DISPOSITIVO DE ACCESO MEDICO INTRAVASCULAR, INTERSTICIAL O INTRAORGÁNICO Y MÉTODO PARA FABRICAR EL MISMO, QUE COMPRENDE ÓXIDO NÍTRICO Campo de la Invención Esta invención pertenece en general al campo de un dispositivo médico, que comprende el uso de óxido nítrico (NO). Más particularmente la invención se refiere a un dispositivo de acceso médico intravascular, intersticial o intraorgánico y un proceso para la fabricación de dicho dispositivo, que comprende el uso de óxido nítrico (NO). Antecedentes de la Invención En el campo de la medicina una cantidad de dispositivos médicos se insertan, implantan o unen al cuerpo de un mamífero, tal como un humano. Estos dispositivos se proponen para cumplir diferentes propósitos médicos, tales como cerrar una herida o herida de operación, drenando diferentes clases de fluidos corporales desde por ejemplo los intraórganos, tales como pleura, vejiga urinaria, oído interno o sistema vascular, etc., por ejemplo mediante la ayuda de catéteres e inyectando medicamentos, fármacos, salina, etc. Algunos dispositivos médicos se encuentran simplemente en contacto con el cuerpo del mamífero, tales como bolsas para colostomía, etc., o se proponen para la supervisión de la presión sanguínea, gases sanguíneos etc. Cuando estos dispositivos médicos se insertan, implantan o unen al cuerpo del mamífero, se incrementa seriamente el riesgo de infección. Los catéteres son tubos de hule flexible o plástico, que se insertan en diferentes partes del cuerpo, para proporcionar un canal para el paso de fluidos u otro dispositivo médico. Un catéter puede por ejemplo retirar fluidos de desecho del cuerpo después de la resección transuretral u operaciones quirúrgicas en el pulmón. Un catéter urinario, tal como un catéter de Foley o catéter de globo, se inserta en la vejiga urinaria para drenar la orina. Debido a que puede dejarse en su lugar en la vejiga urinaria durante un periodo de tiempo, también
se llama catéter permanente. Se sostiene en su lugar con un globo en el extremo, el cual se llena con agua estéril o aire, a fin de sostener el catéter en su lugar. Ya que el catéter se coloca durante un periodo de tiempo, pueden ocurrir una variedad de efectos colaterales, tales como infecciones de bacterias, fiebre, urosepsis, etc. Las bacterias presentes en y en las inmediaciones del catéter también pueden ser bacterias que forman piedras, que pueden dar como resultado la obstrucción del catéter. Estos trastornos ahora se tratan con antibióticos pero es ahora de conocimiento común que el tratamiento con antibióticos puede dar como resultado el desarrollo de resistencia bacteriológica contra los antibióticos, que puede conducir a severas complicaciones en caso de infecciones. Un catéter intravenoso se inserta en un vaso sanguíneo venoso para facilitar las inyecciones, infusiones, transfusiones y muéstreos sanguíneos repetidos e incluyen los catéteres de la vena central (CVC), catéteres de vena periférica (PVC) y puertos de vena subcutánea (SVP). También este tipo de catéter puede provocar infección, cuya infección ahora se trata con antibióticos que ocasionan los efectos colaterales de acuerdo con lo anterior. Sin embargo es importante suprimir estas infecciones a fin de no conducir a complicaciones infecciosas locales o sistémicas, incluyendo la infección del sitio local, tromboflebitis séptica, endocarditis y otras infecciones metastásicas, e.g., absceso pulmonar, absceso cerebral, osteomielitis y endoftalmitis. Otro problema que puede surgir en los catéteres intravenosos de acuerdo con la técnica anterior es el bloqueo de los catéteres, debido a la coagulación de la sangre presente en los catéteres. Por lo tanto, los catéteres de acuerdo con la técnica anterior tienen que lavarse con salina antes y después de cada inyección, infusión, transfusión y muestreo sanguíneo, para asegurar la infusión o inyección sin error. Con respecto al cierre de las heridas o heridas de operación, las suturas y grapas son los dispositivos médicos más comúnmente utilizados con respecto tanto a heridas internas como externas. Estas grapas y suturas son
para mantener cerrados los márgenes de la piel o tejido. Estas grapas o suturas deben retirarse dentro de los 14 días de la aplicación. De otro modo pueden provocar complicaciones, en forma de infecciones, cuyas infecciones ahora se tratan con antibióticos que ocasionan los efectos colaterales de acuerdo con lo anterior. El óxido nítrico (NO) es una molécula altamente reactiva que se involucra en muchas funciones celulares. De hecho, el óxido nítrico juega un papel crucial en el sistema inmune y se utiliza como una molécula efectora por macrófagos para protegerse a sí mismos contra una variedad de patógenos, tales como hongos, virus, bacterias, etc., e invasión microbiana general. Esta mejora de curación se ocasiona parcialmente por el NO que inhibe la activación o agregación de plaquetas sanguíneas y también por el NO ocasionando una reducción de los procesos inflamatorios en el sitio de un implante. El NO también se conoce por tener un efecto anti-patogénico, especialmente uno anti-viral y además el NO tiene un efecto anticancerígeno, ya que es citotóxico y citostático en concentraciones