BRPI0412273B1 - Preparação farmacêutica, uso de um material de zeólito, artigo médico, produto cosmético e/ou de higiene pessoal, e, método de liberação de óxido nítrico - Google Patents

Preparação farmacêutica, uso de um material de zeólito, artigo médico, produto cosmético e/ou de higiene pessoal, e, método de liberação de óxido nítrico Download PDF

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Abstract

"material de zeólito, método de preparação do mesmo, preparação farmacêutica, uso de um material de zeólito, artigo médico, produto cosmético e/ou de higiene pessoal, e, métodos de liberação de óxido nítrico, e de tratamento ou profilaxia de um indivíduo em necessidade do mesmo". descreve-se zeólitos contendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável, métodos de preparação de zeólitos, métodos de liberação de óxido nítrico em uma solução ou em ar e usos dos zeólitos em terapia.

Description

“PREPARAÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM MATERIAL DE ZEÓLITO, ARTIGO MÉDICO, PRODUTO COSMÉTICO E/OU DE HIGIENE PESSOAL, E, MÉTODO DE LIBERAÇÃO DE ÓXIDO NÍTRICO”
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a zeólitos contendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável, métodos de preparação destes zeólitos, métodos de liberação do óxido nítrico em uma solução ou em ar, e usos dos mesmos. ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
O óxido nítrico (cuja fórmula química é NO) é uma molécula pequena notável que é vitalmente importante em muitos processos biológicos. Ela é um vasodilatador que aumenta o fluxo sanguíneo através da artérias e veias, e é também um fator importante no controle/ prevenção de adesão de plaquetas e agregação e formação de trombos. Também desempenha um papel crucial no sistema imune e em neuro-transmissão. Muito do que sabe agora sobre o modo de ação de óxido nítrico e é evidente que ele tem um potencial enorme em medicina e biotecnologia em aplicações tanto in vivo como ex vivo.
A liberação controlada de óxido nítrico pode ser importante em procedimentos profilático e terapêuticos e aplicação. Por exemplo, óxido nítrico pode evitar trombose e restenose após angioplastia de balão e inserção de stent em artérias bloqueadas (pedido de patente internacional WO 95/24908). Porque óxido nítrico é ativo em muitos processos biológicos, a liberação marca é desejável, no entanto. A liberação de óxido nítrico na pele também pode ter benefícios terapêuticos para pacientes com problemas circulatórios periféricos que podem ocorrer em condições como artrite e síndrome de Raynaud. O óxido nítrico também demonstra propriedades
Petição 870180048771, de 07/06/2018, pág. 13/23 antibacterianas e incorporação em dispositivos antibacterianos e uso para o tratamento de infecções bacterianas é desejável. O oxido nítrico também desempenha um papel em cicatrização de feridas e angiogenese, e liberação de óxido nítrico em feridas e úlceras pode ser benéfica quando a cicatrização é lenta e pode ocorrer, por exemplo, em pacientes idosos (M. Shabani et al, Enhancement of wound repair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer Wound repair and regeneration, 4, 353, 1996 e S. Frank H. Kampfer, C. Wetzler, J. Pfeilschifer, Nitric oxide drives skin repair: Novel functions of an established mediator Kidney International, 61, 882, 2002).
No entanto, a liberação de óxido nítrico na área desejada, e na dose ótima requerida é, com frequência, difícil porque o óxido nítrico é um gás. A liberação de óxido nítrico é difícil tanto ex vivo, por exemplo aplicações em biotecnologia e in vivo, por exemplo aplicações médicas.
Vários métodos de liberação de óxido nítrico são conhecidos como (a) moléculas que liberam NO espontaneamente, (b) moléculas que são metabolizadas para dar NO;
(c) moléculas que liberam NO em foto-ativação;
(d) liberação de NO de polímeros e revestimentos de polímeros;
(e) produção de NO de uma reação química.
As moléculas de classe (a) incluem moléculas conhecidas como complexos nucleófilos de óxido nítrico (NONOatos) (C. M. Maragos et al, Complexes of NO with nucleophiles as agents for the controlled biological release of nitric-oxide-vasorelaxant effects J. Med. Chem, 34, 3242, 1991). Existe uma variedade de moléculas que desprendem óxido nítrico espontaneamente e foram demonstradas como tendo um uso possível em aplicações terapêuticas (patente US número 4954526). No entanto o uso de NONOatos na terapia é limitado porque elas se tomam distribuídas em todo o corpo o que pode comprometer a seletividade. Os sub-produtos após a liberação de NO também podem formar nitrosaminas secundárias carcinogênicas. Outras moléculas de classe (a) incluem nitrosotióis (Megson,
I. L., Greig, I. R., Butler, A. R., Gray, G. A. & Webb, D. J. Therapeutic 5 potential of S-nitrosothiols as nitric oxide donor drugs Scot. Med. J. 42, 88, (1997)). Também, as moléculas de classe (A) podem causar uma diminuição perigosa da pressão sanguínea sistêmica.
As moléculas de classe (b) incluem trinitrato de glicerila e nitroprussídeo de sódio (L. J. Ignarro Biosynthesis and metabolism of - 10 endothelium-derived nitric-oxide Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 30, 535,
1990). Estes compostos são atualmente amplamente usados como vasodilatadores, no entanto o uso prolongado pode levar a produtos laterais tóxicos como cianetos. Além disso, a tolerância pode ser demonstrada porque estas moléculas precisam ser metabolizadas para liberar NO. A marcação de
NO em sítios particulares também pode ser fraca resultando nos efeitos tendendo a ser sistêmicos.
As moléculas de classe (c) requerem uma ativação específica, por exemplo, luz tendo um comprimento de onda específico que pode ser difícil de iniciar (C. Works, C. J. Jocher, G. D. Bart, X. Bu, P. C. Ford,
Photochemical Nitric Oxide Precursors Inorg. Chem., 41, 3728, 2002).
. A liberação de classe (d) de óxido nítrico mitiga os problemas associados com atividade sistêmica por liberação de óxido nítrico em um sítio de marcação específico ao suportar um composto de liberação de óxido nítrico em um artigo sólido. Estes compostos liberando NO podem ser materiais poliméricos que podem ser revestidos sobre instrumentos médicos que podem ser usados para marcar áreas específicas do corpo para tratamento.
Os polímeros podem conter, por exemplo, o grupo N2O2 que libera NO após uma reação química (pedido de patente internacional WO 95/24908 e pedido de patente US número 2002094985). No entanto, a liberação de NO em tais circunstâncias pode ser difícil de controlar e atualmente a preparação dos materiais requeridos pode ser cara, com freqüência requerendo processos de múltiplas etapas e apresentando problemas de armazenamento difícil devido à instabilidade em temperatura ambiente e requerem armazenamento em uma temperatura fria. O uso possível destes polímeros foi mostrado no tratamento de problemas cardiovasculares, por exemplo restenose; a fabricação de dispositivos médicos anti-trombogênicos; alívio de vasoconstrição anormal no suprimento de sangue da pele (síndrome de Reynaud) e para a cicatrização de feridas.
