einem Bronchospasmolytikum wird hierin als „therapeutisch wirksam" bei einem bestimmten Patienten bezeichnet, wenn es den Atemwegswiderstand des Patienten um 20% oder mehr reduziert, wie durch Standardverfahren der pulmonalen Mechanik gemessen wird. Eine pulmonale vasodilatorische Behandlung wird hierin als "therapeutisch wirksam" bei einem bestimmten Patienten bezeichnet, wenn es irgendeine oder mehrere der folgenden Wirkungen herbeiführen kann: (1) Vorbeugung gegen das Einsetzen pulmonaler Vasokonstriktion nach einer Verletzung (wie z. B. Aspiration oder Trauma), von der man erwarten könnte, dass sie zu pulmonaler Vasokonstriktion führt; (2) eine Verminderung um 20% oder mehr des ΔPVR des Patienten (der Unterschied zwischen dem erhöhten PVR des Patienten und „normalen" PVR, wobei man davon ausgeht, dass normaler PVR weniger als 1 mmHg·min/l bei einem erwachsenen Menschen beträgt, sofern für einen bestimmten Patienten nichts anderes für gültig befunden wird); (3) eine Verminderung des ΔPAP des Patienten um 20% oder mehr; (4) eine Verbesserung der arteriellen Sauerstoffspannungen um mindestens 10 mmHg bei Erwachsenen mit akutem oder chronischen respiratorischen Versagen (z. B. aufgrund von Asthma oder Pneumonie) oder (5) Verbesserter transpulmonaler O2-Transport bei einem Säugling, gemessen durch einen 10%igen oder größeren Anstieg der (präduktalen) arteriellen O2-Sättigung des Oberkörpers. PVR wird durch Subtraktion des pulmonalkapillären Verschlussdrucks (PCWP) (oder des linksatrialen Drucks, wenn verfügbar) vom mittleren Pulmonalarteriendruck (PAP) und Division durch die Herzleistung (CO) errechnet. PVR-Werte in Höhe von 6–20 mmHgmin/Liter wurden in Fällen schwerer ARDS beobachtet (Zapol et al., N. Engl. J. Med. 296: 476–480, 1977).
- Die hierin offenbarten Verfahren sind nützlich zur Prävention (falls vor dem Einsetzen der Symptome verabreicht) oder zum Aufheben akuter pulmonaler Vasokonstriktion, wie sie entstehen kann durch z. B. Pneumonie, traumatische Verletzung, Aspirations- oder Inhalationsverletzung, Fettembolie in der Lunge, Acidose, Entzündung der Lunge, Adult Respiratory Distress Syndrome, akutes Lungenödem, akute Höhenkrankheit, Asthma, akute pulmonale Hypertonie nach Herzchirurgie, Persistierende Pulmonale Hypertonie des Neugeborenen, perinatales Aspirationssyndrom, Hyalinmembrankrankheit, akute Lungenthromboembolie, Heparin-Protamin-Reaktionen, Sepsis, Asthma, Status asthmaticus oder Hypoxie (einschließlich dessen, was während einer Ein-Lungen-Anästhesie auftreten kann), ebenso wie jene Fälle von chronischer pulmonaler Vasokonstriktion mit einer reversiblen Komponente, wie sie durch chronische pulmonale Hypertonie, bronchopulmonale Dysplasie, chronische Lungenthromboembolie, idiopathische oder primäre pulmonale Hypertonie oder chronische Hypoxie entstehen kann. Stickstoffmonoxidgas wird vorzugsweise einem Säugetier mit pulmonaler Vasokonstriktion oder Asthma in Übereinstimmung mit einem oder mehreren Punkten des Folgenden verabreicht:
- (a) Verabreichung für mindestens drei Minuten (mehr bevorzugt mindestens sechs Minuten);
- (b) Verabreichung in Abwesenheit von Tabakrauch:
- (c) die inhalierte Konzentration von Stickstoffmonoxid beträgt mindestens 1 ppm, mehr bevorzugt mindestens 20 ppm, und am meisten bevorzugt mindestens 80 ppm Stickstoffmonoxid, wobei die Konzentration an Stickstoffmonoxid 180 ppm nicht überschreitet (wobei eine solche Konzentration durch eine Technik wie z. B. Chemoluminiszenz überwacht wird).
- (d) Das Stickstoffmonoxid wird als Mischung inhaliert, die Stickstoffmonoxid-, Sauerstoff- (O2) und Stickstoff-(N2)Gase enthält, am meisten bevorzugt mit einer FiO2 (d. h. einen Volumenanteil O2-Gas,) von 0,21–0,99, wobei der O2-Anteil der Luft 0,21 beträgt, und
- (e) die Konzentration von NO2 wird überwacht und innerhalb eines sicheren Limits (z. B. weniger als 1 ppm) gehalten. Inhalation von gasförmigem Stickstoffmonoxid stellt einen bedeutenden Vorteil in der Asthmatherapie dar, da das Gas keine Partikel oder Tröpfchen aufweist, die dispergiert und zu den Atemwegen transportiert werden müssen. Gase haben lange Wege freier Diffusion, umgehen Hindernisse (wie z. B. verengte Atemwege) ohne Probleme und lösen sich direkt im Gewebe ohne Bronchospasmus durch Aufprallen zu verursachen. Der nützliche Effekt von NO-Gas auf den Tonus des glatten Bronchialmuskels wird direkt nach der Inhalation beobachtet und macht NO zu einer nützlichen ersten Abwehr gegen Bronchospasmus, der, falls erwünscht, Inhalation von länger wirkenden Mitteln folgen kann. Inhaliertes Stickstoffmonoxid stellt außerdem ein bequemes Mittel zur Diagnose der Reversibilität chronischer pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier bereit (insbesondere bei einem Menschen): Das betroffene Säugetier wird veranlasst, gasförmiges Stickstoffmonoxid zu inhalieren, und es werden jegliche Veränderungen des PAP und der Herzleistung vor und während der NO-Inhalation notiert. Falls sich der PAP bei Inhalation von NO verringert, während die Herzleistung konstant bleibt oder sich erhöht, oder falls sich der ΔPVR um einen erheblichen Betrag verringert (z. B. mindestens 20% oder vorzugsweise mindestens 30%), dann hätte es sich erwiesen, dass die chronische pulmonale Vasokonstriktion des Säugetiers eine reversible Komponente aufweist, die potentiell mit gasförmigem NO oder mit Verbindungen, die NO freisetzen, (oder mit anderen Arten von Vasodilatoren), die systemisch oder durch Inhalationstherapie verabreicht werden, behandelbar ist.
- Alternativ kann ein Säugetier (insbesondere ein Mensch) mit einem Risiko, oder der einem Risiko ausgesetzt ist, Bronchokonstriktion (z. B. Asthma) oder reversible pulmonale Vasokonstriktion zu entwickeln, kann mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Stickstoffmonoxid freisetzenden Verbindung behandelt werden. Bekannte Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindungen (auch als Stickstoffmonoxid-Donor oder Stickstoffmonoxid erzeugende Verbindungen bezeichnet), die nützlich in den Verfahren und Vorrichtungen der Erfindung sind, können in drei Kategorien eingeteilt werden: (a) Nitroso oder Nitrosylverbindungen (z. B. S-Nitroso-N-Acetylpenicillamin, S-Nitroso-L-Cystein und Nitrosoguanidin), gekennzeichnet durch eine -NO Komponente, die spontan freigesetzt oder anderweitig aus der Verbindung unter physiologischen Bedingungen, wie sie z. B. in der Lunge vorherrschen, übertragen wird; (b) Verbindungen, in welchen NO ein Ligand auf einem Übergangsmetallkomplex ist und als solcher leicht freigesetzt oder aus der Verbindung unter physiologischen Bedingungen übertragen wird (z. B. Nitroprussid, NO-Ferredoxin oder ein NO-Häm-Komplex) und (c) Stickstoff enthaltende Verbindungen, welche durch atmungs- oder gefäßsystemeigene Enzyme verstoffwechselt werden, um das NO-Radikal zu produzieren (z. B. Arginin, Glyceryltrinintrat, Isoamylnitrit, anorganisches Nitrit, Azid und Hydroxylamin). Solche Arten von Stickstoffmonoxid-freisetzenden Verbindungen und Verfahren zu ihrer Synthese sind auf dem Fachgebiet wohl bekannt (siehe z. B. die folgenden Publikationen, von denen jede durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist: Edwards et al., Biochemical Pharmacology 30: 2531–2538, 1981; Schmidt und Kukovetz, Eur. J. Pharmacol. 122: 75–79, 1986; Curran et al., FASEB J. 5: 2085–2092, 1991; Southern et al., FEBS Lett. 276: 42–44, 1990; Garg et al., J. Clin. Invest. 83: 1774–1777, 1989; Garg et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171: 474–479, 1990; Boje et al., J. Pharmacol. Exp. ther. 253: 20–26, 1990; Bruene et al., J. Biol. Chem. 264: 8455–8458, 1989 und McNamara et al., Can. J. Physiol. Pharmacol. 58: 1446-1456, 1980). Eine Verbindung, von der bekannt ist, oder von der man annimmt, dass es sich um eine NO freisetzende Verbindung handelt, kann direkt auf ihre Wirksamkeit im Verfahren der Erfindung durch die Verwendung von Tiermodellen in einem der in-vivo-Assays, die unten beschrieben sind, gestestet werden. Alternativ kann eine solche Verbindung zuerst auf seine Fähigkeit, Guanylat-Cyclase zu stimulieren getestet werden, das Enzym, an welches sich NO bindet und dadurch seine biologische Aktivität in einem in-vitro-Assay, ausübt, wie er von Ishii et al., Am. J. Physiol. 261: H598–H603, 1991 beschrieben ist. Die Stabilität der Verbindung während der Lagerung kann dadurch sichergestellt werden, dass z. B. die gelagerte Verbindung Messreihen von UV-Licht-Absorption bei einer Wellenlänge, die für die NO enthaltende Verbindung charakteristisch ist (typischerweise 595 nm), unterzogen wird.
- Die Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindung, die zur Verwendung im Verfahren der Erfindung ausgewählt wurde, kann als ein Pulver verabreicht werden (d. h. ein fein zerteilter Feststoff, entweder in Reinform oder als Mischung bereitgestellt, mit einem biologisch kompatiblen Trägerpulver oder mit einer oder mehr zusätzlichen therapeutischen Verbindungen) oder als eine Flüssigkeit (d. h. aufgelöst oder suspendiert in einem biologisch kompatiblen flüssigen Träger, optional mit einer oder mehr zusätzlichen therapeutischen Verbindungen gemischt) und kann praktischerweise in aerolisierter Form (vorzugsweise einschließlich Partikel oder Tröpfchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm) inhaliert werden. Trägerflüssigkeiten und Pulver, die zur Inhalation geeignet sind, werden allgemein in traditionellen Asthma-Inhalationstherapeutika verwendet und sind daher denen, die solche Therapeutika entwickeln, wohl bekannt. Der optimale Dosierungsbereich kann durch Routineverfahren von einem durchschnittlichen Pharmakologen bestimmt werden. Zum Beispiel läge ein nützlicher Dosiswert für SNAP zwischen 1 und 500 μmol (vorzugsweise 1–200 μmol) je inhalierter Dosis, wobei die Anzahl der notwendigen Inhalationen mit den Bedürfnissen des Patienten variiert.
- Ebenso zum Umfang der Erfindung gehört die Verwendung einer Quelle von Stickstoffmonoxid bei der Herstellung eines Medikaments oder einer Vorrichtung zur Verbesserung der Lungenfunktion bei einem Säugetier (z. B. um Bronchokonstriktion aufzuheben oder Gasaustausch innerhalb der Lunge zu ermöglichen) oder in einem Kit für eine solche Anwendung. Eine solche Quelle kann zum Beispiel eine Mischung aus komprimierten Gasen sein, einschließlich NO oder eine NO erzeugende Verbindung oder irgendeine andere bekannte Quelle der Chemikalie NO, solange NO dem Ort innerhalb der Atemwege zugeführt wird, wo sie eine nützliche Wirkung in Übereinstimmung mit der Erfindung bereitstellen kann. Ein Kit der Erfindung würde neben der Quelle von Stickstoffmonoxid eine Reihe von Anweisungen beinhalten, die spezifizieren, wie die Quelle von Stickstoffmonoxid anzuwenden ist, um die Lungenfunktion zu verbessern (z. B. durch Inhalation von NO-Gas oder durch Inhalation einer NO freisetzenden Verbindung).
- Weiterhin gehört zum Umfang der Erfindung eine Inhalationsvorrichtung (vorzugsweise von ausreichend leichtem Gewicht um als tragbar zu gelten, d. h. weniger als 5 kg und mehr bevorzugt weniger als 1 kg), das zur Behandlung oder Prävention von Bronchokonstriktion oder pulmonaler Vasokonstriktion geeignet ist, wobei die Vorrichtung von ähnlicher Bauweise sein kann wie die jener Inhalatoren, die zur Zeit für die Behandlung von Asthmaanfällen erhältlich sind, und entweder (a) unter Druck stehendes Stickstoffmonoxidgas oder (b) eine Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindung oder beides enthält. Eine solche Vorrichtung würde typischerweise ein Gefäß beinhalten, welches Druckgas enthaltend mindestens 1 ppm (vorzugsweise mindestens 5 ppm, mehr bevorzugt mindestens 40 ppm und am meisten bevorzugt mindestens 100 ppm) Stickstoffmonoxid enthält, ein Gehäuse, das ein Lumen definiert und optional eine Kammer, die einen inhalierbaren pharmazeutischen Wirkstoff enthält, wobei die Kammer mit dem Lumen verbunden ist und einen Mechanismus, wie z. B. ein Auslassventil, das durch Herunterdrücken des Ventils bedient werden kann, um das Gas kontrolliert in das Lumen oder die Kammer abzugeben (wobei der pharmazeutische Wirkstoff im freigesetzten Gas suspendiert wird), wobei das Lumen dazu konfiguriert ist, das freigesetzte Gas (und das suspendierte Mittel, falls vorhanden) in das Atmungssystem eines Patienten zu leiten. Das Lumen kann einen Schlauch, eine Maske oder eine Rückatmungskammer beinhalten, wie jene, die man typischerweise bei derzeit erhältlichen Inhalationsvorrichtungen findet. Die Vorrichtung kann außerdem einen Mechanismus zur optionalen Freisetzung des Gases in das Lumen in einer Weise aufweisen, die die Verbindung in der Kammer umgeht und dadurch dem Patienten ermöglicht, zuerst mit Stickstoffmonoxid enthaltendem Gas allein behandelt zu werden, gefolgt von einer Dosis des in stickstoffmonoxidhaltigem Gas suspendierten pharmazeutischen Wirkstoff, falls nötig. Der pharmazeutische Wirkstoff kann z. B. eine bronchospasmolytische Verbindung in flüssiger oder fester Form sein. Eine solche Verbindung könnte eine beliebige Verbindung sein, von der gegenwärtig bekannt ist, dass sie der Bronchokonstriktion effektiv entgegenwirkt, oder von der dies nachfolgend entdeckt wird. Arten von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie bei der Inhalationsbehandlung von Asthma nützlich sind, beinhalten Cromolyn Natrium, anticholinerge Mittel (wie z. B. Atropin und Ipratropiumbromid); β2-Agonisten (wie z. B. Adrenalin, Isoproterenol, Ephedrin, Salbutamol, Terbutalin, Orciprenalin, Fenoterol und Isoetharin), Methylxanthine (wie z. B. Theophyllin), Calciumkanalblocker (wie z. B. Verapamil) und Glucocortikoide (wie z. B. Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Beclomethason-diproprionat und Beclomethason-valerat), wie beschrieben in Kap. 39 von Principles of Medical Pharmacology, 5. Aufl., Kalant und Roschlau, Hrsg. (B. C. Decker Inc., Philadelphia, 1989), welches durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. Die Verwendung und Dosierung dieser und anderer wirksamer bronchospasmolytischer Arzneimittel in der Inhalationstherapie sind Praktikern, die Asthmapatienten routinemäßig behandeln, wohl bekannt.
- Zusätzlich zu oder anstelle der oben beschriebenen bronchospasmolytischen Arzneimittel kann die Inhalationsvorrichtung der Erfindung außerdem eine NO freisetzende Verbindung (wie z. B. SNAP, S-Nitrosocystein, Nitroprussid, Nitrosoguanidin, Glyceryltrinitrat, Isoamylnitrit, anorganisches Nitrit, Azid, oder Hydroxylamin) enthalten, welche eine lang anhaltende bronchodilatorische Wirkung bereitstellen würde, um die Sofortwirkung, die durch die Inhalation von NO-Gas erhalten wurde zu ergänzen. NO freisetzende Verbindungen könnten auf ihre Nützlichkeit bei der Behandlung von Asthmaanfällen und/oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion durch in-vitro und in-vivo Assays, die Praktikern, die routinemäßig Therapien für diese Zustände entwickeln, wohl bekannt sind, getestet werden. Kriterien zur Auswahl einer therapeutisch nützlichen NO-Donor-Verbindung beinhalten dessen Stabilität bei der Lagerung vor der Inhalation und dessen Fähigkeit zur Zersetzung, um NO in einer therapeutisch nützlichen Geschwindigkeit für Ablagerung im geeigneten Teil der Atemwege freizusetzen. Zum Beispiel hat sich S-Nitroso-N-Acetylpenicillamine („SNAP") in seiner festen Form als stabil erwiesen, unter physiologischen Bedingungen jedoch (wie z. B. im physiologischen Fluidfilm auf der Oberfläche des Lumens der Bronchiolen oder Alveolen) baut sich die Verbindung leicht ab um NO freizusetzen (Ignarro, Circ. Res., 1989). Die Stickstoffmonoxid freisetzende Verbindung könnte in Pulverform bereitgestellt werden, oder sie könnte in einem biologisch kompatiblen flüssigen Träger aufgelöst oder suspendiert werden. Die Vorrichtung der Erfindung könnte ein tragbarer Inhalator sein, ähnlich jenen, die typischerweise von Personen mit Asthma verwendet werden, aber welcher eine unter Druck stehende Mischung aus Stickstoffgas (oder einem anderen Inertgas) und Stickstoffmonoxidgas (anstelle von oder zusätzlich zu einem inerten, verflüssigten Treibgas, wie z. B. ein Fluorkohlenwasserstoff, z. B. Freon) enthält. Alternativ kann der pharmazeutische Wirkstoff, der zu der Vorrichtung der Erfindung gehört, ein antimikrobielles Mittel sein oder ein oberflächenaktives Mittel, das zur Behandlung der Hyalinmembrankrankheit geeignet ist.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, würde die Vorrichtung der Erfindung ein Gefäß beinhalten, die eine in einem verflüssigten Treibgas suspendierte Stickstoffmonoxid-Donorverbindung (z. B. in flüssiger oder fester Form) enthält, ein Gehäuse, welches (a) eine Öffnung definiert, an welcher ein Gefäß angebracht ist und (b) ein Lumen in Verbindung mit der Öffnung und ein Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung des Treibgases aus dem Gefäß in das Lumen, wobei ein solches Lumen so konfiguriert ist, dass es die Verbindung in das Atmungssystem einer Person leitet.
