MXPA04012863A - Uso farmaceutico de oxido nitrico, heme oxigenasa-1 y productos de degradacion de heme. - Google Patents

Uso farmaceutico de oxido nitrico, heme oxigenasa-1 y productos de degradacion de heme.

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MXPA04012863A
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Abstract

La presente invencion se refiere al tratamiento de enfermedades usando oxido nitrico (NO), heme oxigenasa-1 (HO-1) y productos de degeneracion de heme tales como monoxido de carbono (CO), biliverdina y hierro.

Description

USO FARMACÉUTICO DE ÓXIDO NÍTRICO, HEME OXIGENASA-1 Y PRODUCTOS DE HEME DEGRADACIÓN Campo del Invento La presente invención se refiere al tratamiento de padecimientos, utilizando óxido nítrico en combinación con productos de heme oxigenasa-1 y/o heme degradación, tal como monóxido de carbono. Antecedentes del Invento El óxido nítrico (NO) es un compuesto de radical libre altamente reactivo que se produce a través de diversas células del cuerpo. Dicho compuesto relaja el músculo liso vascular, enlazando a la parte heme de la ciclasa de guanilato citosólica, activando la ciclasa de guanilato e incrementando los niveles celulares de guanosina 3', 5'-monofosfato cíclico (cGMP), que conducen a la vasodilatación. La heme oxigenasa-1 (HO-1) cataliza el primer paso en la degradación de heme. HO-1 disocia el puente de carbono a-meso de las moléculas heme tipo-b mediante la oxidación para producir cantidades equimolares de biliverdina IXa, monóxido de carbono (CO), y hierro libre. De manera subsecuente, la biliverdina se convierte a bilirrubina a través de reductasa de biliverdina, y el hierro libre se secuestra en ferritina (cuya producción es inducida por el hierro libre).
Sumarié del Invento La presente invención se basa, en parte, en el descubrimiento de que la administración de NO en combinación de la inducción/expresión/administración de HO-1 y/o la administración de otros productos de heme degradación, por ejemplo, CO, se puede utilizar para tratar diversos padecimientos. Por consiguiente, la presente invención presenta un método para reducir la inflamación en un paciente. El método incluye administrar a un paciente diagnosticado con padecimiento de, o que está en riesgo de, inflamación: (i) una composición farmacéutica que comprende NO, y (ii) un segundo tratamiento seleccionado de la inducción de HO-1 o ferritina en el paciente utilizando un inductor adecuado diferente a NO, expresando HO-1 o ferritina en el paciente y administrando una composición farmacéutica que comprende HO-1, CO, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isocotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro o apoferritina en cantidades suficientes para reducir la inflamación. La inflamación no está asociada preferentemente con una hemoglobinopatía. En una modalidad, el método incluye administrar tanto NO como una composición farmacéutica que incluya CO. La concentración de CO en la composición puede estar dentro del rango de aproximadamente 0.0000001% hasta aproximadamente 0.3% en peso, por ejemplo, desde 0.0001% hasta aproximadamente 0.25% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo al menos aproximadamente 0.005%, 0.010%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ó 0.24% en peso de monóxido de carbono. Los rangos preferidos de monóxido de carbono incluyen 0.001% hasta aproximadamente 0.24%, desde aproximadamente 0.005% hasta aproximadamente 0.22%, desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.20% y desde aproximadamenteO.02% hasta aproximadamente 0.1% en peso. Otro tratamiento de la presente invención, comprende administrar tanto NO como una composición farmacéutica que incluye biliverdina. La composición farmacéutica puede ser administrada al paciente en una dosis de al menos 1 micromolécula/kg/día de biliverdina, por ejemplo, desde aproximadamente 1 hasta 1000 micromoles/kg/día, por ejemplo de 10 a 500 micromoles/kg/día, de 20 a 200 micromoles/kg/día, o de 25 a 100 micromoles/kg/día. Como alternativa o en forma adicional, el tratamiento puede incluir administrar, además de NO, una composición farmacéutica que incluye bilirrubina. La composición farmacéutica puede ser administrada a un paciente para generar niveles de suero de bilirrubina de al menos 1 µ?, por ejemplo dentro del rango desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 300 µ , por ejemplo, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 µ , o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 µ?. Las dosis individuales de bilirrubina pueden estar dentro del rango de aproximadamente 1 a 1000 mg/kg, por ejemplo 10 a 500 mg/kg, 20 a 200 mg/kg, ó 25 a 150 mg/kg. La dosis generalmente será de al menos 1 mg/kg. Además, el tratamiento puede incluir administrar tanto NO como una composición farmacéutica que incluya apoferritina y/o ferritina al paciente. La apoferritina o ferritina puede administrarse al paciente en una dosis de al menos 1 mg/kg,, tal como aproximadamente 1 a 1000 mg/kg, por ejemplo 10 a 500 mg/kg, 20 a 200 mg/kg, y 25 a 150 mg/kg. El tratamiento también puede incluir administrar tanto NO como una composición farmacéutica que incluya desferoxamina (DFO) al paciente. La DFO puede administrarse al paciente en una dosis de al menos 0.1 mg/kg, tal como desde aproximadamente 0.1 a 1000 mg/kg, por ejemplo, de 0.5 a 800 mg/kg, de 1 a 600 mg/kg, de 2 a 400 mg/kg, o de 2.5 a 250 mg/kg. Además, el tratamiento puede incluir administrar al paciente tanto NO como una composición farmacéutica que incluye a dextrano de hierro. El dextrano de hierro puede ser administrado al paciente en una dosificación de al menos 1 mg/kg, tal como de aproximadamente 1 a 1000 mg/kg, por ejemplo, de 10 a 900 mg/kg, de 100 a 800 mg/kg, de 300 a 700 mg/kg, o de 400 a 600 mg/kg. Como alternativa, el hierro libre, por ejemplo, en la forma de suplementos de hierro, puede suministrarse al paciente en dosis equivalentes molares. El tratamiento puede también incluir administrar al paciente tanto NO como una composición farmacéutica que incluya hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído (SIH). La SIH puede administrarse al paciente en forma oral o parenteral en una dosis de al menos 0.01 mmoi/kg, tal como desde aproximadamente 0.02 hasta 100 mmol/kg, por ejemplo, desde aproximadamente 0.02 hasta 10 mmol/kg, por ejemplo, de 0.02 a 50 mmol/kg, o de 0.2 a 20 mmol/kg. La inflamación se puede asociar con una condición seleccionada del siguiente grupo: asma, síndrome de distensión respiratoria de adulto, fibrosis pulmonar intersticial, embolia pulmonar, enfermedad pulmonar de obstrucción crónica, hipertensión pulmonar primaria, enfisema pulmonar crónico, falla cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica, ataques, aterosclerosis, lesión por repercusión-isquemia, ataques cardiacos, glomerulonefritis, condiciones que comprenden inflamación del riñon, infección del tracto genitourinario, hepatitis viral y tóxica, cirrosis, íleo, enterocolitis necrotisante, enfermedad inflamatoria específica y no específica de intestino, artritis reumatoide, curación deficiente de heridas, enfermedad de Alzheimer; enfermedad de Parkinson, enfermedad de receptor versus injerto y ataque de hemorragia, séptico o anafiláctico . En una modalidad de la presente invención, la inflamación es inflamación del corazón, pulmón, hígado, páncreas, coyunturas, ojos, bronquios, bazo, cerebro, piel y/o riñon. La inflamación también puede ser una condición inflamatoria localizada en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, disentería amoébica, disentería bacilar, esquistosomiasis, enterocolitis campyrobacter, enterocolitis yersinia, enterobius vermicularis, enterocolitis por radiación, colitis ¡scaémica, gastroenteritis eosinofílica, colitis ulcerativa, colitis indeterminada y enfermedad de Crohn. Como alternativa, puede ser una inflamación sistémica. En otro aspecto, la presente invención presenta un método para transplantar un órgano, tejido o células, en donde el método incluye administrar a un donante (o a un órgano del donante in situ) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico, en combinación con la administración de al menos un tratamiento seleccionado de: inducción de HO-1 o ferritina en el donante, expresión de HO-1 o ferritina en el donante, y administrar al donante una composición farmacéutica que comprende CO, HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, DFO, S1H, dextrano de hierro, o apoferritina, y transplantar un tejido o células de órganos del donante a un receptor, en donde el óxido nítrico y el tratamiento administrado son suficiente para aumentar la supervivencia o función del transplante, después de realizarse en el receptor. La presente invención, también presenta un método para transplantar un órgano, tejido, o células, en donde el método incluye (a) proporcionar un órgano, tejido, o células de un donante; (b) administrar al órgano, tejido o células ex vivo una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico, en combinación con administrar al menos un tratamiento seleccionado de: inducción de HO-1 o ferritina en el órgano, tejido o células, expresar HO-1 o ferritina en el órgano, tejido o células y administrar una composición farmacéutica que comprende CO, HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina, DFO, SIH, dextrano de hierro, o apoferritina; y (c) transplantar el órgano, tejido o células en un receptor, en donde el óxido nítrico y el tratamiento administrado al órgano son suficiente para aumentar la supervivencia o función del órgano, tejido o células transplantadas después del transplante. Además, la presente invención presenta un método para transplantar un órgano, tejido o células, en donde el método incluye proporcionar un órgano, tejido o células de un donante, transplantar el órgano, tejido o células en un receptor, y antes, durante o después del paso de transplante, administrar al receptor una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico en combinación con la administración del al menos un tratamiento seleccionado de: inducción de HO-1 o ferritina en el receptor, expresión de HO-1 o ferritina en el receptor, y administrar una composición farmacéutica que comprende CO, HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina, DFO, SIH, dextrano de hierro, o apoferritina; en donde el óxido nítrico y el tratamiento administrado al receptor, son suficientes para aumentar la supervivencia o función del órgano después del transplante del mismo al receptor. Si se desea, la parte NO de este tratamiento puede ser administrada en cualesquiera de uno, dos o tres de los siguientes pasos: (1) tratamiento del donante antes de y/o durante la eliminación del órgano; (2) tratamiento del órgano ex vivo; y (3) tratamiento del receptor antes de, durante o después del transplante del órgano. El segundo tratamiento aquí descrito, (por ejemplo, inducción de HO-1, administración de CO, etc.) puede administrarse al mismo tiempo, antes, o después de NO. Por ejemplo, tanto NO como CO pueden administrarse al donante, después de un baño del órgano en una solución de biliverdina, seguido de la administración de NO y ferritina al receptor. Todas las demás combinaciones y permutas específicas de este método están contempladas, aunque no se describan de manera específica en la presente invención. La presente invención también proporciona un método para llevar a cabo angioplastía en un paciente, la cual incluye llevar a cabo la angioplastía en el paciente; y antes, durante o después del paso de la operación, administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico, en combinación con la administración de un segundo tratamiento seleccionado de: inducción de HO-1 o ferritina en el receptor, expresión de HO-1 o ferritina en el paciente y administrar una composición farmacéutica que comprende CO, HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina, DFO, SIH, dextrano de hierro, o apoferritina. El óxido nítrico y el segundo tratamiento se administran en una cantidad suficiente para reducir (por ejemplo evitar) hiperplasia íntima en el paciente. La angioplastía puede ser cualquier procedimiento de angioplastía, por ejemplo angioplastía por balón; angioplastía láser, arterectomía; por ejemplo arterectomía direccional, arterectomía de rotación o arterectomía de extracción; y/o cualquier procedimiento de angioplastía que utilice un stent, o cualquier combinación de dichos procedimientos. La presente invención también proporciona un método para tratar (por ejemplo, prevenir o disminuir) restenosis o hiperplasia íntima en un paciente. El método incluye administrar a un paciente diagnosticado con padecimiento de, o que está en riesgo de restenosis: (i) una composición farmacéutica que comprende NO, y (ii) un segundo tratamiento seleccionado de inducción de HO-1 o ferritina en el paciente utilizando un inductor adecuado diferente a NO, expresión de HO-1 o ferritina en el paciente y administración de una composición farmacéutica que comprende HO-1, CO, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, DFO, SIH, dextrano de hierro o apoferritina, en cantidades suficientes para tratar restenosis o hiperplasia íntima. La hiperplasia íntima o restenosis pueden ser originadas por angioplastía de balón; angioplastía láser; arterectomía, por ejemplo, arterectomía direccional, arterectomía de rotación o arterectomía de extracción; y/o cualquier procedimiento de angioplastía utilizando un stent, o cualquier combinación de dichos procedimientos. La presente invención también presenta un método para realizar una cirugía (por ejemplo, diferente cirugía de transplante), por ejemplo cirugía vascular y/o abdominal en un paciente, en donde el método incluye llevar a cabo la cirugía en el paciente; y antes, durante o después de la realización de la cirugía administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico, en combinación con la administración de al menos un tratamiento seleccionado de: inducción de HO-1 o ferritina en el receptor, expresión de HO-1 o ferritina en el paciente y administración de una composición farmacéutica que comprende CO, bilirrubina, biliverdina, ferritina, DFO, SIH, dextrano de hierro o apoferritina. La presente invención presenta un método para tratar un padecimiento de proliferación y/o diferenciación celular (por ejemplo, cáncer que surge en forma natural (en un paciente, en donde el método incluye identificar a un paciente que padece de o que está en riesgo de un padecimiento de proliferación y/o diferenciación celular (por ejemplo, cáncer que ocurre en forma natural), y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico, en combinación con la administración de al menos un tratamiento seleccionado de: inducción de HO-1 o ferritina en el receptor, expresión de HO-1 o ferritina en el paciente y administración de una composición farmacéutica que comprende CO, bilirrubina, biliverdina, ferritina, DFO, SIH, dextrano de hierro o apoferritina al paciente, en cantidades suficientes para tratar el padecimiento de proliferación y/o diferenciación celular. Se puede tratar cualquier tipo de cáncer utilizando los métodos aquí descritos. El cáncer puede ser cáncer encontrado en cualquier parte(es) del cuerpo del paciente, por ejemplo, cáncer del estomago, intestino delgado, colón, rector, boca/laringe, esófago, laringe, hígado páncreas, pulmón, senos, útero cervical, cuerpo uterino, ovarios, próstata, testículos, vejiga, piel, riñon, sistema nervioso cerebral/central, cabeza, cuello, garganta, huesos o cualquier combinación de los mismos. También puede ser un padecimiento hematopoyético, tal como leucemia. Para tratamiento de cáncer, los métodos se pueden utilizar solos o en combinación con otros métodos para tratar cáncer en pacientes. Por consiguiente, en otra modalidad, los métodos aquí descritos pueden incluir tratar al paciente utilizando cirugía (por ejemplo, para eliminar un tumor o parte del mismo), quimioterapia, inmunoterapia, terapia genética y/o terapia de radiación. Los tratamientos aquí descritos pueden ser administrados a un paciente en cualquier punto, por ejemplo, antes, durante o después de la cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, terapia genética y/o terapia de radiación . En otro aspecto, la presente invención presenta un método para tratar angiogenesis no deseada en un paciente. El método incluye administrar un paciente diagnosticado con padecimiento de, o que está en riesgo de angiogenesis no deseada: (i) una composición farmacéutica que comprende NO, (ii) un segundo tratamiento seleccionado de inducción de HO-1 o ferritina en el paciente utilizando un inductor adecuado diferente a NO, expresión de HO-1 o ferritina en el paciente y administración de una composición farmacéutica que comprende HO-1, CO, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, DFO, SIH, dextrano de hierro o apoferritina, en cantidades suficientes para tratar angiogenesis no deseada. La presente invención presenta un método para tratar hepatitis en un paciente. El método incluye administrar a un paciente con diagnóstico de, o que está en riesgo de hepatitis: (i) una composición farmacéutica que comprende NO, y (¡i) un segundo tratamiento seleccionado de inducción de HO-1 o ferritina en el paciente, utilizando un inductor adecuado diferente a NO, expresión de HO-1 o ferritina en el paciente y administración de una composición farmacéutica que comprende HO-1, CO, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, DFO, SIH, dextrano de hierro o apoferritina, en cantidades suficientes para tratar hepatitis. La hepatitis puede resultar de, o una persona puede considerarse en riesgo de hepatitis debido a, cualquier número de factores, por ejemplo infecciones, por ejemplo infecciones virales, por ejemplo infección con virus de hepatitis A, B, C, D, E y/o virus G; uso de alcohol (por ejemplo, alcoholismo), uso de fármacos (por ejemplo, uno o más fármacos descritos en la presente invención, por ejemplo, acetaminofén, anestésicos, fármacos antituberculosis, agentes anti-fúngicos, fármacos anti-diabéticos, agentes neurolépticos y fármacos utilizados para tratar infección por VIH y SIDA); condiciones autoinmunes (por ejemplo hepatitis autoinmune); y/o procedimientos quirúrgicos.
En aún otro aspecto, la presente invención presenta un método para reducir los efectos de isquemia en un paciente, en donde el método incluye identificar un paciente que padece de, o que está en riesgo de isquemia; y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico, en combinación con la administración de al menos un tratamiento seleccionado de: inducción de HO-1 o ferritina en el receptor, expresión de HO-1 o ferritina en el paciente y administración de una composición farmacéutica que comprende CO, HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina, DFO, SIH, dextrano de hierro o apoferritina al paciente, en cantidades suficientes para recibir los efectos de la isquemia.
