ES2958410T3 - Geles tópicos - Google Patents
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- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
Abstract
Según algunas realizaciones de la invención se proporcionan geles tópicos que pueden liberar óxido nítrico. También se proporcionan métodos para usar dichos geles tópicos en el tratamiento de heridas y otras dolencias de la piel. Los geles tópicos comprenden macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Geles tópicos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica prioridad para la solicitud provisional de EE. UU
N.° serial 61/235.933, presentada 21 de agosto de 2009.
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a geles tópicos que pueden liberar óxido nítrico de forma controlada. La presente divulgación también se refiere a métodos de uso de geles tópicos que pueden liberar óxido nítrico de forma controlada.
Antecedentes de la invención
La piel tiene una miríada de funciones, incluida la protección contra los patógenos y la pérdida excesiva de agua, aislamiento, regulación de la temperatura, sensación y protección de la vitaminaBfolatos. De esta manera, deficiencias o dolencias de la piel pueden afectar significativamente a la salud de una persona o animal. Asimismo, dichos impedimentos o dolencias pueden causar irritación, dolor u otra incomodidad y pueden afectar indeseablemente a la apariencia física de la persona o del animal.
Un aspecto importante para el tratamiento de muchas deficiencias o dolencias de la piel, incluyendo heridas y quemaduras, es el control de la infección, que puede facilitar el proceso de curación. Los medicamentos tópicos son herramientas comúnmente usadas para proteger heridas y otras dolencias de la piel contra infecciones. Los agentes antimicrobianos a menudo se incorporan a medicamentos tópicos y apósitos para heridas para tratar y prevenir infecciones. Sin embargo, puede haber desventajas asociadas con el uso de agentes antimicrobianos. Se ha observado que un número creciente de patógenos ha desarrollado resistencia a los tratamientos antibióticos convencionales. De acuerdo con las estadísticas, los patógenos resistentes a los antibióticos son la causa principal de la mayoría de las infecciones nosocomiales letales. Véase Robson et al.,Surg. Clin. Sci. Am.77, 637-650 (1977)). Asimismo, muchos agentes antimicrobianos no solo matan los patógenos, sino también imponen una amenaza para el tejido de granulación de proliferación, fibroblastos y queratinocitos que pueden ayudar con el proceso de cicatrización de heridas. Adicionalmente, algunos agentes antimicrobianos pueden causar reacciones alérgicas en algunos pacientes.
Se sabe que el óxido nítrico posee un amplio espectro de actividad antimicrobiana y puede usarse como una alternativa a los antibióticos convencionales para las bacterias resistentes a los fármacos. Asimismo, algunos estudios recientes han demostrado que el óxido nítrico también puede desempeñar un papel importante en el proceso de cicatrización de heridas al promover la angiogénesis a través de la estimulación del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y aumentar la síntesis de colágeno de fibroblastos. Véase Schaffer M.R., et al., Diabetes-impaired healing and reduced wound nitric oxide synthesis: A possible pathophysiologic correlation.Surgen/1997; 121 (5): 513-9; y Shi H.P., et al., The role of iNOS in wound healing.Surgery2001;130 (2):225-9. Por tanto, el óxido nítrico presenta una adición y/o alternativa prometedora a los tratamientos antibióticos convencionales. Asimismo, se ha demostrado que el óxido nítrico tiene otras propiedades beneficiosas, incluida la reducción de la inflamación y la participación en las cascadas bioquímicas de cicatrización de heridas. Desafortunadamente, la relación entre las concentraciones de nítrico aplicadas exógenamente para promover la curación, mediar la inflamación o tratar la infección no se entienden claramente.
El óxido nítrico es un gas a temperatura ambiente y presión atmosférica, y tiene una vida media corta en un medio fisiológico. Se han desarrollado varios profármacos donantes de óxido nítrico de molécula pequeña que han contribuido en gran medida a la comprensión del óxido nítrico en una serie de cuadros clínicos. Sin embargo, debido a sus problemas con la estabilidad, la liberación indiscriminada de NO, la cinética de liberación de óxido nítrico monotípico y la incapacidad para dirigirse a tipos de tejido específicos, aún no se han logrado soluciones óptimas para administrar óxido nítrico fuera de su forma gaseosa. La administración reproducible de los niveles correctos de óxido nítrico para una indicación terapéutica dada es fundamental porque la liberación de grandes cantidades de óxido nítrico puede ser tóxica o crear efectos secundarios no deseados, tal como un aumento de la inflamación. Por lo tanto, ha sido un desafío usar óxido nítrico para aplicaciones terapéuticas tópicas, particularmente, para administrar óxido nítrico de manera reproducible y controlada desde vehículos capaces de dirigirse a estructuras tisulares.
El documento WO 2009/049208 (Schoenfisch et al.) describe una composición que comprende al menos un donante de óxido nítrico (tal como nanopartículas de sílice funcionalizadas con diazeniodiolato) y un agente terapéuticamente activo para su uso en la prevención de infecciones microbianas y para promover la cicatrización de heridas. Estas composiciones pueden formularse para administración tópica y pueden estar en forma de gel.
A modo de ejemplo, investigadores anteriores han explorado el uso de formulaciones tópicas que contienen una fuente de nitrito alcalino junto con ácido ascórbico u otro ácido orgánico, que al incorporarse o mezclarse crean un bolo rápido de liberación de óxido nítrico. Si bien se ha demostrado la eficacia antimicrobiana del óxido nítrico liberado a través de este enfoque, también puede dar como resultado una disminución de la angiogénesis, un aumento de la inflamación y toxicidad no deseada. Por tanto, existe la necesidad de tratamientos tópicos y medicamentos que puedan liberar óxido nítrico mediante un método de administración controlada.
Sumario
Los aspectos de la presente invención se exponen en las reivindicaciones adjuntas. En particular, se proporciona un gel tópico de acuerdo con la reivindicación 1 y geles tópicos para los usos definidos en las reivindicaciones 9 a 14. De acuerdo con las realizaciones de la invención, se proporcionan geles tópicos que liberan óxido nítrico (NO). En la invención, los geles tópicos incluyen macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y una base de gel hidrófoba, no acuosa. En algunas realizaciones, la base de gel hidrófoba, no acuosa es un gel de silicona. Asimismo, en algunas realizaciones, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y los excipientes de gel tienen un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de 0,1 a 7.
En algunas realizaciones de la invención, la concentración de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el gel está en un intervalo del 0,1 al 20% en peso.
En algunas realizaciones de la invención, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato tienen un radio hidrodinámico en un intervalo de 1.000 nm a 10 micras. En algunas realizaciones de la invención, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato tienen un radio hidrodinámico en un intervalo de 1 nm a 100 nm.
El almacenamiento de óxido nítrico de los geles se puede adaptar. En algunas realizaciones, el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está en un intervalo de 0,1 pmol NO/g a 100 nmol/g de gel. En algunas realizaciones, el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está en un intervalo de 1 nmol NO/g a 10 μmol/g de gel. En algunas realizaciones, el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está en un intervalo de 10 pmol NO/g a 1 mmol/g de gel. En algunas realizaciones de la invención, los geles incluyen además otros agentes terapéuticos tal como un agente antiacné, agente antimicrobiano, peróxido de benzoilo o un corticosteroide.
En el presente documento, también se proporcionan geles tópicos para su uso en métodos de tratamiento de heridas que incluyen aplicar el gel tópico de acuerdo con una realización de la invención. En realizaciones particulares, los geles tópicos para su uso en métodos incluyen el tratamiento de quemaduras y el tratamiento del acné.
Breve descripción de los dibujos
Los dibujos adjuntos, que se incluyen para proporcionar una comprensión adicional de la divulgación y se incorporan y constituyen una parte de esta memoria descriptiva, ilustran determinada(s) realización(es) de la invención.
LaFigura 1es un esquema para la síntesis de macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato de acuerdo con algunos ejemplos de la divulgación.
LaFigura 2Aes un gráfico que ilustra la eficacia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato para destruirP. aeruginosa.
LaFigura 2Bes un gráfico que ilustra la eficacia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato para destruir MRSA.
LaFigura 3es un gráfico que ilustra la dependencia de la dosis de la eficacia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato para destruirP. aeruginosa.
LaFigura 4es un gráfico que ilustra la dependencia de la dosis de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en la cicatrización de heridas.
LaFigura 5muestra una serie de imágenes de cicatrización de heridas en función del tiempo para el gráfico de la Figura 4.
LaFigura 6proporciona la liberación de NO en función del tiempo para un gel de acuerdo con un ejemplo de la divulgación.
LaFigura 7muestra las curvas de liberación de NO que muestran el cambio en el perfil cinético en función de los excipientes frente a las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato solas.
LaFigura 8muestra que la estabilidad del NO en el gel disminuye con el tiempo en función de los componentes del gel.
LaFigura 9muestra las curvas de letalidad antimicrobiana deP. aeruginosapara las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato frente al gel hidrófobo formulado a concentraciones equivalentes de sílice.
LaFigura 10muestra la eficacia de las curvas de letalidad del gel hidrófilo frente al hidrófobo contraP. aeruginosapara geles particulares.
LaFigura 11muestra la dosis y las curvas de letalidad de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato frente aP. acnes.
LaFigura 12muestra la dosis y las curvas de letalidad de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato contraT. rubrum.
Descripción detallada
Los aspectos anteriores y otros aspectos de la presente divulgación se describirán a continuación con más detalle con respecto a la descripción y las metodologías proporcionadas en el presente documento. Debe apreciarse que la invención se puede realizar de diferentes formas y no debe interpretarse como limitada a las realizaciones expuestas en el presente documento. En su lugar, estas realizaciones se proporcionan de tal manera que esta divulgación será exhaustiva y completa y transmitirá plenamente el alcance de la invención para los expertos en la materia.
La terminología usada en la descripción de la invención en el presente documento únicamente tiene el fin de describir realizaciones particulares y no debe considerarse limitante de la invención. Como se usa en la descripción de las realizaciones de la invención y las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "uno/una" y "el/la" pretenden incluir las formas en plural también, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. También, como se usa en el presente documento, "y/o" se refiere y abarca todas y cada una de las combinaciones posibles de uno o más de los elementos enumerados asociados. Asimismo, el término "aproximadamente", como se usa en el presente documento cuando se refiere a un valor medible tal como la cantidad de un compuesto, la dosis, el tiempo, la temperatura y similares, pretende abarcar variaciones del 20 %, 10 %, 5 %, 1 %, 0,5 % o incluso el 0,1 % de la cantidad especificada. Se entenderá además que el término "comprende" y/o la expresión "que comprende", cuando se usan en la presente memoria descriptiva, especifican la presencia de características, integrantes, etapas, operaciones, elementos y/o componentes indicados, pero no excluyen la presencia ni la adición de otra u otras características, integrantes, etapas, operaciones, elementos, componentes y/o grupos de los mismos. A menos que se defina lo contrario, todos los términos y expresiones, incluidos los términos técnicos y científicos usados en la descripción, tienen el mismo significado que comúnmente entiende un experto en la materia a la que pertenece la presente invención.
En caso de conflicto de terminología, prevalece la presente memoria descriptiva.
Las realizaciones descritas en un aspecto de la presente invención no se limitan al aspecto descrito. Las realizaciones también se pueden aplicar a un aspecto diferente de la invención, siempre que las realizaciones no impidan que estos aspectos de la invención funcionen para su propósito previsto.