- Alternativ könnte die Vorrichtung ein Gefäß, das ein komprimiertes oder verflüssigtes Treibgasgas (optional mindestens 1 ppm Stickstoffmonoxid-Gas beinhaltend) enthält, beinhalten, ein Gehäuse, das (a) eine Kammer definiert, die eine Stickstoffmonoxid-Donorverbindung enthält und (b) ein Lumen in Kommunikation mit der Kammer und ein Mechanismus zur kontrollierten Freisetzung des Gases aus dem Gefäß in die Kammer (z. B. in vorgegebenen Dosen), wobei die Verbindung in dem Gas suspendiert wird, wobei das Lumen so konfiguriert ist, dass es die Verbindung in das Atmungssystem einer Person leitet. Die Vorrichtung wäre vorzugsweise ein Inhalator mit abgemessener Dosierung in einer Bauweise ähnlich der vielen, die derzeit erhältlich sind, der bei Betätigung durch den Patienten mit Behandlungsbedarf automatisch eine vorgegebene Menge der bronchospasmolytischen Substanz (einschließlich dem NO-Gas und/oder der NO freisetzenden Verbindung) in einem zur Inhalation in einem Atemzug oder mehreren Atemzügen vorgesehenen Sprühstoß abgeben würde. Eine einzelne Vorrichtung kann optional so gestaltet werden, dass sie nach dem Ermessen des Patienten NO-Gas (verdünnt in einem Inertgas, wie z. B. N2) mit oder ohne die feste oder flüssige bronchospasmolytische Substanz abgibt. Eine solche „zweistufige" Bauweise würde dem Patienten/der Patientin ermöglichen, die Verwendung der länger wirkenden festen oder flüssigen bronchospasmolytischen Substanz so lange aufzuschieben, bis seine oder ihre Atemwege durch den Sprühstoß von gasförmigem NO in N2 geweitet sind, und dadurch die Dosis des festen oder flüssigen Pharmazeutikums, die für lang anhaltenden Nutzen notwendig ist, zu reduzieren. Die optimale Menge an NO und/oder NO freisetzender Verbindung, die abgegeben werden soll, kann durch einen Pharmakologen mithilfe von hierin dargelegten Methoden bestimmt werden. Es wird erwartet, dass eine nützliche inhalierte Dosis NO-Gas zur Behandlung von Asthma mindestens 10 ppm für 1/2 min und vorzugsweise zwischen 100 und 300 ppm für eine Minute betragen würde, was z. B. durch Abpacken des komprimierten NO, welches aus dem Mundstück des Inhalators (oder in einen Rückatmungsschlauch oder eine Rückatmungsmaske) freigesetzt werden soll, mit mindestens 1.000 ppm in einer Mischung mit N2 erreicht werden kann. Selbstverabreichte Behandlung pulmonaler Vasokonstriktion kann eine Konzentration von 1.000 bis 30.000 ppm NO in N2 am Mundstück erfordern um 5 ml in ein Atemhubvolumen von 500 ml abzugeben, um zu einem wirksamen Wert von 10 bis 300 ppm NO in der Lunge des Patienten zu führen.
- NO-Gas könnte außerdem zur Erweiterung der Bronchien verwendet werden und dadurch die Verteilung anderer Wirkstoffe, die durch die Inhalation verabreicht werden, verbessern. Beispiele solcher Mittel, die häufig durch Inhalation verabreicht werden, beinhalten Antibiotika und andere antimikrobielle Mittel (z. B. Pentamidin zur Behandlung von Pneumocystis-Pneumonie) und oberflächenaktive Mittel, wie sie Kinder mit Hyalinmembrankrankheit verabreicht werden.
- Die hierin beschriebene Erfindung stellt eine einfache, sichere, schnelle und effektive Behandlung oder präventive Therapie für Asthmaanfälle, für akutes respiratorisches Versagen (z. B. ARDS oder Pneumonie) und für vasokonstriktive pulmonale Hypertonie bereit. In einer Ausführungsform der Erfindung könnte ein tragbarer Inhalator, ausgestattet mit einer Kartusche mit komprimiertem NO oder einem Aerosolbehälter mit einer NO freisetzenden Verbindung in pulverisierter oder flüssiger Form, verwendet werden, um die Inhalationstherapie bei Asthma oder pulmonaler Vasokonstriktion entweder in einer Krankenhausumgebung oder in einer Notfallsituation vor Ort zu verabreichen. Ein solcher Inhalator kann zum Beispiel von einer Person, die einem Risiko ausgesetzt ist, Hypoxie zu entwickeln, wie z. B. einem Bergsteiger, mitgeführt werden, oder von Skipistenkontrollpersonal, die die Inhalationstherapie im Notfall an Skifahrer, die von hypoxischem Lungenödem betroffen sind, verabreichen können. Ähnliche Inhalatoren, die bronchodilatorische Mittel enthalten, werden routinemäßig von asthmatischen Individuen mitgeführt. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung könnte eine Kartusche mit komprimiertem NO oder ein Aerosolbehälter mit einer NO freisetzenden Verbindung an einen Ventilationskreislauf angeschlossen und dafür verwendet werden, neugeborene Säuglinge mit PPHN während des Transports von dem Krankenhaus, in dem die Geburt stattfand, zu einem mit einer Intensivstation zu behandeln und zu stabilisieren oder zur Behandlung von Pneumonie und ARDS mit Maskentherapie oder maschinellem Ventilator in einem Krankenhaus oder einer Notfallstation verwendet werden.
- Wenn eine NO freisetzende Verbindung in fester oder flüssiger Form inhaliert wird, lagern sich die Partikel oder Tröpfchen im gesamten Atmungssystem ab, wobei die größeren Partikel oder Tröpfchen dazu neigen, nahe an der Eintrittsstelle abgelagert zu werden (d. h. im Mund oder in der Nase), und kleinere Partikel oder Tröpfchen werden zunehmend tiefer in das Atmungssystem befördert, bevor sie sich in der Luftröhre, den Bronchien und schließlich in den Alveolen ablagern. (Siehe z. B., Hounam & Morgan, "Particle Deposition", Kapitel. 5 in Respiratory Defense Mechanisms. Teil 1, Marcel Dekker, Inc., NY; Hrsg. Brain et al., 1977; S. 125.) Eine Partikel-/Tröpfchengröße von 10 μm oder weniger wird zur Verwendung im Verfahren der Erfindung empfohlen. Wenn pulmonale Vasokonstriktion die Zielerkrankung ist, sollte die Partikel-/Tröpfchengröße im Allgemeinen eine Partikelgrößenverteilung aufweisen, die für die Ablagerung in den Alveolen geeignet ist (d. h. durchschnittlich weniger als 5 μm, mit einer Idealgröße von etwa 1–3 μm), während die Behandlung eines Asthmaanfalls, welcher hauptsächlich die Bronchien betrifft, vorzugsweise mit einer inhalierten Partikel-/Tröpfchengröße von etwa 2–8 μm erfolgt. Die Bestimmung des bevorzugten Trägers (falls vorhanden), Treibgases (welches in einem Inertgas wie z. B. N2 verdünntes NO beinhalten kann), der Bauweise des Inhalators und der Zubereitung der NO freisetzenden Verbindung in ihrem Träger liegt ohne Weiteres im Rahmen der Fähigkeiten von durchschnittlichen Fachleuten auf dem Gebiet der Erstellung von routinemäßigen Inhalationstherapien bei Asthma. Der tragbare Inhalator könnte eine Patrone mit komprimiertem NO vorzugsweise in einem inerten Trägergas wie z. B. N2 enthalten oder irgendein alternatives Mittel zur Bereitstellung von NO-Gas. Alternativ oder zusätzlich könnte der Inhalator eine NO freisetzende Verbindung enthalten, entweder in trockener Form mit einem Treibgas gemischt oder in einer Kammer getrennt vom Treibgas aufbewahrt oder mit einem flüssigen Träger gemischt, der zu einer geeigneten Tröpfchengröße zerstäubt werden kann oder in irgendeiner anderen Konfiguration, die Fachleuten für Technologie von tragbaren Inhalatoren bekannt ist. Einige der verschiedenen Arten von Inhalator-Bauweisen, die bis jetzt entwickelt worden sind, werden z. B. in den
US-Patenten Nr. 4,667,668 ;4.592.348 ;4,534,343 ; und4,852,561 diskutiert, wobei jedes dieser Patente durch Bezugnahme hierin aufgenommen ist. Andere Bauarten von Inhalatoren sind in „the Physicians' Desk Reference", 45. Aufl., Edward R. Barnhart, Herausgeber (1991) beschrieben. Jeder von diesen und anderen Inhalatoren von Aerosol-Typ kann daran angepasst werden, die Abgabe von NO-Gas und/oder NO freisetzende Verbindungen aufzunehmen. Ebenfalls nützlich zur Abgabe einer NO freisetzenden Verbindung, die in Form eines trockenen Pulvers zubereitet ist, ist eine Inhalationsvorrichtung vom nicht-Aerosol-Typ, wie die, die von Allen & Hanburys, Research Triangle Park, North Carolina entwickelt wurde. - Da NO-Gas, welches in den Blutkreislauf eintritt, rasch durch Verbindung mit Hämoglobin inaktiviert wird, ist die bronchodilatorische Wirkung von inhaliertem NO auf die ventilierten Bronchien beschränkt, und die vasodilatorische Wirkung von inhaliertem NO ist auf jene Blutgefäße beschränkt, die in der Nähe der Übergangsstelle von NO in den Blutkreislauf liegen: d. h. pulmonale Mikrogefäße. Daher besteht ein bedeutender Vorteil sowohl der bronchodilatorischen Verfahren als auch der pulmonalen Vasodilatationsverfahren der Erfindung darin, dass Bronchospasmus und/oder pulmonale Hypertonie selektiv verhindert oder behandelt werden kann, ohne eine damit einhergehende Senkung des systemischen Blutdrucks auf potentiell gefährliche Werte zu verursachen. Die Erfindung ermöglicht die effektive Aufhebung der pulmonalen Hypertonie ohne das Risiko der Unterversorgung von lebenswichtigen Organen, venöser Blutansammlung, Ischämie und Herzversagen, welche die systemische Vasodilatation begleiten können. Eine solche isolierte pulmonale Vasodilatation ist außerdem von Bedeutung bei der Behandlung von PPHN bei neugeborenen Säuglingen, da systemische Vasodilatation die unerwünschte Mischung von sauerstoffreichem und sauerstoffarmem Blut durch den Ductus arteriosus oder das Foramen ovale von Neugeborenen verstärkt. Desweiteren verbessern die Verfahren der Erfindung den Sauerstofftransport bei Patienten mit Asthma oder akutem respiratorischen Versagen gleichzeitig durch Erweiterung der Bronchien und Steigerung der Durchblutung der ventilierten Alveolen und ergeben dadurch einen zusätzlichen Nutzen, der mit typischen bronchodilatorischen Therapien nicht zu beobachten ist.
- Die Erfindung stellt außerdem vorteilhafterweise ein einfaches, schnelles, nichtinvasives Diagnoseverfahren für jene Formen der chronischen pulmonalen Hypertonie bereit, die auf NO-Inhalationstherapie ansprechen. Diese Patienten können von der Langzeitinhalationstherapie durch das Verfahren der Erfindung profitieren oder durch systemische Dauerbehandlung mit NO produzierenden vasodilatorischen Arzneimitteln, wie z. B. Nitroprussid und Glyceryltrinitrat mit Calciumkanalblockern oder mit anderen Arten von Vasodilatoren.
- Andere Eigenschaften und Vorteile der Erfindung werden aus der folgenden detaillierten Beschreibung, den Informationen zu den Experimenten und den Ansprüchen ersichtlich.
- Detaillierte Beschreibung
- Die Zeichnungen sind zuerst beschrieben.
- Zeichnungen
-
1 ist eine grafische Darstellung der NO-dosisabhängigen Reaktionskurve für Lämmer mit U46619-induzierter pulmonaler Vasokonstriktion. -
2 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der Inhalation verschiedener NO-Konzentrationen, gemischt mit O2, alternierend mit Phasen des Atmens von 60–70% O2 ohne zugesetztes NO auf den PAP von Lämmern, die Dauerinfusionen von U46619 erhalten, zeigt. -
3 ist ein Streifendiagramm, welches die Wirkung darstellt, die eintritt, wenn ein Lamm mit U46619-induzierter pulmonaler Vasokonstriktion dazu gebracht wird, 80 ppm NO 6 Minuten lang zu inhalieren. -
4 ist eine grafische Darstellung, die die Wirkung der Inhalation verschiedener NO-Konzentrationen, gemischt mit O2, alternierend mit Phasen des Atmens von 60–70% O2 ohne zugesetztes NO auf den pulmonalvaskulären Widerstand (PVR) von Lämmern, die Dauerinfusionen von U46619 erhalten, zeigt. -
5 ist ein Doppeldiagramm, das die Wirkung von 180 ppm inhaliertem NO auf den PAP und den PVR von Schafen, bei denen eine Heparin-Protamin Reaktion einen erhöhten PAP und PVR verursacht hat, mit unbehandelten Kontrollen vergleicht, die Luft eingeatmet haben. -
6 ist ein Streifendiagramm, das die Behandlung mit PGI2 und mit NO-Inhalation bei einem erwachsenen Menschen mit schwerem ARDS vergleicht. -
7 ist eine Darstellung der Apparatur und der Bedingungen, die bei der Abgabe von NO-Gas an die Lungen von Meerschweinchen im Verlauf von Studien zu Bronchodilatation verwendet werden und eine Zusammenfassung der Chemoluminiszenzdaten, die an allen drei Stellen in der Apparatur gewonnen werden. -
8 ist eine grafische Darstellung der Wirkung der Inhalation von 300 ppm NO-Gas auf neun normale Meerschweinchenlungen (d. h. mit nicht-verengten Bronchien). -
9 ist eine grafische Darstellung der Wirkung auf den Lungenwiderstand, der bei neun experimentell bronchienverengten Meerschweinchen während der Behandlung mit verschiedenen NO-Gas Konzentrationen beobachtet wurde. -
10 ist eine grafische Darstellung, die den Lungenwiderstand von acht experimentell bronchienverengten Meerschweinchen bei Behandlung mit verschiedenen NO-Gas Konzentrationen vergleicht. -
11 und12 sind grafische Darstellungen der Dosis-Wirkungs-Kurve, die bei der Behandlung von neun experimentell bronchienverengten Meerschweinchen mit verschiedenen Konzentrationen von NO-Gas beobachtet wurde, wobei die Reaktion als Lungenwiderstand gemessen wurde (11 ) oder als Prozentsatz des maximalen beobachteten Lungenwiderstands (12 ). -
13 ist eine grafische Darstellung der Wirkung der Langzeitinhalation (eine Stunde) von 100 ppm NO oder von Methacholin allein auf acht experimentell bronchienverengte Meerschweinchenlungen. -
14 ist eine grafische Darstellung der additiven Wirkung der Inhalation von sowohl Terbutalin als auch NO auf den Lungenwiderstand bei drei experimentell bronchienverengten Meerschweinchen. -
15 ist eine grafische Darstellung der additiven Wirkung der Inhalation von sowohl Terbutalin als auch NO auf die Lungencompliance bei drei experimentell bronchienverengten Meerschweinchen. -
16 ist eine grafische Darstellung der Veränderungen des Lungenwiderstands, der bei fünf experimentell bronchienverengten Meerschweinchen beobachtet wurde, die zerstäubtes S-Nitroso-N-Acteylpenicillamin (SNAP) einatmeten. -
17 ist eine Querschnittsdarstellung einer Ausführungsform der Inhalationsvorrichtung der Erfindung. -
18 ist eine Querschnittsdarstellung einer zweiten Ausführungsform der Inhalationsvorrichtung der Erfindung. - NO-Inhalationstherapie bei pulmonaler Vasokonstriktion
- Die Erfindung stellt zum ersten Mal ein einfaches, schnelles, selektives und effizientes Verfahren zur Behandlung oder Prävention sowohl akuter als auch bestimmter Formen chronischer pulmonaler Hypertonie bereit, ohne gleichzeitig den systemischen Blutdruck des Patienten zu senken. Pulmonale Hypertonie ist eine weit verbreitete klinische Erscheinung, die verschiedene Gruppen von Patienten betrifft. Der Einsatz von inhaliertem NO wird derzeit für Patienten geplant, ohne aber auf diese beschränkt zu sein, die von Folgendem betroffen oder dem Risiko ausgesetzt sind, Folgendes zu entwickeln: ARDS, Pneumonie, Asthma, akutes Lungenödem, akute oder chronische Hypoxie, alveoläre Hypoventilationszustände, höhenbedingtes Lungenödem ("Höhenkrankheit"), PPHN, Hyalinmembrankrankheit, Azidose, idiopathische pulmonale Hypertonie, Sepsis, Lungenthromboembolie, Cor pulmonale infolge von pulmonaler Hypertonie, perinatales Aspirationssyndrom, und akute pulmonale Vasokonstriktion als Reaktion auf die Aufhebung der durch Heparin verursachten Antikoagulation durch Protamin ("Heparin-Protamin Reaktion").
- Verfahren zur Verabreichung
- NO-Druckgas kann von einem gewerblichen Anbieter erworben werden, wie z. B. Air Products and Chemicals, Inc. (Allentown, PA) oder Airco (Murray Hill, NJ), typischerweise als Mischung von 200–800 ppm NO in reinem N2–Gas. Es ist von entscheidender Bedeutung, dass das NO als Mischung erhalten und gelagert wird, die frei von jeglichem kontaminierenden O2 oder höheren Stickoxiden ist, da diese höheren Stickoxide (die durch Reaktion von O2 mit NO entstehen können) potentiell schädlich für Lungengewebe sind. Falls erwünscht, kann die Reinheit des NO durch Chemoluminiszenzanalyse unter Verwendung bekannter Verfahren vor Verabreichung an den Patienten demonstriert werden. Die NO-N2-Mischung kann mit Luft oder O2 gemischt werden, zum Beispiel durch kalibrierte Rotameter, die vorher mit einem Spirometer validiert wurden. Die endgültige NO-Konzentration in der Atemmischung kann mit einer chemischen oder Chemoluminiszenz-Technik verifiziert werden, die Fachleuten wohl bekannt sind (z. B. Fontijin et al., Anal. Chem. 42: 575–579, 1970). Jegliche Unreinheiten wie z. B. NO2 können durch Beaufschlagung mit NaOH Lösungen, Baralyme oder Sodalime entfernt werden. Als zusätzliche Kontrolle kann die FiO2 der endgültigen Gasmischung ebenfalls überprüft werden. Falls gewünscht, kann der Ventilator einen am Ausatmungs-Auslass angebrachten Gas-Scavenger aufweisen, um sicherzustellen, dass keine signifikanten Mengen NO-Gas in die umliegende Umgebung entweichen.
- In einem Krankenhaus oder vor Ort in einer Notfallsituation könnte die Verabreichung von NO-Gas durchgeführt werden, z. B. durch Anbringen eines Behälters mit komprimiertem NO in N2 und eines zweiten Behälters mit Sauerstoff oder einer Sauerstoff/N2-Mischung an einen Inhalator, der so konstruiert ist, dass er zwei Quellen mischen kann; durch Kontrolle des Gasdurchflusses aus jeder Quelle, kann die NO-Konzentration, die vom Patienten inhaliert wird, auf einem optimalen Level gehalten werden.
- Säugetieren mit Verdacht auf akute pulmonale Vasokonstriktion kann NO in einer Konzentration von 1 ppm bis 40 ppm in Luft, reinem Sauerstoff oder einem anderen geeigneten Gas oder einer Gasmischung so lange wie nötig verabreicht werden. Die Konzentration kann auf 80 bis 180 ppm für kurze Zeiträume erhöht werden: z. B. 5 min bei 180 ppm NO, wenn eine sofortige drastische Wirkung erwünscht wird.
- Beurteilung des pulmonalen vaskulären Drucks und Durchflusses
- Der pulmonalarterielle Druck wird mit einem Pulmonalarterien-(PA-)Katheter in Blutflussrichtung, der unter Lokalanästhesie perkutan durch eine Vene eines Patienten platziert wird, genauestens überwacht; der PA-Durchfluss wird gewöhnlich durch Thermodilution über einen solchen PA-Katheter gemessen. Es existieren alternative Verfahren zur indirekten, nicht-invasiven Überwachung; z. B. Echokardiogramm, Überwachung systolischer Zeitintervalle und range-gated Dopplertechniken. Diese alternativen Verfahren zur Überwachung können immer dann überlegen sein, wenn eine Katheterisierung nicht durchführbar ist, wie z. B. in Notfallsituationen, bei Patienten, die keine guten Kandidaten für eine Katheterisierung sind bzw. bei laufenden Behandlungen oder etablierten Protokollen.