Las composiciones farmacéuticas utilizadas en cualesquiera de los métodos de tratamiento aquí descritos, pueden estar en forma gaseosa, líquida o sólida, y pueden administrarse al paciente a través de cualquier método conocido en la técnica para administración de gases y líquidos a los pacientes, por ejemplo, mediante inhalación, insuflación, infusión, inyección y/o ingestión. En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica está en una forma gaseosa o líquida (por ejemplo en la forma de una nube o rocío), y se administra al paciente mediante inhalación. Si está en forma líquida o sólida, la composición farmacéutica puede ser administrada al paciente en forma oral. En otra modalidad, la composición farmacéutica está en forma gaseosa, sólida y/o líquida, y se administra en forma tópica a un órgano del paciente. En aún otra modalidad, la composición farmacéutica está en forma gaseosa, líquida y/o sólida y se administra directamente a la cavidad abdominal del paciente. La composición farmacéutica también se puede administrar al paciente mediante un aparato de intercambio de gas de membrana extra corporal o un pulmón artificial. La presente invención también incluye un recipiente que contiene gas presurizado de grado médico que comprende CO, NO, y opcíonalmente N2, en donde el tanque está etiquetado para utilizarse en medicina o cirugía. Por ejemplo, el recipiente puede contener una etiqueta que indique que el gas se puede utilizar para reducir la inflamación en un paciente, o para tratar cáncer en un paciente, para tratar hepatitis en un paciente, para tratar angiogenesis no deseado en un paciente, para tratar arterosclerosis en un paciente o utilizarse junto con un procedimiento de angioplastía o procedimiento quirúrgico (por ejemplo, transplante) en un paciente. El gas CO puede estar presente en el recipiente en una concentración de al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo al menos aproximadamente 0.005%, 0.010%, 0.020%, 0.025%, 0.030%, 0.005%, 0.100%, 0.500%, 1.0%, 2.0%, 10%, 50%, ó 90% de CO, y el gas NO puede estar presente en la mezcla a una concentración de al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo al menos aproximadamente 0.0005%, 0.001%, 0.002%, 0.005%, 0.020%, 0.040%, 0.050%, 0.100%, 0.500%, 1.0%, 2.0%, 10%, 50%, ó 90 de NO, y esencialmente sin 02. También dentro de la presente invención, está el uso de NO junto con CO, HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina, DFO, SIH, dextrano de hierro y/o apoferritina, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición descrita en la presente invención. El medicamento puede ser cualquier forma aquí descrita, por ejemplo, una composición líquida, gaseosa o sólida. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente invención tienen el mismo significado que el comprendido normalmente por un experto en la técnica a la cual pertenece la presente invención. Aun que los métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica o elaboración de pruebas de la presente invención, más adelante se describen métodos y materiales adecuados. Todas las publicaciones, solicitudes de Patente, Patentes y otras referencias aquí mencionadas están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. En caso de conflicto, se controlará la presente especificación incluyendo las definiciones. Además, los materiales métodos y ejemplos son ilustrativos únicamente y no pretenden ser limitativos. Se podrán apreciar otras características y ventajas de la presente invención, a partir de la siguiente descripción detallada, y de las reivindicaciones adjuntas. Breve Descripción de los Dibujos La figura 1, es una ilustración de un manchado Western que ilustra que los hígados de ratones tratados con CO mostraron una expresión incrementada de HO-1 tanto en la presencia como en la ausencia de TNF-a/D-Ga1. CO = monóxido de carbono; Aire = aire ambiental; TNF=TNF-a/D-Ga1; 3-Actina = proteína de control. El manchado es representativo de 2 experimentos independientes. La figura 2, es una ilustración de un manchado Western que ilustra que los hígados de ratones tratados con CO no mostraron expresión incrementada de HO-1 en la presencia o ausencia de TNF-a/D-Ga1 si ¡NOS se inhibió utilizando L-NIL. CO = monóxido de carbono; Aire = aire ambiental; TNF=TNF-a/D-Ga1; 3-Actina = proteína de control; L-NIL=L-N6-(1 -iminoetil)-lisina-dihidroclorhidrato (un inhibidor selectivo de ¡NOS). El manchado es representativo de 2 experimentos independientes. La figura 3, es una gráfica de barras que ilustra que el HO-1 inducido con CO protege contra daño hepático inducido por TNF-a en ratones. ALT=aminotransferasa alanina de suero; Aire = aire ambiental; TNF=TNF-a/D-Ga1 ; Sn = protoporfirina de estaño (un inhibidor de HO-1); VP=V-PYRRO (un donante de óxido nítrico). Los resultados se expresan como un medio ± SD de 8 a 10 ratones/grupo. *p<0.05 versus ratones tratados con CO/TNF/D-gal. La figura 4, es un gráfica de barras que ilustra que la inducción de HO-1 protege contra lesión hepática inducida por TNF-a independiente de la actividad ¡NOS. ALT=aminotransferasa alanina de suero; Aire=aire ambiental; TNF=TNF-a/D-Ga1; L-N1L=L-N6-(1 -iminoetil)-lisina-dihidroclorhidrato (un inhibidor selectivo de ¡NOS); CoPP = protoporf¡rina de cobalto (un inductor de HO-1); ¡NOS" _=ratones con deficiencia de ¡NOS. Los resultados son promedio ± SD de 6 a 8 ratones/grupo. *p<0.001 versus Aire/TNF y L-NIL/TNF. La figura 5, es una gráfica de barras que ilustra que se requiere la expresión de HO-1 para la protección inducida por CO de hepatocitos de ratón procedentes de muerte celular inducida por TNF-a/ActD. Tipo natural (barras negras) = hepatocitos aislados de ratones C57BL/6J; hmox-Y1' (barras blancas) = hepatocitos aislados de ratones nulos HO-1; CO = monóxido de carbono; Aire = aire ambiental; TNF-a=TNF-a/ActD. *p<0.01 versus células no tratadas con TNF-a/ActD y versus células tratadas con TNF-a/ActD que también se trataron con CO. La figura 6, es una gráfica de barras que ilustra que se requiere la expresión de HO-1 para la protección inducida por NO de hepatocitos de ratón de la muerte celular inducida por TNF-a/ActD. Tipo natural (barras negras) = hepatocitos aislados de ratones C57BL/6J; hmox-Y1' (barras blancas) = hepatocitos aislados de ratones nulos HO-1; SNAP = s-nitroso-N-acetil-penicilamina (un donante NO); Aire=aire ambiental; TNF-a=TNF-a/ActD. *p<0.01 versus células no tratadas con TNF-a/ActD y versus células tratadas con TNF-a/ActD que también se trataron con NO. La figura 7, es una ilustración de un manchado Western que ilustra que CO aumenta la expresión ¡NOS inducida por LPS en hígado de ratas Aire = aire ambiental; CO = monóxido de carbono; y LPS = lipopolisacárido. La figura 8, es una gráfica de barras que ilustra que CO puede inhibir la lesión de hígado inducida por LPS tal como se evalúa mediante niveles de aminotransferasa de alanina de suero incrementado (ALT). Se les administraron a las ratas 50 mg/kg, LPS, i.v. + CO (250 ppm) y se tomaron muestras de sangre 8 horas después de la determinación ALT de suero. Aire = aire ambiental; CO = monóxido de carbono; y LPS = lipopolisacárido. Los datos son medio ± SD de 4 a 6 ratas/grupo. Descripción Detallada del Invento El término "composición farmacéutica" se utiliza a lo largo de la especificación para describir una composición gaseosa, líquida o sólida que contiene un ingrediente activo, por ejemplo, NO, CO, un compuesto que libera NO ó CO, HO-1 o ferritina (o un inductor de HO-1 o ferritina) büirrubina y/o biliverdina, que se pueden administrar a un paciente y/o un órgano. La presente invención contempla el uso de dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho de estos compuestos en combinación o en secuencias. Los expertos en la técnica reconocerán que forma de la composición farmacéutica, por ejemplo, gaseosa, liquida y/o sólida se prefiere para una aplicación determinada. Además, los expertos en la técnica reconocerán que ingrediente(s) activo debe incluirse en la composición farmacéutica para una aplicación determinada. El término "paciente" se utiliza a lo largo de la presente especificación, para describir un animal, humano o no humano, roedor o no roedor, a quien se le proporciona el tratamiento de acuerdo con los métodos de la presente invención. Las aplicaciones veterinarias están claramente contempladas en la presente invención. El término incluye, pero no se limita a, pájaros, reptiles, anfibios y mamíferos, por ejemplo, humanos, otros primates, cerdos, roedores tales como ratones y ratas, conejos, cerdos de guinea, hámster, vacas, caballos, gatos, perros, ovejas y cabras. Los sujetos preferidos son humanos, animales de granja, mascotas domésticas tales como gatos y perros. El término "tratar, tratamiento" se utiliza en la presente invención para describir el retraso del desencadenamiento de, inhibición, o alivio de los efectos de una enfermedad o condición, por ejemplo, una enfermedad o condición descrita en la presente invención. Los expertos en la técnica apreciarán que un paciente puede ser diagnosticado por un especialista (o veterinario, según sea lo adecuado para el paciente que está siendo diagnosticado) que padece de, o que está en riesgo de una condición aquí descrita, a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, evaluando el historial médico de un paciente, llevando a cabo pruebas de diagnóstico y/o empleando técnicas de generación de imagen. Las composiciones descritas en la presente invención, pueden ser administradas (y/o la administración puede ser supervisada) por cualquier persona, por ejemplo, un profesional de cuidados médicos, veterinario o quien esté al cuidado del paciente (por ejemplo, el dueño de un animal (por ejemplo, perro o gato)), dependiendo del paciente que será tratado y/o por el propio paciente, si el paciente tiene la capacidad de auto-administración. Los términos "cantidad efectiva" y "efectivo para tratar", tal como se utiliza en la presente invención, se refieren a una cantidad o concentración de ingredientes activos (por ejemplo NO y al menos uno de: CO, HO-1, ferritina (o un inductor de HO-1, o ferritina), bilirrubina, y biliverdina) utilizados durante un período de tiempo (que incluye administración aguda o crónica y administración periódica o continua) que es efectivo dentro del contexto de su administración, para originar un efecto o resultado fisiológico proyectados. Por ejemplo, una cantidad efectiva de una composición gaseosa que comprende NO y CO, es una cantidad con la capacidad de reducir la inflamación. Uso de Óxido Nítrico La presente invención incluye proporcionar NO a un paciente, junto con la administración de HO-1 y/o cualesquiera o todos de los productos de heme degradación, por ejemplo, CO, biliverdlna, bilirrubina, hierro, y ferritina, o para tratar diversas enfermedades o condiciones, y/o mejorar el resultado de diversos procedimientos quirúrgicos. El término "óxido nítrico" (o "NO") tal como se utiliza en la presente invención, describe óxido nítrico molecular en su estado gaseoso, comprimido en forma líquida o disuelto en una solución acuosa. Las composiciones farmacéuticas que comprenden NO gaseoso normalmente se administran mediante inhalación a través de la boca o pasajes nasales hacia los pulmones, en donde el NO puede ejercer su efecto directamente o ser absorbido fácilmente dentro de la corriente sanguínea del paciente. El gas comprimido o presurizado, por ejemplo, NO (y/o CO, tal como se describe con mayor detalle más adelante) útil en los métodos de la presente invención, se puede obtener de cualquier fuente comercial, y en cualquier tipo de recipiente adecuado para almacenar gras comprimido. Por ejemplo, los gases comprimidos o presurizados pueden obtenerse de cualquier forma que suministre gases comprimidos, tal como oxígeno, para uso médico. El NO para inhalación está disponible comercialmente (por ejemplo, INOmax™, INO Therapeutics, Inc., Clinton, NJ). El gas puede obtenerse de un proveedor comercial, normalmente como una mezcla de 200-800 ppm NO en gas N2 puro. La fuente de NO puede ser esencialmente 100% NO, o diluido con N2 o cualquier otro gas inerte (por ejemplo helio) a cualquier concentración deseada. Es vital que el NO se obtenga y almacene como una mezcla libre de cualquier 02 contaminante u óxidos de nitrógeno superiores, debido a que dichos óxidos de nitrógeno superiores (los cuales se pueden formar mediante reacción de 02 con NO) son potencialmente peligrosos para los tejidos pulmonares. El gas que contiene NO se mezcla con un gas que contiene 02 (tal como aire u 02 puro) inmediatamente antes de la inhalación, minimizando el tiempo en el que el NO está en contacto con 02. Esto se puede lograr fácilmente mediante mezclado continuo del NO con el gas que contiene 02, de modo que los dos estén en contacto menos de 20 segundos (preferentemente menos de 10 segundos). Si se desea, la pureza del NO puede demostrarse con análisis de quimioluminiscencia, utilizando métodos conocidos, antes de la administración al paciente. Los analizadores NO-NOx de quimioluminiscencia están comercialmente disponibles (por ejemplo, Model 14A, Termo Environmental Instruments, Franklin, MA). La mezcla de NO-N2 se puede combinar con aire u 02 a través de, por ejemplo, rotametros calibrados que han sido validados previamente con un espirómetro. La concentración final de NO en la mezcla de respiración, puede verificarse con una técnica química o de quimioluminiscencia bien conocida para los expertos en este campo (por ejemplo, Fontijin y asociados, Anal Chem 42: 575 [1970]). Como alternativa, las concentraciones de NO y N02 pueden ser monitoreadas por medio de un analizador electroquímico. Cualesquiera impurezas tales como N02 pueden ser frotadas mediante la exposición a soluciones de NaOH, baralima y sodalima. Como control adicional, también se puede evaluar el F1O2 de la mezcla de gas final. Se pueden administrar composiciones farmacéuticas que comprenden NO utilizando cualquier método de la técnica para administrar gases a pacientes. En la Patente Norteamericana No. 5,570,683; Patente Norteamericana No. 5,904,938 y en la publicación de Frostell y asociados Circulation 83:2038-2047, 1991 se describen métodos seguros y efectivos para la administración de NO mediante inhalación.