terapéuticas i.e., tiene entre otros efectos, los efectos tumoricidas y bacteriocidas. El NO tiene por ejemplo efectos citotóxicos sobre células malignas hematológicas humanas de pacientes con leucemia o linfoma, por medio del cual el NO puede utilizarse como un agente quimioterapéutico para tratar tales transtornos hematológicos, aún cuando las células se han vuelto resistentes a los medicamentos anticancerígenos convencionales. Este efecto anti-patogénico y anti-tumoral de NO toma ventaja de la presente invención sin tener efectos adversos. Sin embargo, debido a la corta vida media de NO, ha sido hasta la fecha muy difícil tratar infecciones virales, bacterianas, de virus, hongos o levadura sin NO. Esto se debe a que NO es realmente tóxico en altas concentraciones y tiene efectos negativos cuando se aplica en cantidades demasiado grandes al cuerpo. El NO también es realmente un vasodilatador y cantidades demasiado grandes de NO introducidas en el cuerpo provocarán un colapso
completo del sistema circulatorio. Por otro lado, el NO tiene una vida media muy corta de fracciones de un segundo hasta unos cuantos segundos, una vez que se ha liberado. En consecuencia, las limitaciones de administración debido a la corta vida media y toxicidad del NO han sido los factores limitantes en el uso del NO en el campo del tratamiento anti-patogénico y anti-cancerígeno hasta ahora. En años recientes la investigación se ha dirigido a polímeros con la capacidad de liberar óxido de nitrógeno cuando entran en contacto con el agua. Tales polímeros son por ejemplo polialquileniminas, tal como L-PEI (PoliEtilenlmina Lineal) y B-PEI (PoliEtilenlmina Ramificada), cuyos polímeros tienen la ventaja de ser biocompatibles con productos naturales, después de la liberación del óxico de nitrógeno. Otro ejemplo para polímeros que extrae el NO se da en la US-5,770,645, en donde se describen los polímeros derivados con al menos un grupo -NOx por 1200 unidades de masa atómica del polímero, siendo X uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilatado y se prepara al hacer reaccionar un polímero politiolado con un agente nitrosilante bajo condiciones adecuadas para nitrosilar grupos de tiol libres. La Universidad de Akron ha desarrollado una molécula L-PEI que extrae NO que puede nano-centrifugarse sobre la superficie de los dispositivos médicos a implantarse de manera permanente en el cuerpo, tales como injertos implantados, mostrando una mejora significativa del proceso de cicatrización e inflamación reducida cuando se implantan tales dispositivos. De acuerdo con la US-6,737,447, un recubrimiento para dispositivos médicos proporciona el suministro de óxico nítrico utilizando nanofibras de poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal. El poli (etilenimina)-diazeniodiolato lineal libera óxido nítrico (NO) en una forma controlada en tejidos y órganos para ayudar al proceso de cicatrización y para evitar el daño a los tejidos en riesgo de lesión. Sin embargo, el significado de "controlado" en el contexto de la US-6,737,447, sólo se dirige al hecho de que el óxido nítrico se extrae del
recubrimiento durante un periodo de tiempo. Por lo tanto la interpretación de "controlado" con respecto a la US-6,737,447, es diferente del significado de "regulación" en la presente invención. "Regular", de acuerdo con la presente invención se propone para interpretarse como la posibilidad de variar la extracción del óxido nítrico para lograr mediante esto diferentes perfiles de extracción. Las nano-fibras de electrocentrifugado de poli(etilenimina) diazeniodiolato suministran los niveles terapéuticos del NO a los tejidos que rodean un dispositivo médico mientras que minimiza la alteración de las propiedades del dispositivo. Un recubrimiento de nanofibra, debido al tamaño pequeño y gran área de superficie por unidad de masa de las nanofibras proporciona un área de superficie mucho mayor por unidad de masa mientras minimiza los cambios en otras propiedades del dispositivo. La US 2001/041184 describe dispositivos médicos metálicos biocompatibles capaces de liberar óxido nítrico sostenido. Estos dispositivos metálicos se silanizan con compuestos que tienen residuos de nucléofilos integrales, tales como silanos funcionalizados con amina. Este procedimiento se proporciona con una etapa de unir preliminarmente un residuo de nucléofilo a una superficie metálica, la cual también hace el recubrimiento de acuerdo con la US 2001/041184 restringida a los dispositivos metálicos. Además la extracción de óxido nítrico a partir del dispositivo de acuerdo con la US 2001/041184 no se regula en ninguna forma. La US 2004/0131753 describe un recubrimiento para dispositivos médicos, cuyo recubrimiento proporciona el suministro de NO al utilizar nanofibras de L-PEI. No es claro como se inicia la extracción del óxido nítrico de acuerdo con la US 2004/0131753. Como una cuestión de hecho, la US 2004/0131753 señala y enfatiza, que el recubrimiento es insoluble en agua. Esto puede interpretarse como que la liberación del NO se inicia por algo más que agua. Además la extracción del óxido nítrico a partir del recubrimiento de acuerdo con la US 2004/0131753 no se regula en ninguna forma.