- Pharmakologische Wirkung von Stickstoffmonoxid
- Es ist wahrscheinlich, dass inhaliertes NO durch Verteilung in den an die Alveolen grenzenden Gefäßzwischenraum und durch Verursachen von Entspannung des pulmonalvaskulären glatten Muskels wirkt und somit einen Anstieg des pulmonalen Blutflusses und Gasaustausches ermöglicht. Vorläufige Beweise, die bei fünf Menschen mit schwerem akutem respiratorischen Versagen gewonnen wurden, zeigen, dass NO (etwa 20 ppm), welches während maschineller Beatmung in Zeiträumen bis zu einem Monat inhaliert wurde, sowohl den pulmonalen arteriellen Druck als auch den QVA/QT-Wert (Rechts-Links-Shunt: ein Maß für die Ineffizienz des pulmonalen Sauerstofftransports) reduziert und damit einen signifikanten Anstieg des Blutsauerstoffs beim Patienten herbeiführt. Dies lässt vermuten, dass NO-Vasodilatation nur in ventilierten Alveolen und nicht in unventilierten oder kollabierten Alveolen erfolgt, im deutlichen Gegensatz zu Ergebnissen, die nach der intravenösen Verabreichung von Vasodilatatoren wie Nitroprussid beobachtet wurden. Durch Lokalisierung der Abgabe von NO in gasförmigem Zustand direkt an die Lunge, kann das gelöste NO sofort seine pharmakologische Wirkung noch vor der Inaktivierung des NO durch Bindung an Hämoglobin auf den vaskulären glatten Zielmuskel ausüben. Zur gleichen Zeit stellt die rasche Bindung des NO an das Hämoglobin sicher, dass jegliche vasodilatorische Wirkung von inhaliertem NO lediglich eine lokale oder selektive Wirkung in den Blutgefäßen der Lunge ist, ohne einhergehende Vasodilatation in Richtung des Blutflusses im großen Blutkreislauf.
- Diagnose und Behandlung chronischer pulmonaler Hypertonie
- Chronische pulmonale Hypertonie ist gekennzeichnet durch die Obstruktion oder strukturelle Verengung von Blutgefäßen in der Lunge. Soweit der chronische Zustand eines bestimmten Patienten durch krampfartige Verengung des pulmonalen glatten Gefäßmuskels oder Bronchokonstriktion hervorgerufen oder verschlimmert wurde, kann er zumindest teilweise durch Inhalation von NO verbessert werden: solche Fälle, die auf Behandlung mit NO sowie potentiell mit Vasodilatoren ansprechen, werden leicht durch ihre Reaktion auf einen kurzen NO-Inhalationstest identifiziert (z. B. Inhalation von 80 ppm NO für sechs Minuten, alternierend mit sechsminütiger Inhalation von Luft ohne zugesetztes NO, die für zwei bis vier Zyklen wiederholt wird), während der PAP, PCWP und die Herzleistung gemessen werden. Fälle, die darauf ansprechen (z. B. jene, bei denen sich der PVR um 20% oder mehr reduziert), können dann entweder mit tragbarer NO-Inhalationstherapie, mit Inhalation von NO freisetzenden Verbindungen in fester oder flüssiger Form oder mit NO freisetzenden systemischen vasodilatorischen Arzneimitteln wie z. B. Glyceryltrinitrat oder anderen nicht-spezifischen systemischen Dilatoren (z. B. Calciumkanalblockern) behandelt werden.
- Inhalationstherapie mit NO-freisetzender Verbindung bei pulmonaler Vasokonstriktion
- Die Erkenntnis, dass Inhalation von gasförmigem NO bestimmte Formen pulmonaler Vasokonstriktion wirksam aufheben kann, legt noch eine weitere Art der Inhalationstherapie bei pulmonaler Vasokonstriktion nahe, bei der eine NO freisetzende Verbindung anstelle von gasförmigem NO inhaliert wird. Dieses Verfahren stellt eine länger anhaltende nützliche Wirkung bereit als das kurzzeitige Inhalieren von gasförmigem NO, da die abgelagerte NO freisetzende Verbindung langsam NO über einen relativ langen Zeitraum freisetzen würde. Zubereitung und Dosierung einer ausgewählten NO freisetzenden Verbindung kann ohne übermäßiges Experimentieren von einem durchschnittlichen Fachmann bestimmt werden. Als ein Beispiel könnte eine typische einzelne inhalierte Dosis einer NO freisetzenden Verbindung wie z. B. S-Nitroso-N-Acetylpenicillamin (SNAP) oder S-Nitrosocystein in Form eines trockenen Pulvers zwischen 60 und 650 μg der wirksamen Verbindung (NO) pro kg Körpergewicht für etwa eine Stunde der Dilatation betragen. Bei Schafen mit experimentell erhöhtem PA-Druck verursachte die Inhalation von SNAP bei 1,3 mg/kg eine verlängerte Reduzierung des PA-Drucks.
- Inhalationstherapie bei Asthma
- Wie pulmonale Vasokonstriktion kann krampfartige Verengung der Atemwege, wie sie bei Asthmaanfällen auftritt, durch Inhalation von entweder gasförmigem NO oder einer NO freisetzenden Verbindung in flüssiger oder fester Form aufgehoben werden. Gasförmiges NO hätte den Vorteil schneller Diffusion ohne Partikel und wäre außerdem in der Region der erweiterten Bronchien gefäßerweiternd und würde dadurch die arteriellen Sauerstoffspannungen verbessern. Verabreichung würde wie oben beschrieben erfolgen und würde typischerweise bei Einsatz eines Anfalls, oder wenn ein bevorstehender Anfall befürchtet wird, begonnen. Falls Dauerdilatation der Bronchien bei einem bestimmten Patienten erforderlich ist, könnte die gesamte Umgebungsatmosphäre des Patienten mit niedrigdosiertem NO-Gas (bei einer hohen Gasumsatzrate) beladen werden, wie z. B. mit einer Maske oder einem Zelt.
- Inhalationsvorrichtungen
- Die Inhalationstherapie der Erfindung wird vorzugsweise durch Verwendung einer der Inhalationsvorrichtungen der Erfindung verabreicht. Eine dieser Vorrichtungen
10 ist im Querschnitt in17 illustriert, welche ein Gehäuse14 zeigt, das eine Kammer20 definiert, die mit einem Lumen16 verbunden ist, ein Gefäß12 , welches Druckgas mit mindestens 1 ppm Stickstoffmonoxid enthält, welches in einem verflüssigten Treibgas oder komprimierten Inertgas gelöst ist, und/oder welches eine Suspension eines festen oder flüssigen Stickstoffmonoxid-Donortherapeutikums enthält, wobei das Gefäß12 gleitfähig in der Kammer20 angebracht ist, einen druckaktivierten Ventilmechanismus18 zur kontrollierten Abgabe des unter Druck stehenden Inhalts des Gefäßes12 in das Lumen16 und eine Rückatmungskammer22 , die ein Ende des Lumens16 darstellt, mit Einwegeventilen24 , durch welche Luft28 in die Rückatmungskammer22 einströmen kann, aber durch welche das therapeutische Gas nicht entweichen kann. Ein Patient verwendet die Vorrichtung durch Drücken des oberen Endes26 des Gefäßes12 , welches aus dem Gehäuse14 hervorsteht, wobei er das Gefäß12 in die Kammer20 herunterschiebt und den Ventilmechanismus18 herunterdrückt. Dies verursacht, dass der unter Druck stehende Inhalt des Gefäßes12 in das Lumen16 und die Rückatmungskammer22 abgelassen wird. Der Patient inhaliert dann einen Teil des Inhalts der Rückatmungskammer22 , wobei er Luft28 durch das Einwegeventil24 in die Rückatmungskammer22 ansaugt, um den vom Patienten inhalierten Anteil des Inhalts zu ersetzen. Eine Einzeldosis des therapeutischen Wirkstoffs, der aus dem Gefäß12 in die Rückatmungskammer22 freigesetzt wird, kann mehrere Atemzüge benötigen, um vom Patienten in ausreichendem Maße inhaliert zu werden. Das Gesamtgewicht dieser Vorrichtung würde weniger als 200 g betragen, so dass es ohne weiteres tragbar ist. - In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
100 , illustriert in18 , definiert das Gehäuse102 (a) eine erste Kammer104 , die eine inhalierbare pharmazeutisch wirksame Verbindung106 und (b) ein Lumen108 in Verbindung mit der ersten Kammer104 enthält. Ein Gefäß110 , das Druckgas oder verflüssigtes Treibgas umfassend mindestens 1 ppm Stickstoffmonoxid enthält, ist gleitfähig in einer zweiten Kammer112 des Gehäuses102 angebracht, so dass ein oben auf das Gefäß114 ausgeübter Druck ein sich am Boden des Gefäßes116 befindendes Druckablassventil dazu veranlasst, gegen die Wand des Gehäuses102 heruntergedrückt zu werden, wodurch das Ventil geöffnet wird und ein Anteil des unter Druck stehenden Inhalts des Gefäßes110 in die erste Kammer104 abgelassen wird. Die so abgelassenen Druckgase mischen sich mit der Verbindung106 und suspendieren diese in einem Sprühnebel in der ersten Kammer104 . Dieser Nebel wird dann vom Patienten durch das geöffnete Mundstückende118 des Lumens108 inhaliert. Die Zunge120 auf dem federgelagertem Drehgelenk122 kann nach Wahl des Patienten vor und während der Öffnung des Druckablassventils116 manuell heruntergedrückt werden; dadurch wird die erste Kammer104 zeitweilig vom Durchgang der abgelassenen Druckgase abgeschnitten, welche dann direkt in das Lumen108 entweichen, wobei sie die erste Kammer104 umgehen, in welcher sich das Therapeutikum106 befindet. Indem zuerst das Stickstoffmonoxid enthaltende Gas ohne die darin suspendierte therapeutische Verbindung106 inhaliert wird, werden die Atemwege des Patienten ausreichend geöffnet, um den potentiellen Nutzen der nachfolgenden Inhalation der langsamer wirkenden festen oder flüssigen therapeutischen Verbindung106 zu maximieren, so dass der Patient daraufhin Zunge120 wieder freigibt, erneut das obere Ende des Gemäßes114 herunterdrückt um Ventil116 zu öffnen und inhaliert die im so abgelassenen Gas suspendierte therapeutische Verbindung106 aus dem Mundstück des offenen Endes118 des Lumens108 . - Experimentelle Informationen
- Die Antragsteller legen die folgenden Daten aus Studien an Tieren und Menschen und das anerkannte Protokoll für menschliche Studien als Beispiele zur Unterstützung der Erfindung vor.
- 1. PULMONALE VASODILATATION
- A. Verabreichung von gasförmigem Stickstoffmonoxid an Lämmer
- i. Verfahren
- Chirurgische Präparation des Tiermodells:
- Acht Suffolk-Lämmer mit einem Gewicht von 25–35 kg wurden einer sterilen Thorakotomie unterzogen, um einen linksatrialen Katheterzugang zu platzieren, eine Tracheostomie und ein Katheterzugang durch die Femoralarterie wurden angelegt unter endotrachealer Vollnarkose mit Halothan/Sauerstoff drei Tage vor der Studie. Nach dreitägiger Erholung wurden die Lämmer unter Lokalanästhesie einer sterilen Platzierung eines 7-French-Thermodilutionskatheters zur Überwachung der Pulmonalarterie unterzogen.
- Untersuchungsbedingungen
- Wache, unbetäubte Lämmer wurden untersucht, um eine Vollnarkose zu vermeiden, die eine hypoxische Vasokonstriktion verschleiern kann. Die Lämmer wurden in einem Babraham-Käfig platziert und durften nach Belieben trinken und essen. Zwei Studien wurden in zweitägigem Abstand mit jeweils sechs Lämmern durchgeführt. Nach der Studie wurden die Lämmer mit einer Überdosis Barbiturate geopfert und ihre Lungen wurden fixiert, angefärbt und mit Lichtmikroskopie auf pathologische Veränderungen hin untersucht.
- Verabreichung von NO an Lämmer mit durch U46619 induzierter pulmonaler Vasokonstriktion:
Am ersten Tag der Studie wurde Lämmern, die 60–70% Sauerstoff atmeten, eine Infusion eines hochwirksamen pulmonalen Vasokonstriktors verabreicht, das stabile Endoperoxid-Analogon(5Z,9a,13E,15S)-11,9-(Epoxymethano)prosta-5,13-dien-1-Säure (U46619, The Upjohn Company, Kalamazoo, MI) von Thromboxan mit einer Geschwindigkeit von 0.4–0.8 μg/kg/min. Die Tracheostomie wurde mit einem Nichtrückatmungskreislauf verbunden, bestehend aus einem 5-Liter-Speicherbeutel und Rückschlagsventilen, um eingeatmetes Gas von ausgeatmetem Gas zu trennen. Ausgeatmetes Gas wurde gereinigt und verworfen. Bei dem eingeatmeten Gas handelte es sich um eine präzise Mischung aus Sauerstoff und Stickstoff, die unmittelbar mit NO verdünnt wurde, um die korrekte eingeatmete Konzentration zu produzieren. Unter Verwendung kalibrierter Durchflussmessgeräte wurden unterschiedliche Mengen NO mit N2 gemischt, um die erwünschte NO-Konzentration bei einer eingeatmeten Sauerstoffkonzentration (FiO2) von 0,6–0,7 zu erreichen. Der Speicherbeutel wurde nach jeder NO-Inhalationsstufe geleert. Die Verweilhalbzeit von NO im Gasspeicher betrug 15 Sekunden oder weniger, um die Umwandlung zu NO2 zu minimieren. Das NO-Gas wurde von Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, PA als Mischung von 235 ppm NO in reinem N2 erworben. Die Chemoluminiszenzanalyse ergab weniger als 12 ppm NO2 in dieser Mischung. Fontijin, Anal. Chem. 27: 1903 (1981). - Eine vasodilatordosisabhängige Reaktionskurve, die Veränderungen des PAP als eine Funktion der inhalierten NO-Konzentration während der U46619-Infusion darstellt, wurde für acht Lämmer erstellt, die eine Reihe von stärker werdenden NO/NO2 Mischungen von 5, 10, 20, 40 und 80 ppm NO sechs Minuten lang einatmeten (
1 ). Im Anschluss an jede Stufe der NO-Exposition wurde sechs Minuten lang die Sauerstoffmischung ohne NO (2 ) eingeatmet. Eine zweite NO-Exposition wurde für ähnliche Zeiträume untersucht. Anschließend wurde ein Kontrollzeitraum mit Einatmung einer Sauerstoffmischung sechs Minuten nach Beendigung der U46619-Infusion untersucht. Jeweils nach einer Zeitdauer von drei und sechs Minuten nach Verabreichung oder Absetzung des NO während der Studie maßen wir den mittleren und den phasischen pulmonalarteriellen Druck (PAP), den linksatrialen Druck (LAP), den systemarteriellen Druck (SAP) und den zentralvenösen Druck (CVP). - Alle Druckwerte wurden auf einem Hewlett Packard Multikanal-Streifenschreiber mit Messwertaufnehmern, die bei Atmosphärendruck auf Null zurückgesetzt wurden, am Mittelpunkt des Thorax aufgezeichnet (s. z. B.
3 ). Die Herzleistung (CO) wurde mithilfe von Thermodilution als der Durchschnittswert zweier bestimmter Werte nach Injektion von 5 ml 0°C kalter Ringer-Laktatlösung gemessen. Der pulmonalvaskuläre Widerstand (PVR) und der systemvaskuläre Widerstand (SVR) wurden mit Standardformeln berechnet; der PVR, der bei jeder inhalierten NO-Konzentration gemessen wurde, ist in4 dargestellt. Es wurden angemessene statistische Analysen durchgeführt und alle Daten als Mittelwert ± Standardfehler ausgedrückt. - Verabreichung von NO an Lämmer mit durch Hypoxie induzierter pulmonaler Vasokonstriktion:
Fünf wache Lämmer wurden während eines Zeitraums, in dem sie eine hypoxische Gasmischung einatmeten, untersucht, um eine akute hypoxische pulmonale Hypertonie zu induzieren. Drei Lämmer wurden aufgrund von Sepsis und Herzversagen ausgeschlossen. Es wurden hämodynamische Überwachungstechniken, ähnlich den oben beschriebenen, eingesetzt. Wir setzten einen Nichtrückatmungskreislauf mit einem 25-Liter-Speicherbeutel ein, und die FiO2 wurde auf 0,06–0,08 reduziert, um einen mittleren PAP von ungefähr 25 mmHg bei einem PaO2 von ungefähr 30 mmHg herzustellen. Dann wurden entweder 40 oder 80 ppm NO zu der eingeatmeten Gasmischung hinzugefügt. - Die gesamten Gasdurchflussraten wurden bei 35 l/min gehalten, um Rückatmung aufgrund von Hyperventilation zu verhindern.
- Die eingeatmete FiO2 wurde mit einer Elektrode (Modell 5590, Hudson Co., Temecala, CA) überwacht und reines CO2 wurde zum eingeatmeten Gas hinzugefügt, um die endtidale CO2-Konzentration bei 4,5–6% zu halten. Die Messwerte der zentralen Hämodynamik und des Gasaustausches wurden vor Behandlungsbeginn, während der Hypoxie und nach 3 und 6 Minuten des Einatmens von NO während der Hypoxie gewonnen. Vergleiche wurden unter Verwendung von Paired T-Tests durchgeführt.
- ii. Ergebnisse
- Zwei Kontrolllämmer ohne Arzneimittelinfusion atmeten 80 ppm NO bei einer FiO2 von 0,6–0,7 ein. Es gab keine Änderung des mittleren PAP, SAP, CO oder SVR bei diesen Lämmern.
- Bei acht Lämmern zeigten Regressionsanalysen der NO-Konzentration während der U46619-Infusion gegen den SVR, CO oder mittleren SAP keine signifikante Veränderung. Jedoch führten alle Dosierungsstufen der NO-Inhalation eine sofortige Reduktion der pulmonalen Vasokonstriktion und der pulmonalen Hypertonie herbei, die durch die U46619-Infusion hervorgerufen worden war (
1 ,2 ). Der Beginn der pulmonalen Vasodilatation ereignete sich innerhalb von Sekunden nach Beginn der NO-Inhalation. Die vasodilatorische Wirkung war innerhalb von drei Minuten nahezu maximal (3 ). Das Beenden der NO-Inhalation verursachte eine Rückkehr auf den vorherigen Grad der Vasokonstriktion innerhalb von drei bis sechs Minuten. Die von der NO-Inhalation abhängige pulmonalvasodilatorische Reaktionskurve bei acht Lämmern wird in1 dargestellt. 5 ppm NO (eine inhalierte Lungendosis von 0,89 μg/kg/min) reduzierte den PA-Druck signifikant und durch das Inhalieren von 40 oder 80 ppm ereignete sich eine fast vollständige vasodilatorische Reaktion. Nach Betrachtung der leichten Reduktion des PAP vor der Behandlung im Zeitverlauf während der U46619-Infusion, zeigte die vasodilatorische Reaktion auf den zweiten Kontakt mit 5, 10 und 20 ppm NO, welches eingeatmet wurde, keine signifikante Reduktion im Vergleich zur vorhergeheden Expositionsreihe (2 ). Eine zusätzliche Studie an vier Lämmern, die eine Stunde lang 80 ppm NO während der U46619-Infusion inhalierten, zeigte pulmonale Vasodilatation auf einen normalen PAP, wobei die pulmonale Hypertonie nach der NO-Inhalation wiederkehrte. - Alle fünf Lämmer, bei denen eine akute hypoxische pulmonale Hypertonie herbeigeführt wurde, zeigten einen erheblichen Anstieg der Herzleistung. Zu jedem Zeitpunkt, wenn zu der eingeatmeten hypoxischen Gasmischung 40 oder 80 ppm NO hinzugefügt wurde, kehrte der pulmonalarterielle Druck trotz der Aufrechterhaltung der erhöhten Herzleistung auf den Wert der Kontrollen zurück, der mittlere PVR sank um 33% (Tabelle 1). Der PaO2 und der PvO2 während der Hypoxie mit und ohne NO waren ähnlich. TABELLE VERÄNDERUNGEN DER HÄMODYNAMIK UND DES GASAUSTAUSCHES
KONTROLLE HYPDXIE HYPDXIE + 40–80 PPM NO FiO2 0,21 0,06–0,08 0,06–0,08 PaO2 (mmHg) 70,8 ± 4,4 28,2 ± 1,4* 31,1 ± 1,7* PvO2 (mmHg) 36,8 ± 2,5 16,6 ± 1,8* 198 ± 32 PaCO2(mmHg) 33,9 ± 1,4 38,6 ± 2,6 40,0 ± 2,7 pHa 7,47 ± 0,01 7,42 ± 0,03 7,40 ± 0,03 PAP (mmHg) 16,7 ± 0,6 28,3 ± 2,2* 18,7 ± 1,14 LAP (mmHg) 5,2 ± 0,8 64 ± 05 4,2 ± 1,0 CO (l/min) 4,55 ± 0,13 7,08 ± 0,22* 7,56 ± 0,79* PVR 2,51 ± 0,11 3,07 ± 0,25 201 ± 035# (mmHg/l/min) SAP (mmHg) 103 ± 6 113 ± 7 106 ± 5# CVP (mmHg) 3,0 ± 1,3 3,5 ± 0,8 2,8 ± 1,6 SVR 21,7 ± 1,4 16,2 ± 0,9* 13,7 ± 1,0* (mmHg/l/min) n = 5, Mittelwert ± Standardfehler * p <.01 Wert weicht von der Kontrolle ab # p <.01 Wert für NO + Hypoxieweicht ab von Hypoxie - iii. Weitere Experimente
-
5 illustriert die Fähigkeit von 180 ppm inhaliertem NO, den durch die Heparin-Protamin-Reaktion verursachten erhöhten PAP und PVR bei neun wachen Schafen im Vergleich zu Luft atmenden Schafen der Kontrolle zu verhindern. Die Heparin-Protamin- Reaktion wurde bei diesen neun Schafen zuerst durch eine Verabreichung von Heparin (200 U/kg; Elkins-Sinn, Cherry Hill, NJ) induziert, gefolgt von Protamin (2 mg/kg; Elkins-Sinn) fünf Minuten später (zum Zeitpunkt Null). Jedes dieser Schafe diente auch als eine Kontrolle. Sechs zusätzlichen Schafen wurde eine intravenöse Infusion von Natriumnitroprussid (40 μg/kg/min Körpergewicht; Elkins-Sinn) verabreicht, während sie Luft einatmeten (Werte nicht angegeben). Die inhalierte Dosis von 180 ppm NO erwies sich als fähig, den Heparin-Protamin induzierten PAP in diesem Schafmodell auf ein Maß abzusenken, welches vergleichbar ist mit einer 40 μg/kg/min SNP-Infusion, und zwar ohne die Neigung des letztgenannten Medikaments, eine deutliche systemische Hypotonie zu verursachen. - Die Lungen von drei Lämmern, die 180 Minuten lang 80 ppm NO eingeatmet hatten, wurden mit Lichtmikroskopie auf Hinweise auf morphologische Veränderungen durch das Einatmen von NO hin untersucht. Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen diesen Lungen und Kontrolllungen beobachtet.