Algunos métodos de ejemplo para administrar gases (tal como CO) a pacientes, se describen con mayor detalle más adelante y pueden utilizarse para administrar NO. Los ejemplos de métodos y aparatos que se pueden utilizar para administrar composiciones farmacéuticas gaseosas que comprenden NO a pacientes, incluyen ventiladores, máscaras y sostenes faciales, inhaladores portátiles, pulmones artificiales intravenosos (ver por ejemplo, Hattler y asociados, Artif. Organs 18(11 ):806-812, 1994; y Golob y asociados, ASAIO J., 47(5):432-437, 2001), y cámaras normobáricas. Sin embargo, las propiedades de NO pueden permitir/necesitar alguna modificación de estos métodos. En un hospital o situación de emergencia, la administración de gas NO, se puede lograr, por ejemplo, adhiriendo un tanque de gas NO comprimido en N2, y un segundo tanque de oxígeno o una mezcla de oxígeno/N2 (tal como aire), a un inhalador diseñado para mezclar gases procedentes de dos fuentes. Al controlar el flujo de gas procedente de cada fuente, la concentración de NO inhalado por el paciente puede mantenerse en un nivel óptimo. El NO, también puede mezclarse con aire ambiental, utilizando un combinador de flujo bajo estándar (por ejemplo, Bird Blender, Palm Springs, CA). Se puede generar NO a partir de N2 y 02 (por ejemplo, aire) utilizando un generador NO eléctrico. En la Patente Norteamericana No. 5,396,882, se describe un generador NO adecuado. Además, NO se puede proporcionar en forma intermitente desde un inhalador equipado con una fuente de NO tal como NO comprimido o un generador NO eléctrico. El uso de un inhalador puede ser particularmente conveniente si se administra un segundo compuesto (por ejemplo, un inhibidor de fosfodiesterasa tal como se describe con detalle más adelante) en forma oral o mediante inhalación, junto con el NO. Preferentemente, en una composición farmacéutica ¡nhalable que comprende gas NO, la concentración de NO en el tiempo de inhalación es de aproximadamente 0.1 ppm hasta aproximadamente 300 ppm, por ejemplo 0.5 ppm a 290 ppm, 1.0 ppm a 280 ppm, 5 ppm a 250 ppm, 10 ppm a 200 ppm, o 10 ppm a 100 ppm, en aire, oxígeno puro, u otro gas o mezcla de gases inhalables adecuados. Una dosis de partida adecuada de NO administrada mediante inhalación, puede ser de 20 ppm (ver por ejemplo, inserto de paquete INOmax™) y la dosis puede variar, por ejemplo, de 0.1 ppm a 100 ppm, dependiendo de la edad y condición del paciente, la enfermedad o padecimiento que esté siendo tratada y de otros factores que el médico especialista puede considerar relevantes. En la presente invención se contempla la administración de NO aguda, sub-aguda y crónica. NO se puede administrar al paciente durante un tiempo (incluyendo en forma indefinida) suficiente para tratar la condición y ejercer el efecto farmacológico o biológico proyectado. La concentración se puede incrementar temporalmente durante períodos de tiempo cortos, por ejemplo 5 min a 200 ppm de NO. Esto se puede realizar cuando se desea un efecto inmediato. Los períodos de tiempo preferidos para la exposición de un paciente a NO, incluyen al menos una hora, por ejemplo, al menos seis horas, al menos un día; al menos una semana; dos semanas, ocho semanas, diez semanas, o doce semanas; al menos un año; al menos dos años; y al menos cinco años. El paciente puede exponerse en forma continua a la atmósfera en forma continua o intermitente durante dichos períodos. La administración de las composiciones farmacéuticas que comprenden NO (y/o CO) pueden ser mediante ventilación espontánea o mecánica. Cuando se administra NO inhalado, es deseable monitorear los efectos de la inhalación de NO. Dicho monitoreo se puede utilizar en un individuo en particular para verificar los efectos deseables y los efectos secundarios no deseables que pudieran ocurrir. Dicho monitoreo también puede ser útil para ajustar el nivel de dosis, duración y frecuencia de la administración del NO inhalado en un individuo determinado. Se puede disolver NO gaseoso en una solución acuosa, y utilizarse en dicha forma. Por ejemplo, se puede utilizar una solución para bañar un órgano, tejido o células ex vivo, o utilizarse para prefusionar un órgano o tejido in si'tu. La solución puede contener otros agentes activos, por ejemplo CO, HO-1, heme, biliverdina, y/o billrrubina. Como alternativa o en forma adicional, se puede administrar al paciente un compuesto con liberación de NO. Los ejemplos de compuestos con liberación de NO adecuados incluyen, por ejemplo, S-nitrosotioles, tales como S-nitroso-N-acetilpenicilamina, S-nitrocisteína, nitroprusida, nitrosoguanidina, trinitrato glicerilo, azida, hidroxilamina y cualquier compuesto NONOato (por ejemplo, dimetilamina/NONO, dietilentriamina/NONO, y metilaminohexilmetilamina/NONO. Se puede proporcionar en una forma de polvo o líquido el compuesto con liberación de NO (por ejemplo, mezclando el compuesto con un excipiente biológicamente activo). Se puede utilizar cualquiera de, o una combinación de las rutas de administración que se encuentran a continuación para administrar al paciente los compuestos de liberación de NO: inyección intravenosa, inyección intra-arterial, suministro transcutáneo, suministro oral, e inhalación (por ejemplo de un gas, polvo o líquido). Puede ser deseable prolongar los efectos benéficos del NO inhalado dentro del paciente. En la determinación de cómo prolongar los efectos benéficos del NO inhalado, es útil considerar que uno de los efectos in vivo de NO es la activación de la ciclasa de guanilato soluble, que estimula la producción de cG P. Al menos parte de los efectos benéficos de NO, pueden resultar de su estimulación de la biosíntesis cGMP. Por consiguiente, se puede administrar un inhibidor de fosfodiesterasa junto con inhalación NO para inhibir el rompimiento de cGMP mediante fosfodiesterasas endógenas. El inhibidor de fosfodiesterasas se puede introducir en un paciente mediante cualquier método adecuado, incluyendo una ruta oral, transmucosal, intravenosa, intramuscular, subcutánea o intraperitoneal. Como alternativa, el inhibidor puede ser inhalado por el paciente. Para inhalación, el inhibidor de fosfodiesterasa se formula de manera conveniente en la forma de un polvo seco o una solución aerosolizada o nebuiizada que tenga un tamaño de partículas o gotas menor a 10 µ?p para una deposición óptima en los alvéolos y se puede inhalar opcionalmente en un gas que contenga NO. Un inhibidor de fosfodiesterasa adecuado es Zaprinast™ (M&B 22948; 2-o-propoxífenil-8-azapurina-6-ona; Rhone-Poulenc Rorer, Dagenham Essex, Reino Unido). Zaprinast™ inhibe en forma selectiva la hidrólisis de cGMP con mínimos efectos en el rompimiento de monofosfato cíclico de adenosina en células de músculo liso celular (Trapani y asociados, J. Pharmacol Exp Ther 258:269, 1991; Harris y asociados, J Pharmacol Exp Ther 249:394, 1989; Lugnier y asociados, Biochem Pharmacol 35:1743, 1986; Souness y asociados, Br J Pharmacol 98:725, 1989). Cuando se utiliza Zaprinast™ de acuerdo con la presente invención, las rutas de administración preferidas son intravenosa u oral. El rango de dosis adecuado puede ser determinado por un experto en la técnica. Se puede preparar una solución de existencia de Zaprinast™ en 0.05 N NaOH. La existencia se puede diluir posteriormente con solución de lactato de Ringer hasta obtener la concentración de Zaprinast™ final deseada, inmediatamente antes de utilizarse. La presente invención se puede llevar a cabo con otros inhibidores de fosfodiesterasa. En la técnica se conocen diversos inhibidores de fosfodiesterasa, incluyendo Viagra® (citrato de sildenafil), dipiridamole y teofllina. Una ruta adecuada de administración y el rango de dosis adecuada pueden ser determinados por un experto en la técnica. La administración de NO con inhibidores de fosfodiesterasa se puede llevar a cabo tal como se indica a continuación. En este ejemplo, se administra NO a 20 ppm en aire durante 45 minutos. AI inicio del período de 45 minutos se administra 1.0 mg de Zaprinast™ por kilo de peso corporal mediante infusión intravenosa durante 4 minutos, seguido de una infusión continua de 0.004 mg/kg/min para el resto del período de 45 minutos, se administran 0.15 mg de dipiridamole por kg de peso corporal mediante infusión intravenosa durante 4 minutos, seguido de una infusión continua de 0.004 mg/kg/min durante el resto del período de 45 minutos. El Zaprinast™ o dipiridamole se administra en una solución salina. Uso de Heme Oxigenasa-1 y Productos de Heme Degradación Junto con la administración de NO, la presente invención incluye proporcionar a un paciente heme oxigenasa-1 (HO-1) administrando al paciente la proteína HO-1 producida en forma exógena, induciendo en el paciente la expresión de HO-1 y/o mediante la expresión de un gen introducido en forma exógena que codifica en el paciente HO-1, para tratar diversas enfermedades o condiciones, y/o para mejorar el resultado de diversos procedimientos quirúrgicos, por ejemplo, procedimientos de transplante. Opcionalmente, HO-1 puede proporcionarse a un paciente junto con la administración de NO con cualesquiera o todos los productos de heme degradación, por ejemplo, monóxido de carbono (CO), biliverdina, bilirrubina, hierro, y ferritina. Como alternativa, cualesquiera o todos los productos de heme degradación pueden proporcionarse al paciente, junto con NO, sin administrar HO-1 al paciente. Heme Oxiqenasa- Se puede administrar HO-1 a un paciente induciendo o expresando HO-1 en el paciente, o administrando directamente al paciente HO-1 exógeno. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "inducido" significa que origina la producción incrementada de una proteína, por ejemplo, HO-1 o ferritina en el cuerpo de un paciente, utilizando el gen endógeno que pertenece al paciente (por ejemplo no recombinante) que codifica la proteína. HO-1 puede inducirse en un paciente a través de cualquier método conocido en la técnica, utilizando preferentemente una sustancia de inducción HO-1 diferente a NO. Por ejemplo, se puede inducir la producción de HO-1 mediante hemina, mediante protoporfirina de hierro o mediante protoporfirina de cobalto. Una variedad de agentes no heme incluyendo metales pesados, citocinas, hormonas, COCI2, endotoxina e impactos con calor también son fuertes inductores de la expresión HO-1 (Otterbein y asociados., Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol.. 279:L1029-L 037, 2000; Choi y asociados Am. J. Respir. Cell Mol. Bio!. 15:9-19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37:517-554, 1997; y Tenhunen y asociados J. Lab. Clin. Med. 75:410-421, 1970). HO-1 también es altamente inducida a través de una variedad de agentes y condiciones que crean tensión oxidativa, incluyendo peróxido de hidrógeno, agotadores de glutationa, radiación UV e hiperoxia (Choi y asociados, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 15:9-19, 1996; Maines, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 37:517-554, 1997; y Keyse y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 86:99-103, 1989). La frase "composición farmacéutica que comprende un inductor de HO-1" significa una composición farmacéutica que contiene cualquier agente con la capacidad de inducir HO-1 en un paciente, por ejemplo, cualesquiera de los agentes descritos anteriormente, por ejemplo, hemina, protoporfirina de hierro y/o protoporfirina de cobalto. La presente invención contempla que HO-1 (o ferritina) se puede expresar en un paciente a través de transferencia genética. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "expresado" significa que origina la producción incrementada de una proteína, por ejemplo, HO-1 o ferritina, en el cuerpo de un paciente utilizando un gen administrado en forma exógena (por ejemplo, un gen recombinante). El HO-1 o ferritina es preferentemente de la misma especie (de humano, ratón, rata, etc) que el paciente, con el objeto de minimizar cualquier reacción inmune. La expresión podría conducirse a través de un promotor constitutivo (por ejemplo, promotores de citomegalovirus) o un promotor específico de tejido (por ejemplo, promotor de suero de leche para células mamarias o promotor de albúmina para células de hígado). Se podría administrar al paciente mediante ruta oral, mediante inhalación o mediante inyección en un lugar adecuado para el tratamiento de la condición aquí descrita, un vector de terapia genética adecuado (por ejemplo retrovíruses, adenovíruses o adenovíruses asociados (AAV) víruses pox (por ejemplo vacunas), víruses de inmunodeficiencia humana (VIH), el virus diminuto de ratones, virus de hepatitis B, virus de influenza, Virus de Herpes Simples-1 y lentivíruses). Particularmente preferida es la administración local directamente al sitio de la condición. En forma similar, se pueden administrar vectores de plásmido que codifican HO-1 o ferritina, por ejemplo, un ADN descubierto, en liposomas o en microcápsulas. Además, la proteína HO-1 exógena puede administrarse directamente a un paciente a través de cualquier método conocido en la técnica. HO-1 exógeno puede ser administrada directamente, además de, o como una alternativa a la inducción a la expresión de HO-1 en el paciente, tal como se describió anteriormente. La proteína HO-1 puede administrarse a un paciente, por ejemplo, en liposomas, y/o en la forma de una proteína de fusión, por ejemplo, en la forma de una proteína de TAT-fusión (ver por ejemplo la publicación de Becker-Hapak y asociados, Methods 24, 247-256 (2001)). Dentro del contexto de los procedimientos quirúrgicos, tales como transplante, se contempla que HO-1 puede ser inducida y/o expresada en, y/o administrada a donantes, receptores y/o el órgano que será transplantado. Productos de Heme Degradación En forma adicional o alternativa, los productos de heme degradación pueden administrarse a pacientes para tratar las enfermedades o condiciones aquí descritas. Los "productos de heme degradación" incluyen monóxido de carbono, hierro, biliverdina, bilirrubina y (apo)ferritina. Cualesquiera de los anteriores pueden ser administrados a pacientes, en la forma de un ingrediente activo en una composición farmacéutica o a través de otros métodos como los descritos en la presente invención. Además, la presente invención contempla que las moléculas que enlazan a hierro diferentes a ferritina, por ejemplo, desferoxamina (DFO), dextrano de hierro y/o apoferritina, pueden administrarse al paciente. Aún además, la presente invención contempla que las enzimas (por ejemplo, reductasa de biliverdina) que cataliza en el rompimiento de cualesquiera de estos productos pueden ser inhibidas para crear/aumentar el efecto deseado. Cualesquiera de los anteriores pueden administrarse, por ejemplo en forma oral, intravenosa, intraperitoneal o tópica. Biliverdina y Bilirrubina Los términos "biliverdina" y "bilirrubina", se refieren a compuestos de tetrapirrole lineales y se producen como resultado de la heme degradación. Composiciones farmacéuticas que comprenden biliverdina y/o bilirrubina, se administran normalmente a pacientes en formas acuosas o sólidas. La biliverdina y bilirrubina útiles en los métodos de la presente invención, se pueden obtener de cualquier fuente comercial, por ejemplo, cualquier fuente que suministre químicos para uso médico o de laboratorio. En la preparación, uso o almacenamiento de biliverdina, bilirrubina, se recomienda que los compuestos sean expuestos a la menor luz posible. La cantidad de biliverdina y/o bilirrubina que se incluirá en composiciones farmacéuticas y que será administrada a pacientes, dependerá de la absorción, distribución, desactivación y rangos de excreción de la bilirrubina y/o biliverdina, así como de otros factores conocidos para los expertos en la técnica. Las cantidades efectivas de biliverdina y/o bilirrubina son cantidades que son efectivas para tratar una enfermedad o condición en particular. Las cantidades efectivas de biliverdina pueden estar dentro del rango de aproximadamente 1 a 1,000 micromoles/kg/día, por ejemplo, al menos 10 micromoles/kg/día, por ejemplo al menos 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, ó 900 micromoles/kg/día. Los rangos preferidos incluyen de 10 a 500 micromoles/kg/día, de 20 a 200 micromoles/kg/día, y de 25 a 100 micromoles/kg/día. Debido a que la biliverdina se convierte rápidamente a bilirrubina en el cuerpo (mediante la reductasa de biliverdina), la presente invención contempla que las dosis de biliverdina superiores a 1,000 micromoles/kg/día, pueden administrarse a los pacientes. La dosis completa de biliverdina puede ser administrada como una dosis simple, en dosis múltiples, por ejemplo diversas dosis por día o mediante infusión constante. Las cantidades efectivas de biiirrubina pueden ser administradas a un paciente para generar niveles de suero de biiirrubina dentro de un rango desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3,000 µ?t???ß/?, por ejemplo desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 200 µ????e/?, o desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 100 µ????ß/?. Para generar dichos niveles de suero, se pueden administrar dosis individuales de biiirrubina, las cuales están dentro del rango de aproximadamente 1 a 1,000 mg/kg, por ejemplo 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, ó 900 mg/kg. Los rangos preferidos incluyen 10 a 500 mg/kg, 20 a 200 mg/kg y 25 a 150 mg/kg. La dosis completa de biiirrubina puede ser administrada en la forma de una sola dosis, en múltiples dosis, por ejemplo, diversas dosis por día, o mediante infusión constante. Un experto en la técnica, podrá apreciar que las cantidades de biiirrubina y/o biliverdina fuera de estos rangos pueden ser utilizadas dependiendo de la aplicación. La administración aguda, sub-aguda y crónica de composiciones farmacéuticas que comprenden biliverdina y biiirrubina, están contempladas en la presente invención, dependiendo de, por ejemplo, la severidad o persistencia de la enfermedad o condición en el paciente. Las composiciones pueden ser administradas al paciente durante un tiempo (incluyendo en forma indefinida) suficiente para tratar la condición y ejercer el efecto farmacológico o biológico pretendido. La presente invención contempla que la biliverdina y/o bilirrubina pueden enlazar a transportadores. Tales transportadores, incluyen, por ejemplo, albúmina o ciclodextrina. El enlace de biliverdina y/o bilirrubina a dichos transportadores puede incrementar la solubilidad de la biliverdina y/o bilirrubina, evitando de este modo la deposición de biliverdina y/o bilirrubina en los tejidos. La presente invención contempla que es posible administrar en forma individual albúmina junto con biliverdina no enlazada y/o bilirrubina y albúmina al paciente, para producir el efecto deseado. Como alternativa o en forma adicional, se contempla que la reductasa de biliverdina puede ser inducida, expresada y/o administrada a un paciente en condiciones en donde se considera deseable incrementar los niveles de bilirrubina en el paciente. La proteína de reductasa de biliverdina puede ser administrada a un paciente, por ejemplo, en liposomas. Además, la presente invención contempla que los niveles incrementados de reductasa de biliverdina pueden ser generados en un paciente a través de transferencia genética. Se podría administrar a un paciente en forma oral, mediante inhalación o mediante inyección en un lugar adecuado para el tratamiento de una condición aquí descrita, un vector de terapia genética adecuada (por ejemplo, plásmido, adenovirus, adenovirus asociado (AAV), lentivirus, o cualesquiera otros vectores de terapia genética mencionados anteriormente) que codifique la reductasa de biliverdina, con la secuencia de codificación enlazada en forma operativa a una secuencia de control de expresión adecuada. En una modalidad de la presente invención, se administra al órgano un vector que codifica la reductasa de biliverdina a un órgano afectado por una condición descrita en la presente invención y la biliverdina se administra en forma subsecuente o simultánea, de modo que la reductasa de biliverdina rompa la biliverdina para producir bilirrubina en el órgano. Hierro y Ferritina La liberación de hierro libre mediante la acción de HO-1 en heme, estimula la inducción de apoferritina, la cual secuestra rápidamente el hierro para formar ferritina. La presente invención incluye la inducción o expresión de ferritina en un paciente para tratar inflamación o isquemia o proliferación celular asociada con diversas enfermedades o condiciones en el paciente. La ferritina puede ser inducida en un paciente a través de cualquier método conocido en la técnica. Por ejemplo, la ferritina puede se inducida administrando dextrano de hierro o hierro libre al paciente.
