JP7369821B2 - 炎症のための治療用組成物およびその治療方法 - Google Patents

炎症のための治療用組成物およびその治療方法 Download PDF

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Description

［関連出願の情報］
本出願は、それぞれの開示が引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、
２０１６年３月２日に出願された米国特許仮出願第６２／３０２，４９５号、２０１６年
３月４日に出願された米国特許仮出願第６２／３０３，７７７号、２０１６年１１月１５
日に出願された米国特許仮出願第６２／４２２，２９４号、および２０１７年１月４日に
出願された米国特許仮出願第６２／４４２，１８４号の利益を主張する。
本発明は、炎症性皮膚状態などの炎症を治療するための組成物および方法に関するもの
である。
数多くの皮膚疾患または障害は、様々な炎症細胞および常在細胞から伝達物質が関連し
て放出されることによる炎症に起因する。炎症伝達物質の著しい放出および数多くのフリ
ーラジカルの発生をもたらす炎症応答は、好中球、肥満細胞およびリンパ球によって、統
制（orchestrate）されている。炎症が重要な構成要素である皮膚疾患には、これらに限
定されないが、なかでも、ざ瘡、酒さ、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、薬疹、乾癬、脂
漏性皮膚炎、結合組織疾患（例えば、狼瘡および強皮症）、水疱形成疾患（例えば、水疱
性類天疱瘡および天疱瘡）といったその他の自己免疫障害、色素性疾患（例えば、炎症後
色素沈着過度、肝斑および白斑）、蕁麻疹または蕁麻疹性丘疹、体部白癬または手指もし
くは足指爪の真菌感染症といった皮膚感染症を伴う炎症が含まれる。炎症は、これらの疾
患の大部分にとって重要なステップである。炎症性皮膚状態を治療するための新しい組成
物、ならびにこのような組成物の製造方法および／または使用方法が望ましいであろう。
例えば、乾癬を治療する際に、治療への漸増アプローチが実施される。局所コルチコス
テロイドは、通常、疾患状態が解決されるまで含量の漸増を伴う一次治療であるか、また
は、疾患の治療においてコルチコステロイドの含量が有効でない場合には、生物学的製剤
を使用することができる。このような漸増治療戦略は、コルチコステロイドの長期にわた
る副作用と、がんの一部の形態などの生物学的製剤に関する重度の副作用の可能性のため
に実施される。コルチコステロイドおよび現在の生物学的製剤の副作用を起こすことなく
乾癬の炎症を治療した療法が、本疾患の治療において有益であり得る。
本発明の一態様には、対象において皮膚、粘膜、および／または眼の炎症状態を治療す
る方法が含まれ、方法には、皮膚、粘膜、および／または眼の前記炎症状態を治療するの
に有効な量でジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化
合物を含む一酸化窒素放出性医薬組成物を、前記対象の皮膚、粘膜、および／または眼に
局所的に投与することが含まれる。
本発明の別の態様には、炎症を治療するための組成物が含まれ、組成物は一酸化窒素放
出性の活性医薬成分を含む。
本発明のさらなる一態様には、第１の組成物を第２の組成物と混合されて含む一酸化窒
素放出性医薬組成物が含まれ、ここで、第１の組成物は、ジアゼニウムジオレート官能基
を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、第１の組成物の約５０重量％～約９
５重量％の量の疎水性基剤と、第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性
化合物と、第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の乳化剤とを含み、第２の組成
物は、第２の組成物の約５０重量％～約約９５重量％の量の水と、第２の組成物の約１重
量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、第２の組成物の約０．５重量％～約５重量％の量の
ポリマーと、第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールとを含む。
本発明の別の態様には、第１の組成物を第２の組成物と混合されて含む一酸化窒素放出
性医薬組成物が含まれ、ここで、第１の組成物は、ジアゼニウムジオレート官能基を含む
少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、第１の組成物の約５０重量％～約９５重量
％の量の疎水性基剤と、第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物
と、第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量のケイ素含有化合物を含みと、第２の
組成物は、第２の組成物の約５０重量％～約約９５重量％の量の水と、第２の組成物の約
１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、第２の組成物の約０．５重量％～約５重量％の
量のポリマーと、第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールとを含
む。
本発明のさらなる一態様には、組成物であってジアゼニウムジオレート官能基を含む少
なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の
疎水性基剤と、組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、組成物の約
１重量％～約２０重量％の量の乳化剤とを含む組成物が含まれる。
本発明の別の態様には、ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化
窒素放出性化合物と、組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、組成物
の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、組成物の約１重量％～約２０重量
％の量のケイ素含有化合物とを含む組成物が含まれる。
本発明の別のさらなる一態様には、組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の水と、
組成物の約１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、組成物の約０．５重量％～約５重量
％の量のポリマーと、組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールを含む組
成物が含まれる。
次に、本発明の前記のおよびその他の態様を、本明細書に記載の他の実施形態に関連し
て、より詳細に説明する。本発明は様々な形態で具体化することが可能であり、ここに記
述の実施形態に限定解釈されるものではないことを認識されたい。むしろ、これらの実施
形態は、本開示を徹底的ならびに完全なものにして、本発明の範囲を当業者に十分に伝え
るために提示されるものである。
以下の図面は、本発明の概念の種々の態様を例示するために提示されており、本明細書
において明示されていない限り、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の一部の実施形態に係る２種類のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏およびＮＶＮ４軟膏について、生理的条件下の放出プロファイルのグラフを示す図である。 本発明の一部の実施形態に係る軟膏の５．５ｋｇ規模の製造に関する工程系統図である。 創傷上皮再形成に対する一酸化窒素放出性Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏の効果に関するグラフを示す図である。 ０．１％および０．５％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１、媒体ならびにテガダームで処置した創傷における、ｑＰＣＴによって測定した、創傷組織におけるＩＬ－８の発現レベルのグラフを示す図である。 上皮下混合性白血球浸潤の存在および量によって評価した白血球浸潤のグラフを示す図である。 試験した種々の被験物質について、炎症の阻害率のグラフを示す図である。 Ｎｉｔｒｉｃｉｌ軟膏、媒体、およびデキサメタゾンに対するＩＬ－１２／ＩＬ２３ｐ４０、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６の各サイトカインの濃度のグラフを示す図である。 局所処置後のＡＤ特異的ＭＲＳＡ数のグラフを示す図である。 ＰＨＯ－０４８ヒドロゲルを含む０．８％、２％、および８％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４軟膏に対する累積ＮＯ放出のグラフを示す図である。 ＰＨＯ－０４８ヒドロゲルを含む０．８％、２％、および８％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４軟膏に対する瞬時ＮＯ放出のグラフを示す図である。 それぞれが軟膏をヒドロゲルと混合して含んだＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４クリームの局所適用後の阻害率のグラフを示す図である。 非処置、イミキモドクリーム適用（疾患の誘導）、媒体処置（すなわち、プラセボ混合組成物）、または２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物（すなわち、２％ＳＢ４１４クリーム）を受けた各群について、ＩＬ－１７Ａの量を示すグラフの図である。＊ｐ＜０．０５、対ＩＭＱ単独。 非処置、イミキモドクリーム適用（疾患の誘導）、媒体処置（すなわち、プラセボ混合組成物）、または２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物（すなわち、２％ＳＢ４１４クリーム）を受けた各群について、ＩＬ－１７Ｆの量を示すグラフの図である。＊ｐ＜０．０５、対ＩＭＱ単独。 非処置、イミキモドクリーム適用、媒体処置（すなわち、プラセボ混合組成物）、または２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物（すなわち、２％ＳＢ４１４クリーム）を受けた各群について、ＩＬ－１βの量を示すグラフの図である。＊ｐ＜０．０５、対ＩＭＱ単独。 ３つの異なる混合物について経時的な瞬時ＮＯ放出のグラフを示す図である。 ３つの異なる混合物について累積ＮＯ放出のグラフを示す図である。
以下本発明をより詳しく説明する。しかし、本発明は様々な形態で具体化することが可
能であり、ここに記述の実施形態に限定解釈されるものではない。むしろ、これらの実施
形態は、本開示を徹底的ならびに完全なものにして、本発明の範囲を当業者に十分に伝え
るために提示されるものである。
本明細書において本発明の説明に使用する専門用語は、特定の実施形態のみを説明する
ことを目的としたものであり、本発明の限定を意図したものではない。本発明の説明およ
び添付の特許請求の範囲において使用する場合、単数形「１つの（a）」、「１つの（an
）」および「その（the）」には、文脈によりそうでないことが明確に示されていない限
り、複数形も同様に含まれるものとする。
別途定義されない限り、本明細書において使用するすべての用語（技術用語および科学
用語を含む）は、本発明が属する分野の当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有す
る。さらに、一般に使用される辞書で定義されているものなどの用語は、本出願の文脈お
よび関連技術におけるそれらの意味と合致する意味を有すると解釈されるべきであり、本
明細書において明示的にそのように定義しない限り、理想化されたまたは過度に形式張っ
た意味合いで解釈されるべきではないということは理解されよう。本明細書において本発
明の説明に使用する専門用語は、特定の実施形態のみを説明することを目的としたもので
あり、本発明の限定を意図したものではない。本明細書において記述する刊行物、特許出
願、特許およびその他の参考文献はすべて、引用によりその全体が組み込まれる。専門用
語に矛盾がある場合には、本明細書が支配する。
さらに、本明細書で使用する場合、「および／または」は、関連する列挙された項目の
うち１つまたは複数のありとあらゆる可能な組合せを指しかつ包含し、加えて択一的に（
「または」で）解釈される場合の組合せを含まない。
文脈によりそうでないことが示されていない限り、本明細書に記載の本発明の種々の特
徴は任意の組合せで使用できるということが明確に意図されている。さらに、本発明は、
本発明の一部の実施形態においては、本明細書に記載する任意の特徴または複数の特徴の
組合せを除外または省略できることも企図している。例示すると、本明細書に、ある複合
体は成分Ａ、ＢおよびＣを含むと書かれている場合、Ａ、ＢもしくはＣのいずれか、また
はこれらの組合せを省略および放棄することができるということが明確に意図されている
。
本明細書で使用する場合、移行句「から本質的になる」（および文法的な変化形）は、
記載の材料またはステップ「および、請求項に係る発明の基本的な新規の特徴に実質的に
影響を及ぼさない材料またはステップ」を包含すると解釈されたい。Ｉｎ ｒｅ Ｈｅｒ
ｚ，５３７Ｆ．２ｄ ５４９，５５１－５２，１９０ Ｕ．Ｓ．Ｐ．Ｑ．４６１，４６３
（ＣＣＰＡ １９７６）（強調は原文のまま）を参照のこと。またＭＰＥＰ§２１１１．
０３も参照のこと。したがって、用語「から本質的になる」は、本明細書で使用する場合
、「を含む」と同等であると解釈されるべきではない。
用語「約」とは、量または濃度等といった測定可能な値に言及する際に本明細書で使用
する場合、特定された値だけでなく、特定された値の±１０％、±５％、±１％、±０．
５％、またはさらには±０．１％の変動値を包含することを意味する。例えば、Ｘは測定
可能な値である場合、「約Ｘ」とは、Ｘに加えて、Ｘの±１０％、±５％、±１％、±０
．５％、またはさらには±０．１％の変動値を含むことを意味する。測定可能な値につい
て本明細書に提示の範囲には、その範囲内のその他の任意の範囲および／または個々の値
が含まれ得る。
本発明の一部の実施形態に従い、対象において炎症を治療するのに有用とし得る組成物
が提供される。さらに、対象において炎症を治療する方法が提供される。一部の実施形態
では、本発明の組成物および／または方法によって、対象において皮膚、粘膜、および／
または眼の炎症状態を治療することができる。一部の実施形態では、本発明の組成物およ
び／または方法によって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における炎症を減少させ
ることができる。本発明の組成物は、本明細書に記載の一酸化窒素（ＮＯ）放出性の活性
医薬成分を含む、これから本質的になる、またはこれからなることができる。本発明の方
法は、本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物を、対象の皮膚、粘膜、および／ま
たは眼に適用して、例えば、これらに限定されないが、対象の皮膚、粘膜、および／また
は眼における炎症を減少させることによって、対象において皮膚、粘膜、および／または
眼の炎症状態を治療することを含む、これから本質的になる、またはこれからなることが
できる。一部の実施形態では、本発明の方法を、一酸化窒素放出性医薬組成物の投与（例
えば局所投与）によって、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない、というよう
な方法で実施することができる。一部の実施形態では、本発明の組成物は、対象への投与
に際して、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない。一部の実施形態では、本発
明の組成物を、その内容が引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、国際
特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１４／０５０３４５および／または国際特許出願第ＰＣＴ／
ＵＳ２０１５／０１３０４３に記載の組成物とすることができる。本発明の組成物は、約
７未満のｐＨを有することができる。一部の実施形態では、本発明の組成物は約４～約７
の範囲のｐＨを有することができる。
