JP2008545655A - 一酸化窒素供与体ジアゼン−1−イウム−1,2−ジオラート部分を有する新規非ステロイド系抗炎症薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願を通じて、様々な出版物を引用する。これらの出版物の全体を参照することにより本出願に含み、本発明に付随する最新技術をさらに詳細に説明することとする。
R3及びR4は、同じ又は異なっており、R3とR4それぞれが、非置換又は置換C1-12直鎖アルキル、非置換又は置換C3-12分岐鎖アルキル、非置換又は置換C3-12直鎖アルケニル、非置換又は置換C3-12分岐鎖アルケニル、非置換又は置換C3-8シクロアルキル、非置換又は置換モルホリノ、アミノ、非置換又は置換ベンジル、非置換又は置換C1-4アリールアルキル、又は非置換又は置換カルボキシエチルのうち1つから優先的に選ばれる。または、-N(R3、R4)基は、環化することにより、構造式2(化2)で表される1,2, 3, 4-テトラヒドロキノリル、構造式3(化3)、構造式4(化4)で表されるピペリジニル、又は構造式5(化5)で表されるN-置換ピペリジニルを形成している。
R3は、水素、非置換又は置換C1-12 直鎖アルキル、非置換又は置換C3-12分岐鎖アルキル、非置換又は置換C3-12直鎖アルケニル、非置換又は置換C3-12分岐鎖アルケニル、非置換又は置換C3-8シクロアルキル、非置換又は置換アルコキシ、ニトリル、ハロ、非置換又は置換モルホリノ、アミノ、非置換又は置換ベンジル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換C1-4アリールアルキル、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換アリールアミノ、非置換又は置換ジアルキルアミノ、非置換又は置換ジアリールアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシジアルキルアミノ、非置換又は置換トリル、キシリル、アニシル、メシチル、非置換又は置換アセトキシ、カルボキシ、非置換又は置換カルボキシエチル、非置換又は置換アルキルカルボニル、非置換又は置換アルキルチオール、非置換又は置換アルキルオキシ、カルボキシアミド、非置換又は置換アルキルカルボキシアミド、非置換又は置換ジアルキルカルボキシアミド、非置換又は置換フェノキシ、非置換又は置換ベンジルオキシ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、非置換又は置換ニトロフェニル、トリアルキルシリル、又はニトロである。最も簡単な例は、N-メチルグリシン、N-メチルアラニン、N-メチルフェニルアラニン、N-メチルセリン、又はその他のN-アルキルアミノ酸である。
R1とR2それぞれが、水素、非置換又は置換C1-12直鎖アルキル、非置換又は置換C3-12分岐鎖アルキル、非置換又は置換C3-12直鎖アルケニル、非置換又は置換C3-12分岐鎖アルケニル、非置換又は置換C3-8シクロアルキル、非置換又は置換ベンジル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換C1-4アリールアルキル、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換トリル、キシリル、アニシル、メシチル、非置換又は置換カルボキシエチル、非置換又は置換アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、非置換又は置換ニトロフェニル、又はニトロのうち1つから優先的に選ばれる。または、-N(R2、R3)基は、環化することにより、1,2, 3, 4-テトラヒドロキノリル(上記構造式2又は上記構造式3)、ピペリジニル(上記構造式)又はN-置換ピペリジニル(上記構造式5)を形成している。
図3に示すように、Tang et al(文献33)が報告した方法の変法に従って、O2-クロロメチル-1- (N, N-ジメチルアミノ)ジアゼン-1-イウム- 1,2-ジオラート(9)を調製した。即ち、ジメチルアミン(6)と一酸化窒素ガス(40 psi)とを、室温下においてナトリウムメトキシドの存在下で反応させ、O2-ナトリウム1-(N,N-ジメチルアミノ)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオラート(7)を90%の収率で生成した。このナトリウム塩をクロロメチル硫化メチルでアルキル化し、O2-(メチルチオメチル) -1- (N, N-ジメチルアミノ) ジアゼン-1-イウム-1, 2-ジオラート(8)を生成し、続いてこれを、塩化スルフリルとジクロロメタン中で4時間反応させて、O2-クロロメチル保護ジアゼンイウムジオラート9を定量的収率で生成した。目標のNO-NSAID エステルプロドラッグ 11-16は、アセチルサリチル酸、イブプロフェン又はインドメタシンのナトリウム塩とO2-クロロメチル中間体9又は10を、極性非プロトン性溶媒HMPAを用いて凝縮し、中度から高度の収率(40-81%)で合成した(図4)。