Como otro ejemplo, se pueden incrementar los niveles de ferritina en un paciente, exponiendo ai paciente a radiación ultravioleta (Otterbein y asociados, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 279:L1029-L1037, 2000). La frase una "composición farmacéutica que comprende un inductor de ferritina", significa una composición farmacéutica que contiene cualquier agente con la capacidad de inducir ferritina, por ejemplo, heme, hierro y/o dextrano de hierro, en un paciente. Normalmente, una composición farmacéutica, que comprende un inductor de ferritina se administra a un paciente en forma acuosa o sólida. Los inductores de ferritina, por ejemplo, hierro o dextrano de hierro, útiles en los métodos de la presente invención pueden ser obtenidos de cualquier fuente comercial, por ejemplo, una fuente comercial que suministre químicos para uso médico o de laboratorio. Una cantidad efectiva de un inductor de ferritina, por ejemplo, hierro o dextrano de hierro, es una cantidad que es efectiva para tratar una enfermedad o condición. Las dosis efectivas de dextrano de hierro pueden ser administradas una vez o varias veces por día, y cada dosis puede estar dentro del rango de aproximadamente 1 a 1,000 mg/kg, por ejemplo al menos 2, 2.5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800 ó 900 mg/kg. Los rangos preferidos de dextrano de hierro incluyen de 10 a 900 mg/kg, de 100 a 800 mg/kg, de 300 a 700 mg/kg, ó de 400 a 600 mg/kg. Se puede administrar hierro libre al paciente, por ejemplo, en la forma de una o de dosis múltiples de un suplemento de hierro comercialmente disponible, por ejemplo, una tableta que contiene hierro. Además, la presente invención, contempla que los niveles incrementados de ferritina, por ejemplo, ferritina de cadena-H, pueden generarse en un paciente a través de transferencia genética. Se podría administrar al paciente en forma oral o mediante inyección o implante en un lugar adecuado para el tratamiento de una condición aquí descrita, un vector de terapia genética adecuado (tal como el que se describe en la presente invención). Además, la ferritina exógena puede ser administrada directamente a un paciente a través de cualquier método conocido en la técnica. La ferritina exógena puede ser administrada directamente además de, o como alternativa a la inducción o expresión de apoferritina en los pacientes, tal como se describió anteriormente. La proteína de ferritina puede ser administrada a un paciente, por ejemplo, en liposomas y/o en la forma de una proteína de fusión, por ejemplo, como una proteína TAT-fusión (ver por ejemplo la publicación de Becker-Hapak y asociados, Methods 24:247-256, 2001). Como alternativa o en forma adicional, se contempla que se pueden administrar otras moléculas de enlace de hierro al paciente, para crear o aumentar el efecto deseado, por ejemplo, reducir los niveles de hierro libre. Por ejemplo, la presente invención contempla que la apoferritina, así como cualquier tipo de quelador de hierro, por ejemplo, desferioxamina (DFO) o hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído (SIH) (ver por ejemplo la publicación de Blaha y asociados Blood 91 (11 ):4368-4372, 1992), se pueden administrar a un paciente para crear o aumentar el efecto deseado. Se pueden administrar dosis efectivas de DFO una vez al día o varias veces al día, y cada dosis estará dentro del rango de desde aproximadamente 0.1 hasta 1,000 mg/kg, por ejemplo, al menos aproximadamente 2, 2.5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, ó 900 mg/kg. Los rangos preferidos de DFO incluyen 0.5 a 800 mg/kg, 1 a 600 mg/kg, 2 a 400 mg/kg, ó 2.5 a 250 mg/kg. Las dosis efectivas de SIH se pueden administrar una vez o varias veces al día, y cada dosis estará dentro del rango de desde aproximadamente 0.02 hasta 100 mmol/kg, por ejemplo 0.2 a 50 mmol/kg o 0.2 a 20 mmol/kg. Las dosis efectivas de apoferritina pueden ser administradas una vez o varias veces al día, y cada dosis estará dentro del rango de aproximadamente 1 a 1,000 mg/kg, por ejemplo, al menos 2, 2.5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 700, 800, ó 900 mg/kg. Los rangos preferidos incluyen de 10 a 500 mg/kg, de 20 a 200 mg/kg, y de 25 a 150 mg/kg. El especialista reconocerá que cualesquiera de los compuestos anteriores, por ejemplo, queladores de hierro, por ejemplo, DFO o SIH, dextrano de hierro y apoferritina se pueden administrar en la forma de una sola dosis, en múltiples dosis, por ejemplo, varias veces al día o mediante infusión constante. Además, cualesquiera de los anteriores puede ser administrado en forma continua, y durante el tiempo necesario para producir el efecto deseado. El especialista reconocerá que cualesquiera de los compuestos anteriores pueden ser administrado en cantidades fuera de los rangos determinados, dependiendo de la aplicación. Monóxido de Carbono El término "monóxido de carbono" (o "CO") tal como se utiliza en la presente invención, describe monóxido de carbono molecular en su estado gaseoso, comprimido en forma líquida o disuelto en una solución acuosa. Una cantidad efectiva de monóxido de carbono para utilizarse en la presente invención, es una cantidad que es efectiva para tratar una enfermedad o condición. Para gases, las cantidades efectivas de monóxido de carbono generalmente están dentro del rango de aproximadamente 0.0000001% hasta aproximadamente 0.3% en peso, por ejemplo, 0.0001% hasta aproximadamente 0.25% en peso, preferentemente al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.005%, 0.010%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%), 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ó 0.24%o en peso de monóxido de carbono. Los rangos preferidos de monóxido de carbono incluyen, por ejemplo, de 0.002%> hasta aproximadamente 0.24%, de aproximadamente 0.005%) hasta aproximadamente 0.22%, de aproximadamente 0.01%) hasta aproximadamente 0.20% y de aproximadamente 0.02% hasta aproximadamente 0.1% en peso. Para soluciones líquidas de CO, las cantidades efectivas generalmente estarán dentro del rango de aproximadamente 0.0001 hasta aproximadamente 0.0044 g CO/ 00 g de líquido, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.0001, 0.0002, 0.0006, 0.0008, 0.0010, 0.0013, 0.0014, 0.0015, 0.0016, 0.0018, 0.0020, 0.0021, 0.0022, 0.0024, 0.0026, 0.0028, 0.0030, 0.0032, 0.0035, 0.0037, 0.0040, ó 0.0042 g CO/100 g de solución acuosa. Los rangos preferidos incluyen, por ejemplo, de aproximadamente 0.0010 hasta aproximadamente 0.0030 g CO/100 g de líquido, de aproximadamente 0.0015 hasta aproximadamente 0.0026 g CO/100 g de líquido, o desde aproximadamente 0.0018 hasta aproximadamente 0.0024 g CO/100 g de líquido. Un especialista apreciará que las cantidades fuera de estos rangos pueden ser de utilidad dependiendo de la aplicación.
Una composición de monóxido de carbono puede ser una composición de monóxido de carbono gaseoso. El gas comprimido o presurizado útil en los métodos de la presente invención, pueden ser obtenidos a partir de cualquier fuente comercial, y en cualquier tipo de recipiente adecuado para almacenar gras comprimido. Por ejemplo, los gases comprimidos o presurizados pueden obtenerse de cualquier fuente que suministre gases comprimidos, tal como oxígeno, para uso médico. El término gas de "grado médico", tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un gas adecuado para la administración a pacientes, como se describe en la presente invención. El gas presurizado incluyendo monóxido de carbono utilizado en los métodos de la presente invención, puede ser proporcionados de tal modo que los gases de la composición final deseada (por ejemplo, CO, He, NO, C02, O2, N?) estén en el mismo recipiente, excepto que NO y 02 no puedan ser almacenados juntos. Opcionalmente, los métodos de la presente invención pueden llevarse a cabo utilizando múltiples envases que contengan gases individuales. Por ejemplo, se puede proporcionar un solo envase que contenga monóxido de carbono, con o sin otros gases, cuyos contenidos pueden ser mezclados opcionalmente con los contenidos de otros envases, por ejemplo, envases que contengan oxígeno, nitrógeno, dióxido de carbono, aire comprimido o cualquier otro gas adecuado o mezclas de los mismos. Las composiciones gaseosas administradas a un paciente de acuerdo con la presente invención, normalmente contienen de 0% hasta aproximadamente 79% en peso de nitrógeno, de aproximadamente 21% hasta aproximadamente 100% en peso de oxígeno y de aproximadamente 0.0000001% hasta aproximadamente 0.3% en peso (que corresponde a aproximadamente 1 ppb o 0.001 ppm hasta aproximadamente 3,000 ppm) de monóxido de carbono. Preferentemente, la cantidad de nitrógeno en la composición gaseosa es de aproximadamente 79% en peso, la cantidad de oxígeno es de aproximadamente 21% en peso y la cantidad de monóxido de carbono es de aproximadamente 0.0001% hasta aproximadamente 0.25% en peso. La cantidad de monóxido de carbono es preferentemente desde al menos aproximadamente 0.001%, por ejemplo, al menos aproximadamente 0.005%, 0.01%, 0.02%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.08%, 0.10%, 0.15%, 0.20%, 0.22%, ó 0.24% en peso. Los rangos de monóxido de carbono preferidos incluyen de 0.005% hasta aproximadamente 0.24%, desde aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente 0.22%, desde aproximadamente 0.015% hasta aproximadamente 0.20%, y desde aproximadamente 0.025% hasta aproximadamente 0.1% en peso. Se debe observar que las composiciones de monóxido de carbono gaseoso se tiene en concentraciones de monóxido de carbono mayores a 0.3% (tal como 1% o más) pueden ser utilizadas durante períodos cortos (por ejemplo, de una a varias respiraciones), dependiendo de la aplicación. Se puede utilizar la composición de monóxido de carbono gaseoso para crear una atmósfera que comprenda gas de monóxido de carbono. Se puede crear una atmósfera que incluya niveles adecuados de gas de monóxido de carbono, por ejemplo, proporcionando un envase que contenga un gas presurizado que comprenda gas de monóxido de carbono, liberando el gas presurizado del envase en una cámara o espacio para formar una atmósfera que incluya el gas de monóxido de carbono dentro de la cámara o espacio. Como alternativa, los gases pueden ser liberados en un aparato que culmine en una máscara de respiración o tubo de respiración, creando de este modo una atmósfera que comprende gas de monóxido de carbono en la máscara de respiración o tubo de respiración, asegurando que el paciente sea la única persona en la habitación que esté expuesta a niveles significativos de monóxido de carbono. Los niveles de monóxido de carbono en una atmósfera, pueden ser medidos o monitoreados utilizando cualquier método conocido en la técnica. Dichos métodos incluyen detección electroquímica, cromatografía de gas, conteo de radioisótopos, absorción de luz infrarroja, colorimetría y métodos electroquímicos con base en membranas selectivas (ver por ejemplo la publicación de Sunderman y asociados, Clin, Chem. 28: 2026-2032, 1982; Ingi y asociados, Neuron 16:835-842, 1996). Se pueden detectar subpartes por millón de niveles de monóxido de carbono, mediante por ejemplo, cromatografía de gas y radioisótopos. Además, en la técnica es conocido que los niveles de monóxido de carbono en el rango de sub-ppm pueden medirse en tejido biológico mediante un sensor de gas infrarrojo leve (ver por ejemplo, la publicación de Morimoto y asociados, Am. J. Physiol. Herat. Circ. Physiol. 280: H482-H488, 2001). Los sensores de monóxido de carbono y aparatos de detección de gas están ampliamente disponibles en muchas fuentes comerciales. Una composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono, también puede ser una composición líquida. Un líquido puede elaborarse en una composición farmacéutica que comprende a monóxido de carbono, a través de cualquier método conocido en la técnica para originar que los gases se disuelvan en líquidos. Por ejemplo, el líquido puede colocarse en un denominado "incubador C02" y exponerse a un flujo continuo de monóxido de carbono, equilibrado preferentemente con dióxido de carbono, hasta que se alcance en el líquido una concentración deseada de monóxido de carbono. Como otro ejemplo, el gas de monóxido de carbono puede "someterse a burbujeo" directamente en el líquido hasta que se alcance la concentración deseada de monóxido de carbono en el líquido. La cantidad de monóxido de carbono que se disolverá en una solución acuosa determinada, incrementa al disminuir la temperatura. Como otro ejemplo, un líquido adecuado puede pasarse a través de una tubería que permita la difusión de gas, en donde la tubería corre a través de una atmósfera que comprende monóxido de carbono (por ejemplo, utilizando un aparato, tal como un oxigenador de membrana extracorporal). El monóxido de carbono se difunde en el líquido para crear una composición de monóxido de carbono líquida. Es probable que dicha composición líquida esté proyectada para ser introducida en un animal vivo, y estará a una temperatura de, o de aproximadamente 37°C al momento en el que se introduce en el animal. El líquido puede ser cualquier líquido conocido para los expertos en la técnica como adecuado para administración a pacientes (por ejemplo, ver la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). En general, el líquido estará en una solución acuosa. Los ejemplos de soluciones incluyen Solución salina regulada por fosfato (PBS), Celsior™, Perfadex™, solución de Collins, solución de citrato, y solución de la Universidad de Winsconsin (UW) (Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). En una modalidad de la presente invención, el líquido es solución de Ringer, por ejemplo, solución de Ringer lactada, o cualquier otro líquido que pueda ser infusionado en un paciente. En otra modalidad, el líquido incluye sangre, por ejemplo, sangre completa. La sangre puede ser saturada completa o parcialmente con monóxido de carbono. Cualquier líquido adecuado puede ser saturado hasta ajustar una concentración de monóxido de carbono a través de difusores de gas. Como alternativa, las soluciones elaboradas previamente que han sido controladas en calidad para contener niveles de ajuste de monóxido de carbono, son las que se pueden utilizar. El control preciso de la dosis, puede lograrse a través de medidas con una membrana impermeable a líquidos y permeable a los gases conectada a un analizador de monóxido de carbono. Las soluciones pueden ser saturadas hasta obtener las concentraciones efectivas deseadas y mantenerse en estos niveles. Se puede tratar a un paciente con una composición de monóxido de carbono, junto con terapia NO, a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar gases y/o líquidos a los pacientes. Las composiciones de monóxido de carbono pueden ser prescritas y/o administradas a un paciente diagnosticado con, o del cual se determinó que está en riesgo de cualquier enfermedad o condición aquí descrita. La presente invención contempla la administración sistémica a pacientes de composiciones de monóxido de carbono líquidas o gaseosas (por ejemplo, mediante inhalación y/o ingestión), y la administración tópica de las composiciones a los órganos del paciente, por ejemplo, el tracto gastrointestinal. Las composiciones de monóxido de carbono gaseosas normalmente se administran mediante inhalación a través de la boca o los pasajes nasales hasta los pulmones, en donde el monóxido de carbono puede ejercer su efecto directamente o puede ser absorbido rápidamente en la corriente sanguínea del paciente. La concentración del compuesto(s) activo (por ejemplo, CO con o sin NO) utilizada en la composición gaseosa terapéutica dependerá de los rangos de absorción, distribución, inactivación y excreción (generalmente, a través de la respiración) del monóxido de carbono así como de otros factores conocidos para los expertos en la técnica. Quedará entendido en forma adicional que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específica deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de quien administre o supervise la administración de las composiciones, y que los rangos de concentración aquí establecidos son únicamente de ejemplo y no pretenden limitar el alcance o la práctica de la invención reivindicada. Los tratamientos pueden ser monitoreados y las dosis de CO ajustadas para asegurar el tratamiento óptimo del paciente. Están contempladas en la presente invención las administraciones agudas, subagudas y crónicas de monóxido de carbono, dependiendo de, por ejemplo, la severidad o persistencia de la enfermedad o condición en el paciente. Se puede administrar monóxido de carbono al paciente durante un tiempo (que incluye en forma indefinida) suficiente para tratar la condición y ejercer el efecto farmacológico o biológico pretendido. Los ejemplos de métodos y aparatos que pueden ser utilizados para administrar a pacientes composiciones farmacéuticas gaseosas que comprenden monóxido de carbono (y/o óxido nítrico) incluyen ventiladores, máscaras y sostenes faciales, inhaladores portátiles, pulmones artificiales intravenosos (ver, por ejemplo las publicaciones de Hattler y asociados, Artif. Organs 18(11):806-812, 1994; y Golob y asociados, ASAIO J., 47(5):432-437, 2001), y cámaras normobáricas, tal como se describirá con mayor detalle más adelante. La presente invención contempla además que las soluciones acuosas que comprenden monóxido de carbono, puedan ser creadas mediante administración sistémica a un paciente, por ejemplo, mediante administración oral al paciente. Como alternativa o en forma adicional, las composiciones de monóxido de carbono pueden ser aplicadas directamente a un órgano o tejido de un paciente. Por ejemplo, las composiciones de monóxido de carbono pueden ser aplicadas en el interior y/o exterior del tracto gastrointestinal completo, o a cualquier parte del mismo, a través de un método conocido en la técnica, para insuflar gases en un paciente. Los gases, por ejemplo, dióxido de carbono, con frecuencia son insuflados en el tracto gastrointestinal y la cavidad abdominal de pacientes para facilitar la examinacion durante procedimientos endoscópicos y laparoscópicos, respectivamente (ver por ejemplo, la publicación Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). El especialista apreciará que se pueden utilizar procedimientos similares para administrar composiciones de monóxido de carbono directamente al tracto gastrointestinal de un paciente. La piel puede ser tratada en forma tópica con una composición gaseosa, por ejemplo, exponiendo la piel afectada a la composición gaseosa en una cámara normobárica (descrita en la presente invención) y/o soplando la composición gaseosa directamente sobre la piel. Si el paciente no inhala el gas, la concentración de CO (y/o NO) en la composición gaseosa podría ser tan alta como sea necesario, por ejemplo, alrededor de 0.25% y hasta aproximadamente el 100%. Las composiciones de monóxido de carbono líquidas también pueden ser administradas directamente a un órgano o tejido del paciente. Las formas líquidas de las composiciones pueden ser administradas a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar líquidos a los pacientes. Por ejemplo, las composiciones líquidas pueden ser administradas en forma oral, por ejemplo, originando que el paciente ingiera una dosis encapsulada o no encapsulada de la composición de monóxido de carbono líquida. Como otro ejemplo, se pueden inyectar líquidos por ejemplo en soluciones salinas que contiene CO disuelto, en el tracto gastrointestinal y en la cavidad abdominal de los pacientes durante procedimientos endoscópicos y laparoscópicos, respectivamente. El especialista apreciará que se pueden utilizar procedimientos similares para administrar composiciones líquidas directamente a un órgano o tejido del paciente. Como alternativa, o en forma adicional, las exposiciones de órganos ¡n situ pueden llevarse a cabo a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante enjuague in situ del órgano con una composición de monóxido de carbono líquida durante la cirugía (ver por ejemplo la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). La piel puede ser tratada en forma tópica con una composición líquida, por ejemplo, inyectando la composición líquida en la piel. Como ejemplo adicional, la piel puede ser tratada en forma tópica aplicando la composición líquida directamente a la superficie de la piel, por ejemplo, vertiendo o rociando el líquido sobre la piel y/o sumergiendo la piel en la composición líquida. Otras superficies accesibles en el exterior, tales como ojos, boca, garganta, vagina, cervical, tracto urinario, colón y ano pueden ser tratadas similarmente en forma tópica con las composiciones líquidas. La presente invención también contempla que los compuestos que liberan CO en el cuerpo después de la administración del compuesto (por ejemplo, compuestos que liberan CO, por ejemplo compuestos que liberan CO fotoactivables), por ejemplo, decacarbonilo de d.imanganeso, dimero de tricarbonildiclororutenio (II) y cloruro de metileno (por ejemplo, en una dosis de entre 400 y 600 mg/kg, por ejemplo, aproximadamente 500 mg/kg), también se pueden utilizar en los métodos de la presente invención, en la forma de sustitutos de carboxihemoglobina y hemoglobina con donación de CO. Los agentes con la capacidad de suministrar dosis de gas o líquido CO (y/o NO) también pueden ser utilizados (por ejemplo, gomas, cremas, pastillas, ungüentos, o parches con liberación de CO). Terapia de Combinación La presente invención contempla que cualesquiera de los tratamientos descritos anteriormente, por ejemplo, la administración de NO, la inducción/expresión/administración de HO-1 y/o ferritina y la administración de CO, bilirrubina, y/o biliverdina pueden utilizarse en forma individual o en cualquier combinación en procedimientos quirúrgicos para tratar los padecimientos o condiciones aquí descritas. Además, la presente invención contempla que en cualquier régimen de tratamiento que utilice cualquier combinación de los tratamientos anteriores, los tratamientos pueden ser administrados en forma simultánea o en una sola o en múltiples ocasiones y/o en forma individual en diversos puntos en tiempo, por ejemplo, en diferentes fases de una enfermedad o condición. Por ejemplo, un paciente puede recibir CO y NO, ambos además de biliverdina, o NO además de bilirrubina y ferritina o NO además de dos o más inductores de HO-1. En particular, la presente invención contempla que tanto NO como CO pueden administrarse a un paciente. Con respecto a protocolos de tratamiento, NO y CO pueden ser administrados al paciente en cualquier orden y en cualesquiera dosis aquí descritas. Por ejemplo, un paciente pueden ser tratado con NO antes del tratamiento con CO. En tales casos, un paciente puede ser expuesto al menos a una o múltiples dosis de NO, o expuesto en forma continua a NO, comenzando en un momento que fluctúa de aproximadamente 1 minuto a varios días (por ejemplo, aproximadamente 1 hora, 2 horas, 5 horas, 12 horas, 1, día, 2 días, o 3 días) antes de ser expuesto a CO. Como alternativa, un paciente puede ser tratado con CO antes del tratamiento con NO, en una forma similar a la descrita anteriormente para el tratamiento de un paciente con NO antes del tratamiento con CO. Como alternativa o en forma adicional, un paciente puede ser tratado con NO y CO en forma simultánea, por ejemplo, en una sola exposición, múltiples exposiciones o durante una exposición continua. Como alternativa o en forma adicional, un paciente puede ser expuesto a NO y CO en una forma de alternación. Por ejemplo, un paciente puede ser expuesto primero a NO, posteriormente a CO, posteriormente a NO, etc. Las exposiciones simultáneas a NO y CO, pueden ser incluidas opcionalmente en exposiciones de alternación. Junto con la terapia NO, se pueden administrar (o prescribirse) a un paciente, cantidades de CO efectivas para tratar un padecimiento o condición aquí descrito, por ejemplo, por parte de un especialista o veterinario, en el día en el que el paciente es diagnosticado con un padecimiento de cualesquiera de estas enfermedades o condiciones, o que tiene cualquier factor de riesgo asociado con una probabilidad incrementada de que el paciente desarrollará dicho padecimiento(s) o condición(es). Los pacientes pueden inhalar CO en concentraciones que fluctúan de 10 ppm a 1,000 ppm, por ejemplo, desde aproximadamente 100 ppm hasta aproximadamente 800 ppm, desde aproximadamente 150 ppm hasta aproximadamente 600 ppm o desde aproximadamente 200 ppm hasta aproximadamente 500 ppm. Las concentraciones preferidas incluyen, por ejemplo, aproximadamente 