A liberação de classe (e) de óxido nítrico foi proposta para aplicações tópicas por liberação de óxido nítrico de uma reação química. A reação química envolve a aplicação de nitreto de sódio, ácido ascórbico e ácido maleico, que solta NO quando contatado por água (pedido de patente US número 6.103.275). No entanto, esta reação ocorre somente em condições ácidas e, assim, pode provocar irritação, especialmente a pele sensível de pacientes idosos. Além disso, o óxido nítrico é liberado como uma eclosão de vida curta, em vez de em um modo controlado.
O objeto da presente invenção consiste em obviar e/ou mitigar os problemas de armazenamento e liberação de óxido nítrico.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção provê-se um material de zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável.
Materiais de zeólitos são uma classe de materiais de aluminossilicatos que são conhecidos e usados em várias aplicações, por exemplo, troca de íons, separação de gás e catálise (A. Dyer, An Introduction to Zeolite Molecular Sieves, J. Wiley and Sons, 1988).
De acordo com um segundo aspecto da presente invenção provê-se um método de preparar um material de zeólito que compreende óxido nítrico adsorvido de modo liberável, o referido método compreendendo as etapas de prover um material de zeólito e contatar o referido material com gás de óxido nítrico.
Zeólitos que são apropriados para a presente invenção podem ser ou naturalmente encontrados ou sinteticamente feitos. Os zeólitos contém poros e canais tendo dimensões que permitem que pequenas moléculas ou íons serem adsorvidos sobre as superfícies internas do material. A fórmula geral de uma armação de zeólito é AlySii.yO/’. Para cada átomo de alumínio na armação de zeólito, uma carga negativa é introduzida que deve ser equilibrada por um cátion extra-armação. Estes cátions podem ser de natureza inorgânica ou orgânica, e podem ser trocados usando processos de troca de íons padrão (Μ. E. Davis, Ordered porous materiais for emerging applications Nature 417,813, 2002).
Os zeólitos podem compreender cátions de elemento de transição como as espécies extra-armação, por exemplo ferro, cobre, rutênio, e estes zeólitos podem absorver óxido nítrico para formar complexos dentro das cavidades do material de zeólito. Estes complexos são fortes e podem permitir que o óxido nítrico seja armazenado até necessário. Cátions de outros elementos, por exemplo sódio e potássio ligam o óxido nítrico de modo mais fraco. Os versados na arte podem usar processos de troca de íons padrões para introduzir os íons de metal requeridos em uma estrutura de zeólito como cátions de extra-armação (Plank et. al., patente US número 3.140.249; Preparation, characterisation, and Performance of Fe-ZS.M-5 Catalysts R. Joyner and M. Stockenhuber, J. Phys. Chem. B., 1999, 103, 5963 - 5976). Usando tais técnicas, é possível incorporar misturas de cátions nas estruturas de zeólitos.
Os zeólitos podem ser providos em um estado desidratado.
A quantidade de óxido nítrico que pode ser carregada nos zeólitos pode ser controlada por variação das quantidades relativas de cátions extra-armação, controlando sua natureza química, e/ou o número total de íons presentes. Por exemplo, o número de cátions extra-armação presentes na estrutura de zeólito pode depender da quantidade de alumínio presente na armação. Mais íons alumínio requerem mais cátions de armação extra para equilibrar a carga negativa. Os cátions de armação extra podem, então, interagir com as moléculas de NO.
A natureza química de cátions de armação extra também pode ser mudada (por exemplo cátions monovalentes, por exemplo Na+ e Ag+ podem ser trocados por cátions divalentes, por exemplo Fe2+ e Cu2+ ou cátions trivalentes, por exemplo Ru3+ e Fe3+). Cada cátion diferente pode ter uma afinidade diferente para NO e mudando os cátions presentes na armação de zeólito pode ser usado para controlar a liberação de NO. Esta manipulação da composição de zeólito pode afetar a taxa em que o óxido nítrico é liberado do zeólito. Por exemplo, um zeólito carregado com sódio pode ligar óxido nítrico menos fortemente do que um zeólito carregado com ferro para liberar o óxido nítrico mais rapidamente. Um zeólito misto de sódio/ferro pode liberar óxido nítrico em uma taxa diferente para ou um zeólito carregado com sódio ou um zeólito carregado com ferro, e esta liberação de óxido nítrico pode apresentar um perfil de taxa diferente.
A escolha de armação de zeólito também pode ser usada para variar a carga e taxa de liberação de óxido nítrico. As armações de zeólito são disponíveis em materiais sintéticos com uma variedade de diferentes estruturas, e armações apropriadas podem ser escolhidas que oferecem as propriedades desejadas para a aplicação sob consideração. Por exemplo, os poros e canais em uma estrutura de zeólitos podem ser definidos pelo tamanho das aberturas do poro ou canal. O zeólito com a estrutura LTA tem aberturas definidas por unidades tetraédricas de 8 poros (isto é, um anel de 8 átomos Si/Al e 8 átomos de oxigênio). MFI de zeólito tem uma abertura de anel maior definida por 10 unidades tetraédricas, e FAU pode uma abertura de poro ainda maior de 12 unidades tetraédricas. A dimensionalidade dos poros também pode diferir entre armações de zeólitos. Por exemplo, alguns zeólitos tem canais que correm em somente uma direção (sistemas de canais unidimensional) enquanto outros tem sistemas de canais interagindo em duas ou três dimensões (sistemas de canal 2-dimensional e 3-dimensional). O tamanho, forma e dimensionalidade de zeólitos podem afetar as taxas de difusão e adsorção/ dessorção de NO, e podem ser usados para controlar a taxa de liberação de NO do zeólito em uma aplicação particular.
Assim, a composição do material zeólito pode ser adequada para controlar a quantidade de óxido nítrico carregado na estrutura de zeólitos e/ou a taxa em que o óxido nítrico é liberado do zeólito.
Estas estruturas de zeólitos podem ser escolhidas dentre, mas não são limitadas a armações tendo os seguintes códigos de armação de três letras: LTA, FAU, MFI, MOR, FER, BEA, PHI e SAS (Ver Intemational Zeolite Association Website www.iza-online.org para detalhes de como os códigos se relacionam com as estruturas de armação de zeólitos que se incorpora aqui por referência ). Estes códigos de três letras descrevem a arquitetura de armação de zeólitos, isto é, sua estrutura, mas não descrevem a composição de zeólito que pode variar amplamente. Os códigos de três letras são usados como um sistema de nomenclatura para zeólitos.