炎症を伴うあらゆる状態、および、局所的に治療してかかる炎症を減少または低減させ
ることができるあらゆる状態を本発明の方法で治療することができる。炎症状態の例には
、これらに限定されないが、ざ瘡様発疹、円形脱毛症、自己炎症症候群、慢性的な水疱の
皮膚状態、粘膜の状態、皮膚付属器の状態、皮下脂肪の状態、結合組織疾患、皮膚の線維
および弾性組織の異常、皮膚の先天性異常、皮膚および皮下の成長、皮膚炎、アトピー性
皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹、膿疱性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、ヒト色素沈着の障害、薬疹、
内分泌関連の皮膚状態、好酸球性皮膚状態、表皮母斑、新生物、嚢胞、紅斑、遺伝性皮膚
疾患、感染症関連の皮膚状態、細菌関連の皮膚状態、ミコバクテリア関連の皮膚状態、真
菌症関連皮膚状態、寄生虫感染症、皮膚の刺傷および咬創、ウイルス関連の皮膚状態、苔
癬様皮疹、リンパ系関連の皮膚状態、メラノサイト性母斑および新生物、黒色腫、単球お
よびマクロファージ関連の皮膚状態、ムチン沈着症、神経皮膚性状態、非感染性免疫不全
関連の皮膚状態、丘疹鱗屑過角化性（papulosquamous hyperkeratotic）皮膚状態、掌蹠
角皮症、妊娠関連の皮膚状態、掻痒肌状態、乾癬、反応性好中球性皮膚状態、難治性掌蹠
皮疹（recalcitrant palmoplantar eruption）、代謝の異常に起因する皮膚の状態、物理
的要因に起因する皮膚の状態、電離放射線誘導による皮膚の状態、蕁麻疹および血管性浮
腫、白斑、ならびに／または血管関連の皮膚状態が含まれる。一部の実施形態では、炎症
状態とは炎症性皮膚状態である。一部の実施形態では、炎症状態とは自己免疫炎症性皮膚
状態（すなわち、自己免疫疾患または障害に起因する、および／または、これに関連した
炎症性皮膚状態）である。一部の実施形態では、炎症状態とは乾癬および／またはアトピ
ー性皮膚炎である。一部の実施形態では、本発明の組成物を、少なくとも２種（例えば、
２、３、４、または５種以上）の炎症状態（例えば、乾癬および／またはアトピー性皮膚
炎）に適しているとすることができ、これら向けに製剤化することができ、および／また
はこれらを治療するために使用することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法には、ざ瘡を治療することが含まれ得る。対象の皮
膚において炎症を減少させることにより、本発明の方法に従い対象においてざ瘡を治療す
ることができる。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法には、対象においてざ
瘡を治療することが含まれ得るが、本発明の方法には、本明細書に記載の一酸化窒素放出
性医薬組成物を対象の皮膚に局所的に適用して、その結果、対象においてざ瘡を治療する
ことが含まれ得る。
炎症状態は、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における創傷および／または感染症
に起因し得る。したがって、一部の実施形態では、本発明の方法には、対象の皮膚、粘膜
、および／または目における創傷および／または感染症を治療することが含まれ得るが、
本発明の方法には、本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物を対象の皮膚、粘膜、
および／または目に局所的に適用して、その結果、対象において創傷および／または感染
症を治療することが含まれる。
一部の実施形態では、例えば、炎症状態を治療する方法および／または炎症を減少させ
る方法などの本発明の方法には、窒素酸化物放出性医薬組成物を直接的および／または間
接的に対象の皮膚、粘膜、および／または眼の上に適用することが含まれ得る。組成物を
「直接的に」適用するとは、一酸化窒素源を含む組成物と皮膚、粘膜、および／または眼
との間に障害または介在要素が存在しないように、皮膚、粘膜、および／または眼の表面
上に組成物を適用することを指す。組成物を「間接的に」適用するとは、布、包帯、膜な
どの基材を介して、または別の医薬、粉体、軟膏等の上部に、一酸化窒素源を適用するこ
とを指す。
抗炎症剤としての一酸化窒素放出性化合物に関連する作用のメカニズムに関するいかな
る特定の理論に制限されることを望むものではないが、一酸化窒素は、急性および／また
は慢性炎症において抗炎症効果を有する可能性がある。一部の実施形態によれば、本発明
の方法によって、対象において急性および／または慢性炎症応答を生じる際に関与する経
路および／またはシグナル伝達系における、１つまたは複数の成分の活性（例えば、酵素
、転写因子、サイトカイン、ケモカイン、第２メッセンジャー、受容体、細胞、接着分子
等）を調節して、その結果、対象において炎症を減少させることができる。例えば、本発
明の方法によって、対象において炎症応答を生じる際に関与する１つまたは複数の成分の
量を調節して、その結果、対象において炎症を減少させることができる。あるいはまたは
それに加えて、本発明の方法によって、例えば、これらに限定されないが、１つまたは複
数の成分の活性化を阻害または開始することにより、対象において炎症応答を生じる際に
関与する１つまたは複数の成分の活性を調節して、対象において炎症を減少させることが
できる。一部の実施形態では、本発明の方法によって、例えば、これらに限定されないが
、別の成分との結合を阻害または開始することにより、対象において炎症応答を生じる際
に関与する別の成分との、成分相互作用（例えば、結合、シグナル伝達等）を調節して、
対象において炎症を減少させることができる。一部の実施形態では、本発明の方法によっ
て、成分のリン酸化、例えば、これらに限定されないが、転写因子のリン酸化を調節して
、対象において炎症を減少させることができる。
「調節する」、「調節すること」およびこれらの文法的変化形は、本明細書で使用する
場合、本発明の方法が無い場合の成分の活性と比較した（例えば、本発明の方法の前の成
分の活性、例えば、本発明の組成物を対象に投与する前などの）、対象において急性およ
び／または慢性炎症応答を生じる際に関与する成分の活性の、増減を指す。本明細書で使
用する場合、用語「増加させる（increase）」、「増加させる（increases）」、「増加
した」、「増加させること」および同様の用語（例えば、上方制御する）は、少なくとも
約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、
５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、１００％
、１５０％、２００％、３００％、４００％、５００％、またはそれを超える活性の上昇
を示す。本明細書で使用する場合、用語「低減させる（reduce）」、「低減させる（redu
ces）」、「低減した」、「低減させること」および同様の用語（例えば、下方制御する
、阻害する等）は、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５
％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５
％、９０％、９５％、９７％、またはそれを超える活性の減少を指す。
一部の実施形態では、本発明の方法によって、転写因子が調節される。転写因子の例に
は、これらに限定されないが、核内因子－カッパＢ（ＮＦ－ｋＢ）、アクチベータータン
パク質１（ＡＰ－１）、活性化Ｔ細胞核内因子（ＮＦ－ＡＴ）、シグナル伝達性転写因子
（ＳＴＡＴ）、およびそれらの任意の組合せが含まれる。一部の実施形態では、本発明の
方法によって、ＮＦ－ｋＢが調節される。炎症部位に送達された一酸化窒素は、ＮＦ－ｋ
ｂ媒介性炎症を妨害して、皮膚、粘膜、および／または目における炎症応答を調節するこ
とができる。例えば、本発明の実施形態に係る方法には、ＮＦ－ｋＢのリン酸化および／
もしくは分解、ＮＦ－ｋＢの核への転移、プロモーター領域へのＮＦ－ｋＢ結合、ならび
に／またはＮＦ－ｋＢによって産生されおよび／もしくは活性化されるサイトカインの転
写、の内の１つまたは複数を低減させるおよび／または阻害するのに有効な量で一酸化窒
素放出性医薬組成物を局所的に投与することが含まれ得る。一部の実施形態では、本発明
の方法には、対象の皮膚、粘膜、および／または眼におけるＮＫ－ｋＢおよび／またはＮ
Ｋ－ｋＢ活性を下方制御および／または阻害するのに有効な量で一酸化窒素放出性医薬組
成物を局所的に投与して、その結果、対象において、炎症状態を、例えば、これらに限定
されないが、乾癬、ざ瘡、アトピー性皮膚炎、感染症等を治療することが含まれる。一部
の実施形態では、本発明の方法によって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における
ＮＫ－ｋＢ媒介性炎症を妨害して、その結果、対象の皮膚、粘膜、および／または眼にお
ける炎症を減少させることができる。
一部の実施形態では、本発明の方法によって、サイトカインを調節することができる。
サイトカインの例には、これらに限定されないが、腫瘍壊死因子－α（ＴＮＦ－α）、イ
ンターロイキン－１（ＩＬ－１）、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８
、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１７ｆ、Ｉ
Ｌ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、ＫＣ／Ｇｒｏ、およびそれらの
任意の組合せが含まれる。本発明の方法によって、本発明の方法が無い場合での対象に存
在するサイトカインの量と比較して、対象に存在するサイトカイン（例えば、炎症誘発性
サイトカイン）の量を、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、
３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、
８５％、９０％、９５％、９７％または１００％調節する（増加させるまたは減少させる
）ことができる。一部の実施形態では、本発明の方法によって、サイトカインの活性化が
阻害され、および／または、サイトカイン（例えば、炎症誘発性サイトカイン）の産生が
低減される（例えば、下方制御される）。一部の実施形態では、本発明の方法により、サ
イトカインが活性化され、および／またはサイトカインの産生が増加される（例えば、上
方制御される）。一部の実施形態では、本発明の方法によって、皮膚において局所的にサ
イトカイン（例えば、炎症誘発性サイトカイン）の活性化、産生および／もしくは伝播を
妨害することができ、および／または場合により、一酸化窒素の投与による全身性の作用
が生じることなく、炎症および／または炎症性皮膚疾患（例えば、乾癬）を治療すること
ができる
一部の実施形態では、本発明の方法には、ＩＬ－１２および／またはＩＬ－２３の産生
を調節するのに十分な量で一酸化窒素放出性医薬組成物を局所的に適用することが含まれ
、および／または本発明の方法を、対象において炎症および／または炎症性皮膚状態（例
えば、乾癬）を治療するために使用することができる。あるいはまたはそれに加えて、本
発明の実施形態に係る一酸化窒素放出性化合物の局所適用によって、ＴＮＦ－α、ＩＬ－
１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－４、ＩＬ－８および／またはＩＬ－１０の活性化および／また
は産生を調節することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法には、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／また
はＩＬ－１βの産生を調節するのに十分な量で一酸化窒素放出性医薬組成物を局所適用す
ることが含まれ、および／または、本発明の方法を、対象において炎症および／または炎
症性皮膚状態（例えば、乾癬）を治療するために使用することができる。一部の実施形態
では、本発明の方法によって、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ－１β
の活性化が阻害され、および／またはＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ
－１βの産生が低減される（下方制御される）。本発明の方法によって、本発明が無い場
合での対象において、活性化された、産生された、および／または存在するＩＬ－１７Ａ
、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ－１βの量と比較して、少なくとも約２０％、２５
％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５
％、８０％、８５％、９０％、９５％またはそれより多く、対象のＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－
１７Ｆ、および／またはＩＬ－１βの量を低減させる（例えば、これらの活性化を阻害す
る、および／または産生を低減させる）ことができる。一部の実施形態では、本発明の方
法によって、対象の皮膚において局所的にＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／または
ＩＬ－１βの活性化、産生および／または伝播を妨害することができ、および／または一
酸化窒素の投与による全身性の作用が生じることなく、炎症および／または炎症性皮膚疾
患（例えば、乾癬）を治療することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法には、ＩＬ－２３／ＩＬ－１７軸の攪乱に関連する
炎症誘発性サイトカインを調節する（例えば、減少させる）のに十分な量で一酸化窒素放
出性医薬組成物を局所適用することが含まれ得る。
一部の実施形態では、本発明の方法によって、サイトカイン誘発性炎症のプロセスおよ
び／もしくはメカニズムに関連する炎症ならびに／またはそれに起因する炎症を減少させ
ることができる。一部の実施形態では、本発明の方法には、対象において炎症応答を生じ
および／または活性化する際にＴＮＦαの活性を阻害および／または下方制御するのに有
効な量で一酸化窒素放出性医薬組成物を局所的に投与して、その結果、対象において、炎
症状態、例えば、これらに限定されないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、感染症等を
治療することが含まれ得る。一部の実施形態では、本発明の方法には、少なくとも１つ（
例えば、１、２、３、４、５、６、７またはそれより多く）の炎症性サイトカインを阻害
し、下方制御し、および／または減少させるのに有効な量で一酸化窒素放出性医薬組成物
を局所的に投与することが含まれ得る。一部の実施形態では、本発明の方法には、ＴＮＦ
α、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、Ｉ
Ｌ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１７
ｆ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、ＫＣ／Ｇｒｏ、およびそ
れらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４
、５、６、７またはそれより多く）のサイトカインを阻害し、下方制御し、および／また
は減少させるのに有効な量で一酸化窒素放出性医薬組成物を局所的に投与して、その結果
、対象において炎症状態を、例えば、これらに限定されないが、乾癬、アトピー性皮膚炎
、ざ瘡、感染症等を治療することが含まれ得る。一部の実施形態によれば、本発明の方法
によって、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＫＣ／Ｇｒｏ、およ
びＩＬ－６のうちの少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４または５）を阻害し、下方
制御し、および／または減少させて、その結果、対象において炎症状態を、例えば、これ
らに限定されないが、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、感染症等を治療することができる
。一部の実施形態では、本発明の方法によって、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ
－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１７ｆ、およびＴＮＦαのうち