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm, o aproximadamente 1,000 ppm. El CO puede ser administrado al paciente en forma intermitente o continua. El CO puede ser administrado durante al menos aproximadamente 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18 ó 20 días o más de 20 días, por ejemplo, 1, 2, 3, 5 ó 6 meses o hasta que el paciente ya no exhiba los síntomas de la condición o padecimiento, o hasta que el paciente sea diagnosticado como que ya no está en riesgo de la condición o padecimiento. En un día determinado, el CO puede ser administrado en forma continua durante todo el día, o en forma intermitente, por ejemplo, una sola inhalación de CO por día (en donde se utiliza una alta concentración), o hasta durante 23 horas por día, por ejemplo, hasta 20, 15, 12, 10, 6, 3 ó 2 horas por día, o hasta 1 hora por día. Con respecto a procedimientos quirúrgicos, incluyendo procedimientos de transplante, el CO puede ser administrado en forma sistémica o local a un paciente, antes, durante y/o después de que se lleva a cabo un procedimiento quirúrgico, junto con la administración de terapia de NO. Los pacientes pueden inhalar CO en concentraciones que fluctúan de 10 ppm a 1,000 ppm, por ejemplo de aproximadamente 100 ppm hasta aproximadamente 800 ppm, de aproximadamente 150 ppm hasta aproximadamente 600 ppm o de aproximadamente 200 ppm hasta 500 ppm. Las concentraciones preferidas incluyen, por ejemplo, aproximadamente 30 ppm, 50 ppm, 75 ppm, 100 ppm, 125 ppm, 200 ppm, 250 ppm, 500 ppm, 750 ppm, o aproximadamente 1,000 ppm. El CO puede ser administrado al paciente en forma intermitente o continua durante 1 hora, 2, horas, 3 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, o aproximadamente 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 18 ó 20 días, o más de 20 días, antes del procedimiento. Se puede administrar en el período de tiempo Inmediatamente antes de la cirugía, y continuar en forma opcional a través del procedimiento, o la administración puede terminar al menos 15 minutos antes de que comience la cirugía (por ejemplo, al menos 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 6 horas o 24 horas antes de que comience la cirugía). Como alternativa o en forma adicional, el CO puede ser administrado al paciente durante el procedimiento, por ejemplo, mediante inhalación y/o administración tópica. Como alternativa o en forma adicional, el CO puede ser administrado al paciente después del procedimiento, o por ejemplo, comenzando inmediatamente después del término del procedimiento y continuando durante aproximadamente 1, 2, 3, 5, 7 ó 10 horas, o aproximadamente 1, 2, 5, 8, 10, 20, 30, 50, ó 60 días, 1 año, en forma indefinida o hasta que el paciente ya no sufra de, o esté en riesgo de, la condición o enfermedad después del término del procedimiento. Dentro del contexto de transplantes, la presente invención contempla además que se pueden utilizar otros procedimientos conocidos en la técnica para mejorar la supervivencia/función del injerto, junto con los métodos aquí descritos. Dichos procedimientos incluyen pero no se limitan a terapias inmunosupresoras y transfusiones específicas del donante (DSTs). Por ejemplo, se puede administrar DST a un receptor antes, durante y/o después de la administración de CO, HO-1, otros productos heme asociados y/o NO a un receptor. Dicha administración, por ejemplo la administración de DST(s) junto con un tratamiento aquí descrito, puede llevarse a cabo antes, durante y/o después del transplante. Tratamiento de Pacientes con Composiciones Farmacéuticas de la Presente Invención Un paciente puede ser tratado con composiciones farmacéuticas aquí descritas a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar a un paciente líquidos, sólidos y/o gases. Administración Sistémica de Composiciones Farmacéuticas Composiciones Farmacéuticas Líquidas v Sólidas La presente invención contempla que las composiciones farmacéuticas acuosas pueden ser creadas para administración sistémica a un paciente mediante inyección en el cuerpo, en forma intravenosa, intraarterial, intraperitoneal y/o subcutánea. Las composiciones farmacéuticas líquidas también pueden prepararse para administración oral, por ejemplo, en forma encapsulada o no encapsulada, para ser absorbidas en cualquier parte del tracto gastrointestinal, por ejemplo, el estómago o intestino delgado. En forma similar, las composiciones farmacéuticas sólidas pueden ser creadas para administración sistémica a un paciente, por ejemplo, en la forma de un polvo o cápsula ingerible. Las composiciones farmacéuticas líquidas y sólidas normalmente incluyen el ingrediente activo y un transportador farmacéuticamente aceptable. Tal como se utiliza en la presente invención, la frase "transportador farmacéuticamente aceptable" incluye solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes de retraso isotónico y de absorción y similares, compatibles con administración farmacéutica. Los compuestos activos suplementarios también pueden incorporarse en las composiciones. Una composición farmacéutica se formula para ser compatible con su ruta de administración proyectada. Los ejemplos de rutas de administración incluyen parenteral, por ejemplo, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral y/o rectal. Las soluciones o suspensiones utilizadas para aplicación parenteral, intradérmica o subcutánea pueden incluir los siguientes componentes: un diluyente estéril tal como agua para inyección, solución salina, aceites fijos, polietiiéngiicoles, glicerina, propilénglicol u otros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o parabenos de metilo; antioxidantes tal como ácido ascórbico o bisulfito de sodio; reguladores, tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de tonicidad, tal como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ser ajustado con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. La preparación parenteral puede guardarse en ampolletas, jeringas desechables o frascos de dosis múltiples elaborados de vidrio o plástico. Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable, incluyen soluciones acuosas estériles (solubles en agua) o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de las soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los transportadores adecuados incluyen solución salina fisiológica, agua bacteriostática, Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina regulada por fosfato (PBS). En todos los casos, la composición debe ser estéril y debe ser fluida hasta el punto en el que exista facilidad para la inyección. Debe ser estable bajo condiciones de fabricación y almacenamiento, y debe conservarse contra la acción contaminante de microorganismos, tales como bacterias y hongos. El transportador puede ser un solvente o medio de dispersión que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilénglicol, polietilénglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez adecuada, por ejemplo, a través del uso de un recubrimiento tal como lecitina, a través del mantenimiento de un tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y a través del uso de tensioactivos. La prevención de la acción del microorganismo se puede lograr a través de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. En muchos casos, se pueden incluir en la composición agentes isotónicos, tales como azúcares, polialcoholes tales como manitol o sorbitol o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables, puede ser proporcionada incluyendo en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo monoestearato de aluminio y gelatina. Se pueden utilizar microgránulos, microesferas o cualesquiera otros métodos fisiológicamente aceptables, por ejemplo encapsulación para retrasar la liberación o absorción de los ingredientes activos. Las soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas incorporando el ingrediente activo en la cantidad requerida en un solvente adecuado, con uno o una combinación de los ingredientes descritos anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización filtrada. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando el compuesto activo en un vehículo estéril que contenga un medio de dispersión básico y los otros ingredientes requeridos de los descritos anteriormente. En el caso de polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los métodos de preparación preferidos son secados al vacío y secado por congelación, los cuales producen un polvo del ingrediente activo además de cualquier ingrediente deseado adicional procedente de una solución filtrada estéril previa del mismo. Las composiciones orales, las cuales pueden ser acuosas o sólidas, generalmente incluyen un diluyente inerte y un transportador comestible. Para el propósito de administración terapéutica oral, el compuesto activo puede ser incorporado con excipientes y utilizado en la forma de tabletas, pastillas, cápsulas, cápsulas de gelatina. Los agentes y/o materiales adyuvantes de enlace farmacéuticamente compatibles pueden incluirse como parte de la composición. Las tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas y similares pueden contener cualesquiera de los siguientes ingredientes y/o compuestos de naturaleza similar: un enlazador tal como celulosa microcristalina, tragacanto de goma o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa, un agente de desintegración tal como ácido algínico, Primogel™, o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio o esterotes; un deslizador tal como dióxido de sílice coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina; o un agente de saborización tal como hierbabuena, salicilato de metilo o saborizante de naranja. La administración sistémica también puede ser mediante medios transmucosos o transdérmicos. Para administración transmucosa o transdérmica, en la formulación se utilizan penetrantes adecuados para la barrera que será permeada. Dichos penetrantes son generalmente conocidos en la técnica, e incluyen por ejemplo, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico para administración transmucosa. La administración transmucosa puede lograrse a través del uso de rocíos nasales o supositorios. Para administración transdérmica, los compuestos activos se formulan en ungüentos, geles, o cremas conocidas en la técnica. Los compuestos también se pueden preparar en la forma de supositorios (por ejemplo, con bases de supositorio convencionales, tales como manteca de cocoa y otros glicéridos) o enemas de retención para administración rectal. Los ingredientes activos pueden ser preparados con transportadores que protegerán el compuesto contra la eliminación rápida del cuerpo, tal como formulación de liberación controlada, incluyendo implantes y sistemas de administración microencapsulados. Se pueden utilizar polímeros biodegradables, biocompatibles, tal como acetato de viniletileno, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres y ácido poliláctico. Los métodos para la preparación de dichas formulaciones podrán ser apreciadas por los expertos en la técnica. Los materiales también se pueden obtener comercialmente en Alza Corporation y Nova Pharmaceuticals, Inc. Las suspensiones de liposomas se pueden utilizar como agentes farmacéuticamente aceptables. Se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos para los expertos en la técnica, por ejemplo, tal como se describe en la Patente Norteamericana No. 4,522,811. Es conveniente formular composiciones orales o parenterales en una forma de unidad de dosificación, para facilitar la administración y uniformidad de la dosis. La forma de unidad de dosis, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a unidades físicamente independientes adaptadas para dosis unitarias al sujeto que será tratado; en donde cada unidad contiene una cantidad determinada previamente de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el transportador farmacéutico requerido. Se puede determinar la toxicidad y eficacia terapéutica de dichos compuestos mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales de experimento, por ejemplo, para determinar la LD50 (la dosis letal para el 50% de la población) y la ED50 (la dosis terapéuticamente efectiva en el 50% de la población). La proporción de dosis entre efectos tóxicos y terapéuticos es el índice terapéutico, el cual se puede expresar como la proporción LD50/ED50. Los datos obtenidos de los ensayos de cultivo celular y estudios en animales, se pueden utilizar en la formulación de un rango de dosificación para utilizarse en humanos. La dosis de dichos compuestos está preferentemente dentro del rango de concentraciones circulantes que incluyen la ED50 con poca o nada de toxicidad. La dosis puede variar dentro de este rango dependiendo de la forma de dosificación empleada y la ruta de administración utilizada. Para cualquier compuesto utilizado en el método de la presente invención, la dosis terapéuticamente efectiva puede estimarse inicialmente a partir de ensayos de cultivo celular. Se puede formular una dosis en modelos animales para lograr un rango de concentración de plasma circulante que incluya el IC50 (por ejemplo, la concentración del compuesto de prueba que logra una inhibición de los síntomas de media a máxima), tal como se determina en el cultivo celular. Dicha información se puede utilizar para determinar en forma más precisa las dosis útiles en humanos. Los niveles en plasma pueden ser medidos, mediante cromatografía líquida de alto desempeño. Composiciones farmacéuticas gaseosas Las composiciones farmacéuticas gaseosas, por ejemplo, composiciones farmacéuticas que comprenden NO y/o CO, pueden ser administradas en forma sistémica al paciente mediante inhalación a través de la boca o pasajes nasales hasta los pulmones. Los métodos y aparatos que se encuentran a continuación para la administración de composiciones CO, son ilustrativos de métodos de administración sistémica útiles para las composiciones farmacéuticas gaseosas aquí descritas. Ventiladores El monóxido de carbono de grado médico (las concentraciones pueden variar) se puede comprar mezclado con aire u otro gas que contenga oxígeno en un tanque estándar de gas comprimido (por ejemplo, 21% 02, 79% N2). Es no reactivo, y las concentraciones que se requieren para los métodos de la presente invención también están debajo del rango de combustible (10% en aire). En una instalación de hospital, el gas se administrará presumiblemente al lado de la cama en donde se mezclará con oxígeno o aire ambiental en un mezclador hasta obtener una concentración en ppm (partes por millón) deseada. El paciente inhalará la mezcla de gas a través de un ventilador, el cual se ajustará a un rango de flujo con base en el confort y necesidades del paciente. Esto se determina mediante gráficas pulmonares (por ejemplo, índice respiratorio, volúmenes tidales, etc). Se puede diseñar en el sistema de suministro, un mecanismo(s) a prueba de fallas para evitar que el paciente reciba innecesariamente más de las cantidades deseadas del monóxido de carbono. El nivel de monóxido de carbono del paciente puede monitorearse estudiando (1) la carboxihemoglobina (COHb), la cual se puede medir en la corriente venosa y (2) el monóxido de carbono exhalado recolectado de la puerta lateral del ventilador. La exposición de monóxido de carbono puede ajustarse con base en el estado de salud del paciente y sobre las bases de los marcadores. Si es necesario, el monóxido de carbono puede ser lavado del paciente cambiando a 100% de inhalación de 02- El monóxido de carbono no se metaboliza, por lo tanto, si se inhala finalmente será exhalado, excepto en un porcentaje muy pequeño el cual se convierte a C02- El monóxido de carbono también puede ser mezclado con cualquier nivel de O2 para proporcionar la administración terapéutica de monóxido de carbono sin condiciones hipóxicas consecuentes. Máscara y Sujetador Facial Se prepara una mezcla de gas que contiene monóxido de carbono tal como se indicó anteriormente, para permitir la inhalación pasiva por parte del paciente utilizando una máscara o sujetador facial. La concentración inhalada puede ser cambiada y posteriormente deslavada cambiando simplemente al 100% de 02. Podría ocurrir el monitoreo de niveles de monóxido de carbono en o cerca de la máscara o sujetador con un mecanismo a prueba de fallas que pudiera evitar que se inhalara una concentración de monóxido de carbono demasiado alta. Inhalador Portátil El monóxido de carbono comprimido puede ser empacado en un aparato de inhalación portátil, e inhalado en una dosis medida, por ejemplo, para permitir el tratamiento intermitente de un receptor, el cual no está en una instalación de hospital. Se pueden empacar en los contenedores diferentes concentraciones de monóxido de carbono. El aparato puede ser tan simple como un pequeño tanque (por ejemplo, con un peso menor a 5 kg) con CO diluido en forma adecuada con una válvula de encendido y apagado y un tubo del cual el paciente toma una respiración de CO de acuerdo con un régimen estándar o según lo necesite. Pulmón Artificial Intravenoso Se puede utilizar un pulmón artificial (o un aparato de catéter para el intercambio de gas en la sangre) diseñado para la administración de 02 y la eliminación de C02, para la administración de monóxido de carbono. El catéter, cuando se implanta, reside en una de las venas grandes y podría tener la capacidad de administrar monóxido de carbono en concentraciones determinadas ya sea para administración sistémica o en un sitio local. La administración pueden ser administración local de una alta concentración de monóxido de carbono, durante un período de tiempo corto en el sitio del procedimiento, por ejemplo, en forma próxima al intestino delgado (esta alta concentración podría ser diluida rápidamente en la corriente sanguínea) o una exposición relativamente larga a una concentración menor de monóxido de carbono (ver por ejemplo, la publicación de Hattler y asociados, Artif. Organs 18(11 ):806-812, 1994; y Golob y asociados, ASAIO J. 47(5):432-437, 2001). Cámara Normobárica En ciertos casos, podría ser deseable exponer a todo el paciente a monóxido de carbono. El paciente puede estar dentro de una cámara hermética que podría ser inundada con monóxido de carbono (en un nivel que no dañe al paciente, o en un nivel que posea un riesgo aceptable o para donantes no humanos o donantes por muerte cerebral, en cualquier nivel deseado) sin el riesgo de que los acompañantes queden expuestos a dicha concentración. Al término de la exposición, la cámara podría ser enjuagada con aire (por ejemplo, 21% 02, 79% N2) y las muestras podrían ser analizadas mediante analizadores de monóxido de carbono para asegurar que no permanezca monóxido de carbono antes de permitir que el paciente salga del sistema de exposición. Administración Tópica de Composiciones Farmacéuticas . Como alternativa o en forma adicional, las composiciones farmacéuticas se pueden aplicar directamente a un órgano, tejido o área del cuerpo del paciente que será tratado. Composiciones Farmacéuticas Líquidas y Sólidas Las composiciones farmacéuticas acuosas y sóiidas pueden ser aplicadas directamente a un órgano de un paciente, o a un área del paciente proyectada para el tratamiento, a través de cualquier método conocido en la técnica para administrar líquidos o sólidos a los pacientes. Por ejemplo, se puede administrar una composición sólida o acuosa en forma oral, por ejemplo, originando que el paciente ingiera una dosis encapsulada o no encapsulada de la composición farmacéutica acuosa o sólida, para tratar el interior del tracto gastrointestinal o cualquier parte del mismo. Además, con frecuencia las soluciones líquidas, por ejemplo salinas, se inyectan en el tracto gastrointestinal y en la cavidad abdominal de los pacientes durante procedimientos endoscópicos y laparoscópicos. Los especialistas apreciarán que se pueden utilizar procedimientos similares para administrar composiciones farmacéuticas acuosas directamente a un órgano, tejido o células, por ejemplo, en los alrededores de un órgano, tejido, o células que serán tratados, para exponer de este modo al órgano, tejido o células in situ a una composición farmacéutica acuosa. Dentro del contexto del transplante, se pueden llevar a cabo exposiciones in situ a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante enjuague in situ del órgano, tejido o células con una composición farmacéutica líquida antes de ser removidos del donante (ver por ejemplo la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds., Oxford University Press (1994)). Dichas exposiciones se describen con mayor detalle más adelante. Composiciones Farmacéuticas Gaseosas. Una composición farmacéutica gaseosa puede aplicarse directamente a un órgano, tejido, o células de un paciente, o a un área del paciente proyectada para tratamiento, a través de cualquier método conocido en la técnica para insuflar gases dentro de un paciente. Por ejemplo, los gases, por ejemplo, dióxido de carbono, con frecuencia se insuflan dentro del tracto gastro intestinal y la cavidad abdominal de los pacientes para facilitar la examinación durante procedimientos endoscópicos y laparoscópicos respectivamente (ver por ejemplo la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)). Los especialistas podrán apreciar que se pueden utilizar procedimientos similares para administrar composiciones farmacéuticas gaseosas directamente al interior del tracto gastro intestinal o cualquier parte del mismo. Además, el especialista apreciará que las composiciones farmacéuticas gaseosas pueden ser insufladas dentro de la cavidad abdominal de los pacientes, por ejemplo, en los alrededores de un órgano que será tratado, para exponer in situ al órgano a una composición farmacéutica gaseosa. Procedimientos Quirúrgicos: Transplante La presente invención contempla el uso de los métodos aquí descritos para tratar pacientes que pasan por un transplante. Los métodos se pueden utilizar para tratar donantes, receptores y/o al órgano en cualquier paso del proceso de recolección, almacenamiento y transplante de órganos. Por ejemplo, se puede extraer un órgano de un donante, tratarse con una composición farmacéutica ex vivo de acuerdo con la presente invención y transplantarse en un receptor. Como alternativa o en forma adicional, el órgano puede ser tratado in situ, aunque esté aún en el donante (mediante el tratamiento del donante o mediante tratamiento del órgano). Opcionalmente, se puede administrar una composición farmacéutica al receptor, antes, durante y/o después de la cirugía, por ejemplo, una vez que el órgano es reperfusionado con la sangre del receptor. La composición puede ser administrada antes o durante el proceso de extracción del órgano del donante. El término "transplante" se utiliza a lo largo de la presente invención, como un término general para describir el proceso de transferencia de un órgano, tejido o células a un paciente. El término "transplante", se define en la técnica como la transferencia de un órgano, tejido o células vivas de un donante o un receptor, con la Intensión de mantener la integridad funcional del órgano, tejido o células transplantadas en el receptor (ver por ejemplo la publicación de The Merck Manual, Berkow, Fletcher, y Beers, Eds., Merck Research Laboratorios, Rahway, NJ. 1992). El término incluye todas las categorías de transplantes conocidas en la técnica; los transplantes se categorizan por sitio y relación genética entre el donante y el receptor. El término incluye, autotransplante (remoción y transferencia de células o tejidos de un lugar en un paciente, al mismo u otro lugar en el mismo paciente), alotransplante (transplante entre elementos de la misma especie), y xenotransplante (transplantes entre miembros de diferentes especies). El término "donante" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un animal (humano o no humano), del cual se puede obtener un órgano, tejido o células para el propósito de almacenamiento y/o transplante a un paciente receptor. El término "receptor" se refiere a un animal (humano o no humano) al cual se transferirá un órgano, tejido o células. Los términos "rechazo de órganos", "rechazo de transplantes", "rechazo" son reconocidos en la técnica, y se utilizan a lo largo de la especificación como un término general para describir el proceso de rechazo de un órgano, tejidos o células en un receptor. Incluidos dentro de las definiciones, están por ejemplo tres patrones de rechazo principales que normalmente se identifican en la práctica clínica: rechazo híperagudo, rechazo agudo y rechazo crónico (ver por ejemplo la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)).