Os zeólitos que podem ser usados na presente invenção podem ter a seguinte fórmula geral (I):
[(Μ 1 n%(M2p+) /p.(Mnq+) v/q][Al2Si2.zO4] (I) em que Mie M2... Mn são cátions de metal de armação extra de elementos selecionados dentre o grupo consistindo de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Ru, Rh, Co, Ni, Zn e Ag.
x pode estar na faixa de zero a nz, y pode estar na faixa de zero a pz, e v pode estar na faixa de zero a qz, sujeito à condição que x/n + y*p +... + v/q = z.
z é o número de átomos de silício substituídos por átomos de alumínio na armação de zeólito.
n+, p+ e q+ são as cargas dos cátions de metal de armação extra, e individualmente podem tomar os valores de +1, +2 ou +3.
Mie M2... Mn também podem ser escolhidos dentre cátions orgânicos pequenos como N(R])a(R2)b+ em que R] e R2 são independentemente selecionados dentre H, -CH3, -CH2CH3, ou -CH2CH2CH3, e a e b são independentemente 0,1,2, 3 ou 4 de modo que a + b = 4;
Quando Ml e/ou M2 são cátions orgânicos pequenos, NH+ 4 é preferido.
Os zeólitos que preferivelmente podem ser usados na presente invenção tem a seguinte fórmula geral (II):
[(Μ 1 n%(M2p+) [AlzSi2.zO4] (II) em que Ml e M2 são como previamente definidos, x pode estar na faixa de zero a nz, e y pode estar na faixa de zero a pz, sujeito à condição que χζ + y/p = z.
Anterior à carga de óxido nítrico, os zeólitos para uso na presente invenção podem estar completamente ou parcialmente desidratados, por exemplo, sob vácuo para remover água de canais de zeólitos. O zeólito resultante pode então ser exposto ao óxido nítrico para carregar o zeólito.
Tipicamente, a carga de óxido nítrico é realizada em uma temperatura de -100 °C a 50 °C.
A carga de óxido nítrico pode ser realizada com NO puro ou com uma mistura de NO e um gás de veículo como um gás inerte, por exemplo hélio, argônio ou outro gás inerte incluindo misturas dos mesmos.
A carga é tipicamente realizada em uma pressão acima da pressão atmosférica, por exemplo de pressão atmosférica até uma pressão de bar.
Os zeólitos carregados com óxido nítrico podem ser vedados dentro de uma embalagem estanque a ar para fins de armazenamento e transporte.
Quando da exposição de zeólito carregado com óxido nítrico a umidade, por exemplo um meio aquoso como água ou sangue, o óxido nítrico é deslocado do complexo de metal dentro do zeólito resultando na liberação de gás óxido nítrico no meio aquoso.
O óxido nítrico também pode ser liberado do zeólito carregado com óxido nítrico quando colocado em ar.
A liberação de óxido nítrico pode ocorrer em uma variedade de temperaturas, no entanto temperatura ambiente ou temperatura do corpo é preferida.
O zeólito carregado com óxido nítrico pode ser preparado em forma de um pó ou um monolito para uso por exemplo em aplicações terapêuticas tópicas ou em aplicações in vitro como a liberação de quantidades específicas de NO para culturas de células. Por exemplo, uma quantidade específica de NO pode ser carregada em um zeólito e então, conhecendo-se a extensão de liberação ou perfil de liberação do zeólito carregado com NO uma quantidade precisa de NO pode ser liberada para a cultura de células. Este princípio também pode ser aplicado a outras aplicações de liberação de NO, por exemplo em aplicações terapêuticas, cosméticas e/ou higiene, de modo que uma quantidade específica ou dose de NO pode ser administrada.
Os monolitos podem ser formados por compressão de um pó de zeólito ou por misturação de um zeólito em pó com um aglutinante apropriado que é bem conhecido na fabricação de catalisadores de zeólitos.
Os aglutinantes apropriados incluem, mas não são limitados a aglutinantes cerâmicos, por exemplo sílica ou alumina, e aglutinantes • ·· »·«········ poliméricos, por exemplo polissulfona, polieteno, PET, politetrafluoroetileno de poliestireno (PTFE) e outros polímeros.
Altemativamente, os zeólitos podem ser providos como revestimentos em dispositivos médicos como dispositivos médicos metálicos ou plásticos. Os dispositivos revestidos podem ser então liberados ao local onde o óxido nítrico é requerido, Por exemplo, um stent revestido com zeólitos pode ser usado para realizar angioplastia de balão e a liberação de óxido nítrico sob estas condições pode ser usada para reduzir a restenose.
Tipicamente, os zeólitos são providos em uma forma apropriada, como discutido acima, e então carregados com óxido nítrico pronto para armazenamento e usados em um tempo posterior.
Um zeólito em pó carregado com óxido nítrico pode ser usado em aplicações tópicas como para curativos de feridas, e pode ser provido, por exemplo, em uma bandagem para aplicação a uma ferida para liberação de óxido nítrico na ferida para ajudar a cicatrização. Um zeólito provido como um monolito pode ser usado, por exemplo, para aplicações tópicas, ou por exemplo para aplicação de supositório no tratamento de constipação severa.
De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, provê-se um material de zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável para uso em cirurgia e/ou terapia.
De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, provê-se uma preparação farmacêutica, neutracêutica ou cosmética compreendendo um material de zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável junto com um veículo farmacêutico/ neutracêutico / cosmético para o mesmo.
A presente invenção também provê o uso de um material de zeólitos compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável na preparação de um medicamento para uso no tratamento ou profilaxia de doença.
As doenças ou condições médicas que podem ser tratadas incluem infecções da pele, incluindo fungos dermatofitos, leishmaniose, molusco e vírus papiloma, e infecções por micobactéria. Outros usos incluem aplicações terapêuticas em atividades neo-plásicas, modificação de resposta imune, tratamento de doença de Raynaud, cicatrização de feridas e modificação do pigmento da pele. Ainda outros usos incluem tratamento de restenose, psoríase e eczema, e câncer de pele (melanoma). As terapias para outros problemas bacterianos incluem a redução de problemas de odores dos pés e corpo severos e no tratamento de infecções por Staphylococcus Aureus resistentes a Meticilina.
De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, provêse um artigo médico compreendendo um material de zeólito.
O material de zeólito do artigo médico pode ser provido sem óxido nítrico carregado no mesmo para permitir a carga com óxido nítrico antes do uso e/ou armazenamento de dispositivo médico pronto para uso subseqüente.
Altemativamente, o material de zeólito do artigo médico pode ser provido como um material de zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável.
Os artigos médicos apropriados para uso na presente invenção incluem stents, cateteres, curativos para feridas, bandagens, gessos autoadesivos e emplastros.
As propriedades benéficas de óxido nítrico podem ser empregadas com vantagem em aplicações de higiene pessoal e cosmética.