の少なくとも１つ（例えば、１、２、３、４または５）を阻害し、下方制御し、および／
または減少させて、その結果、対象において炎症状態を、例えば、これらに限定されない
が、乾癬、アトピー性皮膚炎、ざ瘡、感染症等を治療することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法によって、ケモカインを調節して、その結果、対象
の皮膚、粘膜、および／または眼における炎症を減少させることができる。例えば、一部
の実施形態では、本発明の方法によって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における
ケモカインＲＡＮＴＥＳのレベルを減少させおよび／または阻害し、その結果、対象の皮
膚、粘膜、および／または眼における炎症を減少させることができる。一部の実施形態で
は、本発明の方法によって、例えば、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における１つ
または複数の接着分子の発現を減少させる、阻害する、および／または下方制御すること
によって、接着分子を調節して、その結果、対象の皮膚、粘膜、および／または眼におけ
る炎症を減少させることができる。
当業者であれば理解されるように、炎症とは、Ｔｈ１および／またはＴｈ２媒介性とす
ることができる。Ｔｈ１媒介性炎症とは、乾癬などの炎症状態に関与し、炎症誘発性応答
をもたらす可能性のあるＴｈ１型サイトカイン（例えば、インターフェロン－ガンマ）を
産生することができる。Ｔｈ２媒介性炎症とは、抗炎症応答を有し得るＴｈ２型サイトカ
イン（例えば、ＩＬ－４、ＩＬ－５、およびＩＬ－１３）を産生することができる。Ｔｈ
２型サイトカインは、Ｔｈ１媒介性炎症応答を打ち消すように応答することができる。本
発明の方法は、Ｔｈ１および／またはＴｈ２媒介性炎症を治療するために使用することが
できる。一部の実施形態では、本発明の方法によって、Ｔｈ２型サイトカインを増加させ
、その結果、抗炎症応答をもたらし、炎症状態を治療することができる。一部の実施形態
によれば、本発明の方法によって、Ｔｈ１型サイトカインを増加させて、炎症誘発性応答
を生じることができ、次いで、Ｔｈ２型サイトカインを増加させて、抗炎症性応答を生じ
、その結果、炎症を減少させることによって炎症状態を治療することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法によって、受容体、例えば、これらに限定されない
が、Ｔｏｌｌ様受容体および／または細胞移動（cell trafficking）に関与する受容体（
例えば、Ｅ－セレクチン、Ｅ－カドヘリン等）の発現を調節することができる。受容体の
発現を調節することによって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における炎症細胞（
例えば、骨髄由来免疫抑制細胞、好塩基球、リンパ球等）の移動を低減させることができ
る。一部の実施形態では、対象の皮膚、粘膜、および／または眼への一酸化窒素放出性化
合物の局所適用によって、内皮細胞上のＥ－セレクチンまたはＥ－カドヘリンの発現を調
節（例えば、増加または減少）することができ、および／または、対象の皮膚、粘膜、お
よび／または眼へのリンパ球のテザリング（tethering）および／または移動を調節する
ことができる。一部の実施形態では、対象の皮膚、粘膜、および／または眼への一酸化窒
素放出性化合物の局所適用によって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼に存在するリ
ンパ球の量を減少させることができる。
一部の実施形態によれば、本発明の方法によって、対象の皮膚、粘膜、および／または
眼における炎症細胞の存在を調節することができる。炎症細胞の例には、これらに限定さ
れないが、好中球、好塩基球、肥満細胞、好酸球、単球、およびマクロファージなどの白
血球；Ｂリンパ球およびＴリンパ球などのリンパ球；ナチュラルキラー細胞；樹状細胞（
例えば、ランゲルハンス細胞）および間質細胞などの抗原提示細胞；およびそれらの任意
の組合せが含まれる。ある特定の実施形態では、本発明の方法によって、対象の皮膚、粘
膜、および／または眼における炎症細胞の存在を低減させ、その結果、対象において炎症
を減少させることができる。
一部の実施形態では、本発明の方法によって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼に
おけるケラチノサイトの増殖を減少させるおよび／または阻害することができる。対象の
皮膚、粘膜、および／または眼におけるケラチノサイトの増殖を減少させるおよび／また
は阻害することによって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における炎症を減少させ
るとともに、通常の治癒プロセスを回復および／または開始することができる。
一部の実施形態では、本発明の方法によって、例えば、これらに限定されないが、酸化
プロセスを低減させるまたは阻害することによって、・ＮＯ２および／または・ＯＨによ
り開始される酸化プロセスを調節することができる。一部の実施形態では、局所的に適用
される一酸化窒素放出性化合物が、ペルオキシ亜硝酸を除去することによって超生理学的
レベルで抗酸化剤として作用することができる。
本発明の方法によって、対象において急性および／または慢性炎症応答を生じる際に関
与する経路および／またはシグナル伝達カスケードにおいて作用し得る１つまたは複数の
酵素を調節することができる。酵素の例には、これらに限定されないが、ＭＭＰ－１、Ｍ
ＭＰ－３、およびＭＭＰ－９などのマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）；ＮＡＤ
ＰＨオキシダーゼ、Ｐ４５０依存酵素、ＣＯＸ－１、ＣＯＸ－２、およびＣＯＸ－３など
のシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）；およびそれらの任意の組合せが含まれる。一部の実
施形態では、本発明の方法により、ＮＡＤ（Ｐ）Ｈオキシダーゼ活性が調節される。一部
の実施形態では、本発明の方法により、シクロオキシゲナーゼが低減または阻害されて、
その結果、炎症が減少する。ｐ４５０依存性酵素および／またはシクロオキシゲナーゼの
活性の低減または阻害が、プロスタグランジンを低減させおよび／または阻害して、対象
において炎症を減少させることができる。
本発明の方法を、ざ瘡を、例えば、これらに限定されないが、ざ瘡に起因する炎症を治
療するために使用することができる。一部の実施形態では、ざ瘡を治療する方法には、Ｎ
Ｆ－ｋＢ活性化および／または活性化タンパク質１（ＡＰ－１）を減少させるのに有効な
量で一酸化窒素放出性医薬組成物を局所的に投与することが含まれ得る。一部の実施形態
では、ざ瘡を治療する方法には、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１Ｂ、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＭＭ
Ｐ－１、ＭＭＰ－３およびＭＭＰ－９のうちの少なくとも１つ、例えば２、３、４、５、
６またはそれより多くの産生を減少させるのに有効な量で一酸化窒素放出性医薬組成物を
局所的に投与することが含まれ得る。本発明の方法には、アクネ菌（Ｐ．ａｃｎｅｓ）に
よって発生する活性酸素種を減少させるおよび／またはケラチノサイト刺激を減少させる
のに有効な量で一酸化窒素放出性医薬組成物を局所的に投与して、その結果、対象におい
てざ瘡を治療することが含まれ得る。一部の実施形態では、本発明の方法には、Ｔｏｌｌ
様受容体（ＴＬＲ）、例えば、これに限定されないが、ＴＬＲ－２からのサイトカイン放
出を減少させるおよび／または阻害するのに有効な量で一酸化窒素放出性医薬組成物を局
所的に投与することが含まれ得る。本発明の方法によって、Ｔｈ－１媒介性炎症応答を減
少させまたは阻害して、その結果、対象においてざ瘡を治療することができる。あるいは
またはそれに加えて、本発明の方法によって、ＩＬ－１２および／またはＩＬ－８の産生
および／または活性化を減少させてまたは阻害して、対象においてざ瘡を治療することが
できる。
経皮適用されたオキサゾロンに対する炎症応答の過程では、炎症性サイトカインの産生
が上方制御される。具体的には、ＴＮＦ－αレベルが、炎症の発症時に（おそらく局部刺
激による可能性が高い）増加し、その後、インターフェロン－γの産生が増加し、インタ
ーロイキン－４の産生が微増（おそらくリンパ球の浸潤によるものである）する可能性が
ある。
炎症性サイトカインのオキサゾロン誘導性上方制御の結果として、ペルオキシ亜硝酸の
生成が開始することができる。ペルオキシ亜硝酸は自発的に分解して、高い反応性および
破壊性の分解生成物、・ＮＯ２および・ＯＨを形成する。ＮＯ産生が増加すると、・ＮＯ
２および・ＯＨにより開始される酸化プロセスを阻害することができる。したがって、一
酸化窒素放出性化合物から外因性一酸化窒素を送達することが、ニトロソ化種および酸化
種に対する抗酸化剤としての役割を果たすことによって、抗炎症剤として機能することが
できる。さらに、オキサゾロンへの炎症応答の過程でのＮＯの外因性放出が、上記サイト
カインのうちの１つまたは複数の産生に関して下方制御を引き起こすことができる。
一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法によって、対象において感染
症を排除するまたは低減させることができる。例えば、一部の実施形態では、本発明の組
成物および／または方法によって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼における黄色ブ
ドウ球菌（例えば、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌）感染症を排除するまたは低減させる
ことができる。一部の実施形態では、本発明の組成物を抗菌剤とすることができる。一部
の実施形態では、本発明の組成物および／または方法によって、対象の皮膚、粘膜、およ
び／または眼における、感染症（例えば、黄色ブドウ球菌感染症）を排除することができ
または低減したレベルおよび／または低レベルに感染症（例えば、黄色ブドウ球菌感染症
）を維持することができる。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法に
よって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼の上のバイオフィルムの存在を排除するま
たは低減させることができる。例えば、本発明の組成物および／または方法によって、約
１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％
、１５０％、２００％、２５０％、３００％、４００％、５００％、またはそれより多く
、対象の皮膚、粘膜、および／または眼の上に存在する細菌および／またはバイオフィル
ムを減少させることができる。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法
によって、対象の皮膚、粘膜、および／または眼の上に存在する細菌および／またはバイ
オフィルムを約２分の１、３分の１、４分の１またはそれより低く減少させることができ
る。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法によって、組成物が投与さ
れて１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０日後に、細菌負荷量および／または
細菌数（例えば、黄色ブドウ球菌細菌数）の少なくとも１、２、３、４または５対数減少
（log reduction）を提供することができる。
本発明の方法によって、本発明の方法が無い場合での炎症の量、炎症の再発率、炎症性
フレア、および／または感染症（例えば、黄色ブドウ球菌感染症）と比較して、対象にお
ける炎症の量、炎症の再発率、炎症性フレア、および／または感染症（例えば、黄色ブド
ウ球菌感染症）を、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５
％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５
％、９５％、９５％、９７％または１００％減少させることができる。一部の実施形態で
は、対象における炎症の量、炎症の再発率、炎症性フレア、および／または感染症（例え
ば、黄色ブドウ球菌感染症）は、本発明に従わない治療の投与（例えば、局所的コルチコ
ステロイドに伴う再発率と比較して）と比較可能であり、または、本発明の方法での治療
前の値（例えば、炎症の量または再発率）と比較可能である。再発率は、当業者に既知の
方法を使用して決定することができる。例えば、炎症の治療後、所定の時間後に再感染を
判定して、再発率を決定することができる。
本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物は、一酸化窒素放出性の活性医薬成分（
ＡＰＩ）として少なくとも１つのＮＯ放出性化合物を含むか、本質的にそれからなるか、
またはそれらからなることができる。任意の適切なＮＯ放出性化合物を使用することがで
きる。一部の実施形態では、ＮＯ放出性化合物には、ＮＯ供与基を含む低分子化合物が含
まれる。「低分子化合物」とは、本明細書で使用する場合、分子量が５００ダルトン未満
である化合物と定義され、これには有機のおよび／または無機の低分子化合物が含まれる
。一部の実施形態では、ＮＯ放出性化合物には、ＮＯ供与基を含む高分子が含まれる。「
高分子」とは、本明細書においては分子量が５００ダルトン以上である任意の化合物と定
義される。任意の適切な高分子を使用することができ、それには、架橋または非架橋ポリ
マー、デンドリマー、金属化合物、有機金属化合物、無機系化合物、およびその他の高分
子足場などが挙げられる。一部の実施形態では、高分子は、約０．１ｎｍから約１００μ
ｍの範囲の公称直径を有し、２種以上の高分子化合物の集合体を含むことができ、それに
よって高分子構造がＮＯ供与体基でさらに修飾されている。
一部の実施形態では、ＮＯ放出性化合物は、ＮＯ供与体としてジアゼニウムジオレート
官能基を含む。ジアゼニウムジオレート官能基は、水へ曝露されるなどの、ある特定の条
件下で一酸化窒素を生じることができる。別の例として、一部の実施形態では、ＮＯ放出
性化合物は、ＮＯ供与体としてニトロソチオール官能基を含む。このＮＯ供与体は、光に
曝露されるなどの、ある特定の条件下で、一酸化窒素を生じることができる。その他のＮ
Ｏ供与基の例には、これらに限定されないが、ニトロソアミン、ヒドロキシルニトロソア
ミン、ヒドロキシルアミンおよびヒドロキシ尿素が含まれる。ＮＯ供与体および／または
ＮＯ放出性化合物の適切な任意の組合せを、本明細書に記載の組成物（例えば、混合物ま
たは疎水性組成物）中で使用してもよい。加えて、ＮＯ供与体を、共有結合性のおよび／
または非共有結合性の相互作用を介して低分子または高分子の中へまたはこれの上に一体
化させてもよい。
ＮＯ放出性高分子は、その開示が引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとす
る、米国特許第８，２８２，９６７号、米国特許第８，９６２，０２９号または米国特許
第８，９５６，６５８号、米国特許第９，４０３，８５１号、米国特許第９，４０３，８
５２号に記載のものなどの、ＮＯ放出性粒子の形態とすることができる。ＮＯ放出性の化
合物のその他の非限定的な例には、米国特許出願公開第２００６／０２６９６２０号また
は第２０１０／０３３１９６８号に記載のＮＯ放出性ゼオライト；米国特許出願公開第２
０１０／０２３９５１２号または第２０１１／００５２６５０号に記載のＮＯ放出性金属
有機フレームワーク（ＭＯＦ）；「Ｔｕｎａｂｌｅ Ｎｉｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ－Ｒｅｌ
ｅａｓｉｎｇ Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｎｉ
ｔｒｉｃ Ｏｘｉｄｅ Ｄｏｎｏｒ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」と題する、国際特許出願第
ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０５２３５０および米国特許第９，２３８，０３８号に記載のＮ
Ｏ放出性多供与体化合物；米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号に記載のＮＯ