La WO 02/17880 describe hidrogeles que liberan o producen óxico nítrico. Los hidrogeles pueden fabricarse en la forma de películas, recubrimientos o micro-partículas, que pueden aplicarse en los dispositivos médicos, tales como stents, injertos vasculares, y catéteres. Así, la extracción del óxido nítrico a partir del hidrogel de acuerdo con la WO 02/17880 no se regula en ninguna forma. La US 2004/0259840 describe moléculas de lípidos que liberan óxido nítrico. Estos lípidos pueden integrarse en una matriz polimérica. Son las moléculas de lípidos las que extraen el óxido nítrico y no la matriz polimérica. Además la extracción del óxido nítrico a partir de lípidos de acuerdo con la US 2004/0259840 no se regula en ninguna forma. La US 6,261594 describe una composición donadora de óxido nítrico a base a quitosan, que comprende un polímero de quitosan modificado para apositos de heridas. La extracción del óxido nítrico a partir de la composición de acuerdo con la US 6,261594 no se regula en ninguna forma. Sin embargo la descripción es tanto silenciosa con respecto a una mejora de la presente tecnología con respecto a los dispositivos médicos para prevenir las infecciones y obtener un efecto anti-trombótico mediante el uso de NO. En consecuencia sería ventajoso un dispositivo de acceso médico intravascular, intersticial o intraorgánico mejorado o más ventajoso, y un proceso de fabricación para el mismo, para evitar la infección, cuyo dispositivo presente un efecto que promueva la cicatrización de la herida y sea antiinfeccioso, anti-microbiano, anti-inflamatorio, anti-trombótico y/o anti-viral. SUMARIO DE LA INVENCIÓN De acuerdo con esto, la presente invención busca preferentemente mitigar, aliviar o eliminar una o más de las deficiencias antes identificadas en la materia y desventajas solas o en cualquier combinación y resuelve entre otros, al menos algunos de los problemas antes mencionados, al proporcionar un dispositivo médico, para evitar la infección y obtener un efecto anti-trombótico, un método de fabricación para lo anterior y un uso del óxido
nítrico de acuerdo con las reivindicaciones de patente anexas. De acuerdo con un aspecto de la invención, se proporciona un dispositivo médico que permite la prevención de la infección y la obtención de un efecto anti-trombótico. El dispositivo comprende un polímero que extrae óxido nítrico (NO) adyacente a un área del tejido o fluido corporal del mamífero, de tal manera que se extrae una dosis terapéutica de óxido nítrico a partir de dicho polímero que extrae óxido nítrico en dicha área. De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un proceso de fabricación para tal dispositivo médico, en donde el proceso es un proceso para formar un dispositivo que permite la prevención de la infección y obtener un efecto anti-trombótico. El proceso comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas que extraen el óxido nítrico, tales como nano fibras, fibras, nano partículas o mícroesferas y desplegar dichas partículas que extraen óxido nítrico en o sobre dicho dispositivo médico. La presente invención tiene al menos la ventaja sobre la técnica anterior de que proporciona un dispositivo médico con la exposición objetivo al NO, por medio del cual se logra la prevención de la infección y se obtiene un efecto anti-trombótico, simultáneamente como una terapia anti-viral, una antiinflamatoria y una anti-microbiana. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Estos y otros aspectos, características y ventajas de las cuales es capaz la invención serán aparentes y se explican a partir de la siguiente descripción de las modalidades de la presente invención, haciéndose referencia a los dibujos acompañantes, en los cuales La Figura 1 es una ilustración esquemática de un catéter de acuerdo con una modalidad de la invención, y La Figura 2 es una ilustración de dos diferentes perfiles de extracción para dos diferentes mezclas del polímero que extrae óxido nítrico y el material portador. DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES
La siguiente descripción se enfoca sobre las modalidades de la presente invención aplicables a un dispositivo médico intravascular, intersticial o intraorgánico, cuyo dispositivo permite la exposición objetivo al NO, por medio de lo cual se logra la prevención de la infección y se obtiene un efecto anti-trombótico, simultáneamente como una terapia anti-viral, una antiinflamatoria y una anti-microbiana. Con respecto al óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO), sus roles fisiológico y farmacológico han atraído mucho la atención y por tanto se han estudiado. El NO se sintetiza a partir de arginina como el sustrato mediante la sintasa de óxido nítrico (NOS). La NOS se clasifica en una enzima constitutiva, cNOS, que se encuentra presente aún en el estado normal de un cuerpo viviente y una enzima inducible, iNOS que se produce en una gran cantidad en respuesta a un cierto estímulo. Se conoce que, en comparación con la concentración de NO producido por cNOS, la concentración de NO producida por iNOS es de 2 a 3 órdenes mayor y que iNOS produce una cantidad extremadamente grande de NO. En el caso de la generación de una gran cantidad de NO como en el caso de la producción por ¡NOS, se conoce que NO reacciona con el oxígeno activo para atacar a los microorganismos y células cancerígenas exógenas, pero también provocan la inflamación y daño al tejido. Por otro lado, en el caso de la generación de una pequeña cantidad de NO como en el caso de la producción por cNOS, debe considerarse que NO toma carga de varias acciones de protección para un cuerpo viviente a través de GMP cíclico (cGMP), tal como la acción vasodilatadora, la mejora de la circulación sanguínea, la acción de agregación de anti-plaquetas, la acción anti-bacteriana, la acción anti-viral, la acción anti-inflamatoria, la acción anti-cancerígena, la aceleración de la absorción en el tracto digestivo, la regulación de la función renal, la acción de neurotransmisora, la erección (reproducción), aprendizaje, apetito y lo similar. Hasta ahora, se han examinado los inhibidores de la actividad enzimática de NOS para el propósito de evitar la inflamación y el daño
al tejido, que se considera ser atribuibles a NO generado en una gran cantidad en un cuerpo viviente. Sin embargo, la promoción de la actividad enzimática (o cantidad expresada) de NOS (en particular cNOS) no se ha examinado para el propósito de exhibir varias acciones de protección para un cuerpo viviente al promover la actividad enzimática de NOS y producir apropiadamente NO. En años recientes se ha dirigido la investigación a polímeros con la capacidad de liberar óxido de nitrógeno cuando entran en contacto con el agua. Tales polímeros son por ejemplo polialquileniminas, tales como L-PEI (PoliEtilenlmina Lineal) y B-PEI (PoliEtilenlmina Ramificada), cuyos polímeros tienen la ventaja de ser biocompatibles. Otra ventaja es que el NO se libera sin ningún producto secundario que pueda conducir a efectos colaterales no deseados. Los polímeros de acuerdo con la presente invención puede elaborarse mediante electro centrifugación, centrifugación con gas, centrifugación con aire, centrifugación en húmedo, centrifugación en seco, centrifugación por fusión y centrifugación con gel. La electro centrifugación es un proceso mediante el cual se carga un polímero suspendido. A un voltaje característico un chorro fino de polímero se libera desde la superficie en respuesta a las fuerzas tensiles generadas mediante la interacción por un campo eléctrico aplicado con la carga eléctrica portada por el chorro. Este proceso produce un paquete de las fibras de polímero tales como nano-fibras. Este chorro de las fibras de polímero puede dirigirse hacia la superficie a tratarse. Además, la US 6,382,526, la US 6,520,425 y la US 6,695,992 describe los procesos y aparatos para la producción de tales fibras poliméricas. Estas técnicas se basan en general en la centrifugación de la corriente de gas, también conocida dentro de la industria de formación de fibra como centrifugación con aire, de líquidos y/o soluciones capaces de formar fibras. Otro ejemplo de polímeros que extraen NO se da en la US-5,770,645, en donde se describen los polímeros derivados con al menos un