De acordo com um sétimo aspecto da presente invenção, provê-se um uso de um zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável em aplicações de higiene pessoal e cosmética.
Por exemplo, os zeólitos da presente invenção que compreendem óxido nítrico adsorvido de modo liberável podem ser usados em preparações cosméticas, desodorantes, preparações para a pele, como preparações da pele anti-envelhecimento e preparações aplicadas antes, durante ou após remoção de pêlos por barbear ou por aplicação de preparações depilatórias; preparações para o cabelo, preparações depilatórias, e outras.
Consequentemente, a presente invenção também provê, como um oitavo aspecto, um produto cosmético e/ou de higiene pessoal compreendendo um zeólito que compreende óxido nítrico adsorvido de modo liberável.
A presente invenção também provê, como um nono aspecto, um processo de liberar óxido nítrico compreendendo as etapas de:
(i) prover um material de zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável;
(ii) contatar referido material de zeólito com um meio em que referido óxido nítrico deve ser liberado.
Esta liberação de óxido nítrico é preferivelmente obtida em um modo controlado, por exemplo, ao prover um material de zeólito apropriado com um perfil de liberação controlado estabelecido.
O meio em que o óxido nítrico deve ser liberado pode ser simplesmente ar circundando o zeólito carregado como óxido nítrico, ou pode ser por exemplo um meio aquoso.
A liberação pode ser realizada ou dentro do corpo de um animal, topicamente em um corpo de animal ou em aplicações não corpo como liberação em culturas de células.
A liberação pode ser realizada em qualquer temperatura apropriada, no entanto, temperatura ambiente ou do corpo é preferida.
O método de liberação de óxido nítrico pode ser aplicado ao tratamento de humanos ou animais consequentemente a presente invenção ainda provê, como um décimo aspecto, um método de tratamento ou profilaxia de um indivíduo em necessidade do mesmo compreendendo prover um zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável e contatar referido zeólito com referido indivíduo.
As formas de realização da presente invenção devem ser agora descritas com referência aos seguintes exemplos não limitativos, em que:
Exemplos 1, la e 1b descrevem a preparação de zeólitos trocados em íons;
Exemplos 2, 2a e 2b descrevem a preparação de zeólitos carregados com óxido nítrico,
Exemplo 3 descreve a liberação de óxido nítrico de zeólito carregado com óxido nítrico na atmosfera,
Exemplo 4 descreve a liberação de óxido nítrico de zeólito carregado com óxido nítrico em solução;
Exemplo 5 descreve a liberação de óxido nítrico de um zeólito carregado com óxido nítrico alternativo na atmosfera;
Exemplo 6 descreve a quantificação de óxido nítrico em solução por medida direta,
Exemplo 7 descreve a liberação de zeólito A trocado em Co e Nm em atmosfera de argônio úmida e seca,
Exemplo 8 descreve inibição de agregação de plaquetas por um disco de PTFE/ zeólito carregado com NO, e
Exemplo 9 descreve a ação anti-bacteriana de zeólitos contendo NO.
Referência nos exemplos é feita às seguintes figuras, em que A figura 1 mostra a estrutura de cristal de Zeólito A-NA desidratado.
Figura 2 é um gráfico mostrando o perfil de liberação de NO na atmosfera de acordo com o exemplo 3.
Figura 3 é um gráfico de barra mostrando o perfil de liberação de NO na atmosfera em tempos diferentes de acordo com o exemplo 5.
Figura 4 é um gráfico que mostra a quantidade de concentração de NO dissolvido de acordo com o exemplo 6,
Figura 5 é um gráfico mostrando o perfil de liberação de NO em um fluxo de argônio de acordo com o exemplo 6,
Figura 6 é um gráfico mostrando o perfil de liberação de zeólito A de NO trocado em Co e Mn de acordo com o exemplo 7,
Figura 7 é um gráfico mostrando o perfil de liberação de zeólitos de NO de Co-LTA(A) e Co-LTA (ZK-4) de acordo com o exemplo 7,
Figura 8 é um gráfico mostrando a resposta de agregômetro com o tempo para as experiências de agregação de plaquetas no sangue realizadas de acordo com o exemplo 8, e
Figuras 9a e 9b são fotografias de culturas bacterianas mostrando a ação antibacteriana de zeólitos contendo NO de acordo com o Exemplo 9.
Exemplo 1
Preparação de zeólitos trocados em íons
A síntese de zeólitos é bem conhecida para os com conhecimento na arte, e a troca de íons de zeólitos pode ser realizada por métodos padrões (Plank et. al., patente US número 3.140.249; Preparation, characterisation, and Performance of Fe-ZSM-5 Catalysts R. Joyner e M. Stockenhuber, J. Phys. Chem. B., 1999, 103, 5963 - 5976). O zeólito trocado em íons é então desidratado sob vácuo para remover água. Análise dos zeólitos é realizada usando análise elementar, difração de raio X e análise espectroscópica.
Exemplo la
Um exemplo da preparação de um zeólito trocado em íons desidratado é descrito abaixo.
O zeólito (MFI, 2 g) foi colocado em uma solução de 0,05 M do íon metal (200 ml, água destilada) para ser trocado e agitado durante 24 horas. Altemativamente, com as mesmas concentrações a troca pode ser realizada sob condições secas em uma atmosfera inerte (argônio) com sonicação usando metanol como um solvente. Os produtos foram recuperados por filtração/centrifugação.
A concentração da solução de íons de metal e tempo para a troca podem ser variados para variar a carga do metal no zeólito. Os exemplos específicos de íons de metal diferentes que foram carregados nos zeólitos são dados na Tabela 1.
Tabela 1 - Composição elementar de zeólitos trocados em íons preparados usando esta metodologia. A tabela mostra uma na faixa de comportamento de troca de íons de uma troca muito baixa no caso de ferro até uma super-troca no caso de cobre. A composição inicial do zeólito (NH4)z[A1zSÍ2-zO4] onde z = 0,13333 (Si/Al = 14)
Cátion (M) relação final Al / M
Fe3+17,82
Ni2+8,42
Co2+3,84
Cu2+1,50
Exemplo 1b
Zeólito-A (dado o código de armação de três letras LTA) é um material bem conhecido para os versado na arte, fabricado em quantidades maiores do que 1 M tonelada anualmente para uso como um reforçador de detergente e amaciante de água. A estrutura de zeólito A (Pluth, J. J. & Smith, J. V. Accurate redetermination of crystal structure of dehydrated zeolite A. absence of near zero coordination of sodium. Refinement of silicon, aluminium-ordered superstructure J. Am. Chem. Soc., 102, 4704 (1980) e Cheetham, A. K., Eddy, Μ. M., Jefferson, D. A. & Thomas, J. Μ. A study of Si,Al ordering in thallium zeolite-a by powder neutron-diffraction Nature, 299, 24, (1982)) consiste de tetraedros altemantes de SiO4 e A1O4 que compartilham cantos para produzir a armação aberta mostrada na figura 1,
com cátions trocáveis em íons residindo nos canais da estrutura. Neste caso, os cátions trocáveis em íons são mostrados como cátions de sódio ligados aos átomos de oxigênio da armação e podem ser prontamente trocados com íons de metal de transição. Para clareza apenas, as ligações Al-0 e Si-O são desenhadas. A estrutura rotulada na figura 1 é como a seguir: Si = 1, Al = 5, cátions de sódio = 10 e átomos de oxigênio =15. Zeólito-A é bem conhecido por sua afinidade para água, com frequência sendo usado (sob o nome Peneira Molecular 3A, 4A ou 5 A) para solventes secos em química orgânica.