- B. Protokoll für die Verabreichung von gasförmigem NO an Säuglinge mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen.
- Es folgt eine Beschreibung eines anerkannten experimentellen Protokolls zur Verabreichung von NO an Neugeborene am Massachusetts General Hospital.
- Auswahl der Probanden
- Zehn Patienten mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN) werden an der Studie teilnehmen.
- a. Aufnahmekriterien
-
- – Säuglinge im Alter von weniger als einer Woche
- – Säuglinge mit arteriellen Blutentnahmestellen in der prä- und postduktalen Verteilung.
- – Säuglinge, die eine maschinelle Ventilationshilfe benötigen
- – Respiratorisches Versagen wie es durch die Kriterien von Short, Clin. Perinatol. 14: 737–748, 1987 definiert ist.
- – Säuglinge können Infusionen mit systemischen Vasodilatoren und/oder Puffer (Bicarbonat) erhalten
- b. Ausschlusskriterien
-
- – Frühreife, definiert als Gestationsalter von < 37 Wochen durch Untersuchung, mütterlich-fötalen Ultraschall und Daten.
- – Geburtsgewicht < 2500 g
- – pulmonale Hypoplasie, auf die eine Vorgeschichte von Oligohydramnios hindeutet, angeborene Zwerchfellhernie, angeborene Skoliose oder Merkmale, die mit asphyxierender Thoraxdystrophie übereinstimmen.
- – nicht-evakuierter Pneumothorax trotz Thoraxschlauch
- – Pneumoperikard oder Pneumomediastinum mit Hypotonie
- – behobene anatomische Herz- und Gefäßläsionen (mit Ausnahme des offenen Ductus arteriosus und des offenen Foramen ovale)
- – aktive pulmonale Blutung oder eine Blutplättchenanzahl < 50.000/mm3
- – Ultraschall des Schädels innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studie mit dem Nachweis einer intrakranialen Blutung.
- – Hyperviskosität wie sie durch einen venösen Hämatokrit > 70% innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt definiert ist
- – Sepsis, wie sie durch positive Blutkulturen für pathogene Organismen definiert ist
- – Jene, bei denen keine informierte Zustimmung eines Elternteils oder Erziehungsberechtigten vorliegt
- Untersuchungsverfahren:
- Ausgewählte Patienten werden in Rückenlage gehalten und erhalten 3 μg/kg Fentanyl zur Beruhigung und 0,1 mg/kg Pancuroniumbromid zur Muskelentspannung (falls nicht innerhalb der vorhergehenden Stunde so behandelt). Der Säugling wird in Begleitung eines betreuenden Kinderanästhesisten in die Katheterisierungsabteilung gebracht, wo ein Pulmonalarterienkatheter in Blutflussrichtung perkutan über eine Femoralvene unter örtlicher Betäubung platziert wird. Der Katheter misst direkt den Pulmonalarteriendruck, um den Grad der pulmonalen Hypertonie und die vasodilatorische Reaktion auf die NO-Inhalation genau zu bestimmen. Bei der Rückkehr auf die Neugeborenenintensivstation wird die FiO2 auf 0,90 eingestellt. Dem Patienten wird gestattet, während dieser Kontrollphase 20 Minuten zu ruhen, nachdem alle notwendigen pflegerischen und medizinischen Interventionen beendet wurden. Falls eine Verbesserung wie sie unten stehend definiert ist nicht eingetreten ist, wird eine arterielle Blutprobe von einer postduktalen Stelle entnommen. Dann wird NO in Stickstoff in den Atemkreislauf in kontinuierlichem Strom eingeführt. Ein Einwegeventil verhindert den Rückfluss von Sauerstoff in den NO-Tank. Dieselbe FiO2 (0,90) und die Durchflussrate werden aufrechterhalten. Die anfängliche Konzentration von eingeatmetem NO beträgt 20 ppm. Eine Verbesserung wird definiert als PaO2 > 100 mmHg und ein A-aDO2 von < 570 mm Hg (postduktale Probe). Falls keine Veränderung festgestellt wird, wird die Konzentration des inhalierten NO auf 40 ppm bei einer konstanten FiO2 und konstanter Durchflussrate erhöht. Ein postduktales arterielles Blutgas wird erneut gemessen. Falls dieselben Kriterien immer noch nicht erfüllt werden, wird die NO-Konzentration auf 80 ppm erhöht und eine Probe eines dritten arteriellen Blutgases untersucht. Die Atmungsperiode für jede NO-Konzentration dauert 10 Minuten.
- Nach Ende der Behandlungszeit wird erneut Blut zur arteriellen Blutgasanalyse entnommen. Proben werden außerdem vor und nach der NO-Exposition zur Analyse der Methämoglobin- und Hämoglobin-Werte und der Reticulozytenzahl genommen. Ein Blutausstrich wird zum Nachweis von Heinzkörpern untersucht. Diese werden 24 Stunden nach der Behandlung wiederholt, um jegliche Veränderungen im Zusammenhang mit dem Einatmen von NO zu bestimmen. Das Gesamtvolumen der Blutprobe wird weniger als 5 ml betragen.
- Statistische Methodik:
- Die Daten werden mit einer Varianzanalyse mit wiederholten Messungen von ungleichen Gruppengrößen bestimmt. Winer, "Single factor experiments having repeated measures an the same elements", in Statistical Principles in Experimental Design, 2d Ed., NY, McGraw-Hill, (1971), S. 261–308. Ein post-hoc Test wird mit einem Mann-Whitney U-Test durchgeführt. Das Signifikanzniveau wird beurteilt als bei 5% liegend.
- C. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Säuglinge mit persistierender pulmonaler Hypertonie des Neugeborenen (PPHN)
- Erste Versuchsperson. Im Rahmen des Compassionate Use wurde einem Säugling, der an persistierender pulmonaler Hypertonie und einer angeborenen Herzerkrankung leidet, Stickstoffmonoxid verabreicht. Aufgrund der lang anhaltenden Beatmung, des Nichtvorliegens einer präduktalen arteriellen Blutentnahmestelle und des Vorhandenseins eines atrioventrikulären (AV) Kanals wurde der Patient nicht in die oben genannte PPHN-Studie aufgenommen.
- Der Patient war ein reifgeborener Junge mit einem Gewicht von 3225 g, der mit Extrakorporaler Membramoxygenierung (ECMO) aufgrund der Schwere seiner angeborenen Herzkrankheit und hochgradiger Hypoxämie behandelt worden war. Die ECMO wurde bei ihm abgesetzt und er wurde durch Intubierung und Beatmung auf der Neugeborenenintensivstation erhalten. Danach wurde er zunehmend hypoxämisch wie es sich in seinen postduktalen Pulsoximetrie-(PDX)Werten wiederspiegelte. Zu der Zeit, als er ins Katheterisierungslabor gebracht wurde, um das Vorliegen des AV-Kanals zu bestätigen und um festzustellen, ob irgendeine Not-Herzoperation nötig wäre, erhielt er maximale lebenserhaltende medizinische Versorgung und Ventilationshilfe und blieb gefährlich hypoxämisch. Unter diesen Bedingungen erhielten wir die Zustimmung, den Patienten mit Stickstoffmonoxid zu behandeln.
- Bei der Ankunft im Katheterisierungslabor war der Patient extrem zyanotisch. Er wurde mit Fentanyl, Sauerstoff, Hyperventilation und intravenösem Flüssigkeitsbolus behandelt, um ihn vor der Verabreichung von NO zu stabilisieren. Wie in Tabelle 2 dargestellt zeigte die Katheterisierung eine schwerwiegende pulmonale Hypertonie und einen AV-Kanal. Das Leck schien sich nicht unter der Behandlung mit Sauerstoff oder Hyperventilation zu korrigieren. TABELLE 2 HÄMODYNAMIK UND BLUTGASWERTE FÜR DIE NOINHALATIONSBEHANDLUNG EINES KINDES MIT PPHN
OFF ANKUNFT FiO2 FiO2 NO NO NO OFF NO 1.0 0.9 20 40 80 #1 80 ppm ppm ppm ppm #2 O2-Sättigung (%) RA 23 61 67 67 72 74 14 -- PA 28 69 72 70 74 75 17 -- POST- 63 74 84 85 74 88 28 85 DUKTAL ART 19 POX 89 91 91 93 94 21 90 24 POST-DUKTALER ARTERIELLER 30 43 48 46 50 51 21 48 PO2 (mmHg): ART 16 MITTLERER DRUCK (mmHg) 6 4 4 5 4 RA 5 - - PA 57 52 47 50 52 53 – - - ART 52 50 45 45 43 47 – - - POX = Pulsoximet er - Wir verwendeten einen Regler, um den Druck des Stickstoffmonoxids in einen Mischer, der uns erlaubte, die relativen Mengen der 800 ppm NO/N2- und 100% N2-Zufuhr einzustellen, zu verringern. Bei der Behandlung des Patienten mit reinem Sauerstoff erhöhten wir den Durchfluss des N2 durch einen Durchflussregler in den Einatmungskreislauf des Atemkreislaufs bis die FiO2 0,9 betrug. Die Auswirkungen sind in Tabelle 2 dargestellt. Dies stellte eine 1:10 Verdünnung des Stickstoffgases bereit. Dann verwendeten wir den Mischer, um die relativen Mengen an N2 und NO/NO2 anzupassen, um 0 bis 80 ppm NO bereitzustellen.
- Die Zahlen in Tabelle 2 zeigen, dass die NO-Exposition keine schädliche Wirkung auf den systemischen Blutdruck hatte („Mean Pressure-Art” – mittlerer arterieller Druck) während sie einen mäßigen Anstieg der arteriellen Sättigung der Pulsoximetriewerte und des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks herbeiführte. Dies kann eine stabilisierende Wirkung des Gases während dieses Zeitraums widerspiegeln. Nachdem das Stickstoffmonoxid abgesetzt und die Zentralkatheter entfernt worden waren, fiel die arterielle Sättigung und die Sauerstoffgasspannung steil ab. Die RA und PA-Werte konnten nicht bestimmt werden, da die Katheter entfernt worden waren. Da andere Versuche, den Patienten wiederherzustellen, erfolglos waren, wurde das Stickstoffmonoxid erneut eingesetzt, um zu versuchen, den Zustand des Babys zu verbessern. Die Sauerstoffsättigung und Blutgasspannung wurden dadurch erfolgreich verbessert. In einem darauf folgenden Versuch, den Patienten vom Stickstoffmonoxid zu entwöhnen, verschlechterte sich der Oxygenierungsgrad des Patienten erneut auf gefährlich niedrige Werte. Der Patient wurde weiterhin mit Stickstoffmonoxid versorgt und kehrte auf die Neugeborenenintensivtation zurück.
- Während des Aufenthalts auf der Intensivstation wurde in einem Versuch, die pulmonale Vaskulatur zu erweitern, dem Patienten eine Prostaglandin E1 Infusion verabreicht. Trotz der Standarddosis Prostaglandin konnte das Stickstoffmonoxid nicht abgesetzt werden, ohne dass die gefährlich niedrigen Sauerstoffsättigungswerte wiederkehrten. Der Patient verblieb weiterhin unter Stickstoffmonoxidbehandlung, bis er auf ECMO eingestellt werden konnte. Dieser Versuch zeigte den Nutzen des Stickstoffmonoxids bei der Verbesserung des Gasaustausches bei diesem Patienten mit pulmonaler Hypertonie und angeborenem Herzfehler. Nachfolgende Versuchspersonen. Zwei weitere Säuglinge mit PPHN wurden mit NO-Inhalation behandelt. Beide sprachen hervorragend auf das Einatmen von NO bei 20–80 ppm an und zeigten Erhöhungen der präduktalen Oxygenierung, und beide überlebten langfristig. Eines der Kinder zeigte eine solch rasche Verbesserung mit der NO-Inhalation allein, dass die ECMO vollkommen vermieden wurde.
- D. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Erwachsene mit Adult Respiratory Distress Syndrome
- Erste Versuchsperson. Die Patientin, eine 42 Jahre alte Frau, litt seit drei Wochen an Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS) aufgrund von Aspirationspneumonie. Es lag ein diffuses Lungenödem vor und ein hoher QVA/QT-Wert (30%). Nach 21 Tagen der Unterstützung durch einen venovenösen extrakorporalen Membranoxygenator (3 l/min) betrug der mittlere PAP 55 mmHg.
- Die Kurzzeitwirkungen von inhaliertem Stickstoffmonoxid wurden mit denen von i. v. Prostacyclin (PGI2; 5 ng/kg/min) verglichen. Der mittlere pulmonalarterielle Druck (PAP), die rechtsventrikuläre Ejektionsfraktion (RVEF) und Gasaustauschvariablen wurden evaluiert. Die RVEF wurde durch Thermodilution bestimmt, und Gasaustauschveränderungen wurden mithilfe von multiplen Inertgas-Eliminationstechniken (MIGET) analysiert. MIGET- und RVEF-Daten wurden bei zwei unterschiedlichen Gelegenheiten erhalten. Ventilatoreinstellungen waren das Tidalvolumen 6 ml/kg, die Atmungsrate 14/min, FiO2 0,4–0,48 und 5 cm H2O PEEP (positiver endexpiratorischer Druck). TABELLE 3 HÄMODYNAMISCHE ERGEBNISSE DER BEHANDLUNG VON ERWACHSENEN MIT PULMONALER HYPERTONIE
PGI2 Kontrolle NO 18 ppm NO 36 ppm Kontrolle #1 PAP (mmHg) 46 54 42 37 49 PCWP (mmHg) 12 15 15 15 14 MAP (mmHg) 81 86 78 75 80 PaO3 (torr) 76 104 146 127 100 OA/OT% 57 38 26 33 30 low vD/O% 0 2 1 0 0 vD/vT% 51 47 43 40 41 #2 PAP (mmHg) 42 52 38 36 50 PCWP (mmHg) 14 14 14 12 14 MAP (mmHg) 86 91 88 86 88 PaO3 (torr) 81 84 127 113 90 RVEF% 42 27 36 39 28 - Wie in
6 und in Tabelle 3 illustriert senkte inhaliertes NO den PAP und verbesserte die RVEF wie i. v. PGI2, aber im Gegensatz zu PGI2, steigerte NO den PaO2 und verminderte Rechts-Links-Shunt und VD/VT. Inhalation von 18 ppm NO in Sauerstoff verursachte eine Reduzierung des mittleren PAP auf 38–42 mmHg (eine Verminderung um 12–14 mmHg) und reduzierte den PVR um 44%, wobei der Verschlussdruck konstant bei etwa 15 mmHg und die Herzleistung bei etwa 7 l/min und unverändert blieb. Es kam zu einer geringfügigen zusätzlichen Vasodilatation (2-5 mmHg) verursacht durch eine Erhöhung der NO-Konzentration auf 36 ppm. Die Vasodilatation mit NO wurde für etwa 1 ½ Stunden aufrechterhalten, wonach die Verabreichung elektiv beendet wurde. Während der NO-Inhalation verminderte sich der mit Schwefelhexafluorid gemessene QVA/QT-Wert von 38% auf 26% (18 ppm NO) und 33% (36 ppm NO). Es gab keine Veränderung des systemarteriellen Drucks bei inhaliertem NO: im Gegensatz zum systemischen Vasodilator PGI2, welcher den Qva/Qt-Wert auf 57% erhöhte, erweitert inhaliertes NO vorwiegend die Vaskulatur ventilierter Lungenbereiche. Dieser Versuch ist eine deutliche Demonstration der selektiven Fähigkeit von niedrigdosiertem (18–36 ppm) inhaliertem NO, als hochwirksamer pulmonaler Vasodilator bei einem Patienten mit schwerer akuter Lungenverletzung (ARDS) zu wirken, ohne den Shunt zu verstärken. - Nachfolgende Versuchspersonen. Neun zusätzliche Patienten wurden wegen ARDS mit NO-Inhalation für Zeiträume bis zu 28 Tagen behandelt. Sieben überlebten trotz ihrer schweren respiratorischen Distress-Symptome und wiesen deutliche Reduktionen des QVA/QT-Werts während des Einatmens von NO auf sowie einen reduzierten PAP. Es wurde kein bedeutender Anstieg der Methemoglobin-Werte beobachtet. Diese Ergebnisse wiesen darauf hin, dass NO-Inhalation bis zu mehreren Wochen eine vielversprechende Therapie bei akutem respiratorischen Versagen darstellt.
- E. Ergebnisse der Verabreichung von NO an Menschen mit normalen (nicht-verengten) und hypoxischen (verengten) Lungen.