Definiciones químicas
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere cadenas de hidrocarburos C1-20 inclusiva, lineales (es decir, "cadena recta"), ramificadas o cíclicas, saturadas o al menos parcialmente y en algunos casos totalmente insaturadas (es decir, alquenilo y alquinilo), incluyendo, por ejemplo, grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, ferc-butilo, pentilo, hexilo, octilo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, butadienilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo y alenilo. "Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el que un grupo alquilo inferior, tal como metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena alquilo lineal. Los grupos alquilo ramificados ilustrativos incluyen, aunque no de forma limitativa, isopropilo, isobutilo, ferc-butilo. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, un alquilo C1-8), por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de carbono. "Alquilo superior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-5 de cadena lineal. En otras realizaciones, "alquilo" se refiere, en particular, a alquilos C1-5 de cadena ramificada.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes del grupo alquilo, que pueden ser iguales o diferentes. La expresión "sustituyente del grupo alquilo" incluye, aunque no de forma limitativa, alquilo, alquilo sustituido, halo, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo y cicloalquilo. Opcionalmente, se pueden insertar a lo largo de la cadena de alquilo uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituidos o no sustituidos, en donde el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo inferior (también denominado en el presente documento como "alquilaminoalquilo") o arilo.
Por tanto, como se usa en el presente documento, la expresión "alquilo sustituido" incluye grupos alquilo, como se define en el presente documento, en los que uno o más átomos o grupos funcionales del grupo alquilo se sustituyen por otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato y mercapto.
El término "arilo" se usa en el presente documento para referirse a un sustituyente aromático que puede ser un solo anillo aromático o múltiples anillos aromáticos que se fusionan entre sí, enlazados covalentemente, o enlazados a un grupo común, tal como, aunque no de forma limitativa, una fracción de metileno o etileno. El grupo de enlace común también puede ser un carbonilo, como en la benzofenona, u oxígeno, como en difeniléter, o nitrógeno, como en la difenilamina. El término "arilo" abarca específicamente compuestos aromáticos heterocíclicos. El(los) anillo(s) aromático(s) puede(n) comprender fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina y benzofenona, entre otros. En realizaciones particulares, el término "arilo" significa un aromático cíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de carbono, e incluyendo anillos hidrocarbonados y aromáticos heterocíclicos de 5 y 6 miembros.
El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes del grupo arilo, que pueden ser iguales o diferentes, en donde "sustituyente del grupo arilo" incluye alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, carboxilo, acilo, halo, nitro, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, aroilamino, carbamαlo, alquilcarbamoílo, dialquilcarbamαlo, ariltio, alquiltio, alquileno y -NR1R", en donde R1 y R" pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido y aralquilo.
Por tanto, como se usa en el presente documento, la expresión "arilo sustituido" incluye grupos arilo, como se define en el presente documento, en el que uno o más átomos o grupos funcionales del grupo arilo se sustituyen por otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato y mercapto. Algunos ejemplos específicos de grupos arilo incluyen, aunque no de forma limitativa, ciclopentadienilo, fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirano, piridina, imidazol, bencimidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, pirazina, triazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, carbazol, y similares.
"Cíclico" y "cicloalquilo" se refieren a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 u 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede estar de manera opcional parcialmente insaturado. El grupo cicloalquilo también puede estar opcionalmente sustituido con un grupo alquilo sustituyente como se define en el presente documento, oxo y/o alquileno. Opcionalmente, se pueden insertar a lo largo de la cadena de alquilo cíclico uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituidos o no sustituidos, en donde el sustituyente de nitrógeno es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, proporcionando así un grupo heterocíclico. Los anillos cicloalquilo monocíclicos representativos incluyen ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos cicloalquilo multicíclicos incluyen adamantilo, octahidronaftilo, decalina, alcanfor, canfano y noradamantilo.
"Alcoxilo" se refiere a un grupo alquil-O en donde el alquilo es como se ha descrito anteriormente. Como se usa en el presente documento, el término "alcoxilo" puede referirse a, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, f-butoxilo y pentoxilo. El término "oxialquilo" se puede usar indistintamente con "alcoxilo". En algunas realizaciones, el alcoxilo tiene 1,2, 3, 4 o 5 carbonos.
"Aralquilo" se refiere a un grupo aril-alquilo en donde arilo y alquilo son como se han descrito anteriormente, e incluyen arilo sustituido y alquilo sustituido. Ejemplos de grupos aralquilo incluyen bencilo, feniletilo y naftilmetilo.
"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático bivalente lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquileno también puede estar opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más "sustituyentes del grupo alquilo". Opcionalmente, se pueden insertar a lo largo del grupo alquileno uno o más átomos de oxígeno, azufre o átomos de nitrógeno sustituidos o no sustituidos (también denominados en el presente documento "alquilaminoalquilo"), en donde el sustituyente de nitrógeno es alquilo como se ha descrito anteriormente. Los grupos alquileno ilustrativos incluyen metileno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); ciclohexileno (-C6H10-); -C<h>=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH2-; en donde cada uno de q y r es independientemente un número entero de 0 a aproximadamente 20, por ejemplo, 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 o 20, y R es hidrógeno o alquilo inferior; metilendioxilo (-O-CH2-O-); y etilenodioxilo (-O-(CH2)2-O-). Un grupo alquileno puede tener de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono y puede tener además 6-20 carbonos.
"Arileno" se refiere a un grupo arilo bivalente. Un arileno ilustrativo es el fenileno, que puede tener átomos de carbono en el anillo disponibles para unirse en posiciones orto, meta o para una con respecto a la otra, es decir, respectivamente. El grupo arileno también puede ser naftileno. El grupo arileno puede estar opcionalmente sustituido (un "arileno sustituido") con uno o más "sustituyentes del grupo arilo" como se define en el presente documento, que pueden ser iguales o diferentes.
"Aralquileno" se refiere a un grupo bivalente que contiene tanto grupos alquilo como arilo. Por ejemplo, los grupos aralquileno pueden tener dos grupos alquilo y un grupo arilo (es decir, -alquil-aril-alquilo-), un grupo alquilo y un grupo arilo (es decir, -alquil-arilo-) o dos grupos arilo y un grupo alquilo (es decir, -aril-alquil-arilo-).
El término "amino" y "amina" se refieren a grupos que contienen nitrógeno como NR3, NH3, NHR2 y NH2R, en donde R puede ser alquilo, alquilo ramificado, cicloalquilo, arilo, alquileno, arileno, aralquileno. Por tanto, "amino" como se usa en el presente documento puede referirse a una amina primaria, una amina secundaria o una amina terciaria. En algunas realizaciones, una R de un grupo amino puede ser un diazeniodiolato estabilizado con cationes (es decir, NONO-X+).
Las expresiones "amina catiónica" y "amina cuaternaria" se refieren a un grupo amino que tiene un grupo adicional (es decir, un cuarto), por ejemplo, un hidrógeno o un grupo alquilo unido al nitrógeno. Por tanto, las aminas catiónicas y cuaternarias tienen carga positiva.
El término "alquilamina" se refiere al grupo -NH2.
El término "carbonilo" se refiere al grupo -(C=O)-.
El término "carboxilo" se refiere al grupo -COOH y el término "carboxilato" se refiere a un anión formado a partir de un grupo carboxilo, es decir, -COO".
Los términos "halo", "haluro" o "halógeno" como se usan en el presente documento se refieren a grupos flúor, cloro, bromo y yodo.
Los términos "hidroxilo" e "hidroxi" se refieren al grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo -OH.
El término "mercapto" o "tio" se refiere al grupo -SH. El término "sililo" se refiere a grupos que comprenden átomos de silicio (Si).
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxisilano" se refiere a un compuesto que comprende uno, dos, tres o cuatro grupos alcoxi unidos a un átomo de silicio. Por ejemplo, tetraalcoxisilano se refiere a Si(OR)4, en donde R es alquilo. Cada grupo alquilo puede ser igual o diferente. Un "alquilsilano" se refiere a un alcoxisilano en donde uno o más de los grupos alcoxi han sido reemplazados por un grupo alquilo. Por tanto, un alquilsilano comprende al menos un enlace alquil-Si. El término "silano fluorado" se refiere a un alquilsilano en donde uno de los grupos alquilo está sustituido con uno o más átomos de flúor. La expresión "silano catiónico o aniónico" se refiere a un alquilsilano en donde uno de los grupos alquilo está además sustituido con un sustituyente alquilo que tiene una carga positiva (es decir, catiónica) o una negativa (es decir, aniónica), o puede cargarse (es decir, es ionizable) en un entorno particular (es decir,in vivo).
El término "silanol" se refiere a un grupo Si-OH.
De acuerdo con algunos ejemplos de la divulgación, se proporcionan medicamentos tópicos que incluyen macromoléculas liberadoras de NO. En la invención reivindicada, las macromoléculas liberadoras de NO son macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato. Asimismo, los medicamentos incluyen macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en un gel.
En algunos ejemplos de la divulgación, las propiedades del gel se seleccionan en función de las propiedades de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y la indicación para la que se va a usar el gel tópico, de modo que la interacción de las propiedades del gel, la macromolécula y el entorno de la piel actúan para proporcionar el perfil de liberación de NO deseado. Al mismo tiempo, el gel debe ser adecuadamente estable y resistir la descomposición antes de la aplicación tópica.
Las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato
La expresión "macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato" se refiere a macromoléculas de polisiloxano condensadas conjuntamente funcionalizadas con diazeniodiolato, tales como las partículas liberadoras de NO descritas en la Publicación de EE. UU. N.° 2009/0214618. Dichas partículas se pueden preparar mediante los métodos descritos en los mismos.
En algunas realizaciones, el donante de óxido nítrico puede formarse a partir de un aminoalcoxisilano mediante un método de carga previa, y la red de siloxanos condensados conjuntamente se puede sintetizar a partir de la condensación de una mezcla de silano que incluye un alcoxisilano y el aminoalcoxisilano para formar una red de siloxanos condensados conjuntamente modificados con donante de óxido nítrico. Como se usa en el presente documento, el "método de carga previa" significa que el aminoalcoxisilano se "trata previamente" o "se carga previamente" con óxido nítrico antes de la condensación conjunta con alcoxisilano. En algunas realizaciones, la carga previa del óxido nítrico se puede realizar mediante métodos químicos. En otra realización, el método de "carga previa" se puede usar para crear redes de siloxanos condensados conjuntamente y materiales más densamente funcionalizados con donantes de NO.
La red de siloxanos condensados conjuntamente puede ser partículas de sílice con un tamaño uniforme, una colección de partículas de sílice con una variedad de tamaños, sílice amorfa, una sílice pirogénica, una sílice nanocristalina, sílice cerámica, sílice coloidal, un recubrimiento de sílice, una película de sílice, sílice modificada orgánicamente, sílice mesoporosa, gel de sílice, vidrio bioactivo, o cualquier forma o estado adecuado de sílice.
En algunas realizaciones, el alcoxisilano es un tetraalcoxisilano que tiene la fórmula Si(OR)4, en donde R es un grupo alquilo. Los grupos R pueden ser iguales o diferentes. En algunas realizaciones, el tetraalcoxisilano se selecciona como ortosilicato de tetrametilo (TMOS) u ortosilicato de tetraetilo (TEOS). En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: R"-(NH-R')n-Si(OR)3, en donde R es alquilo, R' es alquileno, alquileno ramificado o aralquileno, n es 1 o 2, y R" se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilamina.
En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano puede seleccionarse entre N-(6-aminohexil)aminopropiltrimetoxisilano (AHAP3); N-(2-aminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano (AEAP3); (3-trimetoxisililpropil)dietilentriamina (DET3); (aminoetilaminometil)fenetiltrimetoxisilano (AEMP3); [3-(metilamino)propil]trimetoxisilano (MAP3); N-butilaminopropiltrimetoxisilano (n-BAP3); f-butilamino-propiltrimetoxisilano (t-BAp3); N-etilaminoisobutiltrimetoxisilano (EA¡B3); N-fenilamino-propiltrimetoxisilano (PAP3); y N-ciclohexilaminopropiltrimetoxisilano (cHAP3).
En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: NH [R'-Si(OR)3]2, en donde R es alquilo y R' es alquileno. En algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano puede seleccionarse entre bis(3-trietoxisililpropil)amina, bis-[3-(trimetoxisilil)propil]amina y bis-[(3-trimetoxisilil)propil]etilendiamina.