ハイブリッドNO-NSAIDエステルプロドラッグは、1-(ピロリジン-1-イル)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオラート(11、13、15)又は1-(N,N-ジメチルアミノ) ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオラート(12、14、16)部分を有し、これは、従来のNSAIDのカルボン酸基に1炭素メチレンスペーサーを介して該部分を付加したものである。前記ハイブリッドNO-NSAIDエステルプロドラッグは、胃への副作用(潰瘍誘発性)が低減した抗炎症薬の合理的デザインの有用な概念となる。遊離カルボン酸を有するNSAIDのほぼ全てが、本発明の方法の使用に適している。肝エステラーゼではなく血漿中のエステラーゼによってこれらのNO-NSAIDがインビボで活性化(加水分解)することにより、NO放出特性が改善されることが期待できる。これは、NOの放出に代謝的に3電子の還元を必要とする有機硝酸塩で観察されるNO放出特性、又はフロキサンからNOを放出するために必要なL-システインあるいはグルタチオンなどのチオール補因子で観察されるNO放出特性と比較したものである。ジアミン-1-イウム-1, 2-ジオラート部分を有するハイブリッドNO-アスピリンは、脳卒中や心筋梗塞の予防における長期予防薬としての抗血栓薬(血小板凝集の阻害)として、アスピリンの使用に代わるものとなりうる。
融点はトーマスフーバー毛細管装置(Thomas-Hoover capillary apparatus)を用いて記録し、校正しなかった。ブルーカーAM−300分光計(Bruker AM-300 spectrometer)(300MHz)を用いて1H NMRスペクトルを得た。赤外線スペクトルはニコレットIR−500シリーズII分光計(Nicolet IR-500 Series II spectrometer)を用いて記録した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはメルク7734(Merck7734)(60-200メッシュ)シリカゲルを用いて実施した。
ジメチルアミン(6, 4.5g, 0.1 mol)を、ナトリウムメトキシド(0.1 mol,メタノール25% w/v溶液24 mL)及びジエチルエーテル(300 mL)の溶液に加え、25℃で攪拌した。この混合物に乾燥窒素を5分間通気し、25℃で19時間撹拌しながら大気圧の一酸化窒素 (内部圧力40psi)で反応させた。白色の微粉末として沈殿した生成物を、濾過して分離し、ジエチルエーテル(100mL)中で15分間攪拌して懸濁させた。懸濁液を濾過し、集めた固体を25℃で減圧乾燥させ、約2時間後に重量が一定になるまで続け、白色の微粉末として7を得た(11.5g, 90%;融点258-260℃(dec.);1H NMR (DMSO-α6)δ2.97[s, 6H, N(CH3)2])。生成物7は乾燥後さらに精製することなく、すぐに化合物8の調製に用いた。
ナトリウムジアゼンイウムジオラート7(7 g, 54.6 mmol)を4℃の炭酸カリウム(1.5 g, 11mmol)とHMPA (80 mL)の懸濁液に加え、この混合物を30分撹拌した。クロロメチル硫化メチル(6.3 g, 65.6 mmol)を滴下し、攪拌しながら25℃で72時間反応させた。酢酸エチル(200 mL)を加えて反応を急冷させ、固形物を濾過し、有機相を水で洗浄し(5×80 mL)、乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空除去して液体残渣を得た。該液体残渣は、酢酸エチル‐ヘキサン(1:4, v/v)を溶離液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物8 (1.97g, 21%)は、淡黄色の液体として得られた;1H NMR (CDC13)δ2.24 (S, 3H, SCH3), 3.01 [s, 6H, N(CH3)2], 5.21 (s, 2H, OCH2S)。化合物8は、続くO2-クロロメチル誘導体9の調製に直ちに用いた。
化合物8 (1.8 g, 11.4 mmol)の溶液を、ジクロロメタン(20 mL)溶液中で4℃まで冷却し、塩化スルフリル(2.3 g, 17.1 mmol、ジクロロメタン1.0 M溶液17 mL)を滴下した。アイスバスを取り外し、反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応媒体中の茶色の固形懸濁物を濾過することにより除去し、溶媒を蒸発させて9を調製した(1.7 g、定量的収率);1H NMR (CDC13)δ3.01 [s, 6H, N (CH3)2], 5.76 (s, 2H, ClCH2O)。化合物9は、さらに精製することなく、生成物12、14、16の合成に用いた。