- Die Auswirkungen des Einatmens von 40 ppm NO wurden bei fünf wachen, gesunden menschlichen freiwilligen Versuchspersonen, die unterschiedliche Gasmischungen 10 Minuten lang einatmeten, untersucht, wobei die Messungen nach 6 Minuten begonnen wurden. Tabelle 4 zeigt, dass bei Versuchspersonen, die Luft mit normaler (21% v/v) O2-Konzentration einatmeten, und deren Lungen deshalb keine Vasokonstriktion aufwiesen, NO keine pulmonale oder vasodilatorische Wirkung hat. TABELLE 4 WIRKUNGEN VON 40 PPM NO AUF DIE NICHT-VERENGTE MENSCHLICHE LUNGE
Luft Luft (21% O2) Luft (21% O2) + 40ppm NO (21% O2) PAP mmHg 13,7 ± 1,7 14,0 ± 1,8 15,4 ± 2,8 PCWP mmHg 9,1 ± 1,7 10,1 ± 2,5 9,9 ± 2,2 CO l/min 6,40 ± 0,92 640 ± 088 6,95 ± 1,18 PVR mmHg·min/l 0,72 0,61 0,79 MAP mmHg 87,4 ± 6,0 88,0 ± 3,7 90,2 ± 5,4 CVP mmHg 5,7 ± 1,4 6,3 ± 1,7 6,1 ± 1,6 PaO2 mmHg 99,6 ± 7,5 94,7 ± 16,3 95,3 ± 14,5 PaCO2 mmHg 38 ± 6 38 ± 5 39 ± 4 SaO2 % 97,6 ± 0,4 96,0 ± 1,0 97,1 ± 1,2 Werte sind angegeben als X ± Standardabweichung n = 5 - Im Gegensatz dazu zeigten dieselben Versuchspersonen, die einen relativ niedrigen Sauerstoffanteil einatmeten (12% v/v) Hypoxie-induzierte pulmonale Vasokonstriktion mit erhöhten PAP und PVR-Werten, eine Wirkung, die durch die Zugabe von 40 ppm NO zu der inhalierten Gasmischung vollständig aufgehoben werden konnte (Tabelle 5). TABELLE 5 WIRKUNGEN VON 40 PPM NO AUF DIE HYPDXISCHE, GEFÄSSVERENGTE MENSCHLICHE LUNGE
Luft 12% O2 Luft (21% O2) 12% O2- 40 ppm NO 12% O2 (21% O2) PAP mmHg 14,3 ± 2,3 19,1 ± 2,6# 13,7 ± 1,7* 15,7 ± 2,2 14,5 ± 1,5 PCWP mmHg 8,8 ± 19 8,5 ± 1,3 8,5 ± 2,2 9,2 ± 1,6 9,7 ± 1,9 CO l/min 665 ± 0,95 8,66 ± 1,87 8,37 ± 1,68 8,5 ± 1,9 706 ± 1,84, PVR mmHg·min/l 0,83 1,22 0,62 0,76 0,68 MAP mmHg 88,8+69 89,4 ± 8,4 8 60 ± 5,7 84,4 ± 7,6 88,4 ± 6,3 CVP mmHg 5,9 ± 30 5,6 ± 2,2 5,2 ± 2,6 5,0 ± 1,9 6,2+1,6 PaO2 mmHg 99 ± 14 47 ± 5 45 ± 5 45 ± 8 91 ± 16 PaCO2 mmHg 40 ± 4 35 ± 3 34 ± 5 33 ± 6 39 ± 6 SaO2 % 97,5 ± 1,0 85,4 ± 3,4 83,9 ± 5,7 82,6 ± 11 96,8 ± 1,3 n = 5, x ± 5.0.# p < 0,01 Wert weicht vom Wert in der ersten Spalte ab. * p < 0,01 Wert weicht von der vorhergehenden Situation ab. - 2. DILATATION DES GLATTEN ATEMWEGSMUSKELS
- A. Verfahren
- Tierpräparation
- Männliche Hartley-Meerschweinchen (300–440g Körpergewicht) wurden mit a-Chloralose (50 mg/kg) und Urethan (500 mg/kg) narkotisiert (Drazen et al., J. Appl. Physiol. 48: 613–618, 1980). Eine Tracheostomie wurde durchgeführt, und die Tiere wurden mit einem Tubusadapter (Innendurchmesser 1,65 mm) intubiert und mit einem kleinen Tierventilator mit 8 ml/kg und 60 Atemzüge/min. beatmet (Harvard Apparatus, a division of Ealing Scientific, Natick, MA). Eine Jugularvene wurde zur intravenösen Verabreichung von Arzneimitteln kanüliert. Die Brust wurde durch bilaterale Excision eines Teils der Rippen vorhergehend geöffnet, so dass die Lunge Atmosphärendruck ausgesetzt war (Shore and Drazen, J. Appl. Physiol. 67: 2504–2511, 1989). Ein positiver endexpiratorischer Druck von 3–4 cm H2O wurde bereitgestellt.
- Material
- Meerschweinchen wurden dann in einen Plethysmographen gesetzt (Amdur and Mead, Am. J. Physiol. 192: 363–368, 1958), der mit einem großen Behälter, der Kupferdrahtgewebe enthielt, verbunden wurde, um den Plethysmographen isothermisch zu halten. Der Plethysmographendruck wurde mit einem Differentialdruckwandler (Celesco, Canoga Park, CA) gemessen; die gegenüberliegende Seite dieses Wandlers wurde mit einem ähnlichen Behälter verbunden. Der Druck an der Atemwegsöffnung wurde an einer Seitenabzweigung der Trachealkanüle gemessen. Der transpulmonale Druck wurde mit einem Differentialdruckwandler (Celesco) als der Unterschied zwischen Atemwegsöffnungsdruck und dem Druck im Inneren des Plethysmographen gemessen. Der Fluss wurde durch elektrische Differenzierung des Volumensignals (Plethysmographendruck) erhalten. Das Tidalvolumen wurde durch Aufzeichnung der Druckveränderungen im Körperplethysmographen gemessen. Volumen-, Fluss-, und transpulmonale Drucksignale wurden auf einem Diagrammstreifen (General Scanning, Watertown, MA) aufgezeichnet. Pulmonaler Widerstand und dynamische Compliance wurden von einem Computerprogramm nach dem Verfahren von Neergard und Wirz (Z. Klin. Med. 105: 35–50, 1927; Z. Klin. Med. 105: 52–82, 1927) berechnet.
- Die Apparatur und die eingesetzten Bedingungen sind in
7 in Diagrammform dargestellt. Das eingeatmete Gas war eine präzise Mischung aus Stickstoff und Sauerstoff gemischt über einen Schlauch mit einem Y-Stück und sofort mit Stickstoffmonoxid (NO) verdünnt, um die korrekte Einatmungskonzentration in einem 5-Liter-Gasmischbeutel herzustellen. Mit volumetrisch kalibrierten Durchflussmessgeräten wurde reines N2 durch unterschiedliche Mengen NO gemischt mit N2 ersetzt, um die erwünschte NO-Konzentration bei einer eingeatmeten Sauerstoffkonzentration (FiO2) von 0,30–0,32 zu erreichen. Die gesamte Gaszuflussrate wurde bei 2,5 l/min gehalten. Die Gasmischung wurde dann über einen Schlauch mit 3 cm Innendurchmesser gefüllt mit 90 ml Natronkalk geleitet, um Stickstoffdioxid auszuspülen (Stavert and Lehnert, Inhal. Toxicol. 2: 53–67, 1990), dann durch einen Filter vor dem Ventilator. Direkt hinter dem Ventilatorzuflussschlauch wurde ein Vakuum eingestellt, um den Gasmischbeutel annähernd leer zu halten und kontinuierlich frisches Gas in den Ventilationskreislauf zu treiben. Das Ausatmungsgas aus dem Ventilator wurde mit einem Vakuum gereinigt und eingestellt, einen positiven endexpiratorischen Druck von 3–4 cm H2O aufrechtzuerhalten. NO wurde von Air Products and Chemicals, Inc. (Allentown, Penn) als eine Mischung von 1.034 ppm NO in reinem N2 erworben. Eine Chemoluminiszenz-NO/NOx Analyse (Fontijin et al., Anal. Chem. 42: 575–579, 1970) wurde vor und hinter dem mit Natronkalk gefüllten Schlauch durchgeführt, und direkt vor dem Einatmungsventil des Ventilators (S.7 ), um die Konzentration an Stickstoffdioxid zu bestimmen, und um die Durchflussmesser einzustellen, um die unterschiedlichen NO-Konzentrationswerte bereitzustellen. - Protokoll
- Es wurden 24 Meerschweinchen untersucht. Es wurden drei Studienreihen mit getrennten Gruppen von Tieren durchgeführt.
- Gruppe A
- Es wurden neun Meerschweinchen in 3 Messreihen aufgenommen.
- i. Wirkung von NO auf den normalen Bronchialtonus.
Nach Baseline-Messungen des Tidalvolumens, des Lungenwiderstands
und der dynamischen Compliance wurden die Auswirkungen des Inhalierens
von 300 ppm NO bei FiO2 0,30–0,32 für 6 bis
10 Minuten auf den Baseline-Bronchialtonus ermittelt (
8 ). - ii. Studie der dosisabhängigen
Reaktion auf intermittierende NO-Inhalation während einer Infusion mit Methacholin.
Nach Baseline-Messungen wurde denselben Meerschweinchen eine intravenöse Infusion
eines hochwirksamen Bronchokonstriktors, Methacholin, bei einer
Rate von 2,5–7,5 μg/kg/min
verabreicht, um einen mittleren Grad an Bronchokonstriktion zu erreichen
(das 3 bis 4-fache des Baseline-Lungenwiderstands).
Nach einer stabilen Phase wurde jedes Tier mit einer Reihe von Gasmischungen
von 5, 10, 25, 50, 100 und 300 ppm NO für 10 Minuten bei konstanter
FiO2 (0,30–0,32) beatmet.
Nach jeder Stufe der NO-Exposition wurde die Lunge auf die totale
Kapazität
aufgebläht,
um die Auswirkungen des Atemwegsverschlusses zu minimieren. Eine
zweite Exposition gegenüber
10 und 50 ppm NO für
10 Minuten wurde durchgeführt,
und jedes Meerschweinchen wurde auf das Auftreten akuter Toleranz
hin untersucht. Nach der letzten Stufe der NO-Beatmung wurde die
Methacholin-Infusion beendet und Messungen nach einer stabilen Phase
der Lungenmechanik durchgeführt,
um den Referenzpunkt für
die Studie der dosisabhängigen
Reaktion zu erhalten. Erst dann wurde die Lunge auf die totale Lungenkapazität aufgebläht, um einen stabilen
neuen Baseline-Wert zu erreichen (s.
9 –12 ). - iii. Studie zur Toleranz gegenüber NO-Inhalation für 1 Stunde
während
Methacholin-Infusion.
Meerschweinchen wurde eine Methacholin-Infusion verabreicht, um
den Bronchialtonus um das 3 bis 4-fache zu erhöhen, wonach die Tiere mit einer
Gasmischung mit 100 ppm NO eine Stunde lang bei einer FiO2 von 0,30–0,32 beatmet wurden. Wiederholte
Atemwegsmessungen wurden alle 5 Minuten erhalten, und dann 5 und
10 Minuten nach Beenden der NO-Inhalation. Die Methacholin-Infusion
wurde dann beendet und wiederholte Messungen wurden nach einer stabilen
Phase der Lungenventilation erhalten und erneut nach dem Aufblähen der
Lunge auf die totale Lungenkapazität. Methemoglobin-Werte wurden
zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs und erneut nach der Toleranzstudie
gemessen (Zwart et al., Clin Chem 27: 1903–1907, 1981) (
13 ). - Gruppe B.
- Es wurden zehn Meerschweinchen in 2 Experimentreihen aufgenommen.
- i. Toleranzstudie zu 80-minütiger Infusion von Methacholin
allein. Zur Beurteilung der Stabilität dieses Bronchokonstriktormodells
wurde Meerschweinchen eine Methacholin-Infusion bei einer Rate von
2,5–7,5 μg/kg/min
verabreicht, um den gleichen Grad der Bronchokonstriktion wie in
der 1-ständigen
NO-Inhalationsstudie zu erreichen (s.
13 ). Die Tiere wurden mit einer Sauerstoff/Stickstoff-Gasmischung bei konstanter FiO2 (0,30–0,32) beatmet. Wiederholte Messungen wurden alle 5 Minuten erhalten. Bei 10 und 70 Minuten wurden die Durchflussmesser eingestellt, NO-Ventilation zu simulieren. Die Methacholin-Infusion wurde dann beendet. Wiederholte Messungen wurden nach einer stabilen Phase der Lungenmechanik erhalten sowie erneut nach dem Aufblähen der Lunge auf die totale Lungenkapazität. - ii. Studie zur Co-Regulation des Tonus des glatten Atemwegsmuskels
durch von cyclischem AMP und cyclischem GMP-abhängigen Mechanismen. Nach Baseline-Messungen wurde 5
Meerschweinchen eine Methacholin-Infusion verabreicht, um deren
Lungenwiderstand auf den mittleren Grad der Bronchokonstriktion anzuheben.
Die Meerschweinchen erhielten zuerst ein Terbutalin-Aerosol gefolgt
von einer 6-minütigen NO-Inhalation
mit 100 ppm 10 Minuten später,
während
eine konstante FiO2 (0,30–0,32) aufrechterhalten wurde.
Das Terbutalin-Aerosol wurde wie folgt verabreicht: 4 ml einer Terbutalin-Lösung mit
40 μg/ml
wurde in den Behälter
eines Zerstäubers
(Respigard II) eingebracht und mit 4 Litern Luft pro min herausgetrieben. Der
Zerstäuber
wurde mittels eines Absperrhahns mit dem Y-Stück des Ventilationskreislaufs
und mit einem in 3–4
cm Wasser eingetauchten Schlauch verbunden. Zum Zeitpunkt der Zerstäubung wurde
die Verbindung mit dem Ventilator getrennt, so dass der Zerstäuberkreislauf
mit den Atemwegen verbunden war, und es wurde zerstäubtes Terbutalin
für 20
Atemzüge
mit demselben Tidalvolumen verabreicht. Dann wurde der Ventilator
wieder angeschlossen und die Verbindung mit dem Zerstäuber getrennt.
Am Ende der Studie wurde die Methacholin-Infusion beendet bis die
stabile Lungenmechanik wiedergekehrt war, und dann wurde die Lunge
auf die totale Lungenkapazität
aufgebläht,
um einen letzten Baseline-Wert zu erreichen. Wiederholte Messungen
der Atemmechanik wurden alle 2 Minuten während der NO- und Terbutalin-Phasen erhalten
(
14 und15 ). - Gruppe C:
- Studie zu S-Nitroso-N-Acetylpenicillamin (SNAP) während der Methacholin-Bronchokonstriktion. SNAP wurde gemäß dem in Field et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. (1978), 249–250 beschriebenen Verfahren hergestellt und wurde in Kristallform bei 0°C für bis zu 120 Tage ohne nachweisbare Zersetzung gelagert (nachgewiesen durch Extinktion bei 595 nm).
- Nach Erhalt von Baseline-Atmungsmessungen wurde 5 Meerschweinchen eine Methacholin-Infusion verabreicht, um deren Lungenwiderstand auf einen mittleren Grad der Bronchokonstriktion anzuheben. Nach zwei Minuten erhielt jedes Meerschweinchen ein SNAP-Aerosol. Das SNAP-Aerosol wurde wie folgt verabreicht: 200 mM SNAP gelöst in einer Ethanol-/Wassermischung (4 ml) wurde in den Behälter eines Zerstäubers (Respigard II) eingebracht und durch 4 Liter Luft pro Minute herausgetrieben. Der Zerstäuber wurde mittels eines Absperrhahns mit dem Y-Stück des Venitlationskreislaufs und mit einem in 4 cm Wasser eingetauchten Schlauch verbunden. Zum Zeitpunkt der Zerstäubung wurde die Verbindung mit dem Ventilator getrennt, so dass der Zerstäuberkreislauf mit den Atemwegen verbunden war, und es wurde zerstäubtes SNAP für 20 Atemzüge mit demselben Tidalvolumen verabreicht. Dann wurde der Ventilator wieder angeschlossen und die Verbindung mit dem Zerstäuber getrennt. Am Ende der Studie (15 Minuten) wurde die Methacholin-Infusion beendet bis die stabile Lungenmechanik wiedergekehrt war, und dann wurde die Lunge auf die totale Lungenkapazität aufgebläht, um einen letzten Baseline-Wert zu erreichen. Wiederholte Messungen der Atemmechanik wurden alle zwei Minuten erhalten (
16 ). - B. Ergebnisse
- Inhalation von Stickstoffmonoxid enthaltenden Gasmischungen führten zu einer konsistenten, schnellen und starken Reduzierung des Lungenwiderstands und zu einer Steigerung der Lungencompliance (
9 –12 ). Der Einsatz der Dilatation erfolgte schnell und begann innerhalb weniger Sekunden nach Inhalation. Inhalation von Stickstoffmonoxid hob die starke Bronchokonstriktion, die durch Methacholin-Infusion verursacht wurde, auf, verminderte aber auch den Baseline-Tonus der Bronchomotorik des betäubten Meerschweinchens ohne eine Methacholin-Infusion (8 ). Inhalation von Stickstoffmonoxid verursachte Bronchodilatation in sehr niedrigen Dosen (5 ppm), obwohl eine größere und schnellere Reduktion des Atemwegswiderstands bei 100 oder 300 ppm NO erhalten wurde (10 ,11 und12 ). Vollständige Aufhebung der Methacholin-Bronchokonstriktion trat bei 300 ppm NO auf. Duch das Atmen von NO entstand keine Toleranz, da das Atmen von 100 ppm NO den Atemwegswiderstand effektiv und stabil für eine Stunde reduzierte (13 ). Die Methämoglobinwerte blieben unter 5% nach einer Stunde des Atmens von 100 ppm NO. Dieses Modell des Erzeugens von Atemwegsverengung durch Methacholin-Infusion erzeugte stabil ansteigende Level des Atemwegswiderstands für bis zu einer Stunde (s.13 ), wodurch es die Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit der oben beschriebenen Studien zur Wirksamkeit von NO-Gas als ein Bronchodilator unter Beweis stellt. - Während einer Methacholin-Infusion addiert sich die bronchienerweiternde Wirkung von NO zu der Wirkung der Inhalation eines gewöhnlichen Zerstäubungsbronchodilators, des β2-Agonisten Terbutalin (
14 ). Wir haben das Auftreten dieser additiven bronchodilatorischen Wirkung ungeachtet dessen, ob NO-Gas vor (14 ) oder nach (15 ) Terbutalin verabreicht wurde, beobachtet. SNAP, ein Stickstoffmonoxid-Donormolekül wurde für 20 Atemzüge in die Atemwege von 5 Methacholin-bronchienverengten Meerschweinchen zerstäubt. Bei jedem Tier wurde eine sofortige und starke Reduzierung des Lungenwiderstands erzeugt, welcher etwa 15 Minuten anhielt (16 ). Demnach kann Inhalation von NO-Donorverbindungen ebenfalls Bronchodilatation erzeugen. - Weitere Ausführungsformen der Erfindung sind Bestandteil der folgenden Ansprüche.
Claims (49)
- Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, die umfasst: eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, einen Gasmischer, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase gleichzeitig aus besagten Quellen in besagten Mischer, wobei kontinuierlich ein Gasgemisch gebildet wird, und einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Mischer, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagter Schlauch einen Stickstoffdioxid (NO2)-Scavenger umfasst.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagter Schlauch einen NO2-Analysator umfasst.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagtes NO in besagter Quelle für unter Druck gesetztes NO in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünnt wird.
- Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei besagter Schlauch eine Maske umfasst, die so konfiguriert ist, dass sie besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
- Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, umfassend: eine Quelle für NO-haltiges Druckgas, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, einen Gasbehälter, ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase in besagten Behälter, um darin ein Gasgemisch zu bilden, einen Schlauch mit einem Lumen in Verbindung mit besagtem Behälter, wobei besagter Schlauch so konfiguriert ist, dass er besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet, und einen Durchflussmesser, der so eingestellt ist, dass die Verweilhalbzeit des NO in besagtem Behälter während des Gebrauchs durch besagtes Säugetier
15 Sekunden oder weniger beträgt. - Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Umschließung, vorzugsweise eine Maske oder ein Zelt, die geeignet ist, eine Umgebungsatmosphäre bereitzustellen, in der besagter Patient inhalieren kann, ein Mittel zum Füllen besagter Atmosphäre mit NO aus besagter Quelle und ein Mittel, das dafür sorgt, dass besagte Atmosphäre eine hohe Gasumsatzrate besitzt.
- Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Patienten, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, einen Ventilator, der einen Ventilationskreislauf umfasst, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe von Gas aus besagter Quelle in besagten Ventilationskreislauf.
- Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei besagter Ventilationskreislauf einen NO2-Scavenger umfasst.
- Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei besagter Ventilationskreislauf einen NO2-Analysator umfasst.