En algunas realizaciones, como se ha descrito anteriormente en el presente documento, el aminoalcoxisilano se carga previamente para la liberación de NO y el grupo amino se sustituye por un diazeniodiolato. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el aminoalcoxisilano tiene la fórmula: R"-N(NONO'X+)-R'-Si(OR)3, en donde R es alquilo o sililo, R' es alquileno o aralquileno, R" es alquilo o alquilamina, y X+ es un catión seleccionado del grupo que consiste en Na+, K+, Cs+, L¡+, NH4+ u otro catión de amonio cuaternario.
En algunas realizaciones de la invención, el aminoalcoxisilano diazeniodiolato funcional puede estar O2-protegido antes de la preparación de las macromoléculas liberadoras de óxido nítrico. Dichos aminoalcoxisilanos funcionales con diazeniodiolato O2-protegido pueden tener la fórmula: R"-N(NONO-R"')-R'-Si(OR)3, en donde cada R es independientemente H, alquilo o alquilo sustituido, R' es alquileno sustituido o no sustituido, arileno sustituido o no sustituido, alquilarileno sustituido o no sustituido o arilalquileno sustituido o no sustituido, R" es H, alquilo o alquilo sustituido y R'" es un grupo protector que imparte mecanismos desencadenantes enzimáticos, fotolíticos o de tiolación. Dichos grupos protectores son conocidos por los expertos en la materia de la formación de diazeniodiolatos O2-protegidos.
La composición química de la red de siloxanos, (por ejemplo, la cantidad o la composición química del aminoalcoxisilano), la porosidad de la red de sílice dentro de la estructura macromolecular, el tamaño de las partículas de sílice condensadas conjuntamente y las condiciones de carga de óxido nítrico (por ejemplo, el disolvente y la base) se pueden variar para optimizar la cantidad y la duración de la liberación de óxido nítrico. Por tanto, en algunas realizaciones, la composición de las partículas de sílice se puede modificar para regular la semivida de liberación de NO de las partículas de sílice con semividas de liberación de óxido nítrico que van desde lento, definido por valores de fi/2 superiores a 60 minutos en ayunas, definido por valores de fi/2 que van desde 30 segundos a 10 minutos.
En algunas realizaciones de la invención, la red de siloxano condensado conjuntamente de partículas de sílice que liberan óxido nítrico está formada por al menos un silano adicional que modifica la carga superficial y/o la hidrofilicidad/hidrofobicidad del producto de sílice condensado conjuntamente que afecta el coeficiente de partición octanol/agua del vehículo de administración macromolecular. Estos parámetros controlan la ruta de penetración de la piel, la profundidad de penetración y la difusión de las macromoléculas de polisiloxano modificadas con diazeniodiolato fuera de los vehículos de gel tópicos. Se puede usar cualquier alcoxisilano adecuado que pueda impartir carga superficial a la macromolécula de polisiloxano modificada con diazeniodiolato. Por tanto, en algunas realizaciones, el alcoxisilano adicional puede incluir un alcoxisilano catiónico tal como (2-N-bencilaminoetil)-3-aminopropiltrimetoxisilano, clorhidrato; cloruro de bis(metoxietil)-3-trimetoxisililpropil-amonio; cloruro de N-N-didecil-N-metil-N-(3-trimetoxisilil)amonio; cloruro de N-trimetoxisililpropil-N,N,N-trimetilamonio; cloruro de octadecilbis(trietoxisililpropil)-amonio; y cloruro de octadecildimetil(3-trimetoxisililpropil)amonio. En algunas realizaciones, el alcoxisilano adicional puede incluir alcoxisilanos aniónicos tales como fosfonato de 3-trihidroxisililpropilmetilo, sal de sodio y carboxietilsilanotriol, sal de sodio.
Puede usarse cualquier alcoxisilano adecuado que pueda conferir propiedades hidrófilas a la macromolécula de polisiloxano modificada con diazeniodiolato. Los alcoxisilanos que contienen grupos poli(etileno)oxi repetidos pueden usarse para aumentar la humectabilidad de las partículas liberadoras de NO, ayudando de este modo a mejorar la biocompatibilidad tras la aplicación tópica y también mejora la tasa de absorción de agua en el recubrimiento de siloxano condensado conjuntamente. Por tanto, la hidrofilicidad de la superficie se puede utilizar para mejorar la cinética de liberación de NO de los derivados de aminoalcoxisilano diazeniodiolados. Por lo tanto, en algunas realizaciones, el alcoxisilano multifuncional puede incluir un silano hidrófilo tal como uretano deN-trietoxisililpropil)-O-polietilenoóxido; N-3-[amino(polipropilenoxi)]aminopropiltrimetoxisilano; óxido de bis-[3-(trietoxisililpropoxi)-2-hidroxipropoxi]polietileno; óxido de bis(3-trietoxisililpropil)polietileno (25-30); [hidroxi(polietilenoxi)propil]-trietoxisilano; y 2-[metoxi(polietilenoxi)propil]-trimetoxisilano.
Puede usarse cualquier alcoxisilano adecuado que pueda conferir propiedades hidrófobas a la macromolécula de polisiloxano modificada con diazeniodiolato. Los expertos en la materia saben que los silanos hidrófobos aumentan la lipofilia de las superficies de las partículas. En algunas realizaciones, el alcoxisilano adicional puede incluir alquilo lineal, alquilalcoxisilanos ramificados y cíclicos que tienen al menos tres átomos de carbono, fenilalcoxisilanos sustituidos y no sustituidos y alcoxisilanos fluorados. Los fluoroalcoxisilanos ilustrativos pueden incluir heptadecafluoro-1,1,2-2-tetrahidrodecil)trietoxisilano (mostrado en la Figura 2I), (3,3,3-trifluoropropil)trimetoxisilano, (perfluoroalquil)etiltrietoxisilano, nonafluorohexiltrimetoxisilano, nonafluorohexiltrietoxisilano, (tridecafluoro-1,1,2,2-tetrahidrooctil)trietoxisilano y (tridecafluoro-1,1,2,2-tetrahidrooctil)trimetoxisilano.
La hidrofilia de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato puede evaluarse mediante el uso de un coeficiente de partición agua/octanol. VéaseOctanol-Water Partition Coefficients: Fundamentáis and Physical Chemistry,Vol. 2deWiley Series in solution chemistry. Chichester: John Wiley & Sons Ltd. (1997). Por ejemplo, las macromoléculas de polisiloxano hidrófobas funcionalizadas con diazeniodiolato pueden tener un coeficiente de partición agua/octanol en un intervalo de 0,1 a 7, y las macromoléculas hidrófilas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato pueden tener un coeficiente de partición agua/octanol en un intervalo de -2 a 0.
En algunas realizaciones de la invención, el radio hidrodinámico de la macromolécula liberadora de NO está dentro de un intervalo de 1 nm a 100 nm, que puede maximizar la penetración transepidérmica de la piel y mejorar la administración de óxido nítrico a las estructuras más profundas de la piel o, el tamaño del armazón macromolecular puede seleccionarse para estar en un intervalo de 101 nm a 1000 nm para acumular selectivamente macromoléculas de polisiloxano modificadas con diazeniodiolato en el estrato córneo y limitar la penetración en la piel, la absorción sistémica y cualquier toxicidad resultante del armazón macromolecular, o el tamaño del armazón macromolecular pueden seleccionarse para estar en un intervalo de 1.000 nm a 10.000 nm para dirigir la penetración en la piel a través de la ruta transfolicular. La administración selectiva al estrato córneo, la epidermis o la dermis se puede conseguir variando el tamaño de partícula. La piel, naturalmente, tiene una baja permeabilidad a los materiales particulados y el estrato córneo proporciona una barrera eficaz para la mayoría de las partículas inorgánicas de tamaño nanométrico con nanopartículas de oro, nanopartículas de plata, puntos cuánticos, el dioxodo de titanio y el óxido de zinc son los más estudiados. Véanse, por ejemplo, Baroli, B., Penetration of Nanoparticles and Nanomaterials in the Skin: Fiction or Reality?Journal of Pharmaceutical Sciences,diciembre de 2009; 99:21-50. A pesar de la comprensión actual de un experto en la materia de la penetración de la piel, la penetración en la piel de las partículas de sílice en función del tamaño es poco conocida.
Las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato pueden estar presentes en medicamentos de acuerdo con las realizaciones de la invención en cualquier concentración adecuada, pero en algunas realizaciones, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato están presentes en los medicamentos a una concentración suficiente para aumentar la tasa de cicatrización de heridas, disminuir la inflamación y/o ejercer un efecto antimicrobiano. En realizaciones particulares, la concentración de macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato está en un intervalo del 0,01 por ciento al 20 por ciento p/p. En algunas realizaciones, la concentración de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el medicamento puede ajustarse para modular la amplitud de la liberación de óxido nítrico (mol NO/g de medicamento) ya sea cambiando el porcentaje en peso en el gel o variando la carga de óxido nítrico en el armazón macromolecular para crear un resultado terapéutico deseable.
En algunas realizaciones, para prevenir la activación y agregación plaquetaria, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 0,1 pmol de NO/g de gel a 100 nmol/g de gel. En algunas realizaciones, para reducir la inflamación y los factores de respuesta inflamatoria asociados, el almacenamiento final de NO por gramo del gel puede estar en un intervalo de 100 pmol de NO/g de gel a 1 umol de NO/g de gel. En algunas realizaciones, para promover la cicatrización de heridas, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 1 nmol de NO/g de gel a 10 pmol de NO/g de gel. En algunas realizaciones, para ejercer actividad antimicrobiana, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 10 pmol de NO/g de gel a 1 mmol de NO/g de gel. En algunas realizaciones, para tratar biopelículas por dispersión, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 10 nmol de NO/g de gel a 1 μmol de NO/g de gel, y en algunas realizaciones, para tratar biopelículas por actividad microbicida directa, el almacenamiento final de NO por gramo de gel puede estar en un intervalo de 100 pmol de NO/g de gel a 1 mmol de NO/g de gel.
Geles tópicos
Las propiedades de los geles tópicos, incluyendo el perfil de liberación de NO, puede adaptarse mediante la selección de la composición del gel. Los geles también pueden proporcionar una acción beneficiosa o terapéutica para la piel o el lecho de la herida (por ejemplo, hidratar, absorber el exudado de la herida, proporcionar una barrera oclusiva, etc.) que puede afectar directamente a las condiciones de la piel o la cicatrización de heridas. Los excipientes que forman los geles también pueden afectar indirectamente a la cicatrización de heridas afectando a la estabilidad de las macromoléculas de polisilano funcionalizadas con diazeniodiolato u otros agentes terapéuticos dentro del medicamento y/o controlar las tasas de descomposición de los donantes de NO para generar óxido nítrico. El pH intrínseco del gel tópico se puede elevar entre 8 y 10 para mantener la estabilidad del donante de NO y reaccionar con el manto ácido en la superficie de la piel para neutralizar el pH e iniciar la descomposición de los donantes de óxido nítrico de diazeniodiolato.