Amostras de zeólito-A foram sintetizadas de acordo com o procedimento dado em Verified Syntheses of Zeolitic Materiais (Robson H. & Lillerud, K. P. Verified Syntheses of Zeolitic Materiais (second Revised Edition) Intemational Zeolite Association, (2001); www.iza-synthesis.org). O seguinte procedimento de troca de íons foi então usado para substituir os íons de sódio na forma como feitos com vários cátions de metal de transição conhecidos como ligando fortemente óxido nitnco (Mn , Ni , Cu , Co ) para dar zeólitos trocados em íons de metal. Tipicamente, o zeólito-A de sódio como sintetizado (5 g) foi colocado em uma solução de 0,05 M do acetato de metal (400 ml, água destilada) e agitado durante 24 horas. Os produtos foram recuperados por filtração, lavados com água destilada (400 ml) e secados a 100 °C durante a noite. Análise elementar foi realizada para determinar a composição química dos zeólitos usando um espectrômetro ICPMS de série 7500 de Agilent. As amostras de zeólito A de metal de transição foram então desidratadas para remover água.
Exemplo 2 Preparação de zeólitos carregados com NO
Óxido nítrico pode ser preparado in situ, ou introduzido de um cilindro.
Exemplo 2a
Um exemplo da preparação de um zeólito carregado com NO é dado abaixo.
Uma solução de ácido ascórbico 1M (200 ml) foi desgaseificada por borbulhamento de argônio através da solução com agitação. Esta foi então adicionada em gotas ao nitreto de sódio (~5 g) que tinha sido purgado com argônio durante 30 min. Um fluxo lento de argônio foi usado para transportar o óxido nítrico produzido através de hidróxido de potássio de alta área de superfície para remover os óxidos de nitrogênio superiores, e então através de sulfato de cálcio para secar a corrente de gás, antes de serem deixados fluir através do zeólito trocado em íons (por exemplo zeólito MFI carregado com Fe ~0,5 g) então finalmente através de um borbulhador.
O zeólito carregado com NO é então vedado dentro do vaso e armazenado sob a atmosfera de Ar/NO (por exemplo dentro de um tubo Schlenk vedado em temperatura ambiente) até requerido. O mesmo método de carga de NO pode ser usado para todos os zeólitos, independente de tipo de armação e troca de íons.
Exemplo 2b
Outro exemplo de preparação de zeólito carregado com NO é dado abaixo.
O zeólito A carregado com íons (-0,3 g) preparado de acordo com o exemplo lb foi desidratado durante 2 h a 300 °C em vácuo (0,5 mm Hg). Este foi resfriado em temperatura ambiente e exposto a aproximadamente 3 atmosferas de uma mistura de óxido nítrico / gás hélio (10% NO, 90% He) durante 10 min, evacuado e exposto novamente a 3 atm de óxido nítrico. Isto foi repetido 3 vezes.
Para a medida da liberação de NO, um fluxo de argônio (ou saturado com vapor água ou tomado diretamente do cilindro de gás, 5 ml min !) foi passado sobre uma quantidade conhecida de zeólito carregado com NO. O gás foi então borbulhado através de solução salina tamponada com fosfato (ρΗ 7,4, 10 ml) em que um eletrodo de óxido nítrico calibrado previamente (World Precision Instruments, ISO-NO Mark II) foi imerso. A concentração de NO foi medida sobre o curso de várias horas. Todas as experiências foram repetidas três vezes e deram resultados reprodutíveis.
Exemplo 3
Liberação de NO na atmosfera de zeólito Fe-MFI carregado com NO]
A análise termogravimétrica acoplada com análise espectroscópica de massa de gases resultantes foi usada para estudar a dependência de temperatura da evolução de óxido nítrico de zeólito. Os resultados são reproduzidos graficamente na figura 2 que mostra o perfil de perda de peso (linha A) e corrente de íons (linha B) para NO em um espectrômetro de massa versus temperatura. O zeólito Fe-MFI carregado com NO (0,010 g) foi colocado em um analisador termogravimétrico Netzch acoplado a um espectrômetro de massa. A amostra foi aquecida a 300 °C a 10° min1 48 h após fluxo de ar e os gases evolvidos analisados usando espectrômetro de massa. O traço resultante indicou que a quantidade de NO liberada aumenta até 130 °C antes de começar a reduzir. No entanto, a -180 °C, um pico agudo na produção de NO é visto, coincidindo com uma transição de fase na amostra de zeólitos (confirmado por calorimetria de varredura diferencial). Esta é uma transição de fase monoclínica para ortorrômbica bem conhecida que ocorre em MFI de zeólitos. A temperatura de transição de fase pode ser alterada por escolha cuidadosa da relação de silício para alumínio do zeólito de partida, por controle do cátion trocado em íons e quantidade, e por controle da quantidade de carga de NO. Assim, a propriedade pode então levar a uma liberação de NO adequada, por, por exemplo, um chumaço aquecido aplicado a uma bandagem de cicatrização de feridas - em temperaturas abaixo da transição de fase, a liberação de NO é lenta, enquanto acima da transição de fase é bem melhorada. A figura 1 mostra a transição de fase a 180 °C, mas se tem na literatura registros de que a transição de fase em MFI de zeólitos tão baixos como ~100 °C (H Morell, K Angermund, A R Lewis, DH Brouwer, C A Fyfe, H Gies Structural investigation of Silicate-I loaded with n-hexane by X-ray diffraction, Si-29 MAS NMR, and molecular modeling. Chem. Mater. 14, 2192, 2002). A temperatura de transição precisa depende da composição de zeólito e a carga de NO. Outros zeólitos como FER também mostram transições de fase que podem ser adequadas deste modo.
Exemplo 4
Liberação de NO em solução de zeólito Fe-MFI carregado com NO
A amostra adsorvida com óxido nítrico Fe-MFI (0,013 g) foi colocada em água destilada (10,452 ml) foi testada para nitrito (bastões de nitrito Quatnofix) que dão um resultado positivo com 20 mg/ 1 NO2. Uma amostra de água destilada foi testada para nitrito (como uma referência) que resultou em 0 mg/ NO2. Nitrito é formado em solução da reação de NO com água e oxigênio e é, assim, um método indireto para a medida de NO em solução.