- Vorrichtung zum Einleiten von NO-Gas in das Atmungssystem eines Säugetiers, die umfasst: eine Quelle für NO-Druckgas, vorzugsweise in einem inerten Gas, vorzugsweise N2, verdünntes NO, eine Quelle für O2-haltiges Druckgas, vorzugsweise 100% O2, ein Gehäuse, das mit einem Durchflussmesser ausgestattet ist, und ein Mittel zur kontrollierbaren Abgabe besagter Gase aus besagten Quellen in besagtes Gehäuse, um ein Gasgemisch zu bilden, wobei besagtes Gehäuse so konfiguriert ist, dass es besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem des besagten Säugetiers leitet.
- Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei besagtes Gehäuse einen NO2-Scavenger umfasst.
- Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei besagtes Gehäuse einen NO2-Analysator umfasst.
- Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei besagtes Gehäuse eine Maske umfasst, die so konfiguriert ist, dass sie besagtes Gasgemisch in das Atmungssystem eines Säugetiers leitet.
- Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben.
- Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier, wobei besagtes Gemisch mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss gemischt wird, um ein inhalierbares Gemisch zu ergeben.
- Gasgemisch, bestehend aus Stickstoffmonoxid, Sauerstoff und weniger als 1 ppm NO2, zur Verwendung in der Therapie.
- Gasgemisch aus Anspruch 15 oder 16 für die darin angegebene Verwendung, wobei das inhalierbare Gemisch Stickstoffmonoxid in einer Menge von mindestens 1 ppm, vorzugsweise mindestens 5 ppm, 20 ppm oder 40 ppm und am meisten bevorzugt mindestens 80 ppm oder 100 ppm, vorzugsweise jedoch nicht mehr als 180 ppm, enthält.
- Gasgemisch aus Anspruch 18 für die darin angegebene Verwendung, wobei das inhalierbare Gemisch aus NO, N2 und Sauerstoff sowie weniger als 1 ppm NO2 besteht.
- Gasgemisch aus Anspruch 17 für die darin angegebene Verwendung, wobei das Gasgemisch Stickstoffmonoxid in einer Menge von mindestens 1 ppm, vorzugsweise mindestens 5 ppm, 20 ppm oder 40 ppm und am meisten bevorzugt mindestens 80 ppm oder 100 ppm, vorzugsweise jedoch nicht mehr als 180 ppm, enthält.
- Gasgemisch aus Anspruch 17 oder 20 für die darin angegebene Verwendung, wobei das Gasgemisch aus NO, N2 und Sauerstoff sowie weniger als 1 ppm NO2 besteht.
- Verwendung von gasförmigem Stickstoffmonoxid (NO) oder eines Gasgemischs, bestehend aus Stickstoffmonoxid und einem inerten Gas, vorzugsweise N2, für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion bei einem Säugetier.
- Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas hergestellt wird.
- Verwendung eines Gasgemischs, bestehend aus NO und einem inerten Gas (vorzugsweise N2), für die Produktion eines inhalierbaren Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier, wobei das inhalierbare Medikament durch Mischen des Gasgemischs mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss hergestellt wird.
- Verwendung einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion beim Menschen.
- Verwendung nach Anspruch 25, wobei die Bronchokonstrktion mit Asthma verbunden ist.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 25 oder 26, wobei besagte Verbindung in Aerosolform inhaliert wird.
- Verwendung nach Anspruch 27, wobei besagte Aerosolform Tröpfchen mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm umfasst, wobei besagte Tröpfchen besagte Verbindung in einem geeigneten biologisch kompatiblen flüssigen Träger umfassen.
- Verwendung nach Anspruch 25 oder 26, wobei besagte Verbindung in Pulverform inhaliert wird, die Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 10 μm umfasst.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 29, wobei der Inhalation der Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung die Inhalation einer therapeutisch wirksamen Menge von gasförmigem Stickstoffmonoxid vorausgeht oder die Inhalation der Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung von der Inhalation einer therapeutisch wirksamen Menge von gasförmigem Stickstoffmonoxid begleitet wird.
- Verwendung von NO oder einer Stickstoffmonoxid abgebenden Verbindung für die Produktion eines Medikaments zur Verbesserung des Gasaustauschs in den Lungen eines Säugetiers.
- Verwendung nach Anspruch 25 oder 31, die ferner die Ermittlung eines Säugetiers, insbesondere eines Menschen, umfasst, das eine solche Behandlung oder Vorbeugung oder einen solchen verbesserten Gasaustausch benötigt.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 25 bis 32, wobei besagte Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus S-Nitroso-N-acetyl-penicillamin, S-Nitroso-Cystein, Nitroso-Guanidin, Glycerintrinitrat, Isoamylnitrit, anorganischem Nitrit, Azid und Hydroxylamin besteht.
- Verwendung nach einem der Ansprüche 31 bis 33, wobei besagte Stickstoffmonoxid abgebende Verbindung von einem solchen Säugetier in einem Gas inhaliert wird, das mindestens 1 ppm gasförmiges Stickstoffmonoxid umfasst.
- Gemisch, das eine therapeutisch wirksame Menge gasförmiges Stickstoffmonoxid und eine pharmazeutisch wirksame Verbindung in Form einer Flüssigkeit oder eines Feststoffs, die bzw. der in dem Gas suspendiert ist, umfasst.
- Gemisch nach Anspruch 35 zur Verwendung als Medikament, insbesondere als inhalierbares Medikament.
- Gemisch nach Anspruch 35 oder das Gemisch nach Anspruch 36 für die darin angegebene Verwendung, wobei besagte Verbindung in Form einer Flüssigkeit vorliegt, die in besagtem Gas aerolisiert wird.
- Gemisch nach Anspruch 35 oder das Gemisch nach Anspruch 36 für die darin angegebene Verwendung, wobei besagte Verbindung in Form eines Pulvers vorliegt, das in besagtem Gas suspendiert wird.
- Gemisch nach Anspruch 35 oder das Gemisch nach Anspruch 36 für die darin angegebene Verwendung, wobei besagte pharmazeutisch wirksame Verbindung aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus einem Bronchodilator, einem oberflächenaktiven Stoff und einem antimikrobiellen Arzneimittel besteht.
- Verwendung eines sauerstoffhaltigen Gasgemischs, das aus NO in einer therapeutisch wirksamen Konzentration besteht und weniger als 1 ppm NO2 enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder zur Behandlung oder Vorbeugung von reversibler pulmonaler Vasokonstriktion bei einem Säugetier.
- Verwendung aus Anspruch 40, wobei die Behandlung oder Vorbeugung von Bronchokonstriktion oder die Behandlung oder Vorbeugung von reversibler pulmonaler Vasokonstriktion mittels eines Verfahrens erfolgt, welches das Inhalieren einer therapeutisch wirksamen Menge des besagten sauerstoffhaltigen Gasgemischs durch ein Säugetier, das besagte Behandlung oder Vorbeugung benötigt, umfasst.
- Verwendung nach Anspruch 41, wobei vor besagtem Inhalationsschritt die NO2-Konzentration des besagten Medikaments überwacht wird.
- Verwendung nach Anspruch 40, wobei es sich bei besagter pulmonaler Vasokonstriktion um eine akute pulmonale Vasokonstriktion handelt.
- Gasgemisch nach einem der Ansprüche 15 bis 21 für die darin angegebene Verwendung oder die Verwendung nach einem der Ansprüche 22 bis 34 und 40 bis 43, wobei das Säugetier ein Mensch ist.
- Verwendung der Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14 für die Herstellung eines Gasgemischs, das NO enthält.
- Verwendung aus Anspruch 45, wobei das Gasgemisch der Definition in einem der Ansprüche 17, 20 und 21 entspricht.
- Verfahren zur Bereitstellung eines inhalierbaren Medikaments durch Mischen von NO mit einem kontinuierlichen Fluss aus einem sauerstoffhaltigen Gas.
- Verfahren zur Bereitstellung eines inhalierbaren Medikaments durch Mischen von NO mit einem sauerstoffhaltigen Gas in einem kontinuierlichen Fluss.
- Verfahren nach Anspruch 47 oder 48, wobei besagtes Mischen in einem Ventilationskreislauf erfolgt.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US62286590A | 1990-12-05 | 1990-12-05 | |
| US622865 | 1990-12-05 | ||
| US76723491A | 1991-09-27 | 1991-09-27 | |
| US767234 | 1991-09-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69133584T2 true DE69133584T2 (de) | 2008-08-21 |
| DE69133584T4 DE69133584T4 (de) | 2009-11-19 |
Family
ID=27089304
Family Applications (9)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE200812000012 Active DE122008000012I2 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefassverengung und von Asthma. |
| DE69127756T Expired - Lifetime DE69127756T2 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von no zur behandlung oder prävention der bronchokonstriktion |
| DE69133575T Expired - Lifetime DE69133575T2 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von NO zur Behandlung der persistenten pulmonaren Hypertonie des Neugeborenen |
| DE69133584A Expired - Lifetime DE69133584D1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma |
| DE0560928T Pending DE560928T1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum behandeln einer lungengefässverengung und von asthma. |
| DE69133584T Expired - Lifetime DE69133584T4 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma |
| DE122007000103C Pending DE122007000103I1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von NO zur Behandlung der persistenten pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen |
| DE0786264T Pending DE786264T1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma |
| DE2002199002 Pending DE10299002I1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von No zur Behandlung oder Praevention der Bronchokonstriktion |
Family Applications Before (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE200812000012 Active DE122008000012I2 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefassverengung und von Asthma. |
| DE69127756T Expired - Lifetime DE69127756T2 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von no zur behandlung oder prävention der bronchokonstriktion |
| DE69133575T Expired - Lifetime DE69133575T2 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von NO zur Behandlung der persistenten pulmonaren Hypertonie des Neugeborenen |
| DE69133584A Expired - Lifetime DE69133584D1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma |
| DE0560928T Pending DE560928T1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum behandeln einer lungengefässverengung und von asthma. |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE122007000103C Pending DE122007000103I1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von NO zur Behandlung der persistenten pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen |
| DE0786264T Pending DE786264T1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma |
| DE2002199002 Pending DE10299002I1 (de) | 1990-12-05 | 1991-12-05 | Verwendung von No zur Behandlung oder Praevention der Bronchokonstriktion |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5873359A (de) |
| EP (4) | EP1875917A3 (de) |
| JP (3) | JP2701978B2 (de) |
| AT (3) | ATE367842T2 (de) |
| AU (1) | AU657726B2 (de) |
| CA (1) | CA2097823C (de) |
| DE (9) | DE122008000012I2 (de) |
| DK (3) | DK1516639T4 (de) |
| EE (1) | EE03119B1 (de) |
| ES (3) | ES2082732T3 (de) |
| GR (3) | GR960300032T1 (de) |
| HK (3) | HK1010101A1 (de) |
| LU (3) | LU90886I2 (de) |
| LV (1) | LV12201B (de) |
| NL (3) | NL300081I2 (de) |
| SG (1) | SG47527A1 (de) |
| WO (1) | WO1992010228A1 (de) |
Families Citing this family (261)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1516639T4 (en) * | 1990-12-05 | 2015-06-29 | Gen Hospital Corp | Use of NO to treat persistent pulmonary hypertension in newborns |
| US5570683A (en) * | 1990-12-05 | 1996-11-05 | The General Hospital Corporation | Methods and devices for treating pulmonary vasoconstriction and asthma |
| GB9027234D0 (en) * | 1990-12-15 | 1991-02-06 | Harris Pharma Ltd | An inhalation device |
| US5380758A (en) * | 1991-03-29 | 1995-01-10 | Brigham And Women's Hospital | S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof |
| AU651882B2 (en) * | 1991-05-14 | 1994-08-04 | Visiomed Group Limited | Aerosol inhalation device |
| US6029661A (en) * | 1991-08-26 | 2000-02-29 | 3M Innovative Properties Company | Powder dispenser |
| DE4208880A1 (de) * | 1992-03-19 | 1993-09-23 | Boehringer Ingelheim Kg | Separator fuer pulverinhalatoren |
| FR2695831B1 (fr) * | 1992-09-24 | 1994-11-10 | Air Liquide | Installation et procédé de fourniture d'un mélange gazeux aux voies respiratoires d'un utilisateur. |
| US5427797A (en) * | 1993-04-06 | 1995-06-27 | Brigham And Women's Hospital | Systemic effects of nitric oxide inhalation |
| WO1994023772A2 (en) * | 1993-04-06 | 1994-10-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Deagglomerators for dry powder inhalers |
| ATE204491T1 (de) * | 1993-04-17 | 2001-09-15 | Messer Griesheim Austria Ges M | Gerät zur kontrollierten zudosierung von no zur atemluft von patienten |
| DK0724723T3 (da) * | 1993-07-06 | 2000-10-23 | Kjell Alving | System til bestemmelse af NO-Nivveauer i udåndet luft og diagnostiske metoder til forstyrrelser relateret tilunormale NO-ni |
| SE501074C2 (sv) * | 1993-07-22 | 1994-11-07 | Siemens Elema Ab | Gasblandning och apparat för att tillföra gasblandningen till lungorna hos ett levande väsen |
| DE4327732C1 (de) * | 1993-08-18 | 1994-09-01 | Messer Griesheim Gmbh | NO-haltiges Gasgemisch zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen |
| DE4327731C1 (de) * | 1993-08-18 | 1994-11-10 | Messer Griesheim Gmbh | NO-haltiges Gasgemisch zur Behandlung pulmonaler Erkrankungen |
| GB9320978D0 (en) * | 1993-10-12 | 1993-12-01 | Higenbottam Timohy W | Nitric oxide treatment |
| US5558083A (en) * | 1993-11-22 | 1996-09-24 | Ohmeda Inc. | Nitric oxide delivery system |
| JP3911290B2 (ja) * | 1994-05-13 | 2007-05-09 | アラダイム コーポレーション | エアゾールを含む麻酔用処方 |
| DE4419860A1 (de) * | 1994-06-07 | 1995-12-14 | Hoechst Ag | Verfahren und Filter zur Herstellung von NO¶2¶-freiem Stickstoffmonoxid mit schwefelhaltigen Polymeren |
| US5615669A (en) * | 1994-07-22 | 1997-04-01 | Siemens Elema Ab | Gas mixture and device for delivering the gas mixture to the lungs of a respiratory subject |
| US6063407A (en) * | 1995-02-16 | 2000-05-16 | The General Hospital Corporation | Treatment of vascular thrombosis and restenosis with inhaled nitric oxide |
| US5665077A (en) * | 1995-04-24 | 1997-09-09 | Nitrosci Pharmaceuticals Llc | Nitric oxide-releasing nitroso compositions and methods and intravascular devices for using them to prevent restenosis |
| SE506208C2 (sv) | 1995-07-05 | 1997-11-24 | Aerocrine Systems Kb | Anordning för uppsamling av gas från de övre luftvägarna och leverans av denna gas till inandningsluften i en respirator |
| RU2072241C1 (ru) * | 1995-09-20 | 1997-01-27 | Панина Елена Владимировна | Способ формирования дыхательной газовой смеси и аппарат для его осуществления |
| DE69618133T2 (de) * | 1995-10-13 | 2002-07-11 | Siemens-Elema Ab, Solna | Trachealtubus und Vorrichtung für Beatmungssysteme |
| EP0855912B1 (de) * | 1995-10-20 | 2001-12-05 | L'air Liquide, Societe Anonyme Pour L'etude Et L'exploitation Des Procedes Georges Claude | Pharmazeutische zusammensetzung von stickstoffmonoxid |
| AU7529796A (en) * | 1995-11-13 | 1997-06-05 | Brigham And Women's Hospital | S-nitroso-hemoglobin and therapeutic uses thereof |
| US5699790A (en) * | 1996-03-21 | 1997-12-23 | Ohmeda Inc. | System for predicting NO2 concentrations |
| ATE331505T1 (de) * | 1996-04-05 | 2006-07-15 | Gen Hospital Corp | Behandlung einer hämoglobinstörung |
| US5765548A (en) * | 1996-05-07 | 1998-06-16 | Perry; Bryan J. | Use of nitric oxide in the treatment of exercised induced pulmonary hemorrhaging in equine |
| US5811437A (en) * | 1996-05-21 | 1998-09-22 | Eli Lilly And Company | Methods of increasing nitric oxide synthesis |
| US5732694A (en) * | 1996-12-13 | 1998-03-31 | Ohmeda Inc. | System for correcting NO2 monitor |
| CA2206477A1 (en) | 1996-07-10 | 1998-01-10 | Ohmeda Inc. | System for correcting no2 monitor |
| US6720309B1 (en) * | 1996-07-17 | 2004-04-13 | Leuven Research And Development, V.Z.W. | Method of inducing vasodilation and treating pulmonary hypertension using adenoviral-mediated transfer of the nitric oxide synthase gene |
| CA2260771A1 (en) * | 1996-07-17 | 1998-01-22 | The General Hospital Corporation | Method of inducing vasodilation and treating pulmonary hypertension using adenoviral-mediated transfer of the nitric oxide synthase gene |
| JP3880103B2 (ja) * | 1996-07-18 | 2007-02-14 | 住友精化株式会社 | 医療用一酸化窒素混合ガスおよびその製造方法 |
| SE506778C2 (sv) * | 1996-08-12 | 1998-02-09 | Siemens Elema Ab | Förfarande vid blandning av gaser och en anordning för blandning av gaser |
| WO1998007020A1 (en) * | 1996-08-13 | 1998-02-19 | University Of Massachusetts | Nitric oxide sensor |
| DE19734279A1 (de) * | 1997-08-07 | 1999-02-11 | Messer Griesheim Gmbh | Wasserstoffhaltiges Medikament |
| US5732693A (en) | 1996-10-02 | 1998-03-31 | Ohmeda Inc. | Pause control of nitric oxide therapy |
| JP2001517108A (ja) | 1997-01-17 | 2001-10-02 | メッサー オーストリア ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 制御されるガス供給システム |
| US6027713A (en) * | 1997-03-06 | 2000-02-22 | Meri Charmyne Russell | Composition and method for the treatment of exercise induced pulmonary hemorrhage |
| SE9700940D0 (sv) * | 1997-03-14 | 1997-03-14 | Astra Ab | Powder inhaler IV |
| CA2225013C (en) | 1997-04-04 | 2006-06-06 | Institut Du N.O. Inc. | Injection system for delivery of a gaseous substance |
| WO1998046277A2 (en) * | 1997-04-16 | 1998-10-22 | Ohmeda, Inc. | Humidity compensation for fuel cell zeroing in respiratory gas measurement |
| US5918596A (en) * | 1997-04-22 | 1999-07-06 | Instrumentarium Corp. | Special gas dose delivery apparatus for respiration equipment |
| FR2762992B1 (fr) * | 1997-05-07 | 2000-08-25 | Air Liquide | Transporteurs de no a base de complexes polyazamacrocycles de fer et de cobalt |
| US6125846A (en) * | 1997-05-16 | 2000-10-03 | Datex-Ohmeda, Inc. | Purge system for nitric oxide administration apparatus |
| US6656452B1 (en) | 1997-10-21 | 2003-12-02 | The General Hospital Corporation | Use of inhaled NO as anti-inflammatory agent |
| US6109260A (en) * | 1998-02-18 | 2000-08-29 | Datex-Ohmeda, Inc. | Nitric oxide administration device with timed pulse |
| US6142147A (en) * | 1998-03-31 | 2000-11-07 | The General Hospital Corporation | Nasal delivery system for inhaled nitric oxide |
| CA2254645A1 (en) * | 1998-11-23 | 2000-05-23 | Pulmonox Medical Corporation | Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation |
| US20070086954A1 (en) * | 1998-11-23 | 2007-04-19 | Miller Christopher C | Method and apparatus for treatment of respiratory infections by nitric oxide inhalation |
| JP3641151B2 (ja) * | 1999-02-04 | 2005-04-20 | 帝人株式会社 | 治療用ガス投入用呼吸マスク |
| US9486429B2 (en) * | 1999-06-01 | 2016-11-08 | Vanderbilt University | Therapeutic methods employing nitric oxide precursors |
| US6346382B1 (en) | 1999-06-01 | 2002-02-12 | Vanderbilt University | Human carbamyl phosphate synthetase I polymorphism and diagnostic methods related thereto |
| FR2795644B1 (fr) * | 1999-07-02 | 2004-07-30 | Air Liquide Sante Int | Utilisations therapeutiques d'un melange helium/oxygene, en particulier dans le traitement de l'asthme |
| CA2375679C (en) * | 1999-07-12 | 2008-09-23 | Capnia, Incorporated | Methods and apparatus for relieving headaches, rhinitis and other common ailments |
| CA2680378C (en) * | 1999-08-02 | 2013-09-24 | Duke University | Method for determining physiological effects of hemoglobin |
| US7045152B2 (en) * | 1999-09-08 | 2006-05-16 | Duke University | Treating pulmonary disorders with gaseous agent causing repletion of GSNO |
| US6314956B1 (en) * | 1999-09-08 | 2001-11-13 | Duke University | Pulmonary delivery of NO group-containing compound in gas form to treat respiratory, cardiac and blood disorders |
| US6694969B1 (en) | 1999-09-22 | 2004-02-24 | Instrumentarium Corp. | Method to improve oxygenation in subjects suffering impaired oxygenation |
| DE60027403T2 (de) | 1999-09-22 | 2006-10-19 | Instrumentarium Corp. | Verbesserung der Sauerstoffversorgung in Lebewesen mit gestörter Sauerstoffversorgung |
| US6612306B1 (en) | 1999-10-13 | 2003-09-02 | Healthetech, Inc. | Respiratory nitric oxide meter |
| CA2388979C (en) | 1999-10-29 | 2010-09-14 | Orion Corporation | Treatment or prevention of hypotension and shock with use of an imidazole derivative |
| SE9903985D0 (sv) * | 1999-11-03 | 1999-11-03 | Aga Ab | Use of nitric oxide |
| US20070039615A1 (en) * | 1999-11-08 | 2007-02-22 | Capnia, Incorporated | Methods and apparatus for treating rhinitis |
| US6959708B1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-11-01 | Capnia, Incorporated | Method for co-application of gases and drugs to potentiate their action in relieving headaches, angina and other ailments |
| US20060172017A1 (en) | 1999-11-08 | 2006-08-03 | Capnia, Incorporated | Methods and apparatus for the enhanced delivery of physiologic agents to tissue surfaces |
| US7516742B2 (en) * | 1999-11-24 | 2009-04-14 | Cardinal Health 207, Inc. | Method and apparatus for delivery of inhaled nitric oxide to spontaneous-breathing and mechanically-ventilated patients with intermittent dosing |
| US6581599B1 (en) * | 1999-11-24 | 2003-06-24 | Sensormedics Corporation | Method and apparatus for delivery of inhaled nitric oxide to spontaneous-breathing and mechanically-ventilated patients |
| US6758214B2 (en) | 2000-01-28 | 2004-07-06 | Cyterra Corporation | Simple nitric oxide generator for ambulatory and/or bedside inhaled no treatment |
| JP2003531123A (ja) * | 2000-04-13 | 2003-10-21 | イノバータ・バイオミッド・リミテッド | 医薬品 |
| US6601580B1 (en) * | 2000-06-28 | 2003-08-05 | The General Hospital Corporation | Enhancing therapeutic effectiveness of nitric oxide inhalation |
| US6951215B1 (en) * | 2000-07-14 | 2005-10-04 | Tufts University | Drug delivery device for animals |
| AU8484901A (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-25 | David R Whitlock | Compositions including ammonia oxidizing bacteria to increase production of nitric oxide and nitric oxide precursors and methods of using same |
| WO2002026112A2 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Healthetech, Inc. | Indirect calorimetry system |
| US6668828B1 (en) | 2000-10-16 | 2003-12-30 | Pulmonox Technologies Corporations | System and elements for managing therapeutic gas administration to a spontaneously breathing non-ventilated patient |
| SE0004229D0 (sv) * | 2000-11-17 | 2000-11-17 | Aga Ab | Inhalation of nitric oxide |
| US7335181B2 (en) * | 2000-12-26 | 2008-02-26 | Pulmonox Technologies Corporation | Nitric oxide decontamination of the upper respiratory tract |
| US6432077B1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-08-13 | Sensormedics Corporation | Device and method for treatment of surface infections with nitric oxide |
| US7122018B2 (en) * | 2000-12-26 | 2006-10-17 | Sensormedics Corporation | Device and method for treatment of wounds with nitric oxide |
| AUPR315401A0 (en) * | 2001-02-16 | 2001-03-15 | Resmed Limited | An apparatus for supplying clean breathable gas |
| WO2002087673A1 (de) * | 2001-04-25 | 2002-11-07 | Messer Austria Gmbh | Aerosoldosiergerät |
| US6749834B2 (en) * | 2001-06-19 | 2004-06-15 | World Precision Instruments, Inc. | Methods and apparatus for therapeutic treatment of respiratory, cardiac and other pathologies |
| EP2565157B1 (de) | 2001-09-05 | 2017-10-04 | Geno LLC | Stickoxid-erzeugung |
| US6575918B2 (en) | 2001-09-27 | 2003-06-10 | Charlotte-Mecklenburg Hospital | Non-invasive device and method for the diagnosis of pulmonary vascular occlusions |
| US20030070674A1 (en) * | 2001-10-12 | 2003-04-17 | Bryan Perry | Use of aerosolized compounds in the treatment of exercise induced pulmonary hemorrhage in an equine |
| GB0125222D0 (en) * | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Barts & London Nhs Trust | Composition for the treatment of microbial infections |
| US20040110691A1 (en) * | 2001-11-13 | 2004-06-10 | Stamler Jonathan S. | Thiol reactive agents as a therapeutic modality |
| US6472390B1 (en) * | 2001-11-13 | 2002-10-29 | Duke University | Use of therapeutic dosages for nitric oxide donors which do not significantly lower blood pressure or pulmonary artery pressure |
| US6627602B2 (en) * | 2001-11-13 | 2003-09-30 | Duke University | Preventing desensitization of receptors |
| US20050244382A9 (en) * | 2002-01-11 | 2005-11-03 | Whitlock David R | Compositions including ammonia oxidizing bacteria and methods of using same |
| US20030170223A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-11 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use |
| US7086397B2 (en) * | 2002-02-16 | 2006-08-08 | Graham Lindley Spruiell | Patient usable emergency medical kit |
| WO2003102575A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-11 | Duke University | Measuring nitric oxide in blood gases and treatments based thereon |
| MXPA04012863A (es) * | 2002-06-21 | 2005-03-31 | Univ Pittsburgh | Uso farmaceutico de oxido nitrico, heme oxigenasa-1 y productos de degradacion de heme. |
| EP3335752A1 (de) * | 2002-06-28 | 2018-06-20 | The Research Foundation of the State University of New York | Therapeutikumausgabevorrichtung und -verfahren |
| US7337776B2 (en) * | 2002-08-20 | 2008-03-04 | Aga Ab | Methods for easing pain and anxiety from atrial or ventricular defibrillation |
| US7681572B2 (en) * | 2002-08-20 | 2010-03-23 | Aga Ab | Method and devices for administration of therapeutic gases |
| AU2003259897B2 (en) * | 2002-08-20 | 2008-04-03 | Aga Ab | Methods and devices for administration of therapeutic gases |
| US8001962B2 (en) * | 2002-08-23 | 2011-08-23 | Sheiman Ultrasonic Research Foundation Pty Ltd. | Nebulizing and drug delivery device |
| US7828739B2 (en) * | 2002-08-27 | 2010-11-09 | Precision Pulsus, Inc. | Apnea detection system |
| US6869402B2 (en) * | 2002-08-27 | 2005-03-22 | Precision Pulsus, Inc. | Method and apparatus for measuring pulsus paradoxus |
| US7531133B2 (en) * | 2002-09-10 | 2009-05-12 | Pulmonox Technologies Corporation | Use of nitric oxide gas in an extracorporeal circuitry to treat blood plasma |
| WO2004032964A1 (ja) * | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性疾患治療剤 |
| US9138707B2 (en) | 2002-12-10 | 2015-09-22 | Sy Kimball | Portable, nitric oxide generator |
| CA2413834A1 (en) | 2002-12-10 | 2004-06-10 | 1017975 Alberta Limited | Nitric oxide gas generator |
| SE0300971D0 (sv) * | 2003-04-03 | 2003-04-03 | Aga Ab | Nitric oxide in treatment of inflammation |
| US20040265238A1 (en) * | 2003-06-27 | 2004-12-30 | Imtiaz Chaudry | Inhalable formulations for treating pulmonary hypertension and methods of using same |
| JP5564158B2 (ja) | 2003-07-09 | 2014-07-30 | ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ | 亜硝酸塩によって特定の心臓血管状態を処置する方法 |
| BRPI0414813A (pt) * | 2003-09-26 | 2006-11-14 | David R Whitlock | método para o uso de bactéria que oxidam a amÈnia |
| US7552731B2 (en) * | 2003-11-14 | 2009-06-30 | Remcore, Inc. | Remote control gas regulation system |
| WO2005077005A2 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | The General Hospital Corporation | Enhancing the effectiveness of an inhaled therapeutic gas |
| US20050191245A1 (en) * | 2004-02-27 | 2005-09-01 | Adams Christopher P. | Nasal administration of calcium channel, blockers for treatment of hypertension and other cardiovascular disorders |
| JP2007526316A (ja) * | 2004-03-01 | 2007-09-13 | ルーメン セラピューティックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 疾患を処置するための組成物および方法 |
| US7994225B2 (en) * | 2004-03-17 | 2011-08-09 | Rempex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors for the treatment of ophthalmic and otic infections |
| WO2005089738A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Use and administration of bacterial efflux pump inhibitors |
| JP2007537267A (ja) * | 2004-05-11 | 2007-12-20 | センサーメディックス・コーポレイション | 一酸化窒素ガスの間欠的投与 |
| US8518457B2 (en) * | 2004-05-11 | 2013-08-27 | Pulmonox Technologies Corporation | Use of inhaled gaseous nitric oxide as a mucolytic agent or expectorant |
| US7362274B1 (en) * | 2004-07-09 | 2008-04-22 | Huan-Cheng Lien | Coupled feed-in butterfly shaped left/right hand circularly polarized microstrip antenna |
| US7618594B2 (en) * | 2004-08-18 | 2009-11-17 | Geno Llc | Conversion of nitrogen dioxide (NO2) to nitric oxide (NO) |
| EP1789119B1 (de) * | 2004-08-18 | 2017-10-18 | Geno LLC | Umwandlung von stickstoffdioxid (no2) zu stickoxid (no) |
| US20070154570A1 (en) * | 2004-09-29 | 2007-07-05 | Miller Christopher C | Use of nitric oxide in the treatment and disinfection of biofilms |
| US7814901B2 (en) * | 2005-03-09 | 2010-10-19 | Ric Investments, Llc | Nebulizing drug delivery device with increased flow rate |
| US7721729B2 (en) * | 2005-03-09 | 2010-05-25 | Ric Investments, Llc | Nebulizing drug delivery device for ventilator |
| US7631643B2 (en) | 2005-03-09 | 2009-12-15 | Ric Investments, Llc | Nebulizing drug delivery device with interlock detection and temperature protection |
| US8056557B2 (en) * | 2005-03-09 | 2011-11-15 | Ric Investments, Llc | Nebulizing drug delivery device with barrier |
| WO2006125123A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | University Of Cincinnati | Methods for treating bacterial respiratory tract infections in an individual using acidified nitrite |
| EP2021131B1 (de) * | 2005-05-23 | 2011-07-13 | Biosonic Australia Pty. Ltd. | Vorrichtung zur zerstäubung und flüssigkeitsfiltration |
| US7523752B2 (en) | 2005-09-21 | 2009-04-28 | Ino Therapeutics, Llc | System and method of administering a pharmaceutical gas to a patient |
| US8893717B2 (en) | 2005-09-21 | 2014-11-25 | Ino Therapeutics Llc | Systems and methods of administering a pharmaceutical gas to a patient |
| US7566308B2 (en) * | 2005-10-13 | 2009-07-28 | Cardiac Pacemakers, Inc. | Method and apparatus for pulmonary artery pressure signal isolation |
| US20070116785A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Miller Christopher C | Nitric oxide as an anti-viral agent, vaccine and vaccine adjuvant |
| EP1962869B1 (de) * | 2005-12-21 | 2013-03-20 | SolAeroMed Inc. | Behandlung von atemwegserkrankungen |
| US8790715B2 (en) | 2006-02-16 | 2014-07-29 | Ino Therapeutics Llc | Method and apparatus for generating nitric oxide for medical use |
| US20100313883A1 (en) * | 2006-04-20 | 2010-12-16 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Ultrasonic bebulilzer with metal coated ultrasonic genrator |
| US9259535B2 (en) | 2006-06-22 | 2016-02-16 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap equipped syringe |
| US11229746B2 (en) | 2006-06-22 | 2022-01-25 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| EP1903003B1 (de) | 2006-07-05 | 2017-07-05 | BSN medical GmbH | Verfahren zur photolytischen Erzeugung von Stickstoffmonoxid |
| US8079998B2 (en) * | 2006-10-20 | 2011-12-20 | Pulmonox Technologies Corporation | Methods and devices for the delivery of therapeutic gases including nitric oxide |
| US8887721B2 (en) * | 2006-11-07 | 2014-11-18 | The General Hospital Corporation | Attenuation of vasoactive oxygen carrier-induced vasoconstriction |
| WO2008079993A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Ikaria, Inc. | Combinations of nitric oxide and sulfide and methods of use and manufacture thereof |
| US20080193566A1 (en) * | 2007-02-09 | 2008-08-14 | Miller Christopher C | Use of high dose concentrations of gaseous nitric oxide |
| US8176915B2 (en) * | 2007-03-15 | 2012-05-15 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | End-tidal gas estimation system and method |
| US8166971B2 (en) * | 2007-03-15 | 2012-05-01 | Ric Investments, Llc | End-tidal gas estimation system and method |
| CA2681308C (en) | 2007-03-23 | 2015-11-24 | Geno Llc | Conversion of nitrogen dioxide (no2) to nitric oxide (no) |
| WO2009048521A1 (en) * | 2007-10-11 | 2009-04-16 | Duke University | Potentiating the effect of compound comprising nitric oxide |
| EP2534957B1 (de) | 2007-12-14 | 2015-05-27 | AeroDesigns, Inc | Abgabe von Aerosol-sprühbaren Produkten |
| WO2009086470A2 (en) * | 2007-12-27 | 2009-07-09 | Aires Pharmaceuticals, Inc. | Aerosolized nitrite and nitric oxide - donating compounds and uses thereof |
| EP2247381B1 (de) | 2008-01-28 | 2016-11-30 | Geno LLC | Umwandlung von stickstoffdioxid (no2) in stickstoffmonoxid (no) |
| US9649467B2 (en) | 2008-01-31 | 2017-05-16 | Syk Technologies, Llc | Nitric oxide reactor and distributor apparatus and method |
| DK2247297T3 (en) * | 2008-01-31 | 2019-03-11 | Univ Vanderbilt | THERAPEUTIC TREATMENT OF LUNG CONDITIONS |
| JP5623916B2 (ja) | 2008-01-31 | 2014-11-12 | バンダービルト・ユニバーシティＶａｎｄｅｒｂｉｌｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 動脈瘤性くも膜下出血及び血管痙攣に対する医薬組成物 |
| US8720436B2 (en) * | 2008-01-31 | 2014-05-13 | Genosys, Inc. | Nitric oxide gel apparatus and method |
| US8434475B2 (en) | 2008-01-31 | 2013-05-07 | Genosys, Inc. | Nitric oxide reactor and distributor apparatus and method |
| US8501090B2 (en) * | 2008-03-24 | 2013-08-06 | Christian S. Minton | Anti-microbial gas apparatus and method |
| US20100040703A1 (en) * | 2008-08-13 | 2010-02-18 | Chris Miller | Use of nitric oxide |
| US8607785B2 (en) | 2008-08-21 | 2013-12-17 | Geno Llc | Systems and devices for generating nitric oxide |
| US10780241B2 (en) * | 2008-08-21 | 2020-09-22 | Vero Biotech LLC | Devices and methods for minimizing and treating high-altitude sickness |
| US10960168B2 (en) | 2008-08-21 | 2021-03-30 | Vero Biotech LLC | Delivery of high concentration nitric oxide |
| GB2463883A (en) * | 2008-09-25 | 2010-03-31 | Pharma Patents Ltd | A pharmaceutical composition comprising an A-SMase inhibitor and an NO-donor |
| US9078992B2 (en) | 2008-10-27 | 2015-07-14 | Pursuit Vascular, Inc. | Medical device for applying antimicrobial to proximal end of catheter |
| AU2010248776B2 (en) * | 2009-05-15 | 2013-06-06 | Baudax Bio, Inc. | Sublingual dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| KR101567125B1 (ko) | 2009-05-27 | 2015-11-06 | 이노 테라퓨틱스 엘엘씨 | 인덱싱된 밸브와 압축 캐니스터 조립체를 칼라에 결합하고 플런저 조립체로 선형 작동시켜 약물 전달 조절용 장치와 유체 소통상태가 되게 하는 방법 및 장치 |
| CA2763804C (en) | 2009-06-22 | 2018-02-06 | Geno Llc | Nitric oxide therapies |
| JP2011010865A (ja) | 2009-06-30 | 2011-01-20 | Ikaria Holdings Inc | 肺高血圧の臨床的または超音波心臓検査上の証拠を伴う低酸素性呼吸器不全に罹った満期産およびほぼ満期産の新生児を治療する方法 |
| WO2011063335A1 (en) * | 2009-11-20 | 2011-05-26 | Geno Llc | Nitric oxide delivery system |
| JP5911475B2 (ja) | 2010-04-26 | 2016-04-27 | ゲノ エルエルシー | 超高純度一酸化窒素（ｎｏ）の送達 |
| DE102010016699A1 (de) | 2010-04-29 | 2011-11-03 | Maquet Gmbh & Co. Kg | Verfahren und Vorrichtung zur Applikation mindestens eines medizinischen Gases an einen mit Hilfe eines Beatmungsgeräts beatmeten Patienten |
| US8685467B2 (en) | 2010-08-03 | 2014-04-01 | J. W. Randolph Miller | Nitric oxide generation, dilution, and topical application apparatus and method |
| ES2711974T3 (es) * | 2010-09-10 | 2019-05-08 | Ino Therapeutics Llc | Composiciones, métodos y artículos que se refieren al óxido nítrico farmacéutico y los sistemas controlados de administración al paciente del mismo |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| US9776161B2 (en) | 2010-12-03 | 2017-10-03 | Koninklijke Philips N.V. | Method and arrangement for generating nitric oxide |
| AU2011328891B2 (en) | 2011-01-06 | 2014-11-20 | Mallinckrodt Hospital Products IP Limited | Gas delivery device and system |
| US10445846B2 (en) * | 2011-04-14 | 2019-10-15 | Elwha Llc | Cost-effective resource apportionment technologies suitable for facilitating therapies |
| US9626650B2 (en) * | 2011-04-14 | 2017-04-18 | Elwha Llc | Cost-effective resource apportionment technologies suitable for facilitating therapies |
| US10166381B2 (en) | 2011-05-23 | 2019-01-01 | Excelsior Medical Corporation | Antiseptic cap |
| FR2976260B1 (fr) † | 2011-06-09 | 2013-07-05 | Air Liquide | Procede de conditionnement de melanges no/n2 avec etapes de purge et rincage gazeux prealable |
| WO2013009998A2 (en) | 2011-07-12 | 2013-01-17 | Pursuit Vascular, Inc. | Device for delivery of antimicrobial agent into trans-dermal catheter |
| CA3003708C (en) | 2011-10-03 | 2019-01-15 | NitricGen, Inc. | Apparatus and method for generating nitric oxide in controlled and accurate amounts |
| US9572833B2 (en) | 2011-11-07 | 2017-02-21 | The General Hospital Corporation | Treatment of red blood cells |
| SG11201403094TA (en) | 2011-12-11 | 2014-10-30 | Recro Pharma Inc | Intranasal dexmedetomidine compositions and methods of use thereof |
| CN104411317A (zh) | 2012-03-15 | 2015-03-11 | Ino治疗有限责任公司 | 用于施用高浓度一氧化碳的方法 |
| FR2990858B1 (fr) * | 2012-05-24 | 2015-04-03 | Air Liquide Sante Int | Melange gazeux no/azote a teneur elevee en no pour traiter les detresses respiratoires hypoxemiantes severes |