放出性デンドリマーまたは金属構造物；米国特許出願公開第２０１１／００８６２３４号
に記載の一酸化窒素放出性コーティング；ならびに米国特許出願公開第２０１０／００９
８７３３号に記載の化合物が含まれる。本段落中の参考文献のそれぞれの開示は引用によ
りその全体が本明細書の一部をなすものとする。さらに、ＮＯ放出性高分子は、その開示
が引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、２０１２年１月２０日出願の
「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｏｌ－Ｇｅｌ Ｃｏ－Ｃｏｎｄｅ
ｎｓａｔｉｏｎ」と題する国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０２２０４８、米国特
許第８，９３７，１４３号、および米国特許第９，２６７，００６号に記載の通りに製造
できる。
一例として、本発明の一部の実施形態では、一酸化窒素放出性の活性医薬成分には、Ｎ
Ｏを装填した沈降シリカが含まれ得る。ＮＯを装填した沈降シリカは、一酸化窒素供与体
で修飾されたシランモノマーから共縮合シロキサンネットワーク中へと形成することがで
きる。本発明の一実施形態では、一酸化窒素供与体をＮ－ジアゼニウムジオレートとする
ことができる。本発明の一部の実施形態では、一酸化窒素放出性の活性医薬成分は、ジア
ゼニウムジオレート（例えば、Ｎ－ジアゼニウムジオレート）を含む共縮合シロキサンネ
ットワークを含む、これから本質的になる、またはこれからなることができる。
一部の実施形態では、一酸化窒素供与体を事前装薬（pre-charging）法によりアミノア
ルコキシシランから形成することができる。共縮合シロキサンネットワークを、アルコキ
シシランおよびアミノアルコキシシランを含むシラン混合物の縮合から合成して、一酸化
窒素供与体で修飾された共縮合シロキサンネットワークを形成することができる。本明細
書で使用する場合、「事前装薬法」とは、アルコキシシランとの共縮合前に、アミノアル
コキシシランが一酸化窒素で「前処理されて」または「事前装薬されて」いることを意味
する。一部の実施形態では、一酸化窒素を事前装薬することを化学的方法により行うこと
ができる。別の実施形態では、「事前装薬」法を、共縮合したシロキサンネットワークお
よびＮＯ供与体でより密に官能化された材料を創出するために使用できる。一部の実施形
態では、一酸化窒素放出性の活性医薬成分は、アルコキシシランと、ジアゼニウムジオレ
ート（例えば、Ｎ－ジアゼニウムジオレート）で置換されているアミン（例えば、第二級
アミン）を有する少なくとも１つのアミノアルコキシシランとを含むシラン混合物の縮合
から合成された共縮合シリカネットワークを含む、これから本質的になる、またはこれか
らなることができる。
共縮合シロキサンネットワークは、均一な大きさのシリカ粒子、様々な大きさのシリカ
粒子の集合体、非晶質シリカ、ヒュームドシリカ、ナノ結晶シリカ、セラミックシリカ、
コロイド状シリカ、シリカコーティング、シリカフィルム、有機修飾シリカ、メソ多孔質
シリカ、シリカゲル、生活性ガラス、またはシリカの任意の適切な形態もしくは状態とす
ることができる。
一部の実施形態では、アルコキシシランは、式Ｓｉ（ＯＲ）４を有するテトラアルコキ
シシランである（式中、Ｒはアルキル基である）。Ｒ基は同じであっても異なっていても
よい。一部の実施形態では、テトラアルコキシシランはテトラメチルオルトシリケート（
ＴＭＯＳ）またはテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）として選択される。一部の
実施形態では、アミノアルコキシシランは式Ｒ”－（ＮＨ－Ｒ’）ｎ－Ｓｉ（ＯＲ）３を
有する（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレン、分枝アルキレン、またはアラル
キレンであり、ｎは１または２であり、Ｒ”はアルキル、シクロアルキル、アリール、お
よびアルキルアミンからなる群から選択される）。
一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、Ｎ－（６－アミノヘキシル）アミノ
プロピルトリメトキシシラン（ＡＨＡＰ３）；Ｎ－（２－アミノエチル）－３－アミノプ
ロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）；（３－トリメトキシシリルプロピル）ジ－エ
チレントリアミン（ＤＥＴ３）；（アミノエチルアミノメチル）フェネチルトリメトキシ
シラン（ＡＥＭＰ３）；［３－（メチルアミノ）プロピル］トリメトキシシラン（ＭＡＰ
３）；Ｎ－ブチルアミノ－プロピルトリメトキシシラン（ｎ－ＢＡＰ３）；ｔ－ブチルア
ミノ－プロピルトリメトキシシラン（ｔ－ＢＡＰ３）；Ｎ－エチルアミノイソブチルトリ
メトキシシラン（ＥＡｉＢ３）；Ｎ－フェニルアミノ－プロピルトリメトキシシラン（Ｐ
ＡＰ３）；およびＮ－シクロヘキシルアミノプロピルトリメトキシシラン（ｃＨＡＰ３）
から選択することができる。
一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは式ＮＨ［Ｒ’－Ｓｉ（ＯＲ）３］２を
有する（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンである）。一部の実施形態では、
アミノアルコキシシランは、ビス（３－トリエトキシシリルプロピル）アミン、ビス－［
３－（トリメトキシシリル）プロピル］アミンおよびビス－［（３－トリメトキシシリル
）プロピル］エチレンジアミンから選択することができる。
一部の実施形態では、本明細書で上に記載の通り、アミノアルコキシシランはＮＯ放出
用に事前装薬され、アミノ基はジアゼニウムジオレートにより置換されている。したがっ
て、一部の実施形態では、アミノアルコキシシランは、式：Ｒ”－Ｎ（ＮＯＮＯ－Ｘ＋）
－Ｒ’－Ｓｉ（ＯＲ）３を有する（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンまたは
アラルキレンであり、Ｒ”はアルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋は、Ｎａ＋、Ｋ
＋およびＬｉ＋からなる群から選択される陽イオンである）。
シロキサンネットワークの組成（例えば、アミノアルコキシシランの量または化学組成
）および一酸化窒素の装薬条件（例えば、溶媒および塩基）を、一酸化窒素放出の量およ
び／または持続時間を最適化するために変化させることができる。したがって、一部の実
施形態では、シリカ粒子からのＮＯ放出の半減期を調節するために、シリカ粒子の組成を
変更できる。
別の実施形態では、アミノアルコキシシランのアミノ基はジアゼニウムジオレートで置
換されてあり、上記アミノアルコキシシランはＲ”－Ｎ（ＮＯＮＯ－Ｘ＋）－Ｒ’－Ｓｉ
（ＯＲ）３の式を有する（式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルキレンまたはアラルキ
レンであり、Ｒ”はアルキルまたはアルキルアミンであり、Ｘ＋はＮａ＋およびＫ＋から
なる群から選択される陽イオンである）。
ある特定の実施形態では、ＮＯ放出性ＡＰＩには、ジアゼニウムジオレート化された（
diazeniumdiolated）アミノエチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＡＥＡＰ３）と
テトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）とを含む共縮合されたシリカネットワーク、
および／または、ジアゼニウムジオレート化されたアミノエチルアミノプロピルトリメト
キシシラン（ＡＥＡＰ３）とテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）とを含む共縮合
されたシリカネットワークが含まれ得る。一部の実施形態では、ＮＯ放出性ＡＰＩには、
ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）
とテトラメチルオルトシリケート（ＴＭＯＳ）とを含む共縮合されたシリカネットワーク
、および／または、ジアゼニウムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシ
シラン（ＭＡＰ３）とテトラエチルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）とを含む共縮合された
シリカネットワークが含まれ得る。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ジアゼニウ
ムジオレート化されたメチルアミノプロピルトリメトキシシラン（ＭＡＰ３）とテトラエ
チルオルトシリケート（ＴＥＯＳ）とを含む共縮合シリカネットワークを含むＮＯ放出性
ＡＰＩを含まない。一部の実施形態では、ＮＯ放出性ＡＰＩは、粒子の約１３重量％～約
１７重量％の範囲の放出可能なＮＯ含有量を有するジアゼニウムジオレート官能化共縮合
シリカ粒子である。放出された一酸化窒素の量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのリアルタイム放
出試験を使用して決定することができる。一部の実施形態では、化学発光性酸化窒素分析
器を使用して一酸化窒素放出を決定することができる。
本発明の一部の実施形態では、ＮＯ放出性ＡＰＩの粒径は、約２０ｎｍから約２０μｍ
までの範囲またはこの中の任意の範囲、例えば、これらに限定されないが、約１００ｎｍ
～約２０μｍ、もしくは約１μｍ～約２０μｍの範囲とすることができる。毒性、および
／または表皮（または易感染性の真皮）を通した血管への浸透を、最小限にするまたは防
止するように、粒径を調整することができる。一部の実施形態では、粒径は、２０μｍ未
満の平均粒径付近に、またはこの中の任意の範囲の平均粒径付近に分布しており、そのよ
うな粒径であれば、粒子が毛包（follicle）に入ることができる。一部の実施形態では、
ＮＯ放出性ＡＰＩは、約２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、１２、１１
、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、または１μｍの平均粒径付近に分布している
粒径を有することができる。さらなる実施形態では、ＮＯ放出性ＡＰＩは、１０μｍ未満
の平均粒径付近に、またはこの中の任意の範囲の、例えば、これらに限定されないが、約
２μｍ～約１０μｍもしくは約４μｍ～約８μｍの平均粒径付近に分布している粒径を有
することができる。他の実施形態では、粒径は、２０μｍ超平均粒径付近に、またはこの
中の任意の範囲の平均粒径付近に分布する場合もあり、そのような粒径であれば、粒子が
毛包に入らないよう防ぐことができる。なおさらなる実施形態では、平均粒径が２つ以上
の平均粒径付近に分布している粒子の混合体が提供される場合もある。ＮＯ放出性ＡＰＩ
を、微粉化する（例えば、ボールミルおよび／またはジェットミルにかける）ことができ
る。所望の粒径および／または微粒子化を提供する方法には、これらに限定されないが、
引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、米国特許出願公開第２０１３／
０３１０５３３号に記載されているものが含まれる。
本発明の組成物は、ＮＯ放出性ＡＰＩを含むことができるとともに、組成物の約０．０
５重量％～約１０重量％の量の、例えば、これらに限定されないが、組成物の、約０．１
５重量％～約２重量％、約０．１５重量％～約１重量％、約０．３重量％～約１．２重量
％、約０．１５重量％～約６重量％、約１重量％～約１０重量％、約３重量％～約６重量
％、または約１重量％～約５重量％の量の一酸化窒素を貯蔵および／または放出すること
ができる。ある特定の実施形態では、本発明の組成物は、一酸化窒素放出性活性医薬を含
むことができるとともに、組成物の、約０．１５重量％、０．３重量％、０．６重量％、
０．９重量％、１重量％、１．２５重量％、１．５重量％、１．７５重量％、２重量％、
２．２５重量％、２．５重量％、２．７５重量％、３重量％、３．２５重量％、３．５重
量％、３．７５重量％、４重量％、４．２５重量％、４．５重量％、４．７５重量％、５
重量％、５．２５重量％、５．５重量％、５．７５重量％、６重量％、６．２５重量％、
６．５重量％、６．７５重量％、７重量％、７．２５重量％、７．５重量％、７．７５重
量％、８重量％、８．２５重量％、８．５重量％、８．７５重量％、９重量％、９．２５
重量％、９．５重量％、９．７５重量％、または１０重量％の量の一酸化窒素を貯蔵およ
び／または放出することができる。放出された一酸化窒素の量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの
リアルタイム放出試験を使用して決定することができる。一部の実施形態では、化学発光
性酸化窒素分析器を使用して一酸化窒素放出を決定することができる。
本明細書に記載の組成物はまた、１つまたは複数のさらなるＡＰＩを含むことができる
。任意の適切なさらなるＡＰＩまたはＡＰＩの組合せを、本発明の実施形態に係る組成物
に含めることができる。ＡＰＩの例には、抗菌剤、抗ざ瘡剤、抗炎症剤、鎮痛剤、麻酔剤
、抗ヒスタミン剤、保存剤、免疫抑制剤、抗出血剤、血管拡張剤、創傷治癒剤、抗バイオ
フィルム剤およびそれらの混合物が含まれる。
抗菌剤の例には、これらに限定されないが、ペニシリンおよび関連薬物、カルバペネム
、セファロスポリンおよび関連薬物、エリスロマイシン、アミノグリコシド、バシトラシ
ン、グラミシジン、ムピロシン、クロラムフェニコール、チアンフェニコール、フシジン
酸ナトリウム、リンコマイシン、クリンダマイシン、マクロライド、ノボビオシン、ポリ
ミキシン、リファマイシン、スペクチノマイシン、テトラサイクリン、バノマイシン（va
nomycin）、テイコプラニン、ストレプトグラミン；スルホンアミド、トリメトプリムお
よびその組合せならびにピリメタミンといった抗葉酸剤；ニトロフラン、マンデル酸メテ
ナミンおよび馬尿酸メテナミンといった合成抗菌薬、ニトロイミダゾール、キノロン、フ
ルオロキノロン、イソニアジド、エタンブトール、ピラジナミド、パラ－アミノサリチル
酸（ＰＡＳ）、サイクロセリン、カプレオマイシン、エチオナミド、プロチオンアミド、
チアセタゾン、ビオマイシン、エベイミノマイシン、グリコペプチド、グリシルサイクリ
ン、ケトライド、オキサゾリジノン；イミペネム、アミカシン、ネチルマイシン、ホスホ
マイシン、ゲンタマイシン、セフトリアキソン、ジラシン、リネゾリド、シナシッド、ア
ズトレオナム、およびメトロニダゾール、エピロプリム、サンフェトリネムナトリウム、
ビアペネム、ダイネマイシン、セフルプレナム、セフォセリス、サンフェトリネムシレキ
セチル、セフピロム、メルサシジン、リファラジル、コサン（Kosan）、レナペネム、ベ
ネプリム、スロペネム、リチペネムアコキシル、シクロチアリジン、ミカコシジンＡ、カ
ルモナム、セフォゾプランならびにセフェタメトピボキシルが含まれる。
局所用抗ざ瘡剤の例には、これらに限定されないが、アダパレン、アゼライン酸、過酸
化ベンゾイル、クリンダマイシンおよびクリンダマイシンホスフェート、ドキシサイクリ
ン、エリスロマイシン；サリチル酸およびレチノイン酸（Ｒｅｔｉｎ－Ａ”）などの角質
溶解薬、ノルゲスチメート、有機過酸化物；イソトレチノインおよびトレチノインなどの
レチノイド、スルファセタミドナトリウム、ならびにタザロテンが含まれる。特定の抗ざ
瘡剤には、アダパレン、アゼライン酸、過酸化ベンゾイル、クリンダマイシン（例えば、
クリンダマイシンホスフェート）、ドキシサイクリン（例えば、ドキシサイクリン一水和
物）、エリスロマイシン、イソトレチノイン、ノルゲスチメート、スルファセタミドナト
リウム、タザロテン、エトレチナートおよびアセトレチン（acetretin）が含まれる。
抗ヒスタミン剤の例には、これらに限定されないが、ジフェンヒドラミン塩酸塩、ジフ
ェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン塩酸塩、クロル
フェニラミンマレイン酸塩、イソチペンジル塩酸塩、トリペレナミン塩酸塩、プロメタジ
ン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩等が含まれる。局部麻酔剤の例には、ジブカイン塩酸塩、
ジブカイン、リドカイン塩酸塩、リドカイン、ベンゾカイン、ｐ－ブチルアミノ安息香酸
２－（ジエチルアミノ）エチルエステル塩酸塩、プロカイン塩酸塩、テトラカイン、テト
ラカイン塩酸塩、クロロプロカイン塩酸塩、オキシプロカイン塩酸塩、メピバカイン、コ
カイン塩酸塩、ピペロカイン塩酸塩、ジクロニンおよびジクロニン塩酸塩が含まれる。