Los excipientes para su uso en los geles tópicos son bien conocidos en la técnica y se pueden encontrar ejemplos en el Handbook of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. et al., APhA Publications; 5a ed. 2005). Los excipientes ilustrativos pueden incluir ceras, diversos azúcares y tipos de almidón, polímeros, geles, emolientes, agentes espesantes, modificadores reológicos, humectantes, glicerol, compuestos básicos orgánicos, derivados de celulosa, gelatina, aceites vegetales, polietilenglicoles y disolventes. Ejemplos de modificadores de reología incluyen Carbopol, hidroxipropilcelulosa, alquil C26-28 dimeticona, alquil C26-28 meticona, polifenilsisquioxano, trimetilsiloxisilicato, polímeros entrecruzados de ciclopentasiloxano y dimeticona/viniltrimetilsiloxisilicato, sílice pirogénica (por ejemplo, Cab-O-Sil M5P) y mezclas de los mismos. Ejemplos de emolientes incluyen glicerina, pentilenglicol, ácido carboxílico de pirrolidona sódica, lanolina, isomerato de sacárido, estearoxi dimeticona, estearil dimeticona y mezclas de los mismos. Los emolientes pueden ser útiles para evitar que se produzca la deshidratación del estrato córneo debido al uso de disolventes anhidros en la formulación. Los ejemplos de bases orgánicas incluyen 2-amino-2-metil propanol, niacinamida, metanolaminas, trietanolaminas, trisamino, AMP-95, Amp-Ultra PC 2000, triisopropanolamina, diisopropanolamina, Neutrol TE, Ethomeen y mezclas de los mismos. La base orgánica puede hacer que el pH del medicamento sea básico o neutro, y puede afectar directamente a la liberación de NO de los grupos diazeniodiolato al ralentizar la descomposición del donante al aumentar la alcalinidad.
Otros ejemplos de excipientes incluyen porógenos solubles en agua. Un porógeno soluble en agua es un aditivo que puede facilitar la absorción y la difusión del agua en el gel. Puede usarse cualquier porógeno adecuado, pero en algunos ejemplos, el porógeno puede incluir cloruro de sodio, cloruro de potasio, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, xilitol, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico y mezclas de los mismos. Electrolitos, como KCl, también se pueden agregar como excipientes para mejorar la estabilidad de los donantes de NO de diazeniodiolato.
Los polímeros también pueden actuar como excipientes en geles tópicos. Ejemplos de polímeros incluyen poliuretanos hidrófilos, poliacrilatos hidrófilos, copolímeros de carboximetilcelulosa y ácido acrílico, N-vinilpirrolidona, poli(hidroxiácidos), polianhídridos, poliortoésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos (por ejemplo, polietileno y polipropileno), polialquilenglicoles (por ejemplo, poli(etilenglicol)), óxidos de polialquileno (por ejemplo, óxido de polietileno), tereftalatos de polialquileno (por ejemplo, tereftalato de polietileno), alcoholes polivinílicos, éteres de polivinilo, ésteres de polivinilo, haluros de polivinilo (por ejemplo, poli(cloruro de vinilo)), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poli(acetato de vinilo), poliestirenos, copolímeros de poliuretano, celulosa, celulosas derivadas, alginatos, poli(ácido acrílico), derivados de poli(ácido acrílico), copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados del ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(láctidoco-caprolactona), copolímeros de los mismos y mezclas de los mismos.
En algunos ejemplos de la divulgación, los polímeros pueden ser polímeros superabsorbentes (SAP). Un polímero se considera superabsorbente, según lo definido por la IUPAC, como un polímero que puede absorber y retener cantidades extremadamente grandes de agua en relación con su propia masa. Los SAP pueden absorber agua hasta 500 veces su propio peso y pueden hincharse hasta 1.000 veces su volumen original. Los SAP particulares de interés incluyen poliacrilato de sodio, el poliuretano Tecophilic TG-2000, y polímeros preparados mediante el uso de copolímero de poliacrilamida, copolímero de etileno/anhídrido maleico, carboximetilcelulosa reticulada, copolímero de alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y óxido de polietileno reticulado. En algunos ejemplos, los SAP pueden absorber agua del lecho de la herida, haciendo de este modo que se libere NO de las macromoléculas de polisilano funcionalizadas con diazeniodiolato.
En algunos ejemplos de la divulgación, pueden usarse polímeros que son relativamente hidrófobos. Puede usarse cualquier polímero hidrófobo adecuado. Sin embargo, los ejemplos ilustrativos de polímeros que son relativamente hidrófobos incluyen poliuretanos aromáticos, caucho de silicona, polisiloxanos, policaprolactona, policarbonato, cloruro de polivinilo, polietileno, poli-L-lactida, poli-DL-glicólido, poliéter-éter-cetona (PEEK), poliamida, poliimida y acetato de polivinilo. Además, se puede usar una base de gel hidrófobo y/o un modificador de la reología.
En algunos ejemplos de la divulgación, los polímeros pueden actuar como agentes espesantes en los medicamentos. Específicamente, la porción polimérica del gel puede actuar como una sustancia viscoelástica y puede retener el gel en el sitio de aplicación, junto con las macromoléculas de polisilano funcionalizadas con diazeniodiolato dispersadas en el mismo.
En algunas otras realizaciones, un gel que incluye un polímero puede tener una capacidad de extensión de modo que forma una película delgada cuando se aplica sobre la superficie de la piel. Esta película puede permitir la aplicación de las macromoléculas de polisiloxano de liberación de NO contenidas sobre un área amplia, y puede servir para mantener las macromoléculas de polisiloxano de liberación de NO en el área afectada de la piel.
Otros excipientes pueden incluir diferentes compuestos iónicos o no iónicos para mantener la estabilidad de la formulación, protegiendo de este modo la desemulsificación, la sedimentación, la aglomeración o la degradación de los constituyentes de la formulación que pueden reducir su valor terapéutico o estético.
Ejemplos de compuestos iónicos pueden incluir sales tales como cloruro de sodio, cloruro de potasio; tensioactivos catiónicos, aniónicos o zwitteriónicos tales como el dodecilsulfato de sodio (SDS), perfluorooctanoato (PFOA), perfluorooctanosulfonato (PFOS), laurilsulfato de amonio (ALS), lauril éter sulfato de sodio (SLS), alquilbencenosulfonato, bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB), cloruro de cetilpiridinio (CPC), sebo amina polietoxilada (POEA), cloruro de benzalconio (BAC), cloruro de bencetonio, dodecil betaína, cocamidopropil betaína y cocoanfoglicinato.
Ejemplos de compuestos no iónicos que pueden actuar como excipientes incluyen tensioactivos no iónicos como Pluronic, Tween, AMP y la familia de tensioactivos Brij; y tensioactivos derivados de fuentes biológicas, por ejemplo, tensioactivos naturales o semisintéticos, tales como el ácido oleico, trioleato de sorbitán, monooleato de sorbitán, lecitina, cocamida MEA, cocamida DEA y cocamidopropil betaína. Los tensioactivos (tanto iónicos como no iónicos) pueden reducir la energía de la superficie interfacial y pueden facilitar la dispersión de la pomada o líquido sobre un área más amplia.
En algunos ejemplos de la divulgación, los excipientes disolventes pueden usarse como un vehículo portador para las macromoléculas liberadoras de NO y otros excipientes. Las cadenas poliméricas pueden interactuar con el disolvente y experimentar hinchamiento para formar una red que puede impartir propiedades viscoelásticas al medicamento. En algunos ejemplos del medicamento, el disolvente puede evaporarse después de la aplicación, dejando una película residual del polímero junto con las macromoléculas liberadoras de NO atrapadas.
Ejemplos de excipientes disolventes que pueden ser útiles en formulaciones hidrófilas pueden incluir dimetil isosorbio, propilenglicol, glicerol, isopropanol, etanol, alcohol bencílico, etilenglicol, polietilenglicol, etoxidiglicol o mezclas de los mismos. Ejemplos de excipientes disolventes que pueden ser útiles en formulaciones hidrófobas pueden incluir triglicéridos cáprico/caprílico, miristato de isopropilo, aceite mineral, isododecano, neopentanoato de isodecilo, butilenglicol, pentilenglicol, hexilenglicol, metoxipolietilenglicol, ciclopentasiloxano, ciclotetrasiloxano, dimeticona, caprilil meticona o mezclas de los mismos. En algunos ejemplos, el gel hidrófilo puede ser un gel alcohólico, en donde el gel tiene un contenido de alcohol en un intervalo del 20 al 90 por ciento en peso, y en algunos casos, en el intervalo del 60 al 85 por ciento en peso.
Además de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y excipientes, los geles tópicos también pueden incluir al menos un agente terapéutico adicional, tal como agentes antimicrobianos, agentes antiacné, agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos, agentes anestésicos, agentes antihistamínicos, agentes antisépticos, inmunosupresores, agentes antihemorrágicos, vasodilatadores, agentes cicatrizantes de heridas, agentes antibiopelícula y mezclas de los mismos.
Ejemplos de agentes antimicrobianos incluyen penicilinas y fármacos relacionados, carbapenemos, cefalosporinas y fármacos relacionados, eritromicina, aminoglucósidos, bacitracina, gramicidina, mupirocina, cloranfenicol, tianfenicol, fusidato de sodio, lincomicina, clindamicina, macrólidos, novobiocina, polimixinas, rifamicinas, espectinomisina, tetraciclinas, vanomicina, teicoplanina, estreptograminas, agentes antifolato incluyendo sulfonamidas, trimetoprima y sus combinaciones y pirimetamina, antibacterianos sintéticos incluidos los nitrofuranos, mandelato de metenamina e hipurato de metenamina, nitroimidazoles, quinolonas, fluoroquinolonas, isoniazid, etambutol, pirazinamida, ácido paraaminosalicílico (PAS), cicloserina, capreomicina, etionamida, protionamida, tiacetazona, viomicina, eveminomicina, glucopéptido, glicilciclina, cetólidos, oxazolidinona; imipenen, amikacina, netilmicina, fosfomicina, gentamicina, ceftriaxona, ziracina, linezolida, Synercid, aztreonam y metronidazol, epiroprim, sanfetrinem sódico, , biapenem, dinemicina, cefluprenam, cefoselis, sanfetrinem celexetil, cefpiroma, mersacidina, rifalazil, kosan, lenapenem, veneprim, sulopenem, ritipenam acoxil, ciclotialidina, micacocidina A, carumonam, cefozopran y cefetamet pivoxil.
Ejemplos de agentes antiacné tópicos incluyen adapaleno, ácido azelaico, peróxido de benzαlo, clindamicina y fosfato de clindamicina, doxiciclina, eritromicina, queratolíticos tales como el ácido salicílico y el ácido retinoico (Retin-A"), norgestimato, peróxidos orgánicos, retinoides tales como isotretinαna y tretinαna, sulfacetamida sódica y tazaroteno. Los agentes antiacné particulares incluyen adapaleno, ácido azelaico, peróxido de benzαlo, clindamicina (por ejemplo, fosfato de clindamicina), doxiciclina (por ejemplo, monohidrato de doxiciclina), eritromicina, isotretinoína, norgestimato, sulfacetamida sódica, tazaroteno, etretinato y acetretina.
Ejemplos del agente antihistamínico incluyen clorhidrato de difenhidramina, salicilato de difenhidramina, difenhidramina, clorhidrato de clorfeniramina, clorhidrato de isotipendilo maleato de clorfeniramina, clorhidrato de tripelennamina, clorhidrato de prometacina, clorhidrato de metodilacina y similares. Ejemplos de agentes anestésicos locales incluyen clorhidrato de dibucaína, dibucaína, clorhidrato de lidocaína, lidocaína, benzocaína, clorhidrato del éster 2-(die-etilamino) etilo del ácido p-butilaminobenzoico, clorhidrato de procaína, tetracaína, clorhidrato de tetracaína, clorhidrato de cloroprocaína, clorhidrato de oxiprocaína, mepivacaína, clorhidrato de cocaína, clorhidrato de piperocaína, diclonina y clorhidrato de diclonina.
Ejemplos de agentes antisépticos incluyen alcoholes, compuestos de amonio cuaternario, ácido bórico, clorhexidina y derivados de clorhexidina, yodo, fenoles, terpenos, bactericidas, desinfectantes incluyendo timerosal, fenol, timol, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, clorhexidina, yodo de povidona, cloruro de cetilpiridinio, eugenol y bromuro de trimetilamonio.