| FR2991026B1 (fr) | 2012-05-24 | 2014-07-04 | Air Liquide Sante Int | Conditionnement a haute pression d'un melange gazeux no/azote |
| FR2991025B1 (fr) | 2012-05-24 | 2014-07-04 | Air Liquide Sante Int | Conditionnement d'un melange gazeux no/azote a haute concentration en no |
| KR102357044B1 (ko) | 2012-12-04 | 2022-02-08 | 말린크로트 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 | 일산화질소 전달 동안 투약량의 희석을 최소화하기 위한 캐뉼라 |
| US9795756B2 (en) | 2012-12-04 | 2017-10-24 | Mallinckrodt Hospital Products IP Limited | Cannula for minimizing dilution of dosing during nitric oxide delivery |
| EP2961479A4 (de) | 2013-02-28 | 2017-07-05 | Aires Pharmaceuticals, Inc. | Anorganische nitrite zur verbesserung der kardiopulmonalen hämodynamik |
| MX370385B (es) | 2013-03-15 | 2019-12-11 | Massachusetts Gen Hospital | Sintesis inspiratoria de oxido nitrico. |
| BR112015022468B1 (pt) | 2013-03-15 | 2022-11-01 | The General Hospital Corporation | Aparelho e método para síntese do gás óxido nítrico para inalação |
| US10517817B2 (en) | 2013-05-09 | 2019-12-31 | Syk Technologies, Llc | Deep topical systemic nitric oxide therapy apparatus and method |
| US20140373836A1 (en) | 2013-06-25 | 2014-12-25 | Ino Therapeutics Llc | Methods of Reducing the Risk of Mortality Associated With a Medical Treatment |
| US9522247B2 (en) | 2013-06-28 | 2016-12-20 | L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude | Method of treating a patient having pulmonary hypertension by long term NO therapy |
| US9566407B2 (en) | 2013-06-28 | 2017-02-14 | L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude | Nasal cannula assembly with flow control passage communicating with a deformable reservoir |
| US9486600B2 (en) | 2013-06-28 | 2016-11-08 | L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude | Nasal cannula assembly with inhalation valves communicating with a deformable reservoir |
| US9517318B2 (en) | 2013-06-28 | 2016-12-13 | L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude | Method of delivering medical gases via a nasal cannula assembly with flow control passage communicating with a deformable reservoir |
| US9492626B2 (en) | 2013-06-28 | 2016-11-15 | L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude | Breathing assistance assemblies suitable for long term no therapy |
| US9522248B2 (en) | 2013-06-28 | 2016-12-20 | L'Air Liquide, Société Anonyme pour l'Etude et l'Exploitation des Procédés Georges Claude | Breathing assistance apparatus for delivery of nitric oxide to a patient by means of a nasal cannula assembly with flow control passage |
| US10183039B2 (en) | 2013-07-15 | 2019-01-22 | Vanderbilt University | Methods for the production of collagen IV |
| FR3015000B1 (fr) | 2013-12-12 | 2016-05-27 | Air Liquide Sante (International) | Systeme de stockage et de distribution de melanges no/azote |
| WO2015120389A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Patara Pharma, LLC | Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders |
| PT3104854T (pt) | 2014-02-10 | 2020-06-26 | Respivant Sciences Gmbh | Estabilizadores de mastócitos para tratamento de doença pulmonar |
| WO2015157524A1 (en) * | 2014-04-09 | 2015-10-15 | 12th Man Technologies, Inc. | Systems and methods for high concentration nitric oxide delivery |
| EP4219679A3 (de) | 2014-04-15 | 2023-08-09 | Aobiome LLC | Ammoniak-oxidierender nitrosomonas eutropha stamm d23 |
| US11225640B2 (en) | 2014-04-15 | 2022-01-18 | Aobiome Llc | Ammonia oxidizing bacteria for treatment of psoriasis |
| EP2937089A1 (de) | 2014-04-23 | 2015-10-28 | Linde AG | Vorrichtung zur Behandlung von, zur Behandlung von Komplikationen aufgrund von und/oder Vorbeugung von Atemwegserkrankungen |
| AU2015252808B2 (en) | 2014-05-02 | 2019-02-21 | Excelsior Medical Corporation | Strip package for antiseptic cap |
| WO2016064928A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Geno Llc | Nitrogen dioxide storage cassette |
| BR112017007841B1 (pt) | 2014-10-20 | 2022-11-08 | The General Hospital Corporation | Aparelho para gerar óxido nítrico |
| CN111603643B (zh) | 2015-04-02 | 2023-05-23 | 希尔－罗姆服务私人有限公司 | 呼吸装置的压力控制 |
| WO2016182822A1 (en) | 2015-05-08 | 2016-11-17 | Icu Medical, Inc. | Medical connectors configured to receive emitters of therapeutic agents |
| WO2017027387A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Patara Pharma, LLC | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
| WO2017027402A1 (en) | 2015-08-07 | 2017-02-16 | Patara Pharma, LLC | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
| EP3347096A4 (de) * | 2015-09-09 | 2019-05-15 | Advanced Inhalation Therapies (AIT) Ltd. | Stickoxidinhalationstherapie für kleinkinder mit bronchiolitis |
| US9744190B2 (en) | 2016-01-15 | 2017-08-29 | Thomas Tait | Continuous gas generator |
| FI3407900T3 (fi) | 2016-01-27 | 2024-03-21 | Syk Tech Llc | Laitteisto typpioksidin paikalliseksi levittämiseksi ja menetelmiä |
| EP3413899A4 (de) * | 2016-02-12 | 2019-10-02 | Mallinckrodt Hospital Products IP Limited | Verwendung und überwachung von inhaliertem stickoxid mit linksventrikulären unterstützungsvorrichtungen |
| RU2768488C2 (ru) | 2016-03-25 | 2022-03-24 | Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн | Системы доставки и способы для электрического плазменного синтеза оксида азота |
| EP3506893A4 (de) | 2016-08-31 | 2020-01-22 | Respivant Sciences GmbH | Cromolynzusammensetzungen zur behandlung von chronischem husten aufgrund von idiopathischer pulmonaler fibrose |
| AU2017339366A1 (en) | 2016-10-07 | 2019-04-11 | Respivant Sciences Gmbh | Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis |
| SI3525865T1 (sl) | 2016-10-14 | 2023-01-31 | Icu Medical, Inc. | Razkuževalni pokrovčki za medicinske konektorje |
| MX2020010523A (es) | 2017-02-27 | 2021-02-09 | Third Pole Inc | Sistemas y metodos para generar oxido nitrico. |
| EP4163253A1 (de) | 2017-02-27 | 2023-04-12 | Third Pole, Inc. | Systeme und vorrichtungen zur erzeugung von stickoxid |
| EP3585727B1 (de) | 2017-02-27 | 2022-03-16 | Third Pole, Inc. | Systeme und verfahren zur ambulanten erzeugung von stickoxid |
| US10239038B2 (en) | 2017-03-31 | 2019-03-26 | The General Hospital Corporation | Systems and methods for a cooled nitric oxide generator |
| WO2018204206A2 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Icu Medical, Inc. | Medical fluid connectors and methods for providing additives in medical fluid lines |
| AU2018358349A1 (en) * | 2017-11-02 | 2020-05-28 | Beyond Air, Inc. | Inhalation of nitric oxide |
| JP6618976B2 (ja) * | 2017-11-14 | 2019-12-11 | イノ セラピューティクス エルエルシー | 指標付弁と襟部を有する加圧容器組立体を係合するため、かつ薬物送達を調整するための装置と流体連通したプランジャ組立体により直線的に作動させるための装置および方法 |
| US20210386944A1 (en) * | 2018-10-12 | 2021-12-16 | Sanotize Research Development Corp. | Gas-evolving compositions and container and delivery systems |
| US11541221B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Tubing set with antimicrobial properties |
| US11541220B2 (en) | 2018-11-07 | 2023-01-03 | Icu Medical, Inc. | Needleless connector with antimicrobial properties |
| US11400195B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-08-02 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis transfer set with antimicrobial properties |
| US11517732B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-06 | Icu Medical, Inc. | Syringe with antimicrobial properties |
| US11534595B2 (en) | 2018-11-07 | 2022-12-27 | Icu Medical, Inc. | Device for delivering an antimicrobial composition into an infusion device |
| JP2022513096A (ja) | 2018-11-21 | 2022-02-07 | アイシーユー・メディカル・インコーポレーテッド | リング及びインサートを有するキャップを備える抗菌装置 |
| WO2020213398A1 (ja) * | 2019-04-19 | 2020-10-22 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | 窒素系ガス徐放剤及びこれで構成された窒素系ガス徐放体、並びに該徐放体を用いた窒素系ガスの徐放方法、呼吸器具、包装体及び徐放装置 |
| CN114269685A (zh) | 2019-05-15 | 2022-04-01 | 第三极股份有限公司 | 用于一氧化氮生成的电极 |
| EP3969416A4 (de) | 2019-05-15 | 2023-11-01 | Third Pole, Inc. | Systeme und vorrichtungen zur erzeugung von stickoxid |
| FR3103110B1 (fr) | 2019-11-15 | 2021-10-08 | Air Liquide | Dispositif de fourniture de gaz thérapeutique, en particulier de NO ou de N2O, à un patient |
| WO2021105900A1 (en) | 2019-11-25 | 2021-06-03 | Beyond Air, Inc. | System and method for delivery of gas to a tissue |
| US11691879B2 (en) | 2020-01-11 | 2023-07-04 | Third Pole, Inc. | Systems and methods for nitric oxide generation with humidity control |
| WO2021258025A1 (en) | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Third Pole, Inc. | Systems and methods for preventing and treating infections with nitric oxide |
| EP4433066A1 (de) * | 2020-11-12 | 2024-09-25 | Thermolife International, LLC | Verfahren zur erhöhung der blutsauerstoffsättigung |
| US11865139B2 (en) | 2020-11-12 | 2024-01-09 | Thermolife International, Llc | Method of treating migraines and headaches |
| AU2021396147A1 (en) | 2020-12-07 | 2023-06-29 | Icu Medical, Inc. | Peritoneal dialysis caps, systems and methods |
| US11975139B2 (en) | 2021-09-23 | 2024-05-07 | Third Pole, Inc. | Systems and methods for delivering nitric oxide |
| FR3127408B1 (fr) | 2021-09-29 | 2024-05-10 | Inosystems | Chariot hospitalier de transport de bouteille de gaz, notamment de NO médical |
| FR3137841B1 (fr) | 2022-07-18 | 2024-06-14 | Inosystems | Dispositif de délivrance de NO avec système de dosage d’urgence |
| FR3131538A1 (fr) | 2022-01-05 | 2023-07-07 | Inosystems | Dispositif de délivrance de NO avec système de dosage d’urgence |
| EP4209243B1 (de) | 2022-01-05 | 2024-08-14 | Inosystems | No-ausgabevorrichtung mit notfalldosiersystem |
| FR3132025A1 (fr) | 2022-01-24 | 2023-07-28 | Inosystems | Cartouche de stockage d’un mélange NO/azote et installation de fourniture de gaz associée |
| FR3133317B1 (fr) | 2022-03-09 | 2024-03-01 | Inosystems | Appareil de délivrance de NO avec système de ventilation manuelle |
| FR3133316B1 (fr) | 2022-03-09 | 2024-04-12 | Inosystems | Dispositif de délivrance de NO avec circuit de secours |
| FR3133315B1 (fr) | 2022-03-09 | 2024-03-22 | Inosystems | Appareil de délivrance de NO à deux sorties de gaz |
| FR3133318B1 (fr) | 2022-03-09 | 2024-03-22 | Inosystems | Dispositif de délivrance de NO avec circuit de secours à débit contrôlé |
| FR3136986B1 (fr) | 2022-06-24 | 2024-06-14 | Inosystems | Affichage de la dose de NO par un dispositif de fourniture de NO en phase de pause |
| FR3138773B1 (fr) | 2022-08-11 | 2024-08-02 | Inosystems | Installation de fourniture de gaz comprenant un ventilateur médical et un dispositif de délivrance de NO avec un système de dosage d’urgence |
| FR3145873A1 (fr) | 2023-02-20 | 2024-08-23 | Inosystems | Appareil de fourniture de gaz, tel du NO, à un patient avec comptage du temps total de traitement effectif |
| FR3146810A1 (fr) | 2023-03-21 | 2024-09-27 | Inosystems | Dispositif de calibration des capteurs d’un appareil de délivrance de NO |
Family Cites Families (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3367332A (en) * | 1965-08-27 | 1968-02-06 | Gen Electric | Product and process for establishing a sterile area of skin |
| US3785377A (en) * | 1970-11-12 | 1974-01-15 | S Jorgensen | Plant, preferably for anaesthesia |
| US3745991A (en) * | 1971-02-22 | 1973-07-17 | Champion Spark Plug Co | Environmental contamination control device |
| US4010897A (en) * | 1976-03-31 | 1977-03-08 | Charles F. Kettering Foundation | Method and apparatus for home production and application of nitrogen fertilizer |
| IL57239A (en) * | 1979-05-08 | 1982-04-30 | Alamaro Moshe | Production of nitric oxides |
| US4297123A (en) * | 1980-02-07 | 1981-10-27 | Wyse Harold G | Method and apparatus for producing a nitrate fertilizer |
| US4336798A (en) * | 1980-10-06 | 1982-06-29 | Anthony V. Beran | Medical corrugated respiratory tube |
| SE438261B (sv) * | 1981-07-08 | 1985-04-15 | Draco Ab | Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran |
| US4484577A (en) * | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| US4534343A (en) * | 1984-01-27 | 1985-08-13 | Trutek Research, Inc. | Metered dose inhaler |
| US4592348A (en) * | 1984-12-17 | 1986-06-03 | Waters Iv William C | Aerosol inhaler |
| US4675174A (en) * | 1985-08-16 | 1987-06-23 | Alza Corporation | Veterinary dispenser delivering beneficial agent by gas power generated in situ |
| US4852561A (en) * | 1988-07-27 | 1989-08-01 | Sperry C R | Inhalation device |
| US4877589A (en) * | 1988-09-19 | 1989-10-31 | Hare Louis R O | Nitrogen fixation by electric arc and catalyst |
| US4915915A (en) * | 1988-10-11 | 1990-04-10 | Treharne Richard W | Water-powdered piezoelectric unit for producing nitrogen fertilizer |
| US4954526A (en) * | 1989-02-28 | 1990-09-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Stabilized nitric oxide - primary amine complexes useful as cardiovascular agents |
| US5208233A (en) * | 1989-09-15 | 1993-05-04 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Anti-hypertensive compositions of secondary amine-nitric oxide adducts and use thereof |
| US5007419A (en) * | 1989-09-25 | 1991-04-16 | Allan Weinstein | Inhaler device |
| US5178138A (en) * | 1990-09-11 | 1993-01-12 | Walstrom Dennis R | Drug delivery device |
| US5155137A (en) * | 1990-09-20 | 1992-10-13 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Complexes of nitric oxide with polyamines |
| US5187305A (en) * | 1990-11-26 | 1993-02-16 | Glaxo Inc. | S-nitroso-N-alkonoylpenicillamines |
| US5396882A (en) * | 1992-03-11 | 1995-03-14 | The General Hospital Corporation | Generation of nitric oxide from air for medical uses |
| DK1516639T4 (en) * | 1990-12-05 | 2015-06-29 | Gen Hospital Corp | Use of NO to treat persistent pulmonary hypertension in newborns |
| IL101406A (en) * | 1991-03-29 | 1998-02-08 | Brigham & Womens Hospital | Pharmaceutical compositions containing s-nitrosothiol derivatives |
| US5385937A (en) * | 1991-04-10 | 1995-01-31 | Brigham & Women's Hospital | Nitrosation of homocysteine as a method for treating homocysteinemia |
| AU3237193A (en) * | 1991-12-11 | 1993-07-19 | Brigham And Women's Hospital | S-nitrosothiols as smooth muscle relaxants and therapeutic uses thereof |
| US5427797A (en) * | 1993-04-06 | 1995-06-27 | Brigham And Women's Hospital | Systemic effects of nitric oxide inhalation |
-
1991
- 1991-12-05 DK DK04029366.4T patent/DK1516639T4/en active
- 1991-12-05 DE DE200812000012 patent/DE122008000012I2/de active Active
- 1991-12-05 DK DK92902708.4T patent/DK0560928T3/da active
- 1991-12-05 DE DE69127756T patent/DE69127756T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 ES ES92902708T patent/ES2082732T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 ES ES04029366.4T patent/ES2288660T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 AU AU91498/91A patent/AU657726B2/en not_active Expired
- 1991-12-05 DE DE69133575T patent/DE69133575T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 DE DE69133584A patent/DE69133584D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 JP JP4502844A patent/JP2701978B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 ES ES97105021T patent/ES2132043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 DK DK97105021T patent/DK0786264T3/da active
- 1991-12-05 DE DE0560928T patent/DE560928T1/de active Pending
- 1991-12-05 EP EP07119550A patent/EP1875917A3/de not_active Withdrawn
- 1991-12-05 EP EP20040029366 patent/EP1516639B2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 EP EP97105021A patent/EP0786264B1/de not_active Revoked
- 1991-12-05 DE DE69133584T patent/DE69133584T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 AT AT04029366T patent/ATE367842T2/de active
- 1991-12-05 DE DE122007000103C patent/DE122007000103I1/de active Pending
- 1991-12-05 AT AT92902708T patent/ATE158509T1/de active
- 1991-12-05 AT AT97105021T patent/ATE376850T1/de active
- 1991-12-05 CA CA002097823A patent/CA2097823C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 DE DE0786264T patent/DE786264T1/de active Pending
- 1991-12-05 DE DE2002199002 patent/DE10299002I1/de active Pending
- 1991-12-05 EP EP92902708A patent/EP0560928B1/de not_active Revoked
- 1991-12-05 SG SG1996002651A patent/SG47527A1/en unknown
- 1991-12-05 WO PCT/US1991/009111 patent/WO1992010228A1/en not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-09-15 EE EE9400192A patent/EE03119B1/xx unknown
- 1994-12-09 US US08/353,508 patent/US5873359A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-02-10 US US08/384,792 patent/US5485827A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-30 GR GR960300032T patent/GR960300032T1/el unknown
-
1997
- 1997-02-20 JP JP03678597A patent/JP3510755B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-25 GR GR970402498T patent/GR3024865T3/el unknown
-
1998
- 1998-08-24 LV LVP-98-169A patent/LV12201B/en unknown
- 1998-09-24 HK HK98110945A patent/HK1010101A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-24 HK HK99105833A patent/HK1020686A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-01-01 GR GR990300018T patent/GR990300018T1/el unknown
-
2002
- 2002-01-24 LU LU90886C patent/LU90886I2/xx unknown
- 2002-01-30 NL NL300081C patent/NL300081I2/nl unknown
- 2002-07-26 JP JP2002217936A patent/JP3718491B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-09-22 HK HK05108350A patent/HK1076407A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-12-14 NL NL300327C patent/NL300327I2/nl unknown
- 2007-12-21 LU LU91404C patent/LU91404I2/fr unknown
-
2008
- 2008-04-01 NL NL300342C patent/NL300342I1/nl unknown
- 2008-04-30 LU LU91423C patent/LU91423I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69133584T2 (de) | Vorrichtung zum Behandeln einen Lungengefässverengung und von Asthma | |
| DE69533190T2 (de) | Behandlung von pulmonaler vasokonstriktion und asthma | |
| US5823180A (en) | Methods for treating pulmonary vasoconstriction and asthma | |
| DE69428351T2 (de) | Systemische effekte der inhalation von stickstoffoxid | |
| EP2110126B9 (de) | Inhalative und instillative Verwendung von semifluorierten Alkanen als Wirkstoffträger im intrapulmonalen Bereich | |
| DE60004181T2 (de) | Behandlung der pulmonalen hypertension durch inhalation von benzinden-prostaglandine | |
| DE69018092T2 (de) | Aerosolzubereitung von glutathion und verfahren zur erhöhung des glutathionspiegels in der lunge. | |
| DE60126814T2 (de) | Inhalation von stickoxid | |
| DE60022070T2 (de) | Verwendung von stickstoffoxid zur behandlung von atemwegs-verengungen |