grupo -NOX por 1200 unidades de masa atómica del polímero, siendo X uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado y se prepara al hacer reaccionar un polímero politiolado con un agente de nitrosilación bajo condiciones adecuadas para nitrosilar grupos de tiol libres. La Universidad de Akron ha desarrollado una molécula L-PEI que extrae NO que puede ser nano-centrifugada sobre la superficie de los dispositivos médicos implantados de manera permanente, tales como injertos implantados, mostrando una mejora significativa del proceso de cicatrización e inflamación reducida cuando se implantan tales dispositivos. De acuerdo con la US-6,737,447, un recubrimiento para dispositivos médicos proporciona el suministro de óxido nítrico utilizando nanofibras de poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal. El poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal libera óxido nítrico (NO) en una forma controlada. Sin embargo, el significado de "controlado" en el contexto de la US 6,737,447 solo se dirige al hecho de que el óxido nítrico se extrae a partir del recubrimiento durante un periodo de tiempo, i.e., que el óxido nítrico no se extrae todo en una sola vez. Por lo tanto, la interpretación de "controlado" con respecto a la US 6,737,447 es diferente del significado de "regulación" en la presente invención. "Regular o controlar" de acuerdo con la presente invención se propone para interpretarse como la posibilidad de variar la extracción de óxido nítrico para lograr por lo tanto diferentes perfiles de extracción. Un polímero que comprende un grupo O-nitrosilado es también un posible polímero que extrae óxido nítrico. Así, en una modalidad de la presente invención, el polímero que extrae óxido nítrico comprende grupos de diazenioidolato, grupos S-nitrosilados y O-nitrosilados o cualquiera de las combinaciones de los mismos. En aún otra modalidad de la presente invención, dicho polímero que extrae óxido nítrico es un poli(alquilenimina) diazeniodiolato, tal como L-PEI-NO (poli(etilenimina)-diazeniodiolato lineal), en donde dicho polímero que extrae óxido nítrico se carga con óxido nítrico a través de los grupos de
diazenioidolato y se dispone para liberar óxido nítrico en un sitio de tratamiento. Algunos otros ejemplos de un polímero que extrae óxido nítrico adecuado se seleccionan del grupo que comprende amino celulosa, amino dextranos, quitosan, quitosan aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polibutilenimina, poliuretano, poli(butanediol espermato), poli(iminocarbonato), polipéptido, Carboxi Metil Celulosa (CMC), poliestireno, poli(vinil cloruro) y polidimetilsiloxano o cualquier combinación de estos y estos polímeros mencionados injertados en una estructura inerte, tal como una estructura de polisacárido o estructura celulósica. En aún otra modalidad de la presente invención el polímero que extrae óxido nítrico puede ser un NONOato O-derivado. Esta clase de polímero con frecuencia necesita una reacción enzimática para liberar óxido nítrico. Otras formas de describir los polímeros, que pueden ser adecuadas como el polímero que extrae óxido nítrico, son los polímeros que comprenden grupos de aminas secundarias (=N-H), tal como L-PEI o tienen una amina secundaria (=N-H) como un complemento, tal como aminocelulosa. El polímero que extrae óxido nítrico puede comprender una amina secundaria, ya sea en la estructura o como un complemento, como se describió previamente. Esto hará un buen polímero que extrae óxido nítrico. La amina secundaria debe tener una fuerte carga negativa para ser fácil de cargar con el óxido nítrico. Si existe un ligando cerca de la amina secundaria, tal como sobre un átomo próximo, tal como un átomo de carbono, al átomo de nitrógeno, con electronegatividad mayor que la del nitrógeno (N), es muy difícil cargar el polímero con óxido nítrico. Por otro lado, si existe un ligando electropositivo cerca de la amina secundaria, tal como un átomo próximo, tal como un átomo de carbono, al átomo de nitrógeno, la electronegatividad de la amina se incrementará y por lo tanto incrementa la posibilidad de cargar el polímero que extrae óxido nítrico con óxido nítrico. En una modalidad de la presente invención el polímero que extrae
óxido nítrico puede estabilizarse con una sal. Ya que el grupo que extrae óxido nítrico, tal como un grupo de diazeniodiolato, usualmente es negativo, puede utilizarse un contra-ión positivo tal como un catión para estabilizar el grupo que extrae óxido nítrico. Este catión puede seleccionarse por ejemplo del grupo que comprende cualquier catión del grupo 1 o del grupo 2 en la tabla periódica, tal como Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ y/o Sr2*. Diferentes sales del mismo polímero que extrae óxido nítrico tienen diferentes propiedades. En esta forma una sal adecuada (o catión) puede seleccionarse para diferentes propósitos. Ejemplos de polímeros catiónicos estabilizados son L-PEI-NO-Na, i.e., diazeniodiolato L-PEI estabilizado con sodio y L-PEI-NO-Ca, i.e., diazeniodiolato L-PEI estabilizado con calcio. Otra modalidad de la presente invención comprende mezclar el polímero que extrae óxido nítrico o una mezcla del polímero que extrae óxido nítrico y un material portador con un agente absorbente. Esta modalidad proporciona la ventaja de una extracción acelerada de óxido nítrico ya que el polímero o mezcla de polímeros, a través del agente absorbente, puede absorber el fluido de activación, tal como agua o fluido corporal mucho más rápido. En un ejemplo el 80% (p/p) del agente absorbente se mezcla con el polímero que extrae óxido nítrico o la mezcla del polímero que extrae óxido nítrico y un material portador y en otra modalidad del 10 al 50% (p/p) del agente absorbente se mezcla con el polímero que extrae óxido nítrico o la mezcla del polímero que extrae óxido nítrico y el material portador. Ya que se activa la extracción del óxido nítrico mediante un donador de protones, tal como agua, puede ser una ventaja conservar el polímero que extrae óxido nítrico o la mezcla del polímero que extrae óxido nítrico y el material portador, en contacto con dicho donador de protones. Si una indicación requiere una extracción del óxido nítrico durante un periodo de tiempo prolongado, es ventajoso un sistema, el cual presenta la posibilidad de conservar el donador de protones en contacto con el polímero que extrae óxido nítrico o la mezcla del polímero que extrae óxido nítrico y el material portador.