Ejemplos de agentes antiinflamatorios incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE); derivados del ácido propiónico tales como ibuprofeno y naproxeno; derivados del ácido acético tal como indometacina; derivados del ácido enólico tal como meloxicam, acetaminofeno; salicilato de metilo; salicilato de monoglicol; aspirina; ácido mefenámico; ácido flufenámico; indometacina; diclofenaco; alclofenaco; diclofenaco de sodio; ibuprofeno; ketoprofeno; naproxeno; pranoprofeno; fenoprofeno; sulindaco; fenclofenaco; clidanaco; flurbiprofeno; fentiazaco; bufexamaco; piroxicam; fenilbutazona; oxifenbutazona; clofezona; pentazocina; mepirizol; triamida clorhidrato; esteroides tales como propionato de clobetasol, dipropionato de betametasona, proprionato de halbetasol, diacetato de diflorasona, fluocinonida, halcinonida, amcinonida, desoximetasona, acetónido de triamcinolona, furoato de mometasona, proprionato de fluticasona, diproprionato de betametasona, acetónido de triamcinolona, propionato de fluticasona, desonida, acetónido de fluocinolona, valerato de hidrocortisona, prednicarbato, acetónido de triamcinolona, acetónido de fluocinolona, hidrocortisona y otros conocidos en la materia, predonisolona, dexametasona, acetónido de fluocinolona, acetato de hidrocortisona, acetato de predonisolona, metilpredonisolona, acetato de dexametasona, betametasona, valerato de betametasona, flumetasona, fluorometolona, diproprionato de beclometasona, fluocinonida, corticosteroides tópicos, y puede ser uno de los corticosteroides de menor potencia tal como la hidrocortisona, monoésteres de hidrocortisona-21 (por ejemplo., hidrocortisona-21-acetato, hidrocortisona-21-butirato, hidrocortisona-21-propionato, hidrocortisona-21-valerato, etc.), diésteres de hidrocortisona-17,21 (por ejemplo, hidrocortisona-17,21-diacetato, hidrocortisona-17-acetato-21-butirato, hidrocortisona-17,21-butirato, etc.), alclometasona, dexametasona, flumetasona, prednisolona o metilprednisolona, o puede ser un corticosteroide de mayor potencia tal como el propionato de clobetasol, benzoato de betametasona, dipropionato de betametasona, diacetato de diflorasona, fluocinonida, furoato de mometasona, acetónido de triamcinolona.
Ejemplos de agentes analgésicos incluyen alfetanil, benzocaína, buprenorfina, butorfanol, butambeno, capsaicina, clonidina, codeína, dibucaína, encefalina, fentanilo, hidrocodona, hidromorfona, indometacina, lidocaína, levofanol, meperidina, metadona, morfina, nicomorfina, opio, oxibuprocaína, oxicodona, oximorfona, pentazocina, pramoxina, proparacaína, propoxifeno, proximetacaína, sufentanilo, tetracaína y tramadol.
Ejemplos de agentes anestésicos incluyen alcoholes tales como fenol; benzoato de bencilo; calamina; cloroxilenol; diclonina; ketamina; mentol; pramoxina; resorcinol; troclosán; fármacos de procaína tales como benzocaína, bupivacaína, cloroprocaína; cincocaína; cocaína; dexivacaína; diamocaína; dibucaína; etidocaína; hexilcaína; levobupivacaína; lidocaína; mepivacaína; oxetazaína; prilocaína; procaína; proparacaína; propoxicaína; pirrocaína; risocaína; rodocaína; ropivacaína; tetracaína; y derivados, tales como sales y ésteres farmacéuticamente aceptables que incluyen bupivacaína HCl, cloroprocaína HCl, ciclamato de diamocaína, dibucaína HCl, diclonina HCl, etidocaína HCl, levobupivacaína HCl, lidocaína HCl, mepivacaína HCl, pramoxina HCl, prilocaína HCl, procaína HCl, proparacaína HCl, propoxicaína HCl, ropivacaína HCl y tetracaína HCl.
Ejemplos de agentes antihemorrágicos incluyen trombina, fitonadiona, sulfato de protamina, ácido aminocaproico, ácido tranexámico, carbazocromo, carbaxocromo sulfanato de sodio, rutina y hesperidina.
Además de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, excipientes y otros agentes terapéuticos, los geles también pueden incluir otros compuestos que mejoren las propiedades organolépticas del medicamento. Ejemplos de dichos compuestos incluyen perfumes, tintes y colorantes; agentes quelantes que incluyen, entre otros, EDTA, EGTA, CP94, ácido cítrico; conservantes, incluyendo, aunque no de forma limitativa, compuestos de amonio cuaternario, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de dequalinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercuriales, tales como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico; ésteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres del ácido parahidroxibenzoico; y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina.
Adaptación de geles para usos terapéuticos particulares
La cicatrización de heridas se produce en varias fases diferentes y puede tener lugar durante 0-12 (o más) meses. Las fases de cicatrización de heridas incluyen:
(i) Coagulación
(ii) Proliferación celular
(iii) Formación de tejido de granulación
(iv) Epitelización
(v) Neovascularización o angiogénesis
(vi) Contracción de la herida
(vii) Deposición de matriz, incluyendo la síntesis de colágeno
(viii) Remodelación de tejidos, incluyendo la formación de cicatrices y la remodelación de cicatrices
El óxido nítrico puede desempeñar un papel en la cicatrización de heridas por varios mecanismos diferentes. En primer lugar, la exposición prolongada a bajas concentraciones de óxido nítrico puede promover la cicatrización de heridas, de manera que el óxido nítrico actúa como una molécula de señalización en una serie de cascadas de cicatrización de heridas. Adicionalmente, el óxido nítrico también puede desempeñar un papel en la mitigación de la inflamación después de una lesión. La modulación de las citoquinas inflamatorias y las células de la respuesta inflamatoria a través del óxido nítrico puede alterar significativamente las fases de cicatrización de heridas anteriores. Adicionalmente, las complicaciones de la herida y el dolor pueden reducirse significativamente con la administración tópica de óxido nítrico como agente antiinflamatorio. Asimismo, el óxido nítrico puede actuar como un agente antimicrobiano de amplio espectro, particularmente en concentraciones relativamente altas. Los efectos antimicrobianos del óxido nítrico son muy variados y diferentes tipos de heridas pueden colonizarse con diferentes patógenos de heridas (por ejemplo, bacterias gramnegativas, bacterias grampositivas, hongos, etc.). Adicionalmente, algunos patógenos pueden ser más sensibles al óxido nítrico que otros patógenos. En algunas realizaciones, el óxido nítrico puede actuar como agente antimicrobiano destruyendo directamente bacterias planctónicas y otros organismos; destruyendo directamente bacterias incrustadas en biopelículas y otros organismos; destruyendo indirectamente microorganismos a través del estrés oxidativo/nitrosativo; aflojando la matriz de la biopelícula; aumentando la permeabilidad del fármaco a través de las membranas microbianas; y/o previniendo la recurrencia de la infección o la formación de biopelículas.
Por lo tanto, en algunas realizaciones, el óxido nítrico liberado de un medicamento particular puede proporcionar una acción terapéutica particular, tal como actuar como una molécula de señalización en una cascada de curación de heridas, actuar como agente antiinflamatorio y/o actuar como agente antimicrobiano. De esta manera, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato particulares y la composición del gel se pueden adaptar para proporcionar el perfil de liberación de NO apropiado. Los diazeniodiolatos pueden activarse para liberar óxido nítrico por exposición al agua u otra fuente de protones, y un diazeniodiolato O2-protegido puede activarse para liberar óxido nítrico por exposición a la luz, acción enzimática y/o ajuste del pH.
Las propiedades que se pueden ajustar a través del vehículo farmacéuticamente aceptable elegido incluyen la hidrofilia y la absorción de agua. La retención de humedad en equilibrio para un polímero puede variar del 5 por ciento para determinados polímeros alifáticos a más del 2.000 por ciento para hidrogeles y polímeros superabsorbentes. Por tanto, en algunos ejemplos, el medicamento puede incluir un polímero que tenga una retención de humedad en equilibrio baja en un intervalo de menos del 1 por ciento al 20 por ciento. En algunos ejemplos, el medicamento puede incluir un polímero que tenga una retención de humedad en equilibrio moderado en un intervalo del 20 por ciento al 200 por ciento. Además, en algunos ejemplos, el medicamento puede incluir un polímero que tenga una retención de humedad en equilibrio alta del 200 por ciento o superior. Otros excipientes también pueden absorber agua y/o ser hidrófilos o hidrófobos. En algunos ejemplos, el gel también puede incluir excipientes altamente absorbentes de agua (por ejemplo, un SAP, un humectante y/o glicerol) si se desea una liberación rápida de NO. Si se desea una liberación más lenta de NO, el gel puede ser más hidrófobo.
Para medicamentos tópicos que son geles o incluyen monómeros que pueden formar geles tras la polimerización, las propiedades del gel se pueden adaptar para afectar las características deseadas de liberación de NO. Las propiedades del gel que se pueden adaptar incluyen:
(i) Tasa de transferencia de vapor de humedad (MVTR)
La MVTR puede ajustarse en el gel para que coincida con los requisitos de una macromolécula liberadora de NO reactiva con agua en un gel y aun así mantener una MVTR adecuada para la herida o área lesionada deseada. Los geles que mantienen húmedo el lecho de la herida se denominan oclusivos. Una MVTR óptima mantiene un ambiente húmedo en la herida que activa las enzimas de desbridamiento y los factores de crecimiento que promueven la cicatrización de heridas. Los geles oclusivos también pueden actuar como una barrera contra los microbios exógenos, previniendo de este modo la infección. La oclusividad se define por un MVTR a través de la cobertura de la herida por debajo de 840 g/m2 por período de 24 horas.
(ii) Biodegradabilidad/Bioabsorbibilidad
La biodegradabilidad se refiere a la propiedad del gel de descomponerse en componentes de menor peso molecular en condiciones fisiológicas. La bioresorbilidad se refiere a la propiedad por la cual el apósito para heridas se puede descomponer en segmentos de menor peso molecular y los segmentos se absorben por completo en el cuerpo sin ninguna reacción biológica.
(iii) Permeabilidad al oxígeno
El nivel adecuado de oxígeno facilita la neovascularización, ayuda en la síntesis de colágeno y puede prevenir o minimizar la infección microbiana de la herida. Debido a la vasculatura dañada en las heridas, puede haber una baja tensión de oxígeno en el lecho de la herida, lo que lleva a la hipoxia y al metabolismo anaeróbico que puede retrasar el proceso de curación. Los geles pueden ser permeables al oxígeno para que la herida reciba oxígeno tópico adecuado para la cicatrización.
(iv) Permeabilidad al óxido nítrico
El gel puede tener una permeabilidad adecuada hacia el óxido nítrico de modo que el óxido nítrico generado por las macromoléculas liberadoras de NO esté disponible para el lecho de la herida a una velocidad terapéutica deseada. Los materiales hidrófilos suelen tener una menor permeabilidad NO hacia el óxido nítrico en comparación con los materiales hidrófobos. La permeabilidad NO del gel puede coincidir con la cinética de liberación de la macromolécula liberadora de NO y la tasa de absorción de agua por parte del polímero, para proporcionar una liberación óptima de NO del gel.
(v) Capacidad de hincharse
La capacidad del gel para hincharse sin disolverse al entrar en contacto con la humedad de la herida es beneficiosa en heridas con mucho exudado. El gel puede servir para absorber el exceso de humedad que, de otro modo, podría causar maceración de la herida y mal olor.
(vi) Biocompatibilidad
El gel puede ser biocompatible, no tóxico y no irritable.
(vii) Carácter iónico
El carácter iónico del gel puede afectar la energía superficial y la biocompatibilidad del gel. El carácter iónico del gel se puede cuantificar midiendo el potencial zeta del material del apósito para heridas en condiciones fisiológicas. Las superficies con un potencial zeta muy negativo o muy positivo pueden ser indeseables, ya que pueden tener un efecto anticoagulante o procoagulante en la herida y pueden aumentar la energía superficial.