保存剤の例には、これらに限定されないが、アルコール、第四級アンモニウム化合物、
ホウ酸、クロルヘキシジンおよびクロルヘキシジン誘導体、ヨウ素、フェノール、テルペ
ン、殺細菌薬；チメロサール、フェノール、チモール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベン
ゼトニウム、クロルヘキシジン、ポビドンヨード、塩化セチルピリジニウム、ユージノー
ルおよびトリメチルアンモニウムブロミドといった消毒薬が含まれる。
抗炎症剤の例には、これらに限定されないが、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）
；イブプロフェンおよびナプロキセンなどのプロピオン酸誘導体；インドメタシンなどの
酢酸誘導体；メロキシカム、アセトアミノフェンなどのエノール酸誘導体；メチルサリチ
ル酸塩；モノグリコールサリチル酸塩；アスピリン；メフェナム酸；フルフェナム酸；イ
ンドメタシン；ジクロフェナク；アルクロフェナク；ジクロフェナクナトリウム；イブプ
ロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；プラノプロフェン；フェノプロフェン；スリ
ンダク；フェンクロフェナク；クリダナク；フルルビプロフェン；フェンチアザク；ブフ
ェキサマク；ピロキシカム；フェニルブタゾン；オキシフェンブタゾン；クロフェゾン；
ペンタゾシン；メピリゾール；チアラミド塩酸塩；ステロイド、例えば、クロベタゾール
プロピオン酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、ハロベタゾールプロピオ
ン酸エステル、ジフロラゾン二酢酸エステル、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノ
ニド、デスオキシメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、モメタゾンフロ酸エステル、
フルチカゾンプロピオン酸エステル、ベタメタゾンジプロピオン酸エステル、トリアムシ
ノロンアセトニド、フルチカゾンプロピオン酸エステル、デソニド、フルオシノロンアセ
トニド、ヒドロコルチゾン吉草酸エステル、プレドニカルベート、トリアムシノロンアセ
トニド、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチゾンおよび当技術分野において既知の
他のもの、プレドニゾロン、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニド、ヒドロコルチ
ゾン酢酸エステル、プレドニゾロン酢酸エステル、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾ
ン酢酸エステル、ベタメタゾン、ベタメタゾン吉草酸エステル、フルメタゾン、フルオロ
メトロン、ベクロメタゾンジプロプリオネート、フルオシノニド、局所用コルチコステロ
イドが含まれ、抗炎症剤の例は、効力のより低いコルチコステロイドのうちの１つ、例え
ば、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン－２１－モノエステル（例えば、ヒドロコルチ
ゾン－２１－アセテート、ヒドロコルチゾン－２１－ブチレート、ヒドロコルチゾン－２
１－プロピオネート、ヒドロコルチゾン－２１－バレレート等）、ヒドロコルチゾン－１
７，２１－ジエステル（例えば、ヒドロコルチゾン－１７，２１－ジアセテート、ヒドロ
コルチゾン－１７－アセテート－２１－ブチレート、ヒドロコルチゾン－１７，２１－ジ
ブチレート等）、アルクロメタゾン、デキサメタゾン、フルメタゾン、プレドニゾロン、
またはメチルプレドニゾロンのうちの１つであってもよく、効力のより高いコルチコステ
ロイド、例えば、クロベタゾールプロピオン酸エステル、安息香酸ベタメタゾン、ベタメ
タゾンジプロピオン酸エステル、ジフロラゾン二酢酸エステル、フルオシノニド、モメタ
ゾンフランカルボン酸エステル、トリアムシノロンアセトニドであってもよい。
鎮痛剤の例には、これらに限定されないが、アルフェンタニル、ベンゾカイン、ブプレ
ノルフィン、ブトルファノール、ブタンベン、カプサイシン、クロニジン、コデイン、ジ
ブカイン、エンケファリン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、インドメタ
シン、リドカイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、ニコモルフ
ィン、アヘン、オキシブプロカイン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、プ
ラモキシン、プロパラカイン、プロポキシフェン、プロキシメタカイン、スフェンタニル
、テトラカインおよびトラマドールが含まれる。
麻酔剤の例には、これらに限定されないが、フェノールなどのアルコール；安息香酸ベ
ンジル；カラミン；クロロキシレノール；ジクロニン；ケタミン；メントール；プラモキ
シン；レゾルシノール；トリクロサン；ベンゾカイン、ブピバカイン、クロロプロカイン
などのプロカイン薬；シンコカイン；コカイン；デキシバカイン；ジアモカイン；ジブカ
イン；エチドカイン；ヘキシルカイン；レボブピバカイン；リドカイン；メピバカイン；
オキセサゼイン；プリロカイン；プロカイン；プロパラカイン；プロポキシカイン；ピロ
カイン；リソカイン；ロドカイン；ロピバカイン；テトラカイン；ならびに例えば、ブピ
バカインＨＣｌ、クロロプロカインＨＣｌ、シクラミン酸ジアモカイン、ジブカインＨＣ
ｌ、ジクロニンＨＣｌ、エチドカインＨＣｌ、レボブピバカインＨＣｌ、リドカインＨＣ
ｌ、メピバカインＨＣｌ、プラモキシンＨＣｌ、プリロカインＨＣｌ、プロカインＨＣｌ
、プロパラカインＨＣｌ、プロポキシカインＨＣｌ、ロピバカインＨＣｌ、およびテトラ
カインＨＣｌといった薬学的に許容される塩およびエステルなどの誘導体が含まれる。
止血剤の例には、これらに限定されないが、トロンビン、フィトナジオン、プロタミン
硫酸塩、アミノカプロン酸、トラネキサム酸、カルバゾクロム、カルバゾクロムスルホン
酸ナトリウム、ルチンおよびヘスペリジンが含まれる。
本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物には、少なくとも１つのＮＯ放出性化合
物を含む適切な任意の医薬組成物が含まれ得る。一酸化窒素放出性医薬組成物の例には、
これらに限定されないが、それぞれの開示が引用によりその全体が本明細書の一部をなす
ものとする、国際公開第２０１１／０２２６５２号、国際公開第２０１３／０６３３５４
号、国際公開第２０１３／００６６０８号、国際公開第２０１３／１３８０７５号、国際
公開第２０１５／０２１３８２号、および国際公開第２０１６／０２２１７０号に記載さ
れているものが含まれる。加えて、本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物は、そ
の開示が引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、国際公開第２０１３／
００６６１３号に記載されているように調製することができる。一部の実施形態では、本
発明の組成物は、例えば、エタノールおよび／またはイソプロピルアルコールなどの、ア
ルコールを含まない。
一部の実施形態では、ニトロソチオール修飾化合物を含有する組成物（例えば、軟膏）
を、熱分解およびＮＯ放出を最小限に抑えるために低温（例えば、約０℃未満）に保つこ
とができる。次いで、冷たい組成物を皮膚、粘膜、および／または目に適用し、皮膚、粘
膜、および／または目の温度が高いことにより、ＮＯの放出が可能となる。一部の実施形
態では、ニトロソチオールは、かご効果により室温で安定であるように医薬（例えば、Ｎ
Ｏ拡散を制限することができる親水性製剤）中に存在する場合もあり、次いで皮膚、粘膜
、および／または目に適用されるとＮＯを放出する。ニトロソチオール修飾化合物を含む
医薬に光も適用することができる。光束の利用をＮＯのフラックスを創製するために適用
できる。
一部の実施形態によれば、本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物には、軟膏、
膏薬、クリーム等が含まれ得る。一酸化窒素放出性の軟膏、膏薬、クリーム等は、疎水性
基剤、両親媒性化合物、および少なくとも１つのＮＯ放出性化合物を含むことができる。
「疎水性基剤」とは、本明細書で使用する場合、天然および／または合成の脂肪、ワック
ス、油等を指す。一部の実施形態では、疎水性基剤には、疎水性ポリマーが含まれ得る。
「両親媒性化合物」とは、本明細書で使用する場合、親水性および疎水性の特性を備える
化合物を指す。
一部の実施形態では、本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物には、それぞれの
開示が引用によりその全体が本明細書の一部をなすものとする、国際公開第２０１３／１
３８０７５号、国際公開第２０１５／０２１３８２号、および／または国際公開第２０１
６／０２２１７０号に記載されている組成物が含まれる。例えば、一酸化窒素放出性医薬
組成物は、組成物の約０．１重量％から約３５重量％の濃度で組成物中に存在する少なく
とも１つのＮＯ放出性化合物と、組成物の約３０重量％から約６０重量％の濃度で組成物
中に存在する疎水性ポリマーと、組成物の約１重量％から約３０重量％の濃度で組成物中
に存在する鉱物油と、組成物の約１重量％から約２０重量％の濃度で組成物中に存在する
両親媒性化合物と、組成物の約１重量％から約２５重量％の濃度で組成物中に存在する共
溶媒と、組成物の約１重量％から約２５重量％の濃度で組成物中に存在する保湿剤を含む
ことができる。
一部の実施形態では、本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物は、混合し得るおよび／ま
たは一緒に混合状態にある２つの組成物を、すなわち、疎水性組成物を含む第１の組成物
とヒドロゲルを含む第２の組成物とを含むことができる。したがって、一部の実施形態で
は、一酸化窒素放出性医薬組成物は混合物である。疎水性組成物は、疎水性基剤および両
親媒性化合物を含むことができるとともに、軟膏とすることができる。一部の実施形態で
は、疎水性組成物は、疎水性組成物の約０．１重量％～約５０重量％の量のＮＯ放出性Ａ
ＰＩと、それぞれが疎水性組成物の約１重量％～約９０重量％の量で存在することができ
る１つまたは複数の（例えば、１、２、３またはそれより多くの）炭化水素基剤および／
または疎水性基剤と、組成物の約１重量％～約９０重量％の量で両親媒性化合物と、場合
により、それぞれが組成物の約０重量％～約３０重量％の量で存在することができる１つ
または複数の（例えば、１、２、３または以上の）賦形剤（例えば、乳化剤等）とを、含
むことができる。一部の実施形態では、１つまたは複数の賦形剤のうちの少なくとも１つ
は溶媒とすることができ、これは組成物の約１重量％～約１５重量％の量で存在すること
ができる。
ヒドロゲルは、水、緩衝剤、保湿剤、および／または粘度変性剤を含むことができる。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、例えばリン酸緩衝剤などのリン酸塩を含むことがで
き、および／または、例えばヒドロキシエチルセルロースなどのセルロースを含むことが
できる。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、例えば酢酸緩衝剤などの酢酸塩を含むこと
ができ、および／または、例えばカルボキシメチルセルロースなどのセルロースを含むこ
とができる。一部の実施形態では、本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物は、酢酸および
、例えば酢酸ナトリウムなどの酢酸塩を含むヒドロゲルを含むことができる。一部の実施
形態では、ヒドロゲルは、約４～約５．５の範囲のｐＨを有することができる。
本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物および／またはヒドロゲルは、ヒドロゲルおよび
／または組成物の約５ｍｍｏｌ～約２ｍｏｌの量の１つまたは複数の緩衝剤を含むことが
できる。一部の実施形態では、１つまたは複数の緩衝剤は、例えば、ヒドロゲルの約１重
量％～約１５重量％または約２重量％～約１０重量％などの、ヒドロゲルの約１重量％～
約２０重量％の量でヒドロゲル中に存在することができる。一部の実施形態では、緩衝剤
は、ヒドロゲルの約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０重量％の量で、本発明のヒドロゲル中に
存在する。
本発明の一部の実施形態によれば、本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物（例えば、本
明細書に記載の混合物）を、ｐＨ制御組成物とすることができる。一部の実施形態では、
本発明のｐＨ制御組成物は、投与しておよび／または併用して（例えば、一酸化窒素放出
性医薬組成物が、一緒に混合状態にある少なくとも２つの組成物を、例えば疎水性組成物
とヒドロゲルとを含む場合）、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１
２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５
、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、
３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間後に、４から
６．５の範囲のｐＨを有することができる。本発明の組成物のｐＨは、ｐＨプローブ（例
えば、フラットエンドｐＨプローブ）および測定器を使用することで、組成物内の異なる
３箇所の位置で測定することで、次いで、これらの測定値を平均することで、１つまたは
複数の所与の時点でｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、当該時点のｐＨ値を決定することがで
きる。組成物をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する場合、組成物の生成（例えば、混合物を形成
するための２つ以上の組成物の組合せ）を以て、対象への組成物の投与に時間的に見て同
等であるまたは比較し得るとして、使用してもよい。
一部の実施形態では、本発明のｐＨ制御組成物は、投与しておよび／または併用して１
から４８時間後の時点で、４．０から６．０、４．５から６．０、４．５から５．５、５
．２５から５．７５、４．５から５．０、４．５から４．７５、４．７５から５．０、５
．５から５．７５、または５．２５から５．５の範囲のｐＨを有することができる。一部
の実施形態では、本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物を、ｐＨ制御組成物とすることが
でき、投与しておよび／または併用して１時間後と、投与しておよび／または併用して４
８時間後との間の２つ以上の様々な時点で、例えば、投与しておよび／または併用して、
１、２、４、または６時間後と、投与しておよび／または併用して１２、２４、または３
６時間後との間などであるが、ｐＨは、±０．２未満（例えば、±０．２、０．１５、０
．１、０．０５、または０．０１未満などであるが）変化してもよい。一部の実施形態で
は、本発明のｐＨ制御組成物は、投与しておよび／または併用して１時間後にならびに投
与しておよび／または併用して２４時間後に４．０から６．５の範囲のｐＨを有すること
ができ、こういった時間点でｐＨ値は±０．２未満変化してもよい。一部の実施形態では
、本発明のｐＨ制御組成物は、投与しておよび／または併用して１時間後にならびに投与
しておよび／または併用して２４時間後に４．５から６．５の範囲のｐＨを有することが
でき、こういった時間点でｐＨ値は±０．２未満変化してもよい。
一部の実施形態では、本発明のｐＨ制御組成物によって、投与および／または併用後、
少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１
５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８
、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、
４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間以上にわたる間、４．０から６．
５の範囲のｐＨを維持することができる。一部の実施形態では、本発明のｐＨ制御組成物