El término "órgano(s)" se utiliza a lo largo de la presente especificación, como un término general para describir cualquier parte o miembro anatómico que tenga una función específica en el animal. Incluidos además dentro del significado de este término, están las partes sustanciales de órganos, por ejemplo, tejidos de cohesión obtenidos de un órgano; también incluidos dentro del significado de este término están las partes de un órgano tan pequeñas como una célula del mismo. Dichos órganos incluyen pero no se limitan a riñon, hígado, corazón, intestino, por ejemplo intestino grueso o delgado, páncreas, limbos y pulmones. También incluidos dentro de esta definición se encuentran huesos, piel, células neurales, isletas pancreáticas y vasos sanguíneos. La exposición ex vivo de un órgano, tejido o células a una composición farmacéutica, puede ocurrir exponiendo el órgano, tejido o células a una composición farmacéutica, puede ocurrir exponiendo el órgano, tejido o células a una atmósfera que comprenda una composición farmacéutica gaseosa, a una composición farmacéutica líquida, por ejemplo, un perfumado líquido, solución de almacenamiento o a una solución de lavado que contenga la composición farmacéutica o a ambos. Por ejemplo, dentro del contexto de exposición de un órgano, tejido o células a una composición farmacéutica gaseosa, que comprende NO y/o CO, la exposición se puede llevar a cabo en cualquier cámara o área adecuada para crear una atmósfera que incluye niveles adecuados de los gases. Dichas cámaras incluyen, por ejemplo, incubadores y cámaras construidas con el propósito de acomodar un órgano en una solución de conservación. Una cámara adecuada puede ser una cámara en donde únicamente los gases alimentados en la cámara estén presentes en la atmósfera interna, de modo que la concentración de CO y/o NO pueda establecerse y mantenerse en una concentración y pureza determinada, por ejemplo, en donde la cámara es hermética. Por ejemplo, se puede utilizar un incubador C02 para exponer un órgano a una composición de CO y/o NO, en donde se suministra el gas CO ó NO en un flujo continuo desde un envase que contiene el gas. Como otro ejemplo, dentro del contexto de exponer un órgano a una composición farmacéutica acuosa, la exposición se puede llevar a cabo en cualquier cámara o espacio que tenga suficiente volumen para sumergir el órgano en forma completa o parcial en una composición farmacéutica acuosa.
Aún como otro ejemplo, el órgano puede exponerse colocando el órgano en cualquier contenedor adecuado, y originar que una composición farmacéutica líquida "enjuague" el órgano, de modo que el órgano quede expuesto a un flujo continuo de la composición. Como otra opción el órgano o tejido pueden ser prefusionados con una composición farmacéutica acuosa. El término "perfusión" es un término reconocido en la técnica, y se refiere al pasaje de un líquido, por ejemplo, una composición farmacéutica acuosa, a través de los vasos sanguíneos del órgano. Los métodos de perfusión de órganos ex vivo e in situ, son bien conocidos en la técnica. Un órgano o tejido puede ser perfusionado con una composición farmacéutica acuosa ex vivo, por ejemplo, mediante perfusión en máquina hipodérmica (ver por ejemplo, la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)). Opcionalmente, en las perfusiones in situ o ex vivo, el órgano puede ser perfusionado primero con una solución de lavado, por ejemplo solución UW, para eliminar la sangre del donante del órgano antes de la perfusión con la composición farmacéutica acuosa. Dicho proceso podría ser conveniente, por ejemplo, cuando se utilizan composiciones farmacéuticas que comprenden CO y/o NO para evitar la desactivación por la hemoglobina del donante. Como otra opción, la solución de lavado puede ser propiamente una composición farmacéutica, por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende CO ó NO. Como aún otro ejemplo, dentro del contexto de composiciones farmacéuticas que comprenden CO ó NO, el órgano puede ser colocado, por ejemplo, sumergido, en un medio o solución que no incluye CO ó NO, y colocado en una cámara de modo que el medio de solución pueda elaborarse dentro de una composición de CO ó NO a través de la exposición a una atmósfera que contiene CO ó NO como la descrita anteriormente. Aún como otro ejemplo, el órgano puede ser sumergido en un líquido, y el CO ó NO puede ser "burbujeado" dentro del líquido. Un órgano puede ser extraído del donante y transplantado a través de cualesquiera métodos conocidos para los expertos en la técnica (ver por ejemplo la publicación de Oxford Textbook of Surgery, Morris y Malt, Eds. Oxford University Press (1994)). El especialista reconocerá que los métodos para transplante y/o extracción de órganos para transplante, pueden variar dependiendo de muchas circunstancias, tales como la edad del donante/ receptor. La presente invención contempla que cualesquiera o todos los métodos anteriores para exponer un órgano a una composición farmacéutica, por ejemplo, lavado, sumersión o perfusión, pueden ser utilizados en un procedimiento determinado, por ejemplo utilizado en un solo procedimiento de transplante. Procedimientos Quirúrgicos: Anaioplastía de Balón e Hiperplasia íntima Inducida en Forma Quirúrgica Los métodos descritos en la presente invención pueden ser utilizados para tratar pacientes y/o un vaso sanguíneo sometido a angioplastía, cirugía de derivador, transplante o cualquier otro procedimiento (por ejemplo, cirugía vascular) que pueda o que de cómo resultado hiperplasia íntima y/o arteriosclerosis. La hiperplasia íntima procedente de lesión vascular subsecuente a procedimientos tales como angioplastía, cirugía de derivador o transplante de órganos, continúa limitando el éxito de estas intervenciones terapéuticas. El término "hiperplasia íntima" es un término reconocido en la técnica y se utiliza en la presente invención para referirse a la proliferación de células, por ejemplo, células de músculo liso, dentro de la íntima de un vaso sanguíneo. El especialista apreciará que la hiperplasia íntima puede ser originada por cualquier número de factores, por ejemplo, daño mecánico, químico y/o inmunológico a la íntima. La hiperplasia íntima con frecuencia se observa en pacientes, por ejemplo, después de angioplastía de balón o cirugía vascular, por ejemplo, cirugía vascular que comprende injertos de venas (por ejemplo, cirugía de transplante). El término "angioplastía" es un término reconocido en la técnica y se refiere a cualquier procedimiento, solo o en combinación, que comprende remodelar un vaso sanguíneo, por ejemplo, dilatar una región estenótica en la vasculatura de un paciente, para restaurar el flujo sanguíneo adecuado más allá de la estenosis. Dichos procedimientos incluyen angioplastía transluminal percutánea (PTA), la cual emplea un catéter que tiene un extremo distal expandible, por ejemplo, un balón inflable (conocido como "angioplastía de balón"), angioplastía láser, aterectomía de extracción; aterectomía direccional; aterectomía de rotación; generación de stent; y cualquier otro procedimiento para remodelar un vaso sanguíneo, por ejemplo, una arteria. "Arteriesclerosis", lesión arteriosclerótica, placa arteriosclerótica, y "condición arteriosclerótica" también son términos reconocidos en la técnica, y se utilizan en la presente invención para describir un engrosamiento y endurecimientos de la pared arterial. El término "vasculatura" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere al sistema vascular (o cualquier parte del mismo) de un cuerpo, humano o no humano, e incluye vasos sanguíneos, por ejemplo, arterias, arteriales, venas, vénulas y capilaridades. El término "restenosis" se refiere a volver a estrechar una arteria después de la angioplastía. Los individuos que se consideran en riesgo de desarrollar hiperplasia íntima o arteriosclerosis se pueden beneficiar particularmente de la presente invención, debido principalmente a que se puede administrar tratamiento CO profiláctico antes de que se lleve a cabo un procedimiento o antes de que exista cualquier evidencia de hiperplasia íntima o una placa arteriosclerótica. Los individuos "en riesgo" incluyen por ejemplo, pacientes que tienen o tendrán cualquier tipo de daño mecánico, químico y/o inmunológico a la íntima, por ejemplo, pacientes que pasarán o que han pasado por cirugía, por ejemplo, cirugía de transplante y/o angioplastía. Los especialistas apreciarán que el paciente puede ser determinado como en riesgo de hiperplasia íntima o arteriosclerosis, a través de cualquier método conocido en la técnica, mediante el diagnóstico de un especialista. Un paciente puede ser tratado de acuerdo con los métodos de la presente invención antes, durante o después del procedimiento quirúrgico o angioplastía. Además, si se desea, los vasos sanguíneos pueden ser expuestos in situ y/o ex vivo a las composiciones farmacéuticas descritas en la presente invención, tal como se describió anteriormente dentro del contexto de transplantes de órgano. El envase puede exponerse a una composición farmacéutica gaseosa y/o a una composición farmacéutica líquida, por ejemplo, un perfusado líquido, solución de almacenamiento o solución de lavado que tenga el ¡ngrediente(s) activo disuelto en el mismo. Padecimientos y Condiciones Los métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar uno o más de los siguientes padecimientos, inflamatorios, respiratorio, cardiovasculares, renales, hepatobiliares, padecimientos reproductivos o gastrointestinales; ataques o padecimientos de proliferación y/o diferenciación celular, y para reducir los efectos de isquemia; y para ayudar en la curación de heridas. Padecimientos Respiratorios Los ejemplos de condiciones respiratorias incluyen, pero no se limitan a asma; síndrome de distensión respiratoria aguda (ARDS), por ejemplo, ARDS originado por peritonitis, neumonía (bacteriana o viral), o trauma; enfermedades pulmonares idiopáticas; enfermedades pulmonares intersticiales, por ejemplo, Fibrosis Pulmonar Intersticial (IPF); embolia pulmonar; Enfermedad Pulmonar de Obstrucción Crónica (COPD); enfisema, bronquitis, fibrosis quística; cáncer de pulmón de cualquier tipo; lesión de pulmón, por ejemplo, lesión de pulmón hiperóxica; Hipertensión Pulmonar Primaria (PPH); hipertensión pulmonar secundaria; y enfermedades respiratorias relacionadas con el sueño, por ejemplo, apnea de sueño. Padecimientos Cardiovasculares Los padecimientos cardiovasculares incluyen padecimientos que comprenden el sistema cardiovascular, por ejemplo el corazón, los vasos sanguíneos y/o la sangre. El padecimiento cardiovascular, puede originarse, por ejemplo, por un desequilibrio en la presión arterial, un mal funcionamiento del corazón o una oclusión de un vaso sanguíneo, por ejemplo, mediante una trombosis. Los ejemplos de dichos padecimientos incluyen falla cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica, enfermedades trombóticas vasculares pulmonares, tales como embolia pulmonar, ataques, enfermedad de isquemia-reperfusión (l/R) al corazón, aterosclerosis y ataques cardíacos. Padecimientos Renales. Los padecimientos que comprenden el riñon incluyen pero no se limitan a patologías de lesión glomerular, tales como deposición in situ de complejo inmune e inmunidad transmitida por células en glomerulonefritis, daño causado por activación de la trayectoria de complemento alternativo, enfermedad de célula epitelial y patologías que comprenden transmisores de lesión glomerular incluyendo transmisores celulares y solubles, glomerulonefritis aguda, tal como glomerulonefritis proliferativa aguda (poststreptococcal, postinfecciosa), por ejemplo, glomerulonefritis poststreptococcal y glomerulonefritis aguda no streptococcal, glomerulonefritis rápidamente progresiva, síndrome nefrótico, glomerulonefritis membranosa (nefropatía membranosa) enfermedad de cambio mínimo (nefrosis lipoide), glomeruloesclerosis segmental focal, glomerulonefritis membranoproliferativa, nefropatía lgA (enfermedad de Berger), glomerulonefritis proliferativa y necrosante focal (glomerulonefritis focal) y glomerulonefritis crónica. Los padecimientos del riñon también incluyen infecciones del tracto genitourinario. Padecimientos Hepatobiliares Los padecimientos que comprenden el hígado, incluyen pero no se limitan a hepatitis, cirrosis y padecimientos infecciosos. Los agentes que originan la hepatitis incluyen, por ejemplo, infecciones, por ejemplo infección con víruses de hepatitis específicos, por ejemplo, hepatitis de víruses A, B, C, D, E, y G; o agentes hepatotóxicos, por ejemplo fármacos hepatotóxicos (por ejemplo, isoniazida, metildopa, acetaminofén, amiodarona y nitrofurantoína), y toxinas (por ejemplo endotoxina o toxinas ambientales). La hepatitis puede ocurrir en forma postoperatoria, en pacientes con transplante de hígado (los ejemplos de fármacos y toxinas adicionales que pueden originar la hepatitis (por ejemplo agentes hepatotóxicos, se describe en la publicación de Feldman: Sleisenger & Fordtran's Gatrointestinal and Liver Disease, 7ma. Ed. Capítulo 17 (Liver Disease Caused by Drugs, Anesthetics, and Toxins), cuyo contenido esta expresamente incorporado en su totalidad a la presente invención como referencia. Dichos ejemplos, incluyen, pero no se limitan a, metildopa y fenitoína, barbituratos, por ejemplo, fenobarbital; sulfonamidas (fármacos en combinación, tales como co-trimoxazole (sulfametoxazole y trlmetoprim); sulfasalazina, salicilatos; disulfiram; agentes de bloqueo ß-adrenergícos, por ejemplo acebutolol, labetalol, y metoprolol); bloqueadores del canal de calcio, por ejemplo, nifedipina, verapamil, y diltiazem; retinoides sintéticos, por ejemplo, etretinato; fármacos de supresión de ácido gástrico, por ejemplo oxmetidina, ebrotidina, cimetidina, ranitidina, omeprazole, y famotidina; antagonistas del receptor de leucotrieno, por ejemplo, zafirlukast; fármacos antituberculosis, por ejemplo, rifampicina, y pirazinamida; agentes antifúngicos, por ejemplo cetoconazole, terbinafina, fluconazole, e itraconazole; fármacos antidiabéticos, por ejemplo, tiazolidinedionas, por ejemplo, troglitazona y rosiglitazona; fármacos utilizados en padecimientos neurológicos; por ejemplo agentes neurolépticos, antidepresivos (por ejemplo, fluoxetina, paroxetenia, venlafaxina, trazodona, tolcapona, y nefazodona), hipnóticos (por ejemplo, alpidem, zolpidem, y bentazepam), y otros fármacos, por ejemplo, tacrina, dantroleno, riluzole, tizanidina, y alverina; fármacos anti-inflamatorios no esferoidales, por ejemplo bromfenac; inhibidores COX-2; acetato de ciproterona, leflunomida; agentes antivirales; por ejemplo fialuridina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, zidovudina, abacabir, fármacos anticáncer, por ejemplo tamoxifen y metotrexato; fármacos de recreación, por ejemplo, cocaína, fenciclidina, y 5-metoxi-3,4-metilenodioximetamfetamina; L-asparaginasa; amodiaquina; hicantona; agentes anestésicos, por ejemplo halotano, enflurano, e isoflurano; vitaminas por ejemplo, vitamina A; y toxinas de la dieta y/o ambientales, por ejemplo, alcaloides de pirrolizidina, toxina de Amanita phalloides u otros hongos tóxicos, aflatoxina, arsénico, mezcla de Bordeo (sales de cobre y cal), monómero de cloruro de vinilo; tetracloruro de carbono, berilio, dimetilformamida, dimetilnitrosamina, metilendianilina, fósforo, clordecona (Cepona), 2,3,7,8-tetracloro-dibenzo p-dioxina (TCDD), tetracloroetano, tetracloroetileno, 2,4,5-trinitrotolueno, 1 , 1 , 1 -tricloroetano, tolueno y xileno, y "remedios herbales" conocidos, por ejemplo efedrina y eugenol. Los síntomas de hepatitis pueden incluir fatiga, perdida de apetito, incomodidad estomacal y/o ictericia (color amarillo de la piel y/o ojos). Las descripciones de hepatitis más detalladas se proporcionan por ejemplo en la publicación de The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17ava. Edición, Sección 4, Capítulo 42, Sección 4, Capítulo 44, y Sección 4, Capítulo 40, cuyos contenidos están expresamente incorporados en su totalidad a la presente invención como referencia. Los especialistas apreciarán que el paciente puede ser diagnosticado por un especialista, con un padecimiento de hepatitis a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante evaluación de función hepática, por ejemplo, utilizando pruebas de sangre con respecto a niveles de aminotransferasa de alanina de suero (ALT), fosfatasa alcalina (AP), o niveles de bilirrubina. Los individuos considerados en riesgo de desarrollar hepatitis se pueden beneficiar particularmente de la presente invención, principalmente debido al tratamiento profiláctico que puede comenzar antes de que exista una evidencia de hepatitis. Los individuos "en riesgo" incluyen, pacientes infectados con víruses de hepatitis, o individuos que sufren en cualesquiera de las condiciones o que tienen los factores de riesgo aquí descritos (por ejemplo, paciente expuestos a agentes hepatotóxicos, alcohólicos). Los especialistas apreciarán que el paciente puede ser determinado en riesgo de hepatitis mediante un diagnóstico de un especialista. Padecimientos