En algunos ejemplos de la divulgación, al menos una propiedad del gel y/o al menos una propiedad de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato puede afectar a la absorción/retención de humedad, la tasa de transferencia de vapor de humedad (MVTR), la permeabilidad al oxígeno, la permeabilidad NO, la biodegradabilidad/bioabsorbibilidad, la biocompatibilidad y el carácter iónico. La cantidad total de óxido nítrico almacenado en las macromoléculas, la hidrofobicidad/hidrofilicidad de las macromoléculas y el gel, y la biodegradabilidad/bioresorbilidad de las macromoléculas y el gel controlan el pH intrínseco, la absorción de humedad en equilibrio y regular la difusión de oxígeno en el gel para modular los intermediarios nitrosativos o la aparición de subproductos de nitrito/nitrato. La formación de un gel de polímero también puede atrapar macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y prevenir o minimizar su penetración en el lecho de la herida.
En la invención reivindicada, el gel es un gel hidrófobo y no acuoso. El uso de un gel anhidro e hidrófobo puede minimizar o prevenir la liberación de NO durante el almacenamiento de la formulación. Las composiciones hidrófobas, no acuosas también pueden permitir una difusión más lenta del agua requerida para iniciar la descomposición del diazeniodiolato y la posterior liberación de NO a una herida. De esta manera, el gel puede ser útil para el tratamiento de heridas agudas y/o crónicas.
En algunas realizaciones de la invención, la base de gel hidrófoba, no acuosa puede ser un gel de silicona. En algunos ejemplos de la divulgación, el gel de silicona incluye ciclometicona a una concentración en un intervalo del 5 al 30 por ciento en peso y polidimetilsiloxano reticulado a una concentración en un intervalo del 65 al 85 por ciento en peso. En otros ejemplos de la divulgación, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye poliol a una concentración en un intervalo del 67 al 76 por ciento en peso; electrolito a una concentración en un intervalo del 0,1 al 2,5 por ciento en peso; poliol de silicona a una concentración en un intervalo del 20 al 30 por ciento en peso; y disolvente volátil basado en silicona a una concentración en un intervalo del 2,5 al 13 por ciento en peso. En otros ejemplos de la divulgación, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye vaselina a una concentración en un intervalo del 60 al 70 por ciento en peso; dimeticonol a una concentración en un intervalo del 5 al 10 por ciento en peso; y disolvente volátil a base de silicona.
Además, en otros ejemplos de la divulgación, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye un elastómero de silicona a una concentración en un intervalo del 60 al 70 por ciento en peso; y disolvente orgánico volátil a una concentración en un intervalo del 5 al 10 por ciento en peso, y en otros ejemplos, la base de gel hidrófoba, no acuosa incluye elastómero de silicona a una concentración en un intervalo del 70 al 80 por ciento en peso; y disolvente orgánico volátil a una concentración en un intervalo del 15 al 20 por ciento en peso.
Además, en algunos ejemplos, el gel hidrófobo, no acuoso resultante que contiene macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato puede tener una MVTR inferior a 840 g/m2 por período de 24 horas.
Puede usarse cualquier poliol adecuado en las composiciones descritas en el presente documento. Sin embargo, ejemplos de polioles incluyen 1,2-etanodiol, 1,3-propanodiol, 1,4-butanodiol, 1,6-hexanodiol, 1,5-pentanodiol, 1,10-decanodiol, 2-metil-1,3-propanodiol, 2-metil-2-butil-1,3-propanodiol, 2,2-dimetil-1,3-propanodiol, 2,2-dimetil-1,4-butanodiol, 2-etil-2-butil-1,3-propanodiol, hidroxipivalato de neopentilglicol, dietilenglicol y trietilenglicol.
Puede usarse cualquier electrolito adecuado. Sin embargo, ejemplos de electrolitos incluyen cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio.
Puede usarse cualquier poliol de silicona adecuado. Sin embargo, los ejemplos de polioles de silicona incluyen dimeticona copoliol, laurilmeticona copoliol, cetildimeticona copoliol, SilSense® SW-12 dimeticona copoliol éster, SilSense® Copoliol-1 silicona, ceras Lambent, PEG/PPG-4/12 dimeticona, bis-PEG/PPG-20/20 dimeticona, PEG/PPG-20/6 dimeticona, PEG/PPG-14/4 dimeticona y PEG/PPG-20/20 dimeticona.
Se puede usar cualquier disolvente a base de silicona adecuado. Sin embargo, ejemplos de disolventes a base de silicona incluyen ciclometicona y dimeticona.
Puede usarse cualquier elastómero de silicona adecuado. Sin embargo, ejemplos de elastómeros de silicona incluyen polímero entrecruzado de dimeticona, polímero entrecruzado de dimeticona/vinildimeticona, polímero entrecruzado de ciclopentasiloxano/dimeticona, polímero entrecruzado de cetearil/dimeticona, Wacker Belsil RG-100, ST-Elastómero 10, y polímero entrecruzado de trimetilsiloxisilicato/timeticonol.
En algunas realizaciones, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, triglicérido caprílico o cáprico a una concentración en un intervalo del 25 al 55 por ciento en peso; sílice pirogénica a una concentración en un intervalo del 4 al 8 por ciento en peso; ciclometicona a una concentración en un intervalo del 5 al 20 por ciento en peso; opcionalmente, miristato de isopropilo a una concentración en un intervalo del 10 al 85 por ciento en peso; y aceite mineral a una concentración en un intervalo del 10 al 90 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, el gel tópico incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y una base de gel hidrófilo. En ejemplos particulares, la concentración de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato está en un intervalo del 0,1 al 2 por ciento en peso. Además, en ejemplos particulares, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, un polímero de etilcelulosa a una concentración en un intervalo del 8 al 20 por ciento en peso; y un éster de ácido graso a una concentración en el intervalo del 60 al 90 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, polietilenglicol a una concentración en un intervalo del 15 al 60 por ciento en peso; y propilenglicol a una concentración en un intervalo del 30 al 80 por ciento en peso; ácido poliacrílico reticulado a una concentración en un intervalo del 0,5 al 4,0 por ciento en peso; opcionalmente, 2-amino-2-metil propanol a una concentración en un intervalo del 0,05 al 0,15 por ciento en peso; opcionalmente, glicerina a una concentración en un intervalo del 15 al 25 por ciento en peso; y, opcionalmente, niacinamida a una concentración en un intervalo del 0,25 al 1,25 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, el gel incluye macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato, alcohol bencílico a una concentración en un intervalo del 10 al 30 por ciento en peso; alcohol isopropílico a una concentración en un intervalo del 30 al 75 por ciento en peso; HPC a una concentración en un intervalo del 0,75 al 2,5 por ciento en peso; opcionalmente, 2-amino-2-metil propanol a una concentración en un intervalo del 0,05 al 0,15 por ciento en peso; opcionalmente, trolamina a una concentración en un intervalo del 0,1 al 1,5 por ciento en peso; opcionalmente, sílice pirogénica a una concentración en un intervalo del 1,0 al 7,0 por ciento en peso; y, opcionalmente, niacinamida a una concentración en un intervalo del 0,25 al 1,25 por ciento en peso.
En algunos ejemplos de la divulgación, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el gel hidrófilo pueden tener un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de -2 a 0. En algunas realizaciones de la invención, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato en el gel hidrófobo, no acuoso puede tener un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de 0,1 a 7.
Métodos de tratamiento de heridas y enfermedades de la piel
Las referencias a los métodos de tratamiento proporcionados a continuación deben interpretarse como referencias al gel tópico para su uso en dichos métodos. En algunas realizaciones de la invención, se proporcionan geles tópicos para su uso en métodos de tratamiento de una herida mediante la aplicación de un gel tópico de acuerdo con una realización de la invención. Dichos métodos pueden usarse junto con cualquier otro método conocido de tratamiento de heridas, incluyendo la aplicación de otros agentes terapéuticos, tales como los que tienen propiedades antiinflamatorias, analgésicas, inmunosupresoras, vasodilatantes, cicatrizantes de heridas y/o antiformadoras de biopelículas. Para los métodos usados en el presente documento, se pueden usar agentes y métodos terapéuticos adicionales antes de, simultáneamente con o después de la aplicación con un gel de acuerdo con las realizaciones de la invención. Los geles de acuerdo con las realizaciones de la invención también se pueden usar en cualquier combinación con cualquier apósito para heridas conocido por los expertos en la técnica.
En algunas realizaciones de la invención, los geles tópicos proporcionados en el presente documento se pueden usar junto con al menos un agente que puede romper la macroestructura de la biopelícula antes o junto con la aplicación de un apósito para heridas. En algunas realizaciones, el agente antibiopelícula puede alterar la matriz extracelular de la biopelícula. Ejemplos de agentes antibiopelícula que pueden actuar de esta manera incluyen lactoferrina, peryodato, xilitol, ADNasa, proteasa, una enzima que degrada los polisacáridos extracelulares. En algunas realizaciones de la invención, la formulación del agente antibiopelícula es ácida para promover la actividad enzimática de la ADNasa (por ejemplo, ADNasas de mamíferos tales como la ADNasa II) y las condiciones ácidas simultáneamente también pueden aumentar la velocidad de liberación de NO de las macromoléculas de diazeniodiolato. En algunas realizaciones, la proteasa puede incluir al menos una de proteinasa K, tripsina, Pectinex Ultra SP (PUS) y pancreatina. En algunas realizaciones, las enzimas que degradan los polisacáridos extracelulares pueden incluir N-acetilglucosaminidasas (por ejemplo, dispersina B).
En algunas realizaciones de la invención, el agente antibiopelícula puede actuar afectando la regulación transcripcional, traduccional y/o postraduccional de genes de detección de quórum o productos génicos en el(los) organismo(s) infectante(s). Por ejemplo, los agentes antibiopelícula pueden incluir al menos uno de hamamelitanina, di-GMP cíclico y concentraciones subletales de óxido nítrico.
Los agentes antibiopelícula también pueden actuar por otros mecanismos. Por ejemplo, el agente antibiopelícula puede hacer que el organismo infectante pase de un estado sésil a un estado metabólicamente activo. Como otro ejemplo, el agente antibiopelícula puede actuar haciendo que el(los) organismo(s) infectante(s) pase(n) de un estado inmóvil a un fenotipo móvil.
En algunas realizaciones de la invención, los geles tópicos proporcionados en el presente documento se pueden usar junto con un procedimiento de desbridamiento de heridas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, las heridas pueden tratarse primero con un procedimiento de desbridamiento; y, a continuación, se puede aplicar a la herida desbridada un gel para su uso de acuerdo con una realización de la invención. Los medicamentos para su uso de acuerdo con las realizaciones de la invención pueden aumentar la tasa de cicatrización de heridas, disminuir la inflamación y/o ejercer un efecto antimicrobiano. Los apósitos para heridas de acuerdo con las realizaciones de la invención se pueden usar junto con cualquier procedimiento de desbridamiento adecuado. Por ejemplo, el procedimiento de desbridamiento puede ser selectivo o no selectivo.