Exemplo 5
Liberação de NO em atmosfera de Fe-ZSM-5 carregado com NO
Uma amostra pequena de Fe-ZSM-5 carregada com NO (0,010 g) foi colocada em um analisador termogravimétrico Netzch acoplado a um espectrômetro de massa. A amostra foi aquecida a 37 °C durante 48 h sob fluxo de ar e os gases evolvidos analisados usando espectrômetro de massa. O traço resultante indicou que NO é lentamente liberado do zeólito nestas temperaturas na atmosfera. A figura 3 mostra o perfil de NO liberado do zeólito em diferentes tempos durante o ciclo. O gráfico de barras mostra a corrente de íons (de espectrômetro de massa) versus tempo para quatro moléculas (H2O, NO, NO2 e HNO2) liberadas de Fe-MFI carregado com NO. Nota-se claramente que NO é o gás mais abundante liberado em todos os tempos.
Exemplo 6
Quantificação de NO em solução por medida direta usando um eletrodo de óxido nítrico
A presente invenção é dirigida particularmente à liberação de NO acima de feridas crônicas, como modelos animais demonstraram que aplicação tópica de NO pode promover de modo significante o fechamento de feridas (Shabnai M., Pulfer S. K., Bulgran J. P. & Smith, D. J. Enhancement of wound repair with a topically applied nitric oxide-releasing polymer. Wound Rep. Regen. 4, 353, (1996)) e se tem evidência que NO pode ser usado para tratar úlceras diabéticas (Witte, Μ. B., Kiyama, T. & Barbul, A, Nitric oxide enhances experimental wound healing in diabetes Br. J. Surg., 89, 1594, (2002)). Um modelo utilizável para isto é a liberação de NO em uma atmosfera úmida que está em contato com a fase líquida (solução salina tamponada com fosfato pH 7,4). A quantidade de óxido nítrico absorvida pela solução é então medida usando um eletrodo de óxido nítrico.
O eletrodo de óxido nítrico de World Precision Instruments ISO-NO Mark II foi calibrado usando o processo de titulação de acordo com o procedimento descrito pelo World Precision Instruments (ISO-NO Mark II Instruction Manual, World Precision Instruments, 2002). O zeólito trocado em íon de metal com óxido nítrico adsorvido foi transferido em um tubo de vidro e argônio úmido (5 ml min'1) foi deixado fluir sobre o mesmo. Esta corrente foi então dirigida para borbulhar através de uma solução tamponada (pH 7,4 a 37 °C), em que o eletrodo de óxido nítrico foi imerso. Os dados sobre a liberação de óxido nítrico foram então coletados em várias horas.
A figura 4 mostra a concentração de óxido nítrico dissolvido (nao normalizado para massa de zeolito ou grau de troca de lons) produzido quando três amostras de zeólitos carregadas com NO são expostas a um fluxo de argônio úmido como descrito acima. O fluxo de gás é então borbulhado através de solução tamponada e a concentração de óxido nítrico medida com tempo. A experiência mede a absorção de óxido nítrico pela solução e não leva em conta a perda de óxido nítrico que não dissolve no líquido. No entanto, para muitas das aplicações propostas (por exemplo como uma bandagem para cicatrização de feridas) onde a liberação de óxido nítrico não é diretamente em uma solução, esta experiência imita a situação mais próxima do que seria a liberação de óxido nítrico diretamente em um líquido.
Os resultados ilustram que diferentes materiais de zeólitos carregados com óxido nítrico liberam NO em diferentes modos. Os zeólitos com estrutura de LTA liberam seu NO relativamente rapidamente, enquanto os baseados em armação de PHI liberam óxido nítrico em uma escala de tempo mais longa. Nota-se que os zeólitos de LTA trocados em íon cobre e ferro mostram perfis de liberação similares. Os resultados de fato mostram em todos os casos que a concentração de óxido nítrico na solução é de grandeza similar (concentrações nanomolares a micromolares) à encontrada em muitas situações biológicas.
A figura 5 mostra que os perfis de liberação de NO medidos como descrito acima usando um eletrodo de óxido nítrico para um número de amostras de zeólito A trocado em metal de transição em contato com um fluxo de argônio que foi saturado com vapor d’água. O controle é zeólito trocado com Co2+ que não foi exposto a óxido nítrico. Os resultados da resposta de eletrodo foram normalizados para dar a concentração de NO em solução por mg de material de zeólito. A ordem de como NO é liberado para cada metal diferente está bem de acordo com as propriedades de adsorção de NO de zeólitos de metal de transição em estudos de adsorção de troca de pressão (Aria, H & Machida, M. Removal of NOX through sorptiondesorption cycles over metal oxides and zeolites Catai. Today 22, 97, (1994)). Os zeólitos co-trocados liberando a maior parte de NO enquanto a forma de sódio original de zeólito libera menos NO. Deve-se notar que os resultados de zeólito A trocado em cobre parecem de modo anômalo baixos, sem desejar se limitar por teorias, acredita-se que isto se deve porque o zeólito é supertrocado, com mais íons cobre nos canais do que é estritamente necessários por razões de equilíbrio de carga. Muitos dos íons cobre ‘extra” estão provavelmente presentes como espécies de hidróxido (Yahior, H. & Iwamoto M. Copper ion-exchanged zeolite catalysts in deNO(x) reactions Appl. Catai. A. 222, 163, (2001)) e assim reduzem a disponibilidade dos íons metal para coordenação de NO.
O cruzamento de zeólitos trocados em Mn e Ni pode indicar diferentes distribuições dos íons metal entre os três sítios de cátions de armação extra possíveis em zeólito A, alguns dos quais podem ser mais susceptíveis a substituição por água do que outros.
Deve-se notar também que a liberação de NO ocorre durante um período de tempo relativamente longo (cerca de 10 horas na figura 5), e se tem menos vapor d’água presente, a liberação ocorre em um período de tempo ainda mais longo.
Exemplo 7
Liberação de NO de zeólito A trocado em Co e Mn em atmosferas de argônio tanto “úmidas” como “quase secas”
A figura 6 mostra o perfil de liberação de zeólito A trocado em Co e mN em atmosferas de argônio tanto “úmidas” (vapor d’água saturado) como “quase secas”, e no último caso os zeólitos irão dar quantidades mensuráveis de óxido nítrico mais do que 24 h após começar a experiência. Isto mostra a importância de água no mecanismo de liberação de NO destes zeólitos.
Nas experiência “úmidas”, o argônio foi borbulhado através de água deionizada quente (80 °C) antes de contatar o zeólito. Na experiência a seco, o argônio foi tomado diretamente do cilindro de gás e parcialmente secado sobre sulfato de cálcio.