Gastrointestinales Los padecimientos gastrointestinales incluyen pero no se limitan a íleo (de cualquier parte del tracto gastrointestinal, por ejemplo, el intestino grueso o delgado), enfermedad inflamatoria de intestino, por ejemplo, enfermedad inflamatoria de intestino específico, por ejemplo, enfermedad inflamatoria de intestino específico de infección, por ejemplo, disentería de amibas o bacilar, esquistosomiasis, enterocolitis campylobacter, enterocolitis yersinia o enterobius vermicularis; la enfermedad inflamatoria de intestino específica no infeccioso, por ejemplo enterocolitis por radiación, colitis iscaémica, o gastroenteritis eosinofílica; y enfermedad de intestino no específica, por ejemplo colitis ulcerativa, colitis indeterminada y enfermedad de Crohn; enterocolitis necrosante (NEC) y pancreatitis. Padecimiento de Proliferación y/o Diferenciación Celular y Angiogenesis Los ejemplos de padecimientos de proliferación y/o diferenciación celular incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, sarcoma, padecimientos metastáticos y padecimientos neoplásticos hematopoyéticos, por ejemplo, leucemias. Un tumor metastático puede surgir de una multitud de tipos de tumor primarios, que incluyen pero no se limitan a tumores de próstata, colón, pulmón, seno y de hígado. El término "cáncer" se refiere a células que tienen la capacidad de crecimiento autónomo. Los ejemplos de dichas células incluyen células que tienen un estado o condición anormal caracterizada por crecimiento de células que se proliferan rápidamente. El término significa que incluye crecimientos cancerígenos, por ejemplo, tumores; procesos oncogénicos, tejidos metastáticos y células, tejidos u órganos transformados en forma maligna, sin importar el tipo o etapa tipo histopatológica de invasión. También están incluidas malignidades de diversos sistemas de órganos, tales como respiratorio, cardiovascular, renal, reproductor, hematológico, neurológico, hepático, gastrointestinal y sistemas endocrinos; así como adenocarcinomas que incluyen malignidades tales como cánceres en la mayor parte del colón, carcinoma de célula renal, cáncer de próstata y/o tumores de testículos, carcinoma de célula no pequeña del pulmón, cáncer del intestino delgado y cáncer del esófago. El cáncer que "surge naturalmente" es cualquier cáncer que no es inducido en forma experimental mediante el implante de células de cáncer en un sujeto, e incluye, cáncer que surge en forma espontánea, cáncer originado por la exposición de un paciente a un carcinogen(s), cáncer que resulta de la inserción de un oncogen transgénico o de la eliminación de un gen supresor de tumor y cáncer originado por infecciones, por ejemplo, infecciones virales. El término "carcinoma" es reconocido en la técnica y se refiere a malignidades de tejidos epiteliales y endocrinos. El término también incluye carcinosarcomas, los cuales incluyen tumores malignos compuestos de tejidos carcinomatosos y sarcomatosos. Un "adenocarcinoma" se refiere a un carcinoma derivado de tejido glandular o en el cual las células de tumor forman estructuras glandulares reconocibles. El término "sarcoma" es reconocido en la técnica y se refiere a tumores malignos de derivación mesenquimal. El término "padecimientos neoplásticos hematopoyéticos" incluye enfermedades que comprenden células hiperplásticas/neoplásticas de origen hematopoyético. Puede surgir un padecimiento neoplástico hematopoyético de linajes mieloides, linfoides, o eritroides o células precursoras de los mismos. Los cánceres que puedan ser tratados utilizando los métodos y composiciones de la presente invención, incluyen, por ejemplo, cánceres del estómago, colón, recto, boca/faringe, esófago, laringe, hígado, páncreas, pulmón, seno, útero cervical, cuerpo uterino, ovario, próstata, testículos, vejiga, piel, riñon, cerebro/sistema nervioso central, cabeza, cuello y garganta; enfermedad de Hodgkins, leucemia no Hodgkins, sarcomas, coriocarcinomas y linfomas, entre otros. Los métodos de la presente invención, también se pueden utilizar para inhibir angiogenesis no deseada (por ejemplo, perjudicial) en un paciente y para tratar condiciones que dependen/asociadas con angiogenesis, asociadas en las mismas. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "angiogénesis" significa la generación de nuevos vasos sanguíneos en un tejido u órgano. Una "condición que depende/asociada con angiogenesis", incluye cualquier proceso o condición que dependa o esté asociado con angiogenesis. El término incluye condiciones que comprenden cáncer, así como las que no. Las condiciones que dependen/asociadas con angiogenesis pueden estar asociadas con (por ejemplo, surgir de) angiogénesis no deseada, así como con angiogénesis deseada (por ejemplo, benéfica). El término incluye, por ejemplo, tumores sólidos, metástasis de tumor; tumores benignos, por ejemplo hemangiomas, neuronas acústicas, neurofibromas, tracomas y granulomas biogénicos, artritis reumatoide, lupus y otros padecimientos de tejido conectivo; psoriasis; rosacea; enfermedades angiogénicas oculares, por ejemplo, retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, degeneración macular, rechazo a injerto de córnea, glaucoma neurovascular, fibroplasía retrolental, rubeosis, síndrome de Osler-Weber, angiogenesis miocardíaca; neovascularización de plaquetas; telangiectasia; articulaciones hemofiliacas; angiofibroma y granulación de heridas. Otros procesos en los cuales se involucra la angiogenesis incluyen reproducción y curación de heridas. Debido a sus propiedades anti-VEGF, el CO también puede ser útil en el tratamiento de enfermedades de estimulación excesiva o anormal de células endoteliales. Dichas enfermedades incluyen adhesiones intestinales, aterosclerosis, escleroderma y cicatrices hipertróficas, por ejemplo, queloides, así como cánceres celulares endoteliales que son sensibles a estimulación por VEGF.
Los individuos considerados en riesgo de desarrollar cáncer pueden beneficiarse particularmente en la presente invención, debido principalmente a que el tratamiento profiláctico puede comenzar antes de que exista alguna evidencia del padecimiento. Los individuos "en riesgo" incluyen, por ejemplo, individuos expuestos a carcinogenes, por ejemplo, por el consumo, por ejemplo, por inhalación y/o ingestión, en niveles que han mostrado estadísticamente promover cáncer en individuos susceptibles. Asimismo están incluidos individuos en riesgo debido a la exposición a radiación ultravioleta, o su ambiente, ocupación y/o herencia, así como aquellos que muestran signos de una condición precancerígena, tal como pólipos. En forma similar, se pueden beneficiar de dicho tratamiento profiláctico los individuos en etapas de cáncer o desarrollo de metástasis muy tempranas (por ejemplo, únicamente uno o algunas células aberrantes se encuentran en el cuerpo del individuo o en un sitio en particular de un tejido del individuo) . Los especialistas apreciarán que un paciente puede determinarse en riesgo de cáncer a través de cualquier método conocido en la técnica, por ejemplo, mediante el diagnóstico de un especialista. Los especialistas también apreciarán que se puede administrar quimioterapia, terapia de radiación, inmunoterapia, terapia genética y/o cirugía en combinación con los tratamientos aquí descritos, por ejemplo, para tratar cáncer. Padecimientos Neurológicos Los métodos de la presente invención también se pueden utilizar para tratar padecimientos neurológicos. Los padecimientos neurológicos, incluyen, pero no se limitan a padecimientos que comprenden el cerebro, por ejemplo, enfermedades degenerativas que afectan la corteza cerebral, que incluyen enfermedad de Alzheimer, y enfermedades degenerativas de los ganglios vasales y el tronco cerebral, que incluyen parkinsonismo y enfermedad de Parkinson idiopática (agitans parálisis). Además, los métodos se pueden utilizar para tratar padecimientos de dolor. Los ejemplos de padecimientos de dolor, incluyen, pero no se limitan a, la respuesta de dolor provocada durante diversas formas de lesión al tejido, por ejemplo, inflamación, infección e isquemia, normalmente referida como hiperalgesia (descrito por ejemplo, en la publicación de Fields, H. L. (1987) Pain, Nueva York: cGraw-Hill); dolor asociado con padecimientos músculo esqueléticos, por ejemplo, dolor de coyunturas, dolor de dientes; dolores de cabeza, dolor asociado con cirugía, dolor relacionado con síndrome de intestino irritable; o dolor de pecho. También incluidos en esta categoría están los padecimientos de estados convulsivos, por ejemplo epilepsia. Enfermedades Inflamatorias Los métodos de la presente invención se pueden utilizar para tratar padecimientos inflamatorios. Los términos "padecimientos inflamatorios" e "inflamación" se utilizan para describir el proceso patológico fundamental que consiste de un complejo dinámico de reacciones (las cuales pueden ser reconocidas con base en estudios citológicos e histológicos) que ocurren en los vasos sanguíneos afectados y tejidos adyacentes, en respuesta a una lesión o estimulación anormal originada por un agente físico, químico o biológico, incluyendo reacciones locales y cambio morfológicos resultantes, la descripción o eliminación del material lesionante, y las respuestas que conducen a reparación y sanación. La inflamación se caracteriza en algunos casos por la infiltración de células inmune (por ejemplo, monocitos/macrófagos, células exterminadoras naturales, linfocitos (por ejemplo, linfocitos B y T). Además, el tejido inflamado puede contener citocinas y quimiocinas que son producidas por las células que tienen infiltradas en el área. Con frecuencia, la inflamación está acompañada de trombosis, incluyendo coagulación y agregación de plaquetas. El término inflamación incluye diversos tipos de inflamación tal como inflamación aguda, crónica, alérgica (incluyendo condiciones que comprenden células mástil), alterativa (degenerativa), atrófica, catarral (con mayor frecuencia en el tracto respiratorio) cruposa, fibrinopurulenta, fibrinosa, inmune, hiperplástica o proliferativa, subaguda, serosa y cerofibrinosa. La inflamación localizada en el tracto gastrointestinal, o cualquier parte del mismo, hígado, corazón, piel, bazo, cerebro, riñon, tracto pulmonar y los pulmones pueden tratarse con los métodos de la presente invención. La inflamación asociada con ataques, por ejemplo, ataque séptico, ataque hemorrágico causado por cualquier tipo de trauma y ataque anaf ¡láctico , también pueden ser tratados, además, se contempla que los métodos de la presente invención puedan ser utilizados para tratar artritis reumatoide, lupus y otras enfermedades inflamatorias y/o autoinmunes; estados inflamatorios avanzados debido a inmunodeficiencia, por ejemplo debido a infección con VIH e hipersensibilidades. Curación de Heridas Con base en las propiedades anti-inflamatorias de HO-1 y los productos de heme degradación, la presente invención contempla que los métodos aquí descritos pueden utilizarse para promover la curación de heridas (por ejemplo, en piel transplantada, lacerada (por ejemplo, debido a cirugía) o quemada). Normalmente podrían se aplicados en forma local a la herida (por ejemplo, en la forma de un vendaje, loción o ungüento para la herida) aunque podrían administrarse también en forma sistémica. Padecimientos reproductivos. Los métodos descritos en la presente invención, se pueden utilizar para evitar ciertos padecimientos reproductivos, por ejemplo, impotencia y/o inflamación asociada con enfermedades transmitidas sexualmente. Además los métodos de la presente invención se pueden utilizar para evitar contracciones uterinas prematuras, y se pueden utilizar para evitar flujos prematuros y calambres menstruales. EJEMPLOS Se ha descrito una cantidad de modalidades de la presente invención, sin embargo, quedará entendido que se pueden realizar diversas modificaciones sin apartarse del espíritu o alcance de la presente invención, por consiguiente, también están dentro del alcance de las reivindicaciones anexas otras modalidades. Interrelación entre CO/HO-1 y NO/iNOS en proporcionar protección contra falla hepática agua Animales Se utilizaron para experimentos in vivo ratones macho C57BL/6J (Charles Rivers Laboratorios, Bar Harbor, ME), de 8 a 12 semanas de edad inos" _ y de desecho tipo natural (criados/mantenidos en la Universidad de Pittsburg). Modelos de lesión hepática aguda Se administraron a los grupos de ratones TNF-a/D-gal (0.3 µg/8mg/ratón, i.p., respectivamente). Dependiendo de la condición experimental, algunos ratones recibieron CO (250 ppm), el 02-vinil 1 -(pirrolidin-1-il) diazen -1 -ium-1 ,2-diolato de donante NO selectivo (V-PYRRO; 10 mg/kg subcutáneo (s.c), Alexis Biochem., San Diego, CA) o protoporfirina de cobalto (CoPP, 5 mg/kg, ¡ntraperitoneal (i.p.)> Frontier Scientific, Logan, UT). Además, se administraron cuando se especificó el inhibidor selectivo de ¡NOS L-N6-(1 -iminoetil)-lisina-dihidrocloruro (L-NIL; 5 mg/kg, i.p., Alexis Biochemicals) o la protoporfirina de estaño de inhibidor HO-1 (SnPP; 50 µ????/kg, i.p., Frontier Scientific). Cultivo celular de hepatocitos Se cosecharon hepatocitos primarios de ratón, de ratones C57BL/6J, mkk3' ', /nos"7" (en colonias de crías domésticas), o hmox-1''', tal como se describió en la publicación de Kim y asociados(J. Biol. Chem. 272: 1402-1411 (1997)). Se utilizaron los hepatocitos los días del 1 al 3 después de la cosecha. Inducción de muerte/apoptosis de hepatocitos Se trataron células con TNF-a (10ng/ml) y actinomicina-D (Act-D; 200 ng/ml, Sigma Chemical Co. St. Luis, MO) para inducir la muerte celular. Se ha demostrado que el tratamiento con TNF-a/ActD induce a la muerte celular, específicamente apoptosis, en hepatocitos primarios (ver por ejemplo la publicación de Kim y asociados (J. Biol. Chem. 272: 1402-1411 (1997)). Los hepatocitos fueron tratados con CO, el s-nitroso-N-acetil-penicilamina donante de NO (SNAP; 250-750 µ?), y/o agentes adicionales farmacológicos adicionales cuando fue indicado. 12 horas después del tratamiento con TNF-a/ActD, las células fueron lavadas y teñidas con violeta cristal para determinar la viabilidad, tal como se describió anteriormente (Id.) Cuando se indicó, se administró el inhibidor ¡n vitro selectivo de ¡NOS, l_-N5-(1-¡minoetil)-ornitina-2HC1 (LNIO; 1-2 mM; Calbiochem, San Diego, CA). Análisis de Inm unomanchado Se llevaron a cabo análisis de manchado Western en hepatocitos primarios en cultivo o procedentes de homogenados de hígado con anticuerpos de ¡NOS (Traduction Laboratorios, Lexington, Kentucky; 1:1000), HO-1 (Calbiochem; 1:2000) o ß-actina (Sigma Chemical; 1:5000). Se cargaron treinta µg de proteína en los experimentos de cultivo celular o 100 µg de proteína procedentes de homogenado de hígado por depósito para la prueba SDS-PAGE. Niveles de aminotransferasa de alanina de suero Se midieron los niveles de aminotransferasa de alanina de suero (ALT) en ratones, utilizando un equipo de prueba de acuerdo con las instrucciones del fabricante (Sigma, St. Louis MO). Exposición a CO Los animales fueron expuestos a CO a una concentración de 250 ppm. En síntesis, se mezcló con aire (21% de oxígeno) 1% de CO en aire en un cilindro de mezclado de acero inoxidable y posteriormente se dirigió en una cámara de exposición de vidrio de 104772.3 cm3 (3.70 pies3) en un rango de flujo de 12 L/min. Se utilizó un analizador de CO (Interscan, Chatsworth, CA) para medir los niveles de CO en forma continua en la cámara. Se mantuvieron las concentraciones de CO a 250 ppm en todo momento. Los animales fueron colocados en la cámara de exposición según fue requerido. El papel de HO-1 en la protección CO contra falla hepática aguda. Se investigó si CO y NO ejercen protección contra falla hepática aguda a través de un mecanismo dependiente de HO-1. Los datos se presentan en las figuras 1, 2, 3 y 4. Para generar los datos presentados en la figura 1, se llevó a cabo un inmunomanchado para observar la expresión HO-1 en los hígados de ratones que recibieron TNF-a/D-gal en la presencia y ausencia de CO (250 ppm). Los ratones tratados con CO mostraron un incremento significativo en la expresión de HO-1 tanto en la presencia como ausencia de TNF-a/D-gal. Para evaluar el papel de ¡NOS en la expresión de HO-1 inducida TNF-a/D-gal en el hígado (datos presentados en la figura 2), a los ratones se les administró L-NIL (5 mg/kg, i.p.) 2 horas antes del tratamiento previo con CO (250 ppm) y durante cada 2 horas. Los ratones de control recibieron L-NIL y permanecieron a temperatura ambiente. Se debe observar en la figura 2, que el CO incremento la expresión de HO-1 en ratones tratados con vehículo, pero no tuvo la capacidad de inducir la expresión cuando se inhibió ¡NOS. El tratamiento con L-NIL solo, tuvo un efecto mínimo en la expresión HO-1. Para probar el papel protector de HO-1 inducido por CO (datos presentados en la figura 3), a los ratones se les administró SnPP (50 µ?t???