En algunos ejemplos, el procedimiento de desbridamiento puede incluir al menos uno de procesos quirúrgicos, enzimáticos, autolíticos, afilados, mecánicos y biológicos. Puede usarse cualquier método quirúrgico adecuado, pero en algunos ejemplos, el método quirúrgico implica que un cirujano corte el tejido no viable de la herida. Puede usarse cualquier método enzimático adecuado, pero en algunos ejemplos, el método enzimático puede implicar el uso de una o más proteasas, sus cofactores requeridos y, opcionalmente, cualquier agente potenciador, para digerir el tejido no viable en la herida. Ejemplos de proteasas incluyen tripsina, papaína u otras proteasas derivadas de vegetales y colagenasa. Puede usarse cualquier método autolítico adecuado, pero en algunos ejemplos, el método autolítico implica mantener un ambiente húmedo en la herida para promover la descomposición del tejido no viable por medio de enzimas que el cuerpo produce de forma natural. Puede usarse cualquier método mecánico adecuado, pero en algunos ejemplos, los métodos mecánicos incluyen gasa húmeda y seca, irrigación, lavado pulsátil, terapia de hidromasaje y/o ultrasonidos de baja frecuencia. Puede usarse cualquier método afilado adecuado, pero en algunos ejemplos, el método afilado implica cortar el tejido no viable por personal clínico calificado (por ejemplo, enfermera titulada o enfermera practicante). Puede usarse cualquier método biológico adecuado, pero en algunos ejemplos, el método biológico implica el uso de gusanos que digieren selectivamente el tejido no viable de la herida. Estos métodos de desbridamiento se pueden usar solos o en combinación.
Después de desbridar la herida, se puede aplicar un gel tópico para su uso de acuerdo con una realización de la invención. Se pueden realizar procesos adicionales y se pueden aplicar agentes terapéuticos. Por ejemplo, después del desbridamiento de la herida, se puede aplicar un agente antibiopelícula a la herida antes o junto con la aplicación de los geles tópicos proporcionados en el presente documento. Ejemplos de agentes antibiopelícula incluyen ácido acetilsalicílico (aspirina), di-GMP cíclico, lactoferrina, galio, selenio, como se ha descrito anteriormente. También se pueden aplicar otros compuestos, tales como hamamelitanina (extracto de hamamelis), arginina y c-di-GMP.
Los geles se pueden aplicar a un sujeto de cualquier manera adecuada, tal como, por ejemplo, frotando, extendiendo o colocando el gel sobre la herida o un apósito para heridas para que esté en contacto con la herida. En algunas realizaciones, el gel tópico se puede administrar a una herida por pulverización. Se puede usar un propulsor de administración no acuosa para el agua de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato sensibles. Además, en algunas realizaciones, los componentes particulares de los geles pueden separarse en algún punto antes de la aplicación del medicamento. Por ejemplo, la macromolécula de polisiloxano con diazeniodiolato se puede almacenar por separado de un componente acuoso o propulsor hasta la aplicación (por ejemplo, a través de pulverización o aplicación de un gel). En algunas realizaciones, la macromolécula de polisiloxano con diazeniodiolato se puede combinar con un constituyente acuoso antes de la aplicación de las macromoléculas de diazeniodiolato polisiloxano, y en algunas realizaciones, se puede aplicar secuencialmente un constituyente acuoso al lecho de la herida.
Los geles para su uso de acuerdo con algunas realizaciones de la invención también se pueden usar para tratar quemaduras. Un objetivo importante en el tratamiento de las quemaduras es la reanimación y el aumento de los niveles de líquido debido a la pérdida significativa de agua del cuerpo cuando se ve comprometida la función de barrera de la piel. Las formulaciones tópicas de óxido nítrico que mejoran la función de barrera de la piel no solo pueden restaurar esta función crítica para mantener la vitalidad del paciente, sino también prevenir la infección de los pacientes con heridas por quemadura, ya que la función de barrera comprometida también crea una ruta fácil para la contaminación y colonización microbiana.
Los geles hidrófobos en particular pueden ser ventajosos para su uso en el tratamiento de quemaduras. Los geles hidrófobos, no acuosos pueden crear un ambiente oclusivo sobre las heridas por quemadura y así prevenir la desecación y crear un ambiente húmedo para la herida. En algunas realizaciones, para el tratamiento de quemaduras, las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato pueden cargarse en un gel de este tipo a diferentes concentraciones durante diferentes momentos durante el proceso de curación. Por ejemplo, para evitar infecciones, se puede aplicar un gel que tenga una carga de NO en un intervalo de 10 pmol de NO/g de gel a 1 mmol de NO/g de gel. Durante las últimas fases de la remodelación de los tejidos, por ejemplo, varias semanas después de la lesión, el óxido nítrico se puede cargar en concentraciones en un intervalo de 1 nmol de NO/g de gel a 10 pmol de NO/g de gel para facilitar la cicatrización y la remodelación de la matriz. El entorno húmedo de la herida creado por los geles hidrófobos oclusivos permite la liberación de óxido nítrico de las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato que por otro lado es inesperadamente estable a temperatura ambiente en una matriz de gel no acuosa. La difusión de agua a través de la matriz del gel controla así la tasa de descomposición del diazeniodiolato iniciada por protones, favoreciendo composiciones macromoleculares de diazeniodiolato polisiloxano más rápidas, tales como aquellas que tienen vidas medias acuosas en el intervalo de 0,5 minutos a 10 minutos. Un perfil de liberación rápida de NO para matrices de gel hidrófobo puede permitir estos niveles de liberación de NO antimicrobiano. Sin embargo, para la liberación sostenida del óxido nítrico del gel de horas a días, la matriz hidrófoba junto con una macromolécula de polisiloxano funcionalizada con diazeniodiolato que se degrada lentamente puede producir una firma única de liberación de NO que presente un perfil de liberación plano.
Los geles para su uso de acuerdo con las realizaciones de la invención se pueden usar para tratar el acné. Las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato lipófilo pueden tener como objetivo la glándula pilosebácea y penetrar en el entorno rico en sebo, por ejemplo, como un tratamiento potencial para el acné vulgar. Como se ha descrito anteriormente, los geles para su uso de acuerdo con realizaciones de la invención pueden incluir otros agentes terapéuticos. En el caso del tratamiento del acné, los geles pueden incluir otros agentes antiacné como retenoides, tales como los descritos en el presente documento. Asimismo, los agentes tales como los retenoides se pueden usar junto (antes, al mismo tiempo o después) con un gel para su uso de acuerdo con una realización de la invención.
Los geles para su uso de acuerdo con las realizaciones de la invención se pueden usar para tratar otras dolencias de la piel, ya sea a través de la acción antimicrobiana, acción antiinflamatoria, o por cualquier otro mecanismo. Por ejemplo, los geles tópicos descritos en el presente documento se pueden usar para tratar otras dolencias de la piel como impétigo, psoriasis, tiña de los pies, onicomicosis y similares.
Los sujetos adecuados para ser tratados con un gel de acuerdo con una realización de la invención incluyen, aunque no de forma limitativa, sujetos aviares y mamíferos. Los mamíferos de la presente invención incluyen, aunque no de forma limitativa, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores (por ejemplo, ratas y ratones), lagomorfos, primates, seres humanos y similares, y mamíferosin utero.Es adecuado cualquier sujeto mamífero que necesite ser tratado de acuerdo con la presente invención. Se prefieren sujetos humanos. Sujetos humanos de ambos sexos y en cualquier etapa de desarrollo (es decir, neonatal, lactante, juvenil, adolescente, adulto) pueden tratarse de acuerdo con la presente invención.
Sujetos aviares ilustrativos de acuerdo con la presente invención incluyen pollos, patos, pavos, gansos, codornices, faisanes, ratites (por ejemplo, avestruz) y aves domesticadas (por ejemplo, loros y canarios), y avesin ovo.
La invención también se puede llevar a cabo en sujetos animales, particularmente sujetos mamíferos tales como ratones, ratas, perros, gatos, ganado y caballos con fines veterinarios y/o con fines de detección y desarrollo de medicamentos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Síntesis de macromoléculas liberadoras de NO
LaFIG. 1ilustra el almacenamiento covalente del óxido nítrico en el aminosilano N-metilaminopropiltrimetoxisilano como donador de NO de diazeniodiolato, seguido de condensación conjunta con un alcoxisilano principal, tetraetoxisilano, para formar la composición Nitricil™ 70. Dicha macromolécula liberadora de NO puede incorporarse en medicamentos de acuerdo con algunas realizaciones de la invención.
Ejemplo 2: Eficacia de Nitricil™ -70 contra bacterias grampositivas y gramnegativas representativas
La eficacia antimicrobiana de Nitricil™-70 Dry Powder se evaluó frente a organismos multirresistentes representativos grampositivos (HA-MRSA, ATCC 33591,SCCmecTipo III) y gramnegativos (P. aeruginosa,ATCC 15442) usando el método de prueba ASTM E 2315. Se incubaron varias concentraciones de partículas NJ070, por duplicado, conP. aeruginosa(véase laFIG.2A)o HA-MRSA (véase laFIG.2B)a 37 °C en una dilución 1:1.000 de caldo tripticasa-soja. En los puntos de tiempo indicados, se diluyó en serie una alícuota de cada cultivo y se sembró en placa para cuantificar las unidades formadoras de colonias viables (UFC/ml) restantes.
Solid Nitricil™ 70 mata a tantoP. aeruginosacomo MRSA de una manera dependiente de la dosis y el tiempo, con un 99,9 por ciento de destrucción deP. aeruginosalogrado en puntos de tiempo más tempranos y concentraciones más bajas que las requeridas para HA-MRSA. Estos datos sugieren que Nitricil™ es activo contra bacterias grampositivas y gramnegativas, pero puede ser eficaz contra bacterias gramnegativas en dosis más bajas.
Ejemplo 3: Eficacia de un gel a base de silicona Nitricil™ 70 en heridas por escisión de espesor completo en un modelo animal de rata infectada
Se formuló un gel liberador de NO hidrófobo, no acuoso usando un polímero entrecruzado de dimeticona/vinildimeticona al 75 por ciento y un codisolvente de ciclometicona al 25 por ciento como modificador de la viscosidad. Se dispersó Nitricil™-70 en un peso de 24 mg (0,1 % p/p de carga de gel final) o 240 mg (1,0 % p/p de carga de gel final) en 6 ml de ciclometicona y se sometió a sonicación para proporcionar una suspensión de partículas homogéneas basadas en la semejanza del disolvente de silicona y el exterior de las partículas de siloxano condensadas conjuntamente. Las concentraciones de los componentes se enumeran a continuación en laTABLA 1.
A continuación, la suspensión de Nitricil™ se combinó con gel de dimeticona en una proporción de 1:3 para proporcionar las composiciones terminadas para la experimentación con animales. El vehículo en blanco contenía solo codisolvente de dimeticona y ciclometicona sin ninguna macromolécula liberadora de NO.
TABLA 1
Se hicieron dos heridas por escisión de espesor completo de 2x2 cm en el lomo de ratas desnudas macho en un total de 36 animales divididos en los grupos mostrados enTABLA 2.
TABLA 2
Inmediatamente después de la herida, las heridas se expusieron a 100 μl de un inóculo de 107 deP. aeruginosay se cubrieron con apósitos bioclusivos transparentes (Johnson and Johnson)durante 24 h para hacer crecer biopelículas deP. aeruginosa.Tratamiento con 200 mg de gel en blanco, geles de silicona cargados con 0,1 por ciento en peso y 1,0 por ciento en peso de Nitricil™ comenzaron el Día 1 y se repitieron una vez al día durante la duración del estudio. Los apósitos oclusivos de película delgada también se reemplazaron después de cada tratamiento. El Día 3, dos animales de cada grupo fueron sacrificados y se realizaron biopsias con sacabocados de 8 mm del centro de cada herida, se homogeneizaron en solución salina estéril y se sembraron en placas para determinar el número de colonias por gramo de tejido. Haciendo referencia a laFIG. 3,las heridas de control sin tratar y las heridas tratadas con vehículo en blanco presentaron 2,5 x 108y 9,0 x 108 UFC/g de tejido respectivamente. Sin embargo, el gel cargado con Nitricil™ 70 al 0,1 por ciento demostró una reducción del >99 por ciento en el número deP. aeruginosapor g de tejido con un valor medio de 1,37 x 106 UFC/g de tejido en las 4 muestras tomadas. El gel al 1,0 por ciento también mostró una reducción sustancial en comparación con los controles a 6,84 x 106 UFC/g de tejido.