A quantidade de óxido nítrico liberado pelo zeólito parece depender não somente de qual metal de transição está presente, mas também de quanto metal particular está presente. Zeólito-ZK4 é uma variante de zeólito A que tem a mesma estrutura de armação e assim tem o mesmo código de armação (LTA). No entanto, se tem menos cátions trocáveis em zeólito ZK4 como se tem alumínio na armação. Isto significa que se tem menos sítios de cátion de metal nos canais da estrutura para ligar óxido nítrico. Pode-se notar claramente na figura 7 que zeólito A co-trocado libera mais NO do que zeólito ZK4 co-trocado, consistente com o nível reduzido de cobalto na estrutura de ZK4.
As experiências acima indicam o potencial de zeólitos carregados com NO para liberar óxido nítrico em uma atmosfera úmida para liberação acima da pele para aplicações como a promoção de cicatrização de feridas, o tratamento de ulceração diabética ou a prevenção de infecção bacteriana. Elas também ilustram a natureza controlável de liberação de NO, que pode ser mudada por variação do tipo e quantidade de metal de transição presente na estrutura de zeólito.
Exemplo 8
Inibição de agregação de plaquetas
Se uma necessidade para melhoras na biocompatibilidade de materiais por exemplo para sólidos de contato com sangue que são usados em enxertos vasculares e tubulações extracorpóreas que é necessário em cirurgia de desvio coronário. As complicações que ameaçam a vida podem ocorrer se a formação de trombose (agregação de plaquetas e adesão) for induzida por materiais que estão em contato com sangue (Keefer, L. K. Thwarting thrombus Nature Materiais, 2, 357, (2003)). A formação de trombo em sistemas circulatórios saudáveis é inibida por vários modos, incluindo a produção de quantidades pequenas (aproximadamente 1 pmol min1 mm'2) de NO pelas células endoteliais que forram os vasos sanguíneos e por plaquetas de sangue.
Uma estratégia potencialmente importante para reduzir as complicações pós-operação consiste em prover dispositivos médicos compreendendo um zeólito liberando NO de acordo com a presente invenção, assim imitando a ação das células endoteliais. As amostras de zeólito A trocadas com Co preparadas como descrito previamente, em uma mistura 85: 25 % em peso com politetrafluoroetileno em pó (PTFE) foram preparadas como discos prensados mecanicamente estáveis, como a seguir.
O zeólito foi triturado com PTFE na relação desejada (75% de zeólito: 25% de PTFE). A mistura foi então prensada em discos (5 mm, ~ 20 mg) sob 2 toneladas durante 30 segundos.
Os discos foram então desidratados e carregados com óxido nítrico do mesmo modo que amostras em pó. Os testes com discos foram feitos de PTFE expostos apenas a NO não mostraram liberação de óxido nítrico. Os discos de zeólito / PTFE foram então colocados em suspensão em um suporte de fio de aço abaixo da superfície plasma rico em plaquetas (PRP) (preparado como descrito abaixo) na pequena cuba de um agregômetro de plaquetas de quatro canais a 37 °C. Após um período de indução curto (1 min), a agregação de plaquetas foi iniciada e então medida como uma mudança na turvação (transmissão de luz) de PRP contra um controle em branco de plasma pobre em plaquetas (PPP). Os resultados mostrados como um gráfico na figura 8 mostram que uma amostra de PTFE/ zeólito A cotrocada, carregada com NO, completamente inibe a agregação de plaquetas (linha 2) enquanto uma amostra de PTFE/ zeólito trocada com Co que não foi carregada com NO não mostra inibição de agregação (linha 3) quando comparada com um controle de PRP onde não foi adicionado zeólito ou PTFE (linha 1). Esta experiência ilustra bem o potencial de zeólito A carregado com NO para inibir a trombose em soluções fisiológicas e as possibilidades de usar os zeólitos como componentes liberando NO em dispositivos médicos, por exemplo quando misturados com polímeros como PTFE.
Preparação de plasma rico em plaquetas
Sangue venoso foi retirado de fossa antecubital de voluntários saudáveis (idade de 20-40 anos) em tubos citrados (0,38% concentração final). Os voluntários não tomaram qualquer medicação conhecida como afetando a agregação de plaquetas nos últimos 10 dias. O plasma rico em plaquetas (PRP) foi obtido de sangue total por centriíugação (350 g; 20 min; temperatura ambiente). O plasma pobre em plaquetas (PPP) foi obtido por outra centrifugação de PRP (1200 g, 5 min, temperatura ambiente).
Exemplo 9
Ação antibacteriana de zeólitos contendo NO
Entre 1 e 10 mg de pó de zeólito A trocado em cobalto carregado com NO foram colocados no centro de culturas bacterianas (P. aureginosa e E. colí) cultivadas em agar. Após 24 h a área de bactérias mortas foi medida. A eficácia de zeólito A contendo NO foi de aproximadamente 2 a 3 vezes maior do que de zeólito A C que não foi carregado com NO.
As figuras 9a e 9b mostram o efeito anti-bacteriano de zeólito A trocado com Co carregado com NO como áreas escuras 25 em tomo de gramas de força 20. As áreas luminosas 30 são cultura bacteriana viva. As bactérias usadas são P. aureginosa (figura 9a) e E. Coli (figura 9b).
Em resumo, a presente invenção é mostrada como tendo aplicação em armazenamento e liberação de NO para aplicações biológicas e médicas. A preparação e carga de zeólitos com óxido nítrico é relativamente fácil, e os zeólitos carregados com NO são estáveis quando armazenados em condições anidras em temperatura ambiente. A liberação de NO ocorre por reação simples com água, e a quantidade de óxido nítrico liberado pode ser adequada por alteração tanto do tipo como do número de cátions de metal nas estruturas de zeólito. Os zeólitos liberando NO de acordo com a presente invenção são mostrados como inibindo a agregação de plaquetas em fluidos fisiológicos, uma aplicação potencialmente importante na prevenção de
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trombos. Os exemplos acima não devem ser construídos como limitando o escopo da presente invenção, mas apenas formas de realização representativas da mesma. Outros modos de realizar a invenção será evidente para os versados na arte.

Claims (24)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Preparação farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um material de zeólito total ou parcialmente desidratado, em que o material de zeólito compreende um ou mais cátions de metal de armação extra compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável, junto com um veículo farmacêutico, em que o zeólito tem a seguinte fórmula geral (I):
    [(M1n+)xn(M2p+) yp...(Mnq+) yq] [ACSi^Od (I) em que M1 e M2... Mn são cátions de metal de armação extra de elementos selecionados dentre o grupo consistindo de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Ru, Rh, Co, Ni, Zn e Ag, x varia de zero a nz, y varia de zero a pz, e v varia de zero a qz;
    sujeito à condição que x< + yp +... + Vq = z;
    em que z é o número de átomos de silício substituídos por átomos de alumínio na armação de zeólito;
    n+, p+ e q+ são as cargas dos cátions de metal de armação extra, e individualmente podem tomar os valores de +1, +2 ou +3.