Por lo tanto, en aún otra modalidad de la presente invención, la extracción del óxido nítrico puede regularse al agregar un agente absorbente. El agente absorbente absorbe al donador del protones, tal como agua y conserva al donador de protones en contacto cercano con el polímero que extrae óxido nítrico durante periodos prolongados de tiempo. Dicho agente absorbente puede seleccionarse a partir del grupo que comprende poliacrilatos, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina, algodón y almidón. Este agente absorbente puede también utilizarse como un agente de carga. En este caso dicho agente de carga puede dar al polímero que extrae óxido nítrico o la mezcla de dicho polímero que extrae óxido nítrico y un material portador, una textura deseada. En una modalidad el dispositivo se encuentra en la forma de una catéter, de acuerdo con la Figura 1 , cuyo catéter es adecuado para utilizarse para drenar diferentes clases de fluidos corporales desde por ejemplo pleura, vejiga urinaria, sistema sanguíneo, oído, etc., mediante la ayuda de catéteres y medicamentos inyectables, fármacos, salina, etc. El material núcleo del catéter de acuerdo con la presente invención puede ser de cualquier material adecuado de acuerdo con la técnica anterior, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, polivinilalcohol, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros en base a proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, látex, silicona, politetrafluoroeteno, polivinilcloruro, policarbonato, Estireno de Butadieno de Acrilonitrilo (ABS), poliacrilato, poliolefinas, poliestireno, hules y/o cualquier combinación de éstos. La superficie de dicho material núcleo se cubre entonces con los polímero que extraen NO de acuerdo con la presente invención. Esto se lleva a cabo mediante electro centrifugación, centrifugación con aire, centrifugación con gas, centrifugación en húmedo, centrifugación en seco, centrifugación por
fusión o centrifugación con gel de dicho polímero que extrae NO sobre dicho material núcleo . En otra modalidad de la presente invención el polímero que extrae NO de acuerdo con la invención se integra en el material núcleo . Esta modalidad tiene la ventaja de facilitar la presentación del polímero que extrae NO sobre la superficie del catéter que se orienta hacia el fluido corporal, fal como la sangre, para obtener mediante esto un efecto anti-trombótico sobre este lado del catéter. Esto puede llevarse a cabo al integrar las fibras, nano-partículas o micro-esferas del polímero que extrae NO de acuerdo con la presente invención en el material núcleo antes del moldeo de dicho catéter. Estas fibras, nano-partículas o micro-esferas, pueden formarse a partir de los polímeros que extraen NO comprendidos en la presente invención, por ejemplo polialquileniminas tales como L-PEI (PoliEtilenlmina Lineal) y B-PEÍ (PoliEtilenlmina Ramificada), cuyos polímeros tienen la ventaja de ser biocompatibles, después de que liberan el óxido de nitrógeno. También pueden encapsularse en cualquier material adecuado, tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, polivinilalcohol, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros en base a proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de éstos. Esta encapsulación se lleva a cabo si por alguna razón, la extracción del NO necesita regularse con respecto al tiempo. En el contexto de la presente invención el término "encapsulación" se propone para interpretarse como fijación del polímero que extrae óxido nítrico en una matriz tri dimensional tal como una espuma, una película, una estera no tejida de nano-fibras o fibras, otros materiales con la capacidad de fijar el polímero que extrae NO o encerrar el polímero que extrae óxido nítrico
en cualquier material adecuado. Tres factores importantes para controlar y regular la extracción del óxido nítrico a partir del polímero que extrae óxido nítrico son los que rápidamente son un donador de protones, tal como agua o fluido corporal que entran en contacto con el polímero que libera óxido nítrico, tal como un grupo de diazoliodiolato, la acidez del ambiente que rodea el polímero que extrae óxido nítrico y la temperatura del ambiente que rodea el polímero que extrae óxido nítrico (mayor temperatura promueve la extracción del óxido nítrico). En una modalidad de la presente invención un polímero que extrae óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, se mezcla con un polímero portador para retardar o prolongar la extracción del óxido nítrico. También, en otra modalidad, el polímero que extrae óxido nítrico puede mezclarse con más de un polímero portador, por medio de lo cual la extracción o liberación puede diseñarse para ajustarse a necesidades específicas. Tal necesidad puede ser por ejemplo una extracción lenta durante un primer periodo de tiempo, cuando el ambiente del polímero que extrae óxido nítrico es hidrofóbico y una extracción más rápida durante un segundo periodo de tiempo, cuando el ambiente del polímero que extrae óxido nítrico se ha modificado para ser más hidrofílico. Esto puede llevarse a cabo por ejemplo al utilizar polímeros biodegradables, por medio de los cuales se obtiene una extracción baja durante un primer periodo de tiempo, después de lo cual, cuando se ha disuelto el polímero hidrofóbico, el polímero hidrofilico proporciona una mayor extracción del óxido nítrico. Así, un polímero portador más hidrofóbico dará una extracción más lenta de óxido nítrico, ya que el donador de protones de activación, tal como agua o fluido corporal, penetrarán más lento el polímero portador. Por otro lado, un polímero hidrofílico actúa de la forma opuesta. Un ejemplo de un polímero hidrofílico es óxido de polietileno y un ejemplo de un polímero hidrofóbico es poliestireno. Estos polímeros portadores pueden mezclarse con el polímero que extrae óxido nítrico y después electrocentrifugar las fibras adecuadas. La persona experta en la materia sabe que pueden