Se tomaron fotografías de la herida en cada aplicación de gel tópico y antes de la necropsia. Se realizaron mediciones cuantitativas del área de la herida para cada grupo de tratamiento usando la barra de escala proporcionada en cada fotografía. El área de la herida (cm2) se midió para todas las heridas disponibles y se convirtió en porcentaje de cierre de herida en comparación con el área inicial de la herida medida para cada herida individual. Los datos para el Día 3 y el Día 9 se muestran en laFIG. 4.
El Día 3, el gel de silicona cargado con 0,1 por ciento de Nitricil™ mostró una mejora espectacular, casi un 25 por ciento más de cierre de heridas en comparación con todos los demás grupos de tratamiento. Se muestra una serie de imágenes para todos los grupos de tratamiento desde el Día 0 (realización de la herida) hasta la finalización del estudio en el Día 9 en laFIG. 5.
Ejemplo 4: Otras formulaciones hidrófobas (proféticas)
A: Emulsión no acuosa a base de silicona
• Formulaciones acuosas que contienen Nitricil™ en forma de una crema que se puede aplicar en el lecho de la herida.
• Preparado mezclando la Fase A, que incluye un poliol tal como propilenglicol (67 por ciento en peso al 76 % en peso), un electrolito tal como NaCl (0,5 % en peso) y el agente activo Nitricil™ (1 % en peso al 10 % en peso) con la Fase B, que incluye un poliol a base de silicona tal como el copoliol de dimeticona (20 al 30 % en peso) y un disolvente volátil a base de silicona tal como la ciclometicona (2,5 % en peso al 10 % en peso).
• Se pueden agregar electrolitos tales como NaCl a las formulaciones para estabilizar la emulsión.
• La Fase A y la Fase B se calientan por separado a 80 °C bajo nitrógeno para conservar la estabilidad del donante de NO diazeniodiolato y se mezclan a 800 RPM usando un agitador de paletas. Se enfrían y almacenan a temperatura ambiente.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 3.
TABLA 3
B: Pomada a base de silicona
• Pomada no acuosa a base de vaselina tradicional.
• Incluye un volumen de vaselina (60 % al 70 %) además de dimeticonol (Dimethicone Blend 20, 5 % al 10 %), en el que se ha mezclado Nitricil™ (1 % al 10 %); un disolvente de silicona volátil, tal como la ciclometicona, se usa para el ajuste de la viscosidad (10 % al 20 %).
• Dimethicone Blend 20 brinda facilidad de esparcimiento y también puede proporcionar una sensación suave en la piel.
• Bajo agitación continua, dispersar Nitricil™ en ciclometicona a temperatura ambiente; agregar Dimethicone Blend 20 a temperatura ambiente, seguido de la adición de vaselina calentada por separado a 75 °C.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 4
TABLA 4
C: Gel no acuoso a base de ST-Elastómero
• Gel no acuoso que incluye un elastómero de silicona (70 % al 80 %) mezclado con un disolvente orgánico volátil (15 % al 20 %) que contiene Nitricil™ (1 % al 10 %).
• Puede contener miristato de isopropilo como emoliente (0,5 % al 1 %).
• Disolver el miristato de isopropilo en ciclometicona, dispersar Nitricil™, añadir ST-Elastómero 10 bajo mezcla continua.
Las concentraciones de formulación, mostradas en%(p/p), se proporcionan en laTABLA 5.
TABLA 5
D: Gel no acuoso a base de Wacker Belsil
• Gel no acuoso que contiene Nitricil™ (1 % al 10 %), elastómero de silicona, Wacker Belsil RG-100 (60 % al 80 %), mezclado con un disolvente orgánico de silicona volátil (15 % al 25 %) para el control de la viscosidad. • Contiene glicerol como emoliente (1 % al 2 %).
• Disolver el glicerol en ciclometicona, dispersar Nitricil™, añadir ST-Elastómero 10 bajo mezcla continua.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 6
TABLA 6
Ejemplo 5: Actividad antimicrobiana de un gel hidrófilo a base de Nitricil™ 70 contra biopelículas de MRSA
Se formuló un gel hidrófilo, liberadora de NO usando glicerol como base. Se usó Carbopol 940 como modificador de reología. En resumen, Carbopol 940 se disolvió en glicerol a una concentración del 0,5 % (p/v) agitando durante la noche 0,1 g de Carbopol 940 en 20 ml de glicerol a 50 °C. En un recipiente aparte, se añadieron 200 μl de trietanolamina a 10 ml de glicerol, para ajustar el pH a 11,0.
Se dispersó Nitricil™-70 con un peso de 18,93 mg (1 % p/p de carga final de gel) o 189,3 mg (10 % p/p de carga final de gel) en 1 ml de glicerol a pH 11,0, usando un agitador de paletas a 500 RPM. Se añadió medio mililitro de la solución de Carbopol 940 al 0,5 % a la dispersión de Nitricil™-70 con agitación continua a 500 RPM. El gel viscoso resultante se transfirió a una jeringa de polipropileno de 3 ml. El pH del gel se midió para que fuera 7,0.
Las concentraciones de formulación, mostradas en % (p/p), se proporcionan en laTABLA 7
TABLA 7
La liberación de NO del gel se midió pesando una pequeña cantidad del gel (2,8 mg) en el analizador de óxido nítrico quimioluminiscente, como se muestra en laFIG. 6.
Las biopelículas de colonias de MRSA se cultivaron en filtros de policarbonato de 25 mm esterilizados con UV (0,22 μm) como se ha descrito anteriormente (Anderl et al. 2000, Rani et al. 2007). En resumen, un cultivo durante la noche de S.aureusATCC 33591 se diluyó a DO600 de aproximadamente 0,1. Se colocaron diez microlitros del cultivo diluido en el centro de un filtro de policarbonato que descansaba sobre una placa de agar tripticasa de soja. Las biopelículas se cultivaron durante dos días a 37 °C, con transferencia a nueva placa TSA a las 24 h. Al inicio del experimento, cada filtro se transfirió a un pocillo individual en una placa de 6 pocillos. Las formulaciones de gel (0,1 ml) se agregaron gota a gota sobre la parte superior de cada biopelícula (tres biopelículas por tratamiento) sin alterar la estructura de la biopelícula. Las placas se incubaron en el interior de una caja humidificada (37 °C, 24 h). Después de 24 h, se usó caldo Letheen (1 ml) para lavar cada pocillo y, a continuación, se añadió, junto con cada filtro, a 9 ml de caldo Letheen en un cónico de 50 ml. Los cónicos se sometieron a sonicación (1 min) y se sometieron a agitación vorticial (1 min). La suspensión bacteriana resultante se diluyó en serie y se sembró en placas para obtener recuentos de colonias. Los resultados se muestran en lasTABLAS 8 y 9.
TABLA 8: Datos sin procesar del gel hidrófilo Nitricil™ 70 frente a las biopelículas de MRSA
TABLA 9: Sumario de los datos del el hidrófilo de Nitricil™ 70 contra bio elículas de MRSA
Ejemplo 6: Otras formulaciones hidrófilas (proféticas)
A: Gel no acuoso a base de etocel
• Gel no acuoso que incluye polímeros de etilcelulosa disueltos en dicaprilato/dicaprato de propilenglicol (Miglyol).
• Los polímeros de etilcelulosa se usan como excipientes farmacéuticos, aglutinantes del comprimido, etc. y el disolvente Miglyol tiene propiedades emolientes inherentes debido a su base de triglicéridos vegetales.
• Se usarán los polímeros Ethocel Std 7 FP Premium (11-16 %), Ethocel Std 10 FP Premium (11-16 %), Ethocel Std 100 FP Premium (7 al 12 %). Estas concentraciones son inferiores para 100 FP debido a su mayor longitud de cadena. Se usará disolvente Miglyol 840 (80 % al 85 %). La concentración de nitrilo variará del 1 al 10 %. Las formulaciones con varios polímeros de Ethocel se muestran en lasTABLAS 10-12.
Tabla 10: Ethocel Std 7 FP Premium
Tabla 11: Ethocel Std 10 FP Premium
Tabla 12: Ethocel Std 100 EP Premium
Ejemplo 7: Estabilidad del óxido nítrico en función de los excipientes del gel
Se formuló una serie de geles tópicos para contener partículas de sílice liberadoras de óxido nítrico en porcentajes de peso que oscilaban entre el 0,1 % y el 2,0 % p/p y el porcentaje de óxido nítrico recuperado de los prototipos de gel formulados se midió mediante quimioluminiscencia de óxido nítrico. No todas las combinaciones de excipientes pudieron mantener la estabilidad del donante de NO de diazeniodiolato(TABLA 16).De manera inesperada, se descubrió una serie de geles tópicos que contenían sílice modificada con diazeniodiolato que presentaba estabilidad a temperatura ambiente.
T l 1: l m r n n - - il m n n
T l 14:^ l ^ m r n n r l m n n
Tabla 15: Geles a base de alcohol % /
Tabla 16: % de óxido nítrico que permanece en el gel después de la formulación inicial de los excipientes
continuación
LaFigura 7muestra las curvas de liberación de NO que muestran el cambio en el perfil cinético en función de los excipientes frente al Nitricil solo. LaFigura 8muestra que la estabilidad del NO en el gel disminuye con el tiempo en función de los componentes del gel. LaFigura 9muestra el Timekill antimicrobiano de geles que muestran Nitricil frente a gel hidrófobo formulado a concentraciones equivalentes de liberación prolongada de sílice frente aP. aeruginosa.LaFigura 10muestra la eficacia de las curvas de letalidad del gel hidrófilo frente al hidrófobo contraP. aeruginosa.LaFigura 11muestra la dosis y la eficacia de las curvas de letalidad contraP. acnes.LaFigura 12muestra la dosis y la eficacia de las curvas de letalidad contraT. rubrum.
Claims (14)
1. Un gel tópico que comprende
macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y
una base de gel hidrófoba, no acuosa, que comprende además
aceite mineral a una concentración en un intervalo del 10 al 90 por ciento en peso;
sílice pirogénica a una concentración en un intervalo del 4 al 8 por ciento en peso; y
ciclometicona a una concentración en un intervalo del 5 al 20 por ciento en peso.
2. El gel tópico de la reivindicación 1, que comprende además
miristato de isopropilo a una concentración en un intervalo del 10 al 85 por ciento en peso.
3. El gel tópico de las reivindicaciones 1 o 2, que comprende además PPG-15 esteril éter a una concentración en un intervalo del 5 al 16 por ciento.
4. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, que comprende además triglicérido caprílico o cáprico a una concentración en un intervalo del 25 al 55 por ciento en peso.
5. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, en donde la concentración de macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato está en un intervalo del 0,1 al 20% en peso.
6. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, en donde las macromoléculas de polisiloxano funcionalizadas con diazeniodiolato y los excipientes de gel tienen:
un coeficiente de partición octanol/agua en un intervalo de 0.1 a 7, y/o
un radio hidrodinámico en el intervalo de 1.000 nm a 10 micras o en un intervalo de 1 nm a 100 nm.
7. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, en donde el almacenamiento de óxido nítrico por gramo está:
en un intervalo de 0,1 pmol de NO/g a 100 nmol/g de gel, o
en un intervalo de 1 nmol de NO/g a 10 μmol/g de gel, o
en un intervalo de 10 pmol de NO/g a 1 mmol/g de gel.
8. El gel tópico de cualquier reivindicación anterior, que comprende además un retinoide, agente antimicrobiano, peróxido de benzoilo o un corticosteroide.
9. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para su uso como un medicamento.
10. El gel tópico de cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento de una herida, una quemadura o acné. que comprende aplicar dicho gel tópico a dicha herida, quemadura o acné.
11. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una dolencia de la piel.
12. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la reducción de la inflamación.
13. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso como antimicrobiano.
14. El gel tópico de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en el tratamiento de una biopelícula.
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