  2. 2. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o zeólito é selecionado a partir do grupo consistindo de Ni-LTA(A), Cu-LTA(A), Co-LTA(A), Mn-LTA(A), FeLTA(A), Na-LTA(A) e Cu-PHI.
  3. 3. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de o zeólito estar na forma de um pó ou um monolito.
  4. 4. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 3,
    Petição 870180142702, de 19/10/2018, pág. 18/29
    2 caracterizada pelo fato de que referido monolito é formado por compressão de um pó de zeólito ou por misturação de um zeólito em pó com um aglutinante.
  5. 5. Preparação farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o aglutinante é selecionado dentre aglutinantes cerâmicos, aglutinantes poliméricos e outros polímeros.
  6. 6. Uso de um material de zeólito total ou parcialmente desidratado como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para uso no tratamento ou profilaxia de condições médicas ou doença, em que as doenças ou condições médicas que podem ser tratadas incluem infecções da pele, incluindo fungos dermatofitos, leishmaniose, molusco e vírus papiloma, e infecções por micobactéria, aplicações terapêuticas em atividades neo-plásicas, modificação de resposta imune, tratamento de doença de Raynaud, cicatrização de feridas e modificação do pigmento da pele, tratamento de restenose, tratamento de psoríase e eczema, e câncer de pele (melanoma), as terapias para problemas bacterianos, a redução de problemas de odores dos pés e corpo severos e tratamento de infecções por Staphylococcus Aureus resistentes a Meticilina.
  7. 7. Artigo médico, caracterizado pelo fato de compreender um material de zeólito como definido na reivindicação 1, em que o material de zeólito é provido como um material de zeólito total ou parcialmente desitratado compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável, em que o material de zeólito compreende um ou mais cátions de metal de armação extra.
  8. 8. Artigo médico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o zeólito tem a seguinte fórmula geral (I):
    [(M1n+)xn(M2p+)yp...(Mnq+) vq][A^zOd (I) em que M1 e M2... Mn são cátions de metal de armação extra
    Petição 870180142702, de 19/10/2018, pág. 19/29 de elementos selecionados dentre o grupo consistindo de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Ru, Rh, Co, Ni, Zn e Ag, x varia de zero a nz, y varia de zero a pz, e v varia de zero a qz;
    sujeito à condição que + yP +... + vq = z;
    em que z é o número de átomos de silício substituídos por átomos de alumínio na armação de zeólito;
    n+, p+ e q+ são as cargas dos cátions de metal de armação extra, e individualmente podem tomar os valores de +1, +2 ou +3.
  9. 9. Artigo médico de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo fato de que o zeólito é selecionado a partir do grupo consistindo de Ni-LTA(A), Cu-LTA(A), Co-LTA(A), Mn-LTA(A), FeLTA(A), Na-LTA(A) e Cu-PHI.
  10. 10. Artigo médico de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 9, caracterizado pelo fato de o zeólito estar na forma de um pó ou um monolito.
  11. 11. Artigo médico de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que referido monolito é formado por compressão de um pó de zeólito ou por misturação de um zeólito em pó com um aglutinante.
  12. 12. Artigo médico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o aglutinante é selecionado dentre aglutinantes cerâmicos, aglutinantes poliméricos e outros polímeros.
  13. 13. Artigo médico de acordo com qualquer uma das reivindicações 7 a 12, caracterizado pelo fato de que o referido artigo médico é escolhido dentre um stent, cateteres, curativos de feridas, bandagens, gessos auto-adesivos e emplastros.
    Petição 870180142702, de 19/10/2018, pág. 20/29
  14. 14. Uso de um zeólito total ou parcialmente desidratado compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser em uma aplicação cosmética e/ou de higiene pessoal.
  15. 15. Produto cosmético e/ou de higiene pessoal, caracterizado pelo fato de compreender um material de zeólito total ou parcialmente desidratado que compreende óxido nítrico adsorvido de modo liberável como definido na reivindicação 1, em que o material de zeólito compreende um ou mais cátions de metal de armação extra.
  16. 16. Produto cosmético e/ou de higiene pessoal de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o zeólito tem a seguinte fórmula geral (I):
    [(M1n+)xn(M2p+) yp...(Mnq+) vq] [AUSi^Od (I) em que M1 e M2... Mn são cátions de metal de armação extra de elementos selecionados dentre o grupo consistindo de Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Ru, Rh, Co, Ni, Zn e Ag, x varia de zero a nz, y varia de zero a pz, e v varia de zero a qz;
    sujeito à condição que x< + yp +... + vq = z;
    em que z é o número de átomos de silício substituídos por átomos de alumínio na armação de zeólito;
    n+, p+ e q+ são as cargas dos cátions de metal de armação extra, e individualmente podem tomar os valores de +1, +2 ou +3.
  17. 17. Produto cosmético e/ou de higiene pessoal de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o zeólito é selecionado a partir do grupo consistindo de Ni-LTA(A), Cu-LTA(A), Co-LTA(A), Mn-
    Petição 870180142702, de 19/10/2018, pág. 21/29
    LTA(A), Fe-LTA(A), Na-LTA(A) e Cu-PHI.
  18. 18. Produto cosmético e/ou de higiene pessoal de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracterizado pelo fato de estar na forma de um pó ou um monolito.
  19. 19. Produto cosmético e/ou de higiene pessoal de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que referido monolito é formado por compressão de um pó de zeólito ou por misturação de um zeólito em pó com um aglutinante.
  20. 20. Produto cosmético e/ou de higiene pessoal de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o aglutinante é selecionado dentre aglutinantes cerâmicos, aglutinantes poliméricos e outros polímeros.
  21. 21. Produto cosmético e/ou de higiene pessoal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 20, caracterizado pelo fato de ser selecionado dentre uma preparação cosmética, desodorante, preparação da pele, preparação da pele anti-envelhecimento, preparação de cabelo e preparação depilatória.
  22. 22. Método de liberação de óxido nítrico, caracterizado pelo fato de compreender as etapas de (i) prover um material de zeólito compreendendo óxido nítrico adsorvido de modo liberável, em que o material de zeólito compreende um ou mais cátions de metal de armação extra;
    (ii) contatar referido material de zeólito com um meio em que referido óxido nítrico deve ser liberado, em que a liberação é realizada em culturas de células.
  23. 23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o meio no qual o óxido nítrico é liberado é ar ou é um meio aquoso.
  24. 24. Método de acordo com a reivindicação 22 ou 23,
    Petição 870180142702, de 19/10/2018, pág. 22/29 caracterizado pelo fato de que a liberação é realizada em temperatura ambiente ou do corpo.
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