それぞれのNSAID (アスピリン、イブプロフェン又はインドメタシン)のカルボン酸ナトリウムは、それぞれの酸(5 mmol)を、カルボン酸ナトリウム(0.53 g, 5 mmol)及びヘキサメチルリン酸トリアミド(7 mL)の懸濁液中で19時間25℃で攪拌し、インサイチュで調製した。O2- (クロロメチル)ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオラート9又は10 (5 mmol)がヘキサメチルリン酸トリアミド(3 mL)に溶けた溶液を次に加え、25℃で24時間反応させた。酢酸エチル(60 mL)を加え、その混合物を水で洗浄し(5×30 mL)、有機相を乾燥させ(Na2SO4)、溶媒を真空除去した。得られた残渣を、化合物11、12、15、16の溶離液にはクロロホルム-酢酸エチル-ヘキサン (35:15:50, v/v/v)、化合物13には酢酸エチル-ヘキサン (1:4, v/v)、化合物14にはヘキサン-エーテル(3:1, v/v)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物11-16の物理データ及びスペクトルデータを以下に示す。
46%収率;白色結晶;融点110-112℃;IR (CHCl3)3019 (C-H芳香族)、2992 (C-H脂肪族)、1770 (CO2)、1736 (CO2)、1259、1199 (N=N-O) cm-1; 1H NMR (CDCl3)δ1.95 (quintet, J = 6.9 Hz, 4H, ピロリジニルH-3, H-4)、2.34 (s, 3H, COCH3)、3.57 (t, J = 6.9 Hz, 4H, ピロリジニルH-2, H- 5)、5.97 (s, 2H, OCH2O)、7.12 (d, J = 8.1 Hz, フェニルH-3)、7.34 (t, J = 8.1 Hz, フェニルH-5)、7.60 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, フェニルH-4)、 8.08 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, フェニルH-6)。分析(C14H17N3O6) C, H, N。
40 %収率;白色結晶;融点 88-89℃;IR (KBr) 3019(C-H芳香族)、2979 (C-H脂肪族)、1756 (CO2)、1609 (CO2)、1219、1184 (N=N-O) cm-1;1H NMR (CDCl3)δ2.34(s,3H, COCH3)、3.07 [s, 6H, N(CH3)2]、 6.02 (s, 2H, OCH2O)、7.12 (d, J = 8.1 Hz, フェニルH-3)、7.34 (t, J = 8.1 Hz, フェニルH-5)、7.60 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, フェニルH-4)、8.07 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, フェニルH- 6)。分析(C12H15N3O6) C, H, N。
58 %収率;黄色オイル;IR(KBr) 2985 (C-H芳香族)、2864 (C-H脂肪族)、1750 (CO2)、1286、1129 (N=N-O) cm-1;1H NMR (CDCl3)δ0.89 [d, J = 6.6 Hz, 6H, CH(CH3)2]、1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H, PhCHCH3)、1.79-1.89 [m, 1H, CH (CH3)2]、1.91-1.94(m, 4H, ピロリジニルH-3, H-4)、2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H, PhCH2CH)、3.45-3.50 (m, 4H, ピロリジニルH- 2, H-5)、3.73 (q, J = 7.2 Hz, 1H, PhCHCH3), 5.71 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH'HO)、5.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH'HO)、7.07 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニルH-3, H-5)、7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニルH-2, H6)。分析(C18H27N3O4) C, H, N。
81 %収率;黄色オイル;IR (KBr) 2959 (C-H芳香族)、2871 (C-H脂肪族)、1763 (CO2), 1279、1138 (N=N-O) cm-1;1H NMR (CDC13)δ0.89 [d, J = 6.9 Hz, 6H, CH (CH3)2]、1.50 (d, J = 6.9 Hz, 3H, PhCHCH3), 1.83 [septet, J = 6.9 Hz, 1H, CH (CH3)2], 2.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H, PhCH2CH)、2.97 [s, 6H, N (CH3)2], 3.74 (q, J = 6.9 Hz, 1H, PhCHCH3), 5.74 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH'HO)、5.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H, OCH'HO)、7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニルH-3, H- 5)、7.19 (d, J = 7.8 Hz, 2H, フェニルH-2, H6)。分析(C16H25N3O4) C, H, N。