によって、ｐＨを４．０から６．０、４．５から６．０、４．５から５．５、５．２５か
ら５．７５、４．５から５．０、４．５から４．７５、４．７５から５．０、５．５から
５．７５、または５．２５から５．５の範囲のｐＨを維持することができる。一部の実施
形態では、本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物をｐＨ制御組成物とすることができる。
投与しておよび／または併用して１時間後と、投与しておよび／または併用して４８時間
後との間の一時点で、例えば、投与しておよび／または併用して１、２、４、または６時
間後と、投与しておよび／または併用して１２、２４、または３６時間後との間などであ
るが、当該ｐＨは、±０．２未満（例えば、±０．２、０．１５、０．１、０．０５、ま
たは０．０１未満などであるが）変化してもよい。一部の実施形態では、本発明のｐＨ制
御組成物は、少なくとも約２３または２４時間の間、４．０から６．５の範囲のｐＨを維
持することができるとともに、その間、±０．２未満変化してもよい。一部の実施形態で
は、本発明のｐＨ制御組成物は、少なくとも約２３または２４時間の間、４．５から６．
５の範囲のｐＨを維持することができるとともに、その間、±０．２未満変化してもよい
。
一部の実施形態によれば、本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物は、投与しておよび／
または併用してから１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１
４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７
、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、
４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、または４８時間後に、６．０、６．１、６
．２、６．３、６．４、６．５、６．６、６．７、６．８、６．９、または７．０を超え
るｐＨを有することはできない。このことによって、わずかに酸性の性質を維持しながら
、より高濃度のＮＯ放出性の活性医薬成分（例えば、組成物の２重量％～３０重量％のＮ
Ｏ放出性の活性医薬成分）を投与することが可能となる。
本発明の一部の実施形態によれば、以下にさらに詳細に記載される、一酸化窒素放出性
医薬組成物が提供される。一部の実施形態では、本発明の一酸化窒素放出性医薬組成物（
例えば、軟膏および／またはクリーム）は、組成物の展延性および／または感触を増強、
増加および／または改善する、例えば、ケイ素含有化合物などの賦形剤を含むことができ
る。ケイ素含有化合物の例には、これらに限定されないが、シリコーン（例えば、シクロ
メチコン）、シロキサン（例えば、ジメチコン）、および／またはシリコーンエラストマ
ー（例えば、Ｄｏｗ Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから入手可能なＤｏｗ
Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＳＴ－Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０、これはシリコーンエラス
トマーと揮発性シリコーン流体との組合せである）が含まれる。一部の実施形態では、ケ
イ素含有化合物は、疎水性組成物の約１重量％～約３０重量％の量で本発明の疎水性組成
物中に存在することができる。一部の実施形態では、ケイ素含有化合物は、疎水性組成物
の、約１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重
量％、９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５
重量％、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、
２２重量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量
％、２９重量％、３０重量％の量で、疎水性組成物中に存在することができる。一部の実
施形態では、２つ以上のケイ素含有化合物が、本発明の疎水性組成物中に存在することが
でき、それぞれが疎水性組成物の約１重量％～約３０重量％の量で存在する。
一部の実施形態では、本発明の疎水性組成物を、液体、溶液、軟膏等とすることができ
る。疎水性組成物は、これに限定されないが、疎水性基剤などの少なくとも１つの疎水性
成分を含むことができる。疎水性組成物の例には、引用によりその全体が本明細書の一部
をなすものとする、国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４６１７３および同第ＰＣ
Ｔ／ＵＳ２０１３／０２８２２３に記載のものが含まれる。一部の実施形態では、疎水性
組成物は軟膏である。
少なくとも１つの疎水性基剤が、本発明の疎水性組成物中に存在することができる。本
発明の疎水性組成物において任意の適切な疎水性基剤を使用することができる。ある特定
の実施形態では、疎水性組成物は、２つ以上の疎水性基剤を、例えば、これらに限定され
ないが、２、３、４、５、またはそれより多くの疎水性基剤を含む。ある特定の実施形態
では、疎水性特性を有することに加えて疎水性基剤はまた、親水性特性を有することがで
き、したがって、両親媒性基剤とすることができる。疎水性基剤の例には、これらに限定
されないが、分枝および非分枝の炭化水素、分枝および非分枝の炭化水素ワックス、ワセ
リン、炭化水素ゲル、流動パラフィン、白色ワセリン、ペトロラタム、微結晶性ワックス
、キャンデリラワックス、カルナウバワックス、ラノリン（ウールワックス）、ウールワ
ックスアルコール、アフリカハネガヤワックス（esparto grass wax）、コルクワックス
、グアルマワックス（guaruma wax）、米ぬかワックス、サトウキビワックス、ベリーワ
ックス、オウリキュリーワックス（ouricury wax）、大豆ワックス、ホホバ油、尾脂（ur
opygial grease）、セレシン、パラフィンワックス、マイクロワックス、植物油、動物油
、カルナウバワックス、蜜蝋、カカオバター、ハードファット、鉱物油、植物油、アボカ
ド油、ボラージ油、キャノーラ油、ヒマシ油、カモミール油、ヤシ油、トウモロコシ油、
綿実油、菜種油、マツヨイグサ油、ベニバナ油、ヒマワリ油、大豆油、スイートアーモン
ド、パーム油、パーム核油、ゴボウ種子油、ゴマ油、ルリジサ種子油、アブラナ種子油（
brassica campestris oleifera oil）、メンハーデン油（brevoortia oil）、牛脚油、ラ
ブダナム油、アブラヤシ油、アーモンド油、松根油、オリーブ油、ピーナッツ油、小麦胚
芽油、ブトウ種子油、アザミ油、ラード、獣脂、パームオレイン、イリッペバター、シア
バター、ココアバター、コクムバター、サルバター、レシチン、木蝋ラノリン、部分水素
化植物油、疎水性ポリマー、ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。
一部の実施形態では、疎水性基剤には、疎水性ポリマーを含むことができる。適切な任
意の疎水性ポリマーを本発明の疎水性組成物において使用することができる。疎水性ポリ
マーの例には、これらに限定されないが、炭化水素ポリマーおよび／またはコポリマー、
芳香族ポリウレタン、シリコーンゴム、ポリシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリカー
ボネート、ポリビニルクロリド、ポリエチレン、ポリエチレングリコール（６～４０００
）、ポリ－Ｌ－ラクチド、ポリ－ＤＬ－グリコリド、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥ
ＥＫ）、ポリアミド、ポリイミドおよびポリビニルアセテートが含まれる。ある特定の実
施形態では、疎水性基剤を、これに限定されないが、ポリエチレングリコール（６～４０
００）などの両親媒性基剤とすることができる。本発明の特定の実施形態では、本発明の
医薬組成物は、１つまたは複数の炭化水素のポリマーおよび／またはコポリマーを含む。
特定の実施形態では、本発明の疎水性組成物は、１つまたは複数の炭化水素のポリマーお
よび／またはコポリマーを、これらに限定されないが、例えば、Ｖｅｒｓａｇｅｌ（登録
商標）という商標でＣａｌｕｍｅｔ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｐａｒｔ
ｎｅｒｓ（Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）から市販されているもの、および／または
、Ｃｒｏｄａｂａｓｅ ＳＱ、これは鉱物油およびポリエチレンを含むが、という商標で
Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｌｃ（Ｅａｓｔ Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、英
国）から市販されているものを含む。
一部の実施形態では、疎水性組成物は、１つまたは複数の植物油および／または鉱物油
を含む少なくとも１つの疎水性基剤を含むことができる。適切な任意の油を本発明の疎水
性組成物において使用することができる。鉱物油の例には、これらに限定されないが、軽
質鉱物油、白色鉱物油、パラフィン系油、ナフテン系油、芳香油、およびそれらの任意の
組合せが含まれる。
１つまたは複数の疎水性基剤が、本発明の混合物を形成するのに使用する疎水性組成物
中に存在することができる。１つまたは複数の疎水性基剤（例えば、１、２、３、４、５
またはそれより多くの疎水性基剤）は、単独でまたは一緒に、疎水性組成物の約１重量％
から約９９重量％の濃度で、またはその中の任意の範囲でおよび／または個々の値で、例
えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の、約２重量％から約２０重量％、約１重
量％から約１０重量％、約１重量％から約１５重量％、約１５重量％から約６５重量％、
約２５重量％から約９８重量％、約３０重量％から約９８重量％、約３５重量％から約９
９重量％、約３５重量％から約９０重量％、約２５重量％から約５０重量％、約２５重量
％から約５５重量％、約３０重量％から約５０重量％、約３５重量％から約５５重量％、
約４０重量％から約８０重量％、約５０重量％から約９０重量％、約６５重量％から約９
５重量％、約７０重量％から約８０重量％、約７５重量％から約９５重量％、約８０重量
％から約９９重量％、約９０重量％から約９９重量％、または約５０重量％から約７０重
量％の濃度で、疎水性組成物中に存在することができる。ある特定の実施形態では、１つ
または複数の疎水性基剤は、単独でまたは一緒に、疎水性組成物の約５０重量％から約９
０重量％の濃度で、混合物を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在することができ
る。一部の実施形態では、１つまたは複数の疎水性基剤は、単独でまたは一緒に、疎水性
組成物の約７０重量％から約９９重量％の濃度で、混合物を形成するのに使用する疎水性
組成物中に存在することができる。
少なくとも１つの両親媒性化合物が、本発明の疎水性組成物中に存在することができる
。両親媒性化合物が、それぞれが親水性特性および／または疎水性特性を提供することが
できる２つ以上の化合物を含むことができる。一部の実施形態では、両親媒性化合物は親
水性特性および疎水性特性を有する１つの化合物を含むことができる。本発明の一部の実
施形態では、両親媒性化合物によって、蒸気状の水分を実質的に吸収することなく水分を
吸収することが可能である。両親媒性化合物は、１２～２０の、またはその中の任意の範
囲のおよび／または個々の値の、例えば、これらに限定されないが、１５～２０または１
８～２０の、親水親油バランス（hydrophilic-lipophilic balance）（ＨＬＢ）値を有す
ることができる。本発明のある特定の実施形態では、両親媒性化合物は１９のＨＬＢ値を
有することができる。
両親媒性化合物の例には、これらに限定されないが、脂肪酸エステルが含まれる。１つ
または複数の、例えば２、３、４またはそれより多くの脂肪酸エステルが、本発明の混合
物中に存在することができる。脂肪酸エステルの例には、これらに限定されないが、メチ
ルラウレート、エチルラウレート、エチルミリステート、エチルパルミテート、エチルリ
ノレート、プロピルイソブチレート、イソプロピルラウレート、イソプロピルミリステー
ト、イソプロピルパルミテート、オレイルミリステート、オレイルステアレートおよびオ
レイルオレエートなどのＣ６～Ｃ２２アルキルおよび／またはアルケニル脂肪酸エステル
；エトキシル化脂肪アルコールの脂肪酸エステルなどのエーテル－エステル；エチレング
リコールモノ－およびジ－脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ－およびジ－脂肪
酸エステルなどの多価アルコールエステル；ＰＥＧ－６－ラウレート、ＰＥＧ－６－ステ
アレート、ＰＥＧ－８－ジラウレート、ＰＥＧ－８－ジステアレート等などのポリエチレ
ングリコール（６～２０００）脂肪酸モノエステルおよび／またはジエステル；ＰＥＧ－
２０－グリセリルラウレート、ＰＥＧ－２０－グリセリルステアレート、およびＰＥＧ－
２０－グリセリルオレエートなどのポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル
；プロピレングリコールモノ－およびジ－脂肪酸エステル；ポリプロピレングリコール２
０００モノオレエート；ポリプロピレングリコール２０００モノステアレート；エトキシ
ル化プロピレングリコールモノステアレート；グリセリルモノ－およびジ－脂肪酸エステ
ル；ポリグリセリル－１０ラウレート等などのポリグリセロール脂肪酸エステル；エトキ
シル化グリセリルモノステアレート；１，３－ブチレングリコールモノステアレート；１
，３－ブチレングリコールジステアレート；ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステ
ル；ソルビタントリオレエートおよびソルビタンモノラウレートといったソルビタン脂肪
酸エステル；ＰＥＧ－６ソルビタンモノオレエートなどのポリエチレングリコールソルビ
タン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレートといったポ
リオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；サッカロースモノパルミテートおよびサッ
カロースモノステアレートなどのスクロース脂肪酸エステル；蜜蝋、鯨蝋、ミリスチルミ
リステート、ステアリルステアレートおよびアラキジルベヘネートなどのワックスエステ
ル；ＰＥＧ－１０オレイルエーテルまたはＰＥＧ－９セチルエーテルなどのポリエチレン
グリコールアルキルエーテル；ＰＥＧ－１０－１００ノニルフェノールなどのポリエチレ
ングリコールアルキルフェノール；ポロキサマー１８８などのポリオキシエチレン－ポリ
オキシプロピレンブロックコポリマー；コレステロール脂肪酸エステルなどのステロール
エステル、ならびにそれらの任意の組合せが、含まれる。
ある特定の実施形態では、脂肪酸エステルには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グ
リセリドが含まれ得る。ＰＥＧグリセリドのポリエチレングリコール部分によって、両親
媒性化合物の親水性特性を提供することができ、これには、これらに限定されないが、Ｐ
ＥＧ５～１０００、またはその中の任意の範囲および／または個々の値、ならびにそれら
の任意の組合せが含まれ得る。ＰＥＧグリセリドのグリセリド部分によって、両親媒性化
合物の疎水性特性を提供することができ、これには、これらに限定されないが、ヒマシ油
、水素化ヒマシ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、植物油（例えば
、トウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、杏仁油、アーモンド油等）
、ならびにそれらの任意の組合せなどの、天然油および／または水素化油が含まれ得る。
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）グリセリドの例には、これらに限定されないが、ＰＥ
Ｇ－２０ヒマシ油、ＰＥＧ－２０水素化ヒマシ油、ＰＥＧ－２０トウモロコシグリセリド
、ＰＥＧ－２０アーモンドグリセリド；ＰＥＧ－２３トリオレエート、ＰＥＧ－４０パー