/kg, s.c), el inhibidor selectivo de HO-1, 5 horas antes de CO. Como alternativa, a los ratones se les administró VPYRRO (VP) y donante de NO (10 mg/kg s.c. El VP fue diseñado en forma selectiva para administrar NO directamente al hígado. Una hora después de la dosis VP inicial, los animales fueron expuestos a CO durante 1 hora antes de la administración de TNF-ct/D-gal (ver anteriormente). Se determinaron los niveles ALT de suero a las 6 y 8 horas posteriores. Se debe observar que el CO no tubo la capacidad de proporcionar protección en animales en donde se bloqueo la actividad de HO-1. VP, cuando se administró 2 horas antes y después cada 2 horas, proporcionó protección contra lesión, tal como se determinó 8 horas después a través de las medidas ALT. Para generar los datos presentados en la figura 4, los ratones C57BL/6J tipo natural fueron tratados previamente durante 24 horas, con L-NIL en el agua para beber (4.5 mM) tal como se describe en la publicación de Stenger y asociados (J. Exp. Med. 183: 1501-1514 (1996)). Estos ratones y los ratones inos' ' se les administró posteriormente CoPP. Se mantuvo L-NIL en el agua a lo largo del experimento. Los ratones de control y los ratones ¡nos'''' recibieron agua para beber normal. 24 horas después de la administración de Copp, se administró el TNF-a/D-gal y se determinó el ALT de suero de 6 a 8 horas. Se debe observar en la figura 4, que la inducción de HO-1 proporciona protección sin importar la presencia de ¡NOS. El inmunomanchado de los extractos de hígado procedentes de ratón extractados con CO en la presencia o ausencia de TNF-a/D-gal, mostró la activación de HO-1 (figura 1). La adición del L-NIL del inhibidor ¡NOS a estos grupos anteriores, la cual eliminó la protección (figura 3), también evitó la activación de HO-1 (figura 2). Para determinar si HO-1 fue central para la hepatoprotección, provocada por CO, se utilizó protoporfirina de estaño-IX (SnPP, 50 µG???/kg, s.c. Frontier Scientific) como un inhibidor selectivo de la actividad HO-1. SnPP disminuyó en forma significativa los efectos protectores de CO en este modelo (figura 3). La administración SnPP en la ausencia de TNF-a/D-gal no tuvo efectos perjudiciales o protectores (datos no mostrados). Estos resultados sugieren que la activación de HO-1 es importante para los efectos protectores de CO. Para determinar si en la activación de HO-1 también pudiera ser necesaria si se iniciara la protección mediante NO, los ratones fueron tratados con V-PYRRO/NO donante NO farmacológico. Este agente es metabolizado por el hígado, dando como resultado la liberación de NO mediante hepatocitos. V-PYRRO/NO también proporciona protección después de la protección de LPS/D-gal o TNF-a/D-gal. Los ratones fueron aleatorizados y tratados con TNF-a/D-gal con o sin SnPP para evaluar el papel de HO-1. V-PYYRO/NO fue protector, tal como se ensayó mediante ALT de suero. Sin embargo, SnPP eliminó la capacidad de este donante NO para proteger contra daño hepático (figura 3). Por lo tanto, parece que la hepatoprotección iniciada por CO ó NO, es al menos parcialmente dependiente de HO-1. Debido a que estos datos sugieren que CO y NO requieren de la actividad HO-1 para proteger contra muerte de hepatocitos inducida por TNF-a, se investigó si la protección transmitida por HO-1 requiere de actividad ¡NOS. Utilizando ratones /nos" " se indujo HO-1 mediante la administración de CoPP. Se inyectó TNF-a/D-gal 24 horas después, en el pico de la expresión HO-1, y se evalúo el daño hepático de 6 a 8 horas posteriores. Los resultados muestran que la inducción de HO-1 tuvo la capacidad de evitar en forma significativa la lesión al hígado independientemente de la actividad ¡NOS con una reducción >50% en ALT de suero (figura 4). Estos resultados se confirmaron utilizando L-NIL. Los ratones fueron tratados previamente durante 24 horas con agua para beber que contiene L-NIL (4.5 m ). Este método inhibió en forma efectiva la actividad NOS. Los ratones de control recibieron agua normal. En forma subsecuente, se administró CoPP para inducir la expresión HO-1 y 24 horas después se estimuló a los ratones con TNF-a/D-gal. El tratamiento con L-NIL solo no cambió la severidad de la lesión inducida en este modelo. Todos los animales que recibieron CoPP (con o sin L-NIL) se protegieron de lesión hepática (figura 4). Se investigó si se requiere la expresión de HO-1, para la protección inducida por CO ó NO contra muerte celular de hepatocito inducida por TNF-a/D-gal. Los datos se presentan en las figuras 5 y 6. Para generar los datos presentados en la figura 5, se aislaron hepatocitos de ratón de ratones nulos HO-1 (hmox-1' ) y desperdicios tipo natural (C57BL/6J), tratados previamente durante 1 hora con CO (250 ppm), y tratados con TNF-a/ActD. Se ensayó la viabilidad tal como se describe anteriormente. CO protegieron en forma significativa los hepatocitos tipo natural, aunque no se tuvo la capacidad de proteger los hepatocitos aislados de ratones hmox-1-/-.
Para generar los datos presentados en la figura 6, se aislaron hepatocitos de ratón de ratones nulos HO-1 ( mox-1' ) y desperdicios tipo natural (C57BL/6J), tratados previamente con SNAP de donante NO (500 µ?), y posteriormente se trataron 1 hora después con TNF-a/D-gal. SNAP ha demostrado proteger los hepatocitos en este modelo. SNAP protegió en forma significativa contra muerte celular en hepatocitos tipo natural pero no proporcionó protección significativa contra muerte celular en hepatocitos aislados de ratones hmox~'~ . Tal como se describió anteriormente, las células tipo natural y /7/770x-7"Atratadas con aire expuestas a TNF-a/ActD pasaron por muerte celular tal como se esperó, aunque las células tipo natural tratadas con CO ó NO se protegieron en la presencia de TNF-a/ActD (figuras 5 y 6). La protección conferida por CO y NO se perdió en células que carecen de HO-1 funcional (hmox-1''"). Por lo tanto, parece que HO-1 puede proporcionar protección en este modelo sin la involucración de iNOS, lo que sugiere que HO-1 o uno o más de sus productos catalíticos pueden, en parte, ejercer efectos citoprotectores en este modelo. Se investigó si CO aumenta la expresión iNOS inducida por LPS en el hígado de ratas y si CO puede inhibir la lesión de hígado inducida por lipopolisacáridos (LPS). Los datos se presentan en las figuras 7 y 8. Para generar los datos presentados en la figura 7, las ratas se trataron previamente 1 hora con CO (250 ppm) y posteriormente se les administró LPS (50 mg/kg, i.v.). Las muestras de hígado fueron cosechadas y analizadas para expresión ¡NOS mediante manchado Western 8 horas después. Los resultados mostraron que LPS Indujo un incremento en la inducción de proteína ¡NOS, la cual se aumentó en forma significativa en la presencia de CO. Estos datos demuestran que CO aumenta la expresión ¡NOS inducida por LPS en el hígado de ratas. Para generar los datos presentados en la figura 8, a las ratas se les administró 50 mg/kg LPS, i.v. ± CO (250 ppm) y se les extrajo sangre 8 horas después de la determinación de ALT de suero. Se midió ALT utilizando un equipo de prueba (Sigma, St. Louis MO). Los datos son promedio ± SD de 4 a 6 ratas/grupo. Haciendo una correlación con los datos presentados en la figura 7, estos datos demuestran que CO puede inhibir la lesión de hígado inducida por LPS, tal como se puede evaluar mediante los niveles incrementados ALT de suero.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Un método para reducir la inflamación en un paciente, en donde el método comprende: administrar a un paciente diagnosticado con padecimiento de, o en riesgo de, inflamación: (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; y (ii) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el paciente utilizando un agente diferente a NO; expresar HO-1 en el paciente; inducir ferritina en el paciente; expresar ferritina en el paciente; y administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende HO-1, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro o apoferritina; en donde se administraron el óxido nítrico y el segundo tratamiento en una cantidad suficiente para reducir la inflamación.
  2. 2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición farmacéutica en (i) comprende además monóxido de carbono.
  3. 3. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además: (iii) administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende monóxido de carbono.
  4. 4. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es inducir HO-1 en el paciente.
  5. 5. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende HO-1.
  6. 6. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende biliverdina.
  7. 7. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende bilirrubina.
  8. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende ferritina.
  9. 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende desferoxamina (DFO) o hidrasona de isocotinoilo de salicilaldehído (SIH).
  10. 10. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende dextrano de hierro.
  11. 11. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es administrar al paciente una composición farmacéutica que comprende apoferritina.
  12. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el segundo tratamiento es inducir en el paciente la expresión de ferritina.
  13. 13.- El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la inflamación está asociada con una condición seleccionada del grupo que consiste de: asma, síndrome de distensión respiratoria, fibrosis pulmonar intersticial, embolia pulmonar, enfermedad pulmonar de obstrucción crónica, hipertensión pulmonar primaria, enfisema pulmonar crónico, falla cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica, ataques, aterosclerosis, lesión por isquemia-repercusión, ataque cardiaco, glomerulonefritis, condiciones que comprenden infección del riñon, infección del tracto genitourinario, hepatitis viral, hepatitis tóxica, cirrosis, íleo, enterocolitis necrotisante, enfermedad de intestino inflamatorio específico y no específico, artritis reumatoide, cáncer, heridas, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de injerto versus receptor y ataque hemorrágico, séptico o anafiláctico.
  14. 14.- El método de conformidad con la reivindicación de 1, caracterizado porque la inflamación es inflamación del corazón, tracto respiratorio, hígado, bazo, cerebro, articulaciones, piel, tracto gastrointestinal y/o riñon.
  15. 15.- Un método para reducir la inflamación en un paciente, en donde el método comprende: administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico y monóxido de carbono a un paciente diagnosticado con padecimiento de, o en riesgo de, inflamación asociada con una condición seleccionada del grupo que consiste de falla cardiaca congestiva, enfermedad vascular periférica, ataques, aterosclerosis, lesión por isquemia-reperfusión, ataque cardíaco, glomerulonefritis, condiciones que comprenden inflamación de riñon, infección del tracto genitourinario, hepatitis viral, hepatitis tóxica, cirrosis, íleo, enterocolitis necrotisante, enfermedad de intestino inflamatorio específica y no específica, heridas, cáncer, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de injerto versus receptor, ataque hemorrágico, ataque séptico, y ataque anafiláctico.
  16. 16.- Un método para transplantar un órgano, un tejido o células, en donde el método comprende: (a) administrar a un donante: (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; (ii) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el donante, expresar HO-1 en el donante; inducir apoferritina en el donante; expresar apoferritina en el donante y administrar al donante una composición farmacéutica que comprende HO-1, monóxido de carbono, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro, o apoferritina; (b) obtener un órgano, tejido o células del donante; y (c) transplantar el órgano, tejido o células en un receptor, en donde el óxido nítrico o segundo tratamiento administrado en el paso (a), son suficientes para aumentar la supervivencia o función del órgano, tejido o células después del transplante en el receptor.
  17. 17.- Un método para transplantar un órgano, un tejido, o células, en donde el método comprende: (a) proporcionar un órgano, tejido o células de un donante; (b) administrar al órgano, tejido o células ex vivo: (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; y (ii) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el órgano, tejido o células, expresar HO-1 en el órgano, tejido o células; inducir ferritina en el órgano, tejido o células; expresar ferritina en el órgano, tejido o células y administrar al órgano, tejido o células una composición farmacéutica que comprende HO-1, monóxido de carbono, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro, o apoferritina; y (c) transplantar el órgano, tejido o células en un receptor, en donde el óxido nítrico y el segundo tratamiento administrados al órgano, tejido o células en el paso (b), son suficientes para aumentar la supervivencia o función del órgano, tejido o células después del transplante.
  18. 18.- Un método para transplantar un órgano, un tejido o células, en donde el método comprende: (a) proporcionar un órgano, un tejido, o células procedentes de un donante; (b) transplantar el órgano, tejido o células en un receptor; y (c) antes, durante o después del paso (b), administrar al receptor; (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; y (ii) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el receptor, expresar HO-1 en el receptor; inducir apoferritina en el receptor; expresar apoferritina en el receptor y administrar al receptor una composición farmacéutica que comprende HO-1, monóxido de carbono, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro, o apoferritina; en donde el óxido nítrico y el segundo tratamiento administrados al receptor en el paso (c), son suficientes para aumentar la supervivencia o función del órgano, tejido o células después del transplante del órgano, tejido o células al receptor.
  19. 19. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende además administrar al donante: (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; y (ii) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el donante, expresar HO-1 en el donante; inducir apoferritina en el donante; expresar apoferritina en el donante y administrar al donante una composición farmacéutica que comprende HO-1, monóxido de carbono, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro, o apoferritina.
  20. 20. - El método de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque comprende además administrar al órgano, tejido o células ex vivo: (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; y (ii) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el órgano, tejido o células, expresar HO-1 en el órgano, inducir ferritina en el órgano, tejido o células; expresar ferritina en el órgano, tejido o células y administrar al órgano, tejido o células una composición farmacéutica que comprende HO-1, monóxido de carbono, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro, o apoferritina.
  21. 21.- Un método para llevar a cabo angioplastía en un paciente, en donde el método comprende: (a) llevar a cabo angioplastía en el paciente; y (b) antes, durante o después de llevar a cabo el paso, administrar al paciente; (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; y (ii) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el paciente, expresar HO-1 en el paciente; inducir ferritina en el paciente; expresar ferritina en el paciente y administrar una composición farmacéutica que comprende HO-1, monóxido de carbono, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro, o apoferritina al paciente, en donde el óxido nítrico y el segundo tratamiento se administran en una cantidad suficiente para tratar hiperplasia íntima en el paciente.
  22. 22. - Un método para tratar en un paciente cáncer que surge en forma natural, en donde el método comprende: administrar a un paciente diagnosticado con padecimiento de, o en riesgo de cáncer, que surge en forma natural: (i) una composición farmacéutica que comprende óxido nítrico; y (i¡) un segundo tratamiento seleccionado del grupo que consiste de: inducir HO-1 en el paciente, expresar HO-1 en el paciente; inducir ferritina en el paciente; expresar ferritina en el paciente y administrar una composición farmacéutica que comprende HO-1, monóxido de carbono, bilirrubina, biliverdina, ferritina, hierro, desferoxamina, hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro, desferoxamina hidrasona de isonicotinoilo de salicilaldehído, dextrano de hierro o apoferritina; en donde el óxido nítrico y el segundo tratamiento se administran en una cantidad suficiente para tratar cáncer.
  23. 23. - El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el cáncer es cáncer que se origina en forma natural en una parte de un paciente, en donde el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de: estómago, colón, recto, boca/faringe, esófago, laringe, hígado, páncreas, pulmón, senos, útero cervical, cuerpo uterino, ovarios, próstata, testículos, vejiga, piel, huesos, riñon, cerebro/sistema nervioso central, cabeza, cuello y garganta.
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