51 %収率;黄色オイル;IR (KBr) 3019(C-H芳香族)、2979、2885 (C-H脂肪族)、1756 (CON)、1689 (CO2)、1293、1165(N=N-O) cm-1;1H NMR (CDCl3)δ1.88 (quintet, J = 6.9 Hz, 4H, ピロリジニルH-3, H-4)、2.36 (s, 3H, CH3)、3.40 (t, J = 6.9 Hz, 4H, ピロリジニルH-2, H-5)、3.71 (s, 2H, CH2CO2)、3.83 (s, 3H, OCH3)、5.77 (s, 2H, OCH2O)、6.66 (dd, J = 9, 2.4 Hz, 1H, インドリルH-6)、6.90 (d, J = 9 Hz, 1H,インドリルH-7)、6.94 (d, J= 2.4 Hz,インドリルH-4)、7.47 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ベンゾイルH-3,H-5)、7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ベンゾイルH-2, H-6)。分析(C24H25ClN4O6) C, H, N。
69 %収率;黄色オイル;IR (KBr) 2979、2925 (C-H脂肪族)、1763 (CON)、1689 (CO2)、1333、1064 (N=N-O) cm-1;1H NMR (CDC13)δ2.35 (s, 3H, CH3)、2.94 [s, 6H, N(CH3)2]、3.71 (s, 2H, CH2CO2)、3.81 (S, 3H, OCH3)、5.80 (s, 2H, OCH2O)、6.66 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H, インドリルH-6)、6.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H, インドリルH-7)、6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H, インドリルH-4)、7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ベンゾイルH-3, H-5), 7.64 (d, J = 8.4, 2H, ベンゾイルH-2, H-6)。分析(C22H23ClN4O6) C, H, N。
表1に示した試験化合物がヒツジCOX-1及びCOX-2を阻害する能力(IC50値、μM)を、酵素免疫測定法(EIA)キット(カタログ番号560101,Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, USA)を用い、既に報告されている方法(文献38)で決定した。
試験化合物11-16と基準薬物 (アスピリン、イブプロフェン及びインドメタシン)を、既に報告されているインビボのラットのカラギーナン誘発肢浮腫モデル(文献39,40)を使って評価した。
インビトロの一酸化窒素放出は、リン酸緩衝液、ブタの肝エステラーゼ又はモルモット血清と共にインキュベートし、一酸化窒素と酸素及び水との反応により生成する硝酸塩をグリース反応により定量化した。試験化合物(11-16)及び基準化合物O2-ナトリウム-1-(ピロリジン-1-イル)ジアゼン-1-イウム-1, 2-ジオラートと O2-ナトリウム-1-( N,N-ジメチルアミノ)ジアゼン-1-イウム-1, 2-ジオラート(7)の一酸化窒素の放出データを、報告されている手順(文献41)を用いて取得した。
胃損傷を生じさせる能力を、報告されている手順(文献42)に従って評価した。潰瘍誘発活性については、アスピリン(250 mg/kg)、イブプロフェン(250 mg/kg)、インドメタシン(30 mg/kg)又は対応する試験化合物(11-16)を等量経口投与した後、評価した。全ての薬剤を1.7 mLの1%メチルセルロース溶液に懸濁して投与した。対照ラットには、賦形剤(1.7 mLの1%メチルセルロース溶液)を経口投与した。試験化合物を投与する24時間前から餌は与えなかった(水は与えた)。薬剤を経口投与してから6時間後に、ラットを二酸化炭素チャンバー中で安楽死させ、胃を取り出して胃の大湾曲に沿って切り取り、水で丁寧に洗浄し、氷上に置いた。拡大鏡を用いて、潰瘍の数と長さを測定した。胃病変の重篤度は、最大長(1 mm=評価1、1-2 mm=評価2、>2 mm=評価は長さ(mm)による値)で測定した。各組織のそれぞれの潰瘍の全平均長(mm)を「潰瘍指数」と定義した。それぞれの実験群はラット4匹であった。
Claims (41)
- 下式(化1)で表される化合物:
R2は、水素、C1-12直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、C3-12分岐鎖アルケニル、C3-8シクロアルキル、アルコキシ、ニトリル、ハロ、モルホリノ、アミノ、ベンジル、フェニル、C1-4アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシジアルキルアミノ、トリル、キシリル、アニシル、メシチル、アセトキシ、カルボキシ、カルボキシエチル、アルキルカルボニル、チオール、アルキルチオール、アルキルオキシ、カルボキシアミド, アルキルカルボキシアミド、ジアルキルカルボキシアミド、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ニトロフェニル、トリアルキルシリル及びニトロからなる群から選択され、
R3及びR4は、C1-12 直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、C3-12分岐鎖アルケニル、C3-8シクロアルキル、モルホリノ、アミノ、ベンジル、C1-4アリールアルキルからなる群から選択される。] - 前記R3と前記R4が同じである又は異なることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 前記R2基が置換されている又は置換されていないことを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 前記R5がC1-12 直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、C3-12分岐鎖アルケニル、C3-8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1-4アリールアルキル、ヘテロアリール、トリル、キシリル、アニシル、メシチル、カルボキシエチル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ニトロフェニル及びトリアルキルシリルからなる群から選択されることを特徴とする請求項4記載の化合物。
- 前記R5基が置換されている又は置換されていないことを特徴とする請求項5記載の化合物。
- 前記非ステロイド性抗炎症薬が、アセチルサリチル酸、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、サリチル酸、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジン、スルファサラジン、スリンダク、エトドラク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フェノプロフェン、ケトプロフェン、オキサプロジン、カルプロフェン、フルルビプロフェン、ナブメトン、抗炎症活性を有するその他関連するカルボン酸およびそれらの薬学的に適した塩からなる群から選択されることを特徴とする請求項1記載の化合物。
- 前記N-置換アミノ酸部分が、下式(化10)により表されることを特徴とする請求項11記載の化合物。
R3は水素、C1-12 直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、C3-12分岐鎖アルケニル、C3-8シクロアルキル、アルコキシ、ニトリル、ハロ、モルホリノ、アミノ、ベンジル、フェニル、C1-4アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシジアルキルアミノ、トリル、キシリル、アニシル、メシチル、アセトキシ、カルボキシ、カルボキシエチル、アルキルカルボニル、チオール、アルキルチオール、アルキルオキシ、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、ジアルキルカルボキシアミド、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ニトロフェニル、トリアルキルシリル、及びニトロからなる群から選択される。] - 前記N-置換アミノ酸部分が、N-メチルグリシン、N-メチルアラニン、N-メチルフェニルアラニン、N-メチルセリン、その他のN-アルキルアミノ酸からなる群から選択されることを特徴とする請求項12記載の化合物。
- 前記R2と前記R3が置換されている又は置換されていないことを特徴とする請求項12記載の化合物。
- 下式(化11)により表されるアミドバイオイソスターエステル化合物:
-N(R2、R3)基が、環化することにより、下式(化12)で表される1,2, 3, 4-テトラヒドロキノリル、下式(化13)で表される構造式、下式(化14)で表されるピペリジニル及び下式(化15)で表されるN-置換ピペリジニルからなる群から選択される構造を有する。]
- 前記R5が、C1-12直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、C3-12分岐鎖アルケニル、C3-8シクロアルキル、ベンジル、フェニル、C1-4アリールアルキル、 ヘテロアリール、トリル、キシリル、アニシル、メシチル、カルボキシエチル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ニトロフェニル及びトリアルキルシリルからなる群から選択されることを特徴とする請求項15記載の化合物。
- 前記R5基が置換されている又は置換されていないことを特徴とする請求項16記載の化合物。
- 前記R1基が置換されている又は置換されていないことを特徴とする請求項15記載の化合物。
- 下式(化16)により表される化合物:
Rは、C1-12 直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、C3-12分岐鎖アルケニル、C3-8シクロアルキル、アルコキシ、ニトリル、ハロ、モルホリノ、アミノ、ベンジル、フェニル、C1-4アリールアルキル、ヘテロアリール、アリールアミノ、ジアルキルアミノ、ジアリールアミノ、カルボキシアルキルアミノ、カルボキシジアルキルアミノ、トリル、キシリル、アニシル、メシチル、アセトキシ、カルボキシ、カルボキシエチル、アルキルカルボニル、アルキルチオール、アルキルオキシ、カルボキシアミド、アルキルカルボキシアミド、ジアルキルカルボキシアミド、フェノキシ、ベンジルオキシ、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル 、ニトロフェニル、トリアルキルシリル及びニトロからなる群から選択される。]
- 前記R基が、置換されている又は置換されていないことを特徴とする請求項19記載の化合物。
- 下式(化19)により表されるカルバメート化合物:
R1とR2は、水素、C1-12直鎖アルキル、C3-12分岐鎖アルキル、C3-12直鎖アルケニル、C3-12分岐鎖アルケニル、C3-8シクロアルキル、ベンジル、フェニル 、C1-4アリールアルキル、ヘテロアリール、トリル、キシリル、アニシル、メシチル、カルボキシエチル、アルキルカルボニル、フェニルカルボニル、ベンジルカルボニル、ニトロフェニル、トリアルキルシリル及びニトロからなる群から選択される。]
- 前記R1とR2が、置換されている又は置換されていないことを特徴とする請求項21記載の化合物。
- 図6に示すO2-(アセチルサリチロイルオキシメチル) -1- (ピロリジン-1-イル)ジアゼン-l-イウム-1, 2-ジオラート化合物。
- 図6に示すO2- (アセチルサリチロイルオキシメチル) -1- (N, N-ジメチルアミノ)ジアゼン-1-イウム-l, 2-ジオラート化合物。
- 図6に示すO2- [2 -(4 -(イソブチル)フェニル)プロパノイルオキシメチル] - 1- (ピロリジン-1-イル)ジアゼン-l-イウム-1, 2-ジオラート化合物。
- 図6に示すO2-[2-(4-(イソブチル)フェニル)プロパノイルオキシメチル] - 1- (N, N-ジメチルアミノ) ジアゼン-1-イウム-l, 2-ジオラート化合物。
- 図6に示すO2-[2-(1-(4-クロロベンゾイル) -5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル)アセトキシメチル] -1- (ピロリジン-1-イル)ジアゼン-l-イウム-1, 2-ジオラート化合物。
- 図6に示すO2-[2-(1-(4-クロロベンゾイル)-5-メトキシ-2-メチル-1H-インドール-3-イル) アセトキシメチル] -1- (ジメチルアミノ)ジアゼン-1-イウム-1, 2-ジオラート化合物。
- 請求項1乃至22に記載の化合物の1つを有効量含む組成物であって、
前記有効量が、前記化合物の1つに由来する非ステロイド性抗炎症薬の推奨モル投与量の範囲と同じであることを特徴とする組成物。 - 請求項1乃至22に記載の化合物の1つを有効量含む組成物であって、
前記有効量が、前記化合物の1つに由来する非ステロイド性抗炎症薬が対象とする治療結果を向上させることができる様々な用量の範囲であることを特徴とする組成物。 - 請求項1乃至22に記載の化合物の1つについての使用方法であって、
前記使用方法が、患者に対する親非ステロイド性抗炎症薬の胃腸副作用を低減することを特徴とする使用方法。 - 請求項1乃至22に記載の化合物の1つについての使用方法であって、
前記使用方法が、患者に対する親非ステロイド性抗炎症薬の胃腸副作用を低減するために薬剤を製造することを特徴とする使用方法。 - 前記副作用が、消化不良、悪心、嘔吐、腹痛、下痢、胃出血、腸内出血、胃潰瘍、腸潰瘍からなる群から選択されることを特徴とする請求項31又は32に記載の使用方法。
- 請求項1乃至22に記載の化合物の1つについての使用方法であって、
前記使用方法が、前記化合物の1つに由来する無置換非ステロイド性抗炎症薬が対象とする徴候のために用いることを特徴とする使用方法。 - 請求項1乃至22に記載の化合物の1つについての使用方法であって、
前記使用方法が、前記化合物の1つに由来する無置換非ステロイド性抗炎症薬が対象とする徴候のために薬剤を製造することを特徴とする使用方法。 - 前記徴候が、疼痛、炎症及び頭痛からなる群から選択されることを特徴とする請求項34又は35に記載の使用方法。
- 前記無置換非ステロイド性抗炎症薬がイブプロフェンであることを特徴とする請求項36に記載の使用方法。
- 前記徴候が心血管保護であることを特徴とする請求項34又は35に記載の使用方法。
- 前記無置換非ステロイド性抗炎症薬がアセチルサリチル酸であることを特徴とする請求項38記載の使用方法。
- 前記徴候がリウマチ用の症状又は変形性関節症の症状であることを特徴とする請求項34又は35記載の使用方法。
- 前記無置換非ステロイド性抗炎症薬がナプロキセンもしくはインドメタシンであることを特徴とする請求項40に記載の使用方法。
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