utilizarse otros polímeros para propósitos similares. La Figura 2 ilustra dos perfiles de extracción (concentración de NO vs tiempo) para dos diferentes mezclas de polímero; un polímero que extrae óxido nítrico mezclado con un polímero portador hidrofílico en un ambiente acídico (A) y un polímero que extrae óxido nítrico mezclado con un polímero portador hidrofóbico en un ambiente neutro (B). En una modalidad este polímero portador se sustituye por otro material con propiedades hidrofóbicas o hidrofílicas. Por lo tanto, el término "material portador" en el presente contexto debe interpretarse para incluir polímeros portadores y otros materiales con propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas. En otra modalidad de la presente invención la extracción del óxido nítrico a partir del polímero que extrae óxido nítrico, tal como L-PEI-NO, se influencia por la presencia de protones. Esto significa que un ambiente más acídico proporciona una extracción más rápida de óxido nítrico. Al activar el polímero que extrae óxido nítrico o la mezcla del polímero que extrae óxido nítrico y el material portador, con un fluido acídico, tal como solución de ácido ascórbico, puede acelerarse la extracción del óxido nítrico. Los polímeros portadores y los materiales portadores antes mencionados pueden afectar otras características que las de la regulación de la extracción del óxido nítrico. Un ejemplo de tal característica es la resistencia mecánica. Con respecto a los polímeros portadores o materiales portadores, el polímero que extrae NO puede integrarse en, la centrifugación con o la centrifugación en la parte superior de, cualquiera de estos materiales en todas las modalidades de la presente invención. Esta centrifugación incluye la electro centrifugación, centrifugación con aire, centrifugación en seco, centrifugación en húmedo, centrifugación por fusión y centrifugación con gel. En esta forma, se pueden elaborar fibras de una mezcla de polímero, que comprenden un polímero que extrae óxido nítrico y un polímero portador o un
material portador, con características predefinidas que extraen óxido nítrico. Estas características pueden diseñarse para diferentes perfiles de extracción en diferentes aplicaciones. En aún otra modalidad el polímero que extrae óxido nítrico, tal como un polvo, nano-partículas o micro-esferas puede incorporarse en espuma. La espuma puede tener una estructura de celda abierta, que facilita el transporte del donador de protones hacia el polímero que extrae óxido nítrico. La espuma puede ser de cualquier polímero adecuado tal como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, polivinilalcohol, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros en base a proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón, poliolefinas y látex, o cualquier combinación de éstos o látex. El dispositivo se aplica sobre el área propuesta, tal como la uretra, corriente sanguínea, pleura, faringe, tráquea, etc. Cuando el dispositivo se ha aplicado, se inicia una extracción del NO cuando el dispositivo, incluyendo el polímero que extrae NO de acuerdo con la presente invención, entra en contacto con la humedad o agua en el tejido adyacente del cuerpo del mamífero. Se obtiene un efecto terapéutico del área de aplicación, a medida que el polímero que extrae el NO, extrae el NO sobre el área de aplicación, por medio de lo cual se logra un efecto anti-microbiano, anti-inflamatorio, antitrombótico o anti-viral del tejido de interés. La perfusión y vasodilatación sanguínea incrementada puede dar como resultado en otra modalidad de la presente invención un efecto mejorado cuando se combina con otros componentes activos. Así, el efecto sinérgico del NO y otros componentes activos se encuentran dentro del alcance de la presente invención. La técnica Seldinger es un método para punción y cateterización
del sistema arterial, también llamado cateterización vascular percutánea. Esto se nombró después de Sven-lvar Seldinger, un radiólogo Sueco. El método se basa en que después de la anestesia local y una pequeña incisión en la piel, la arteria de punciona utilizando una agua de pared delgada, e.g., con un diámetro exterior de 1.0 a 1.2 mm con o sin un mandril central. La aguja se avanza hacia la arteria en un ángulo de aproximadamente 45. Después de retirar el mandril, la aguja se retira hasta que se observe un reflujo. Entonces se avanza hacia el vaso un alambre guía con una punta flexible (usualmente un alambre guía en J). Bajo compresión manual la aguja se retira y se avanza un catéter sobre el alambre guía hacia la arteria y se coloca en la ubicación deseada. El alambre guía se retira de nuevo y el catéter se verifica del flujo y se enjuaga cuidadosamente con salina. La técnica Seldinger comprende las siguientes etapas: 1) hacer la punción de un vaso, tal como una arteria con una aguja de entrada percutánea de pared delgada, 2) retirar el mandril, pasando un alambre guía a través del lumen de la aguja de entrada avanzando una porción de la longitud del alambre guía hacia el vaso, 3) retirar la aguja, 4) agrandar opcionalmente el sitio de punción con un escalpelo, 5) avanzar un catéter a través del alambre guía hacia el vaso, por ejemplo con un movimiento de torsión y 6) después de que el catéter se encuentra en posición, retirar el alambre guía, ahora el catéter se encuentra listo para utilizarse. Puede utilizarse también la misma técnica para la cateterización de otras estructuras tubulares tales como conductos biliares, el sistema de recolección del riñon así como para el drenado de abscesos etc. De acuerdo con ciertas modalidades del dispositivo de acceso de la presente invención, los catéteres utilizados para la técnica Seldinger incorporan polímeros que extraen NO como se describe en la presente. En las modalidades de la presente invención el dispositivo puede seleccionarse del grupo que consiste de venflones; catéteres, tales como catéteres urinarios, catéteres de vena central (CVC), catéteres de vena periférica (PVC) y puertos de vena subcutánea (SVP); tubos de drenado, tales