ム核油、ＰＥＧ－８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ－６カプリル酸／カプリ
ン酸グリセリド、ラウロイルマクロゴール－３２グリセリド、ステアロイルマクロゴール
グリセリド、トコフェリルＰＥＧ－１０００スクシネート、およびそれらの任意の組合せ
が含まれる。一部の実施形態では、脂肪酸エステルには、ＰＥＧ５～３０（すなわち、Ｐ
ＥＧ５、６、７、８、９、１０等）およびカプリル酸／カプリン酸グリセリドが含まれ得
る。特定の実施形態では、混合物は、ＰＥＧ－５－カプリル酸／カプリン酸グリセリド、
ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ－７－カプリル酸／カプリン酸
グリセリド、および／または、ＰＥＧ－８－カプリル酸／カプリン酸グリセリドを含むこ
とができる。ある特定の実施形態では、混合物は、１つまたは複数の脂肪酸エステル、例
えば、これらに限定されないが、ＳＯＦＴＩＧＥＮ（登録商標）という商標でＳａｓｏｌ
（Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツ）から市販されているものを含むことができる。
両親媒性化合物は、疎水性組成物の約０．５重量％から約３０重量％の濃度で、または
その中の任意の範囲でおよび／または個々の値で、例えば、これらに限定されないが、疎
水性組成物の、約０．５重量％から約１０重量％、約２重量％から約２０重量％、約１重
量％から約１０重量％、約１重量％から約５重量％、または５重量％から約１５重量％の
濃度で、本発明の混合物を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在することができる
。ある特定の実施形態では、両親媒性化合物は、疎水性組成物の約１０重量％の濃度で、
本発明の混合物を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在することができる。一部の
実施形態では、両親媒性化合物は、疎水性組成物の約０．５重量％から約１０重量％の濃
度で、本発明の混合物を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在することができる。
本発明の混合物は、１つまたは複数の賦形剤をさらに含むことができる。一部の実施形
態では、１つまたは複数の賦形剤が、本発明の混合物を形成するのに使用することができ
る疎水性組成物中に存在することができる。医薬組成物中での使用向けの賦形剤は当技術
分野でよく知られており、例を、ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｒｏｗｅ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，ＡＰｈＡ Ｐｕ
ｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ；５ｔｈ ｅｄ．，２００５）に見いだすことができる。賦形剤の
種類には、これらに限定されないが、エモリエント、保湿剤、共溶媒、ｐＨ調整剤、撥水
剤、消泡剤、界面活性剤、可溶化剤、乳化剤、湿潤剤、浸透増強剤、抗酸化剤、および／
または溶媒が含まれ得る。賦形剤は、適切な任意の濃度で本発明の混合物を中に存在する
ことができる。一部の実施形態では、賦形剤は、疎水性組成物の約１重量％から約３０重
量％の濃度で、またはその中の任意の範囲でおよび／または個々の値で、例えば、これら
に限定されないが、疎水性組成物の、約１重量％から約１５重量％、約１重量％から約１
０重量％、約１重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％、または約５重量
％から約１０重量％の濃度で、本発明の混合物を形成するのに使用する疎水性組成物中に
存在することができる。
一部の実施形態では、疎水性組成物が共溶媒を含むことができる。共溶媒は、疎水性組
成物の約１重量％から約３０重量％の濃度で、またはその中の任意の範囲でおよび／また
は個々の値で、例えば、これらに限定されないが、疎水性組成物の、約１重量％から約１
５重量％、約１重量％から約２０重量％、約２重量％から約２０重量％、約５重量％から
約２５重量％、または約５重量％から１５重量％の濃度で、本発明の混合物を形成するの
に使用する疎水性組成物中に存在することができる。本発明のある特定の実施形態では、
共溶媒は、疎水性組成物の約１０重量％から約１５重量％の濃度で、本発明の混合物を形
成するのに使用する疎水性組成物中に存在することができる。一部の実施形態では、共溶
媒は、疎水性組成物の約１重量％から約１５重量％の濃度で本発明の混合物を形成するの
に使用する疎水性組成物中に存在することができる。
共溶媒の例には、これらに限定されないが、脂肪酸エステル、プロピレングリコール、
グリセロール、ポリエチレングリコール、シクロメチコンなどのシリコーン、およびそれ
らの任意の組合せが含まれる。一部の実施形態では、共溶媒には、中性油が含まれ得る。
ある特定の実施形態では、共溶媒には、カプリル酸トリグリセリドおよび／またはカプリ
ン酸トリグリセリドなどのカプリル酸脂肪酸エステルおよび／またはカプリン酸脂肪酸エ
ステルが含まれる。共溶媒の例には、これらに限定されないが、商標名ＭＩＧＬＹＯＬ（
登録商標）の下でＳａｓｏｌ（Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツ）から市販されているものが含ま
れる。
混合物は、保湿剤を含むことができる。適切な任意の保湿剤または保湿剤の組合せを使
用することができる。保湿剤は、疎水性組成物の約１重量％から約２５重量％の濃度で、
またはその中の任意の範囲でおよび／または個々の値で、例えば、これらに限定されない
が、疎水性組成物の、約１重量％から約１５重量％、約２重量％から約２０重量％、約５
重量％から約１０重量％、または約５重量％から約１５重量％の濃度で、本発明の混合物
を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在することができる。ある特定の実施形態で
は、保湿剤は、疎水性組成物の約１０重量％から約１５重量％の濃度で、本発明の混合物
を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在することができる。
保湿剤の例には、これらに限定されないが、多価アルコール、例えば、ジエチレングリ
コールモノエチルエーテルおよびメトキシポリエチレングリコールなどのグリコール；プ
ロピレングリコール、グリセロール、イソプロパノール、エタノール、エチレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、エトキシジグリコールまたはそれらの混合物などのグリセ
ロール；ソルビトール、キシリトールおよびマルチトールなどの糖ポリオール；ポリデキ
ストロースなどのポリオール；ジメチルイソソルビド；キラヤ；尿素；ならびにそれらの
任意の組合せが含まれる。本発明の特定の実施形態では、保湿剤には、ヘキシレングリコ
ール、ブチレングリコール、ペンチレングリコール、およびそれらの任意の組合せなどの
アルキレングリコールが含まれる。
混合物は、乳化剤を含むことができる。任意の適切な乳化剤または乳化剤の組合せを使
用することができる。乳化剤は、疎水性組成物の約１重量％から約３０重量％の濃度で、
またはその中の任意の範囲でおよび／または個々の値で、例えば、これらに限定されない
が、疎水性組成物の、約２重量％から約２０重量％、約５重量％から約１５重量％、約１
０重量％から約３０重量％、約２５重量％から約３０重量％、または約５重量％から約３
０重量％の濃度で、本発明の混合物を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在するこ
とができる。ある特定の実施形態では、乳化剤は、疎水性組成物の約５重量％から約１５
重量％の濃度で、本発明の混合物を形成するのに使用する疎水性組成物中に存在すること
ができる。
乳化剤の例には、これらに限定されないが、モノステアリン酸グリセロール；モノ／ジ
グリセリド；ホスファチジルコリン；レシチン；ｔｗｅｅｎ８０ポリソルベート２０、２
１、４０、６０、６１、６５、８１、８５、１２０およびソルビタンエステル、脂肪酸、
脂肪アルコール、ラノリン、ラノリンアルコール、ヒマシ油（天然または水素化）、また
はアルキルベンゼンのその他のポリオキシエチレン付加物といったポリエトキシル化化合
物などの界面活性剤；ＤＯＷ ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）から市販されているｅｍｕｌ
ｓｉｆｉｅｒ １０；セチルアルコール、ステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、
ミリスチルアルコール、およびセトステアリルアルコールなどの脂肪族アルコール；商標
名ＭＩＧＬＹＯＬ（登録商標）の下で、Ｓａｓｏｌ（Ｈａｍｂｕｒｇ、ドイツ）から市販
されているものなどの脂肪酸エステル、ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。
一部の実施形態によれば、本発明の疎水性組成物が、これらに限定されないが、一酸化
窒素放出性ＡＰＩなどのＡＰＩ、疎水性基剤、両親媒性化合物、および乳化剤を含むこと
ができる。一部の実施形態では、ＡＰＩはＮＯ放出性ＡＰＩとすることができ、疎水性基
剤は鉱物油とポリエチレンとの組合せを含む疎水性ポリマーとすることができ、両親媒性
化合物はＰＥＧ－６－カプリル酸グリセリド／カプリン酸グリセリドとすることができ、
乳化剤はセチルアルコールとすることができる。一部の実施形態では、ＡＰＩはＮＯ放出
性ＡＰＩとすることができ、疎水性基剤は鉱物油とポリエチレンとの組合せを含む疎水性
ポリマーとすることができ、両親媒性化合物はＰＥＧ－６－カプリル酸グリセリド／カプ
リン酸グリセリドとすることができ、乳化剤はグリセロールモノステアレートとすること
ができる。ＡＰＩは、疎水性組成物の約０．１重量％～約３０重量％の量で存在すること
ができ、疎水性基剤は、疎水性組成物の約５０重量％～約９５重量％の量で存在すること
ができ、両親媒性化合物は、疎水性組成物の約１重量％～約２０重量％の量で存在するこ
とができ、乳化剤は、疎水性組成物の約１重量％～約２０重量％の量で存在することがで
きる。一部の実施形態では、疎水性組成物は軟膏の形態とすることができる。
一部の実施形態によれば、本発明の疎水性組成物が、これらに限定されないが、一酸化
窒素放出性ＡＰＩなどのＡＰＩ、疎水性基剤、両親媒性化合物、およびケイ素含有化合物
を含むことができる。一部の実施形態では、ＡＰＩはＮＯ放出性ＡＰＩとすることができ
、疎水性基剤は鉱物油とポリエチレンとの組合せを含む疎水性ポリマーとすることができ
、両親媒性化合物はＰＥＧ－６－カプリル酸グリセリド／カプリン酸グリセリドとするこ
とができ、シリコン含有化合物は、シクロメチコンおよび／またはシリコーンエラストマ
ー（例えば、Ｓｔ－Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０）とすることができる。一部の実施形態で
は、疎水性組成物はシクロメチコンおよびシリコーンエラストマー（例えば、Ｓｔ－Ｅｌ
ａｓｔｏｍｅｒ １０）を含む。ＡＰＩは、疎水性組成物の約０．１重量％～約３０重量
％の量で存在することができ、疎水性基剤は、疎水性組成物の約５０重量％～約９５重量
％の量で存在することができ、両親媒性化合物は、疎水性組成物の約１重量％～約２０重
量％の量で存在することができ、シリコン含有化合物は、疎水性組成物の約１重量％～約
３０重量％の量で存在することができる。一部の実施形態では、疎水性組成物は軟膏の形
態とすることができる。
本発明のヒドロゲルを、これに限定されないが、ＮＯ放出性ＡＰＩなどの疎水性組成物
中に存在するＡＰＩの放出を調節するように構成することができる。一部の実施形態では
、混合物が疎水性組成物およびヒドロゲルを含んで形成される場合、ヒドロゲル中に存在
する水は疎水性組成物と接触して、これに限定されないが、ＮＯ放出性ＡＰＩなどの、疎
水性組成物中に存在するＡＰＩの放出を調節することができる。あるいはまたはそれに加
えて、一部の実施形態では、混合物中のヒドロゲルによって、混合物中の疎水性組成物の
ｐＨを調節して、その結果、これに限定されないが、ＮＯ放出性ＡＰＩなどの、疎水性組
成物中に存在するＡＰＩの放出を調節することができる。一部の実施形態では、本発明の
ヒドロゲルおよび／または本発明の疎水性組成物が混合状態である場合、ヒドロゲルによ
って疎水性組成物に水を供給することができ、および／または疎水性組成物のｐＨを調節
することができる。一部の実施形態では、本発明の混合物によって、ＡＰＩ（例えば、Ｎ
Ｏ放出性ＡＰＩ）の溶解性を高めることができ、および／または、ＡＰＩまたはＡＰＩの
活性成分（例えば、ＮＯ）のバイオアベイラビリティを高めることができる。
「ヒドロゲル」とは、本明細書で使用する場合、ゲルマトリックスおよび水を含む親水
性ゲルを指す。水は、ヒドロゲルの約５０重量％～約９９重量％の量で、またはその中の
任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、ヒドロゲルの
、約５５重量％～約９５重量％、ヒドロゲルの約６５重量％～約９５重量％、約７０重量
％～約９９重量％、約７５重量％～約９５重量％、約８０重量％～約９０重量％、または
約８０重量％～約８５重量％の量でヒドロゲル中に存在することができる。
ヒドロゲルは、本発明の混合物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を備
えることができる。混合物のｐＨを維持および／または安定化するための手段を、混合物
のｐＨを所望のｐＨ範囲内に制御するように構成することができる。混合物のｐＨを維持
および／または安定化するための手段の例には、これに限定されないが、緩衝剤が含まれ
る。ヒドロゲル中で使用することができる緩衝剤の例には、これらに限定されないが、酢
酸／酢酸塩緩衝剤；塩酸／クエン酸塩緩衝剤；クエン酸リン酸塩緩衝剤（citro-phosphat
e buffer）；リン酸塩緩衝剤；クエン酸／クエン酸塩緩衝剤；乳酸緩衝剤；酒石酸緩衝剤
；リンゴ酸緩衝剤；グリシン／ＨＣｌ緩衝剤；食塩緩衝剤、例えば、リン酸緩衝生理食塩
水（ＰＢＳ）、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）、トリス－ＨＣｌ、ＮａＣｌ、Ｔｗｅｅ
ｎ緩衝生理食塩水（ＴＮＴ）、リン酸緩衝生理食塩水、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＰＢ
Ｔ）およびそれらの混合物；カコジル酸塩緩衝剤；バルビタール緩衝剤；トリス緩衝剤；
ならびにそれらの任意の組合せが含まれ得る。
緩衝剤は、約５ｍｍｏｌ～約３モルの濃度で、またはその中の任意の範囲および／もし
くは個々の値で、例えば、これらに限定されないが、約１０ｍｍｏｌ～約１モル、約１．
５モル～約２．５モル、約１００ｍｍｏｌ～約７５０ｍｍｏｌ、または約２００ｍｍｏｌ
～約５００ｍｍｏｌの濃度で、ヒドロゲル中に存在することができる。一部の実施形態で
は、緩衝剤は、ヒドロゲル中に存在する水の量に基づいて計算したモル濃度で、約０．５
Ｍ～約５Ｍ（例えば、約１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、または５Ｍ
）の範囲の濃度で、ヒドロゲル中に存在することができる。一部の実施形態では、緩衝剤
は、ヒドロゲルの約０．１重量％～約２０重量％の量で、例えば、これらに限定されない
が、ヒドロゲルの約０．１重量％～約１０重量％、約１重量％～約１５重量％、約１０重
量％～約２０重量％、約５重量％～約１５重量％、または約１重量％～約５重量％の量で
、ヒドロゲル中に存在することができる。一部の実施形態では、少なくとも２つの緩衝剤
（例えば、２、３、４またはそれより多く）が本発明のヒドロゲル中に存在することがで
きる。
一部の実施形態では、ヒドロゲルはリン酸塩緩衝剤を含むことができる。リン酸塩緩衝
剤の例には、少なくとも１種のリン酸塩、例えば、これらに限定されないが、リン酸ナト
リウム（例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウ
ムおよびリン酸アルミニウムナトリウム）、リン酸カリウム（例えば、第一リン酸カリウ
ムおよび第二リン酸カリウム）、ルビジウムリン酸塩、セシウムリン酸塩、およびアンモ
ニウムリン酸塩、ならびに／または少なくとも１種のリン酸、例えば、これらに限定され
ないが、ピロリン酸、三リン酸、およびオルトリン酸が含まれ得る。ヒドロゲルは、リン
酸塩の約５ｍｍｏｌ～約１モルの、例えば、これらに限定されないが、約１０ｍｍｏｌ～
約７５０ｍｍｏｌ、約１５０ｍｍｏｌ～約５００ｍｍｏｌ、または約２００ｍｍｏｌ～約