como tubos para el drenado de pleura y otros drenados de herida; artículos propuestos para la supervisión de la presión y/o gases sanguíneos; y apositos intravenosos. Cuando el dispositivo se encuentra en la forma de un catéter urinario, dicho catéter urinario se proporciona con un efecto anti-microbiano, anti-inflamatorio, anti-trombótico y anti-viral. Por lo tanto, el catéter urinario puede estar en su lugar por un largo periodo de tiempo, mientras aún supera la mayoría de los efectos colaterales de acuerdo con la técnica anterior, tales como infecciones por bacterias, fiebre, urosepsis y/o formación de piedras bacteriológicas. Además, no existe en consecuencia necesidad para el tratamiento con antibióticos. Cuando el dispositivo se encuentra en la forma de un venflon, un catéter de vena central, un catéter de vena periférica y un puerto de vena subcutánea, dichos dispositivos se proporcionan con un efecto anti-microbiano, anti-inflamatorio, anti-trombótico y anti-viral. Mediante esto, dichos dispositivos pueden estar en su lugar por un largo periodo de tiempo, mientras que aún superan la mayoría de los efectos colaterales de acuerdo con la técnica anterior tales como infecciones por bacterias y el bloqueo de los dispositivos, debido a la coagulación de la sangre presente en los catéteres. Por lo tanto, no existe la necesidad de lavar los dispositivos de acuerdo con la invención antes y después de cada inyección, infusión, transfusión y muestreo sanguíneo, para asegurar la infusión o inyección sin error. Cuando el dispositivo se encuentra en la forma de un tubo para drenado, dicho tubo para drenado se proporciona con un efecto anti-microbiano, anti-inflamatorio, anti-trombótico y anti-viral. Mediante esto dichos dispositivos pueden estar en su lugar por un largo periodo de tiempo, mientras aún se supera la mayoría de los efectos colaterales de acuerdo con la técnica anterior, tales como infecciones por bacterias y el bloqueo del tubo para drenado, debido a la coagulación de la sangre presente en el tubo para drenado.
Cuando el dispositivo se encuentra en la forma de un artículo para la supervisión de la presión sanguínea o gases sanguíneos, dicho dispositivo se proporciona con un efecto anti-microbiano, anti-inflamatorio, anti-trombótico y anti-viral. Mediante esto dichos dispositivos pueden estar en su lugar por un largo periodo de tiempo, mientras aún se supera la mayoría de los efectos colaterales de acuerdo con la técnica anterior, tales como infecciones por bacterias y el bloqueo de los dispositivos, debido a la coagulación de la sangre presente en los catéteres. En otra modalidad el dispositivo se encuentra en la forma de suturas o grapas. Las suturas y grapas de acuerdo con la invención se proporcionan con un efecto anti-microbiano, anti-inflamatorio, anti-trombótico y anti-viral. Mediante esto dichas suturas y grapas pueden estar en su lugar por un largo periodo de tiempo, mientras aún se supera la mayoría de los efectos colaterales de acuerdo con la técnica anterior, tales como infecciones por bacterias. Por lo tanto, las grapas o suturas de acuerdo con la presente invención no necesitan retirarse dentro de los 14 días de su aplicación, lo cual es el caso con las suturas y grapas de acuerdo con la técnica anterior. Ya que las suturas y grapas de acuerdo con la invención proporcionan un efecto antiinflamatorio, se reduce de manera significativa el riesgo de la necesidad para el tratamiento con antibióticos. Cuando el dispositivo se encuentra en la forma de un aposito intravenoso, el área que rodea un catéter intravenoso se proporciona con un efecto anti-microbiano, anti-inflamatorio, anti-trombótico y anti-viral. Esta modalidad tiene la ventaja de proteger el área que de otro modo se expone a una alta posibilidad de entrar en contacto con material infeccioso. El polímero que extrae NO puede integrarse en, centrifugarse junto con, o centrifugarse en la parte superior de cualquiera de estos dispositivos en todas las modalidades de la presente invención. Preferentemente las modalidades antes mencionadas emplean el material L-PEI cargado con NO. La activación en la liberación del NO se
logrará cuando los dispositivos de acuerdo con todas las modalidades de la presente invención entren en contacto con la humedad y/o agua del tejido adyacente del mamífero. En otra modalidad las fibras, nano-partículas o micro-esferas, pueden integrarse en una película soluble que se desintegra en el interior de los dispositivos de acuerdo con la presente invención, a fin de extraer el NO en el área de interés cuando la película soluble entra en contacto con la humedad o agua en el tejido adyacente del mamífero. En otra modalidad de la presente invención el dispositivo solo permite la extracción del NO en una dirección. En esta clase de modalidad un lado del dispositivo de acuerdo con la invención, no es permeable al NO. Esto puede llevarse a cabo al aplicar un material sobre un lado del dispositivo de acuerdo con la invención que tiene baja permeabilidad, sustancialmente sin permeabilidad o sin permeabilidad al óxido nítrico. Tales materiales pueden seleccionarse del grupo que comprende plásticos comunes tales como fluoropolímeros, polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, polivinilacetatos, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, polivinilalcohol, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, poliolefinas, poli(ácido acrílico), Carboxi Metil Celulosa (CMC), polímeros en base a proteína, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de éstos. Esta modalidad también es fácil de elaborar debido al polímero que extrae el NO, e.g., las nano fibras L-PEI pueden electro centrifugarse o por chorro de gas sobre la superficie del dispositivo de acuerdo con la invención de e.g., los plásticos, látex o algodón mencionados. Esto puede proteger al polímero que extrae el NO durante el empaque, transporte y antes de utilizarse de influencias externas, siendo e.g., mecánicas (abrasión del polímero), químicas (desactivación de la humedad del dispositivo antes de utilizarse) etc. En aún otra modalidad de la presente invención el dispositivo que extrae el NO actúa como un refuerzo para los medicamentos y farmacéuticos.
Esta modalidad presenta un dispositivo con la ventaja de combinar dos tratamientos en un tratamiento de valor significativo. En consecuencia, tales dispositivos pueden lograr un efecto sinérgico, cuando el NO se extrae de los dispositivos. El NO tiene un efecto vasodilatador. El tejido vasodilatado es más susceptible a ciertos medicamentos y farmacéuticos y así más fácil para tratarse mediante las preparaciones médicas y aún el NO tiene el efecto anti-inflamatorio, antibacteriano, anti-trombótico y anti-viral. En consecuencia, se proporciona un tratamiento sorprendentemente efectivo no esperado. Los catéteres se fabrican normalmente mediante extrusión.
Cuando se fabrican los catéteres y venflones de acuerdo con la presente invención, el polímero que extrae el NO puede integrarse en la mezcla del polímero que se extruirá. Este proceso de fabricación proporciona catéteres y venflones con la capacidad de extraer el NO hacia el fluido o fluido corporal, pasando a través de dichos catéteres y/o venflones. En otro proceso de fabricación de acuerdo con la presente invención los catéteres y venflones se fabrican en un proceso de dos etapas. En la primera etapa se extruyen los catéteres/venflones. En la segunda etapa los catéteres/venflones se cubren sobre el lado interno y externo con el polímero que extrae el NO mediante electro centrifugación, centrifugación con aire, centrifugación con gas, centrifugación en húmedo, centrifugación en seco, centrifugación por fusión o centrifugación con gel. El dispositivo extrae el óxido nítrico (NO) a partir de dicho polímero de extracción en una dosis terapéutica, tal como entre 0.001 a 5000 ppm, tal como 0.01 a 3000 ppm, tal como 0.1 a 1000 ppm, tal como 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 , 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 ppm. La concentración puede variar
ampliamente dependiendo de en dónde se mide la concentración. Si la concentración se mide cerca del polímero que extrae el NO real la concentración puede ser tan alta como de miles de ppm, mientras que la concentración dentro del tejido en este caso con frecuencia es considerablemente inferior, tal como entre 1 hasta 1000 ppm. Los polímeros que extraen el NO en los dispositivos de acuerdo con la presente invención pueden combinarse con plata, tal como plata hidroactivada. La integración de la plata en los dispositivos de acuerdo con la presente invención da al tratamiento terapéutico un refuerzo extra. Preferentemente la plata es liberable desde los dispositivos en la forma de iones de plata. La integración de la plata en el dispositivo puede presentar varias ventajas. Un ejemplo de tal ventaja es que la plata puede conservar al dispositivo libre en sí mismo de bacterias o virus, mientras que el polímero que extrae el óxido nítrico extrae la dosis terapéutica del óxido nítrico hacia el sitio objetivo. El dispositivo puede fabricarse mediante por ejemplo electro centrifugación de L-PEI u otros polímeros que comprenden L-PEI o se disponen en combinación con L-PEI. L-PEI se carga a un voltaje característico y se libera un chorro fino de L-PEI como un paquete de fibras de polímero L-PEÍ. Este chorro de fibras de polímero puede dirigirse hacia la superficie a tratarse. La superficie a tratarse puede ser por ejemplo de cualquier material adecuado. Las fibras de electro centrifugación de L-PEI entonces se unen sobre dicho material y forman un recubrimiento/capa de L-PEI sobre los dispositivos de acuerdo con la invención. Por supuesto es posible electro centrifugar los otros polímeros que extraen el NO, de acuerdo con lo anterior, sobre el dispositivo de acuerdo con la invención mientras aún se encuentre dentro del alcance de la presente invención. En una modalidad los polímeros que extraen el NO de acuerdo con la presente invención se electro centrifugan de tal manera que pueden
obtenerse fibras puras del polímero que extrae el NO. También se encuentra dentro del alcance de la presente invención electro centrifugar un polímero que extrae el NO junto con otro(s) polímero/polímeros adecuados. La centrifugación de la corriente de gas, centrifugación con aire, centrifugación en húmedo, centrifugación en seco, centrifugación por fusión y centrifugación con gel de dichos polímeros que extraen el NO sobre el dispositivo también se encuentra dentro del alcance de la presente invención. El proceso de fabricación de acuerdo con la presente invención presenta las ventajas de una gran superficie de contacto de las fibras de polímero que extrae el NO con el área a tratarse, el uso efectivo del polímero que extrae el NO y una forma rentable para producir el dispositivo. La invención puede implementarse en cualquier forma adecuada. Los elementos y componentes de las modalidades de acuerdo con la invención pueden implementarse física, funcional y lógicamente en cualquier forma adecuada. En efecto, la funcionalidad puede implementarse en una sola unidad, en una pluralidad de unidades o como parte de otras unidades funcionales. Aunque la presente invención se ha descrito arriba con referencia a las modalidades específicas, no se propone que se limite a la forma específica establecida en la presente. Más bien, la invención se limita solo por las reivindicaciones acompañantes y otras modalidades a las arriba especificadas que son igualmente posibles dentro del alcance de estas reivindicaciones anexas. En las reivindicaciones el término "comprende/comprendiendo" no excluye la presencia de otros elementos o etapas. Además, aunque se listan de forma individual, puede implementarse una pluralidad de medios, elemenfos o etapas de métodos. Adicionalmente, aunque pueden incluirse características individuales en diferentes reivindicaciones, estas pueden combinarse posiblemente de forma ventajosa y la inclusión de diferentes reivindicaciones
no implica que no sea factible y/o ventajosa una combinación de características. Además, las referencias singulares no excluyen la pluralidad. Los términos "un", "unos", "primero", "segundo", etc., no excluyen a la pluralidad. Los signos de referencia en las reivindicaciones se proporcionan solo como un ejemplo explicativo y no debe interpretarse como limitante del alcance de las reivindicaciones en ninguna forma.