４００ｍｍｏｌの、総リン酸塩濃度を有することができる。ある特定の実施形態では、ヒ
ドロゲルは、ヒドロゲルの約１重量％～約２０重量％の量で、例えば、これらに限定され
ないが、ヒドロゲルの、約１重量％～約１５重量％、約５重量％～約１５重量％、約１０
重量％～約２０重量％、約５重量％～約１０重量％、約１重量％～約５重量％、または約
４重量％～約８重量％の量で存在するリン酸塩緩衝剤を含むことができる。
緩衝剤のさらなる例には、これらに限定されないが、クエン酸、酢酸、乳酸、ホウ酸、
コハク酸、リンゴ酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの任意の組合せ
が含まれる。一部の実施形態では、ヒドロゲルは酢酸緩衝剤を含むことができる。酢酸緩
衝剤の例には、酢酸、ならびに／または、これらに限定されないが、酢酸ナトリウムおよ
び酢酸カリウムなどの少なくとも１つの酢酸塩が含まれる。一部の実施形態では、本発明
のヒドロゲルは、例えば４～５または５．５～６．５の範囲などの４～６．５の範囲のｐ
Ｋａを有する緩衝剤を含むことができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、約４、４
．５、５、５．５、６または６．５のｐＫａを有する緩衝剤を含むことができる。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、緩衝体および／または緩衝剤を含まないか、また
は実質的に欠いている。一部の実施形態では、ヒドロゲルは非緩衝である（すなわち、ヒ
ドロゲルのｐＨは、緩衝体および／または緩衝剤で安定化されていない）。
ヒドロゲルをｐＨ依存性とすることができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルを、少
なくとも約４～約８の緩衝能を、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の
、例えば、これらに限定されないが、約４～約７、約５～約６、約５～約８、約６～約８
の緩衝能を有するように構成することができる。ヒドロゲルは、ヒドロゲルのｐＨの約０
．５以上のｐＨ単位以内に、例えば、約１、２、または３のｐＨ単位などの以内に混合物
のｐＨを維持および／または安定化するように構成することができる。混合物を形成する
場合および／または混合物が混合物の適用部位（例えば、対象の皮膚および／または創床
）にある場合、混合物のｐＨを維持および／または安定化することができる。例えば、本
発明の疎水性組成物とともに約４のｐＨを有するヒドロゲルを含む混合物を形成し、対象
の皮膚に適用する場合、混合物のｐＨを、ヒドロゲルのｐＨの約０．５ｐＨ単位以内に維
持および／または安定化するように、ヒドロゲルを構成することができる（すなわち、ヒ
ドロゲルによって、混合物のｐＨを約４．５～５．５のｐＨ範囲内に維持し得る）。一部
の実施形態では、約ｐＨ３から約ｐＨ６、約ｐＨ３から約ｐＨ５、約ｐＨ３から約ｐＨ４
、約ｐＨ４から約ｐＨ８、約ｐＨ４から約ｐＨ７、約ｐＨ４から約ｐＨ６、約ｐＨ５から
約ｐＨ７、約ｐＨ５から約ｐＨ６、約ｐＨ６から約ｐＨ７のｐＨ範囲に、またはその中の
他の任意の範囲に、混合物のｐＨを維持および／または安定化するようにヒドロゲルを構
成することができる。このように、混合物は、適用部位（例えば、皮膚）に特定のｐＨを
もたらすことができるが、このことが、混合物が存在しない場合において適用部位のｐＨ
の上昇または低下を起こす可能性がある。
本発明のヒドロゲルは、任意の適切なｐＨ、例えば、約３～約８のｐＨ、またはその中
の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば約３～約４、約４～約５、約４．５～約
６．５、または約４～約６、を有することができる。ある特定の実施形態では、ヒドロゲ
ルは、約４または約４．５のｐＨを有することができる。一部の実施形態では、ヒドロゲ
ルは緩衝化されていてもよく、および／または保存剤を含有しなくてもよい。
ヒドロゲルは、天然および／または合成ポリマーを含むことができる。ポリマーの例に
は、これらに限定されないが、キトサンおよびキチンなどの多糖；荷電セルロースおよび
薬学的に許容されるそれらの塩；ポリアクリルポリマーなどのアクリル酸、例えば、ポリ
アクリル酸、ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアクリレートポリマー、架橋ポリアク
リル酸、商標ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）で、Ｌｕｂｒｉｚｏｌ（Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ
、Ｏｈｉｏ）から市販されているポリアクリル酸ポリマー、およびそれらの混合物；なら
びにそれらの任意の組合せが含まれる。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、荷電セルロ
ースまたは薬学的に許容されるその塩を含む。荷電セルロースまたは薬学的に許容される
その塩の例には、これらに限定されないが、イオン性セルロース、カルボキシメチルセル
ロースおよびその塩、ヒドロキシエチルカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルカルボキシメチルセルロース、スルホエチルセルロース、ヒドロキシエチルスルホエチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルスルホエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
スエトキシレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、カラギー
ナン、キトサン、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコ
ール、アルギン酸およびその塩、ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。一部の実施
形態では、ヒドロゲルはカルボキシメチルセルロースおよび／またはその塩を含むことが
できる。一部の実施形態では、ヒドロゲルは四級化ヒドロキシエチルセルロースエトキシ
レートを含むことができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルはキトサンを含むことがで
きる。
これらに限定されないが、荷電したセルロースまたは薬学的に許容されるその塩などの
ポリマーが、ヒドロゲルの約０．１重量％～約１５重量％の量で、またはその中の任意の
範囲および／もしくは個々の値で、例えば、これらに限定されないが、ヒドロゲルの、約
０．３重量％～約１０重量％、約０．５重量％～約１０重量％、約１重量％～約１０重量
％または約１重量％～約５重量％の量で、ヒドロゲル中に存在することができる。ある特
定の実施形態では、これらに限定されないが、荷電したセルロースおよび／またはその薬
学的に許容される塩（例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩）などのポリマ
ーは、ヒドロゲルの、約０．１重量％、０．３重量％、０．５重量％、１重量％、２重量
％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、９重量％、１０重
量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、または１５重量％の量で、ま
たはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値で、ヒドロゲル中に存在することがで
きる。
ヒドロゲルは、多価アルコールを含むことができる。多価アルコールの例には、これら
に限定されないが、グリセロール、グリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリ
コール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、トリエチレングリコール
、ネオペンチルグリコール、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、エタノールア
ミン、ブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ｎ－メチルジエタノールアミン、
イソプロパノールアミン、ソルビトール、アラビトール、エリトリトール、ＨＳＨ、イソ
マルト、ラクチトールマルチトール、マンニトール、キシリトール、トレイトール、リビ
トール、ガラクチトール、フシトール、イジトール、イノシトール、ボレミトール、およ
びそれらの任意の組合せが含まれる。一部の実施形態では、ヒドロゲルは、ヘキシレング
リコールなどのグリコールを含むことができる。
多価アルコールは、ヒドロゲルの約１重量％～約３０重量％の量で、またはその中の任
意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、ヒドロゲルの、
約１重量％～約２５重量％、約５重量％～約１５重量％、約５重量％～約２０重量％、約
１０重量％～約３０重量％、または約１５重量％～約２５重量％の量で、ヒドロゲル中に
存在することができる。ある特定の実施形態では、多価アルコールは、ヒドロゲルの、約
１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、５重量％、６重量％、７重量％、８重量％、
９重量％、１０重量％、１１重量％、１２重量％、１３重量％、１４重量％、１５重量％
、１６重量％、１７重量％、１８重量％、１９重量％、２０重量％、２１重量％、２２重
量％、２３重量％、２４重量％、２５重量％、２６重量％、２７重量％、２８重量％、２
９重量％、または３０重量％の量で、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の
値で、ヒドロゲル中に存在することができる。
ヒドロゲルは、保存剤を含むことができる。保存剤が、組成物の約０．０１重量％～約
２重量％の量で、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これら
に限定されないが、ヒドロゲルの、約０．０５重量％～約１重量％、約０．０５重量％～
約０．５重量％、または約０．１重量％～約１重量％の量で、ヒドロゲル中に存在するこ
とができる。ある特定の実施形態では、保存剤は、ヒドロゲルの、約０．０１重量％、０
．０２重量％、０．０３重量％、０．０４重量％、０．０５重量％、０．０６重量％、０
．０７重量％、０．０８重量％、０．０９重量％、０．１重量％、０．２重量％、０．３
重量％、０．４重量％、０．５重量％、０．６重量％、０．７重量％、０．８重量％、０
．９重量％、１重量％、１．１重量％、１．２重量％、１．３重量％、１．４重量％、１
．５重量％、１．６重量％、１．７重量％、１．８重量％、１．９重量％、または２重量
％の量で、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値で、ヒドロゲル中に存在
する。一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは保存剤を含まない。
本発明のヒドロゲル中に存在し得る保存剤の例には、これらに限定されないが、ソルビ
ン酸、安息香酸、メチル－パラベン、プロピル－パラベン、メチルクロロイソチアゾリノ
ン、メチルイソチアゾリノン、ジアゾリジニル尿素、クロロブタノール、トリクロサン、
塩化ベンゼトニウム、ｐ－ヒドロキシベンゾエート、クロルヘキシジン、ジグルコン酸塩
、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド、アルコール、塩化ベンザルコニウム、
ホウ酸、ブロノポール、ブチルパラベン、ブチレン酢酸カルシウム、塩化カルシウム、乳
酸カルシウム、二酸化炭素、カチオン性、およびベントナイト、セトリミド、セチルピリ
ジニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキ
シレノール、クエン酸一水和物、クレゾール、ジメチルエーテル、エチルパラベン、グリ
セリン、ヘキセチジン、イミド尿素、イソプロピルアルコール、乳酸、モノチオグリセロ
ール、ペンテト酸、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢
酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、安息香酸カリウム、メタ重亜
硫酸カリウム、ソルビン酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、プロピレングリ
コール、酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、亜
硫酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、キシリトール、二
酸化硫黄、二酸化炭素、ならびにそれらの任意の組合せが含まれ得る。
ヒドロゲルは、中和剤を含むことができる。中和剤は、約３～約８のｐＨ、またはその
中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これらに限定されないが、約４～約
７または約６～約７のｐＨを、ヒドロゲルにもたらすのに十分な量でヒドロゲル中に存在
することができる。一部の実施形態では、中和剤によってヒドロゲルのｐＨを調整する。
本発明のある特定の実施形態では、中和剤は、ヒドロゲルが約３、３．５、４、４．５、
５、５．５、６、６．５、７、７．５、もしくは８のｐＨ、またはその中の任意の範囲お
よび／もしくは個々の値を有するのに十分な量で、本発明のヒドロゲル中に存在すること
ができる。ヒドロゲル中に存在し得る中和剤の例には、これらに限定されないが、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、およびそれらの混合物などの塩基；塩酸、クエン酸、酢酸
、およびそれらの混合物などの酸；炭酸ナトリウム；トロラミン；トロメタミン；アミノ
メチルプロパノール；トリイソプロパノールアミン；アミノメチルプロパノール；テトラ
ヒドロキシプロピルエチレンジアミン；ＥＤＴＡ四ナトリウム；ｓｕｔｔｏｃｉｄｅ Ａ
；ならびにそれらの任意の組合せが含まれる。
一部の実施形態では、本発明のヒドロゲルは、水、ポリマー、緩衝剤、および保湿剤を
含む。水はヒドロゲルの約５０重量％～約９０重量％の量で存在することができ、ポリマ
ーはヒドロゲルの約０．５重量％～約５重量％の量で存在することができ、緩衝剤はヒド
ロゲルの約１重量％～約２０重量％の量で存在することができ、保湿剤はヒドロゲルの約
１重量％～約２０重量％の量で存在することができる。緩衝剤は少なくとも２つの緩衝剤
を含むことができる。一部の実施形態では、ポリマーはカルボキシメチルセルロースまた
はその塩であり、緩衝剤は酢酸塩（例えば酢酸ナトリウム）および／または酢酸であり、
保湿剤はグリセリンである。一部の実施形態では、ヒドロゲルは保存剤を含まない。一部
の実施形態では、ヒドロゲルはヒドロゲルの約０．０１重量％～約１重量％の量で保存剤
（例えば、安息香酸）を含む。
一部の実施形態によれば、本発明の組成物（例えば、ヒドロゲルおよび／または混合物
）を抗菌剤とすることができる。本発明のヒドロゲルおよび／または混合物を美容上優雅
とすることができる。「美容上優雅」とは、本明細書で使用する場合、皮膚に適用するの
に魅力的である組成物を指すが、皮膚には粘膜を含めることができる。一部の実施形態で
は、本発明の組成物を、皮膚および／または粘膜にとって美容上優雅とすることができる
。本発明の美容上優雅な組成物は、局所適用に適した粘稠度または粘度（例えば、皮膚に
塗り広げやすく、垂れない）、局所適用に適した質感（例えば、ざらざらしない、滑らか
なまたは柔らかい組成物）、皮膚に吸収および／または浸透する能力、ネバネバしないま
たはベトベトしない、残留物を残さない、皮膚に良好な感覚を残す、および適用後に皮膚
を脂性または乾性にしない、という特性の１つまたは複数を有することができる。
一部の実施形態では、ヒドロゲルは、約５，０００ｃＰ（センチポアズ）～約１００，
０００ｃＰの粘度、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値、例えば、これ
らに限定されないが、約１０，０００ｃＰ～約５０，０００ｃＰ、約２０，０００ｃＰ～
約４０，０００ｃＰ、約３０，０００ｃＰ～約５０，０００ｃＰ、約５０，０００ｃＰ～
約１００，０００ｃＰ、または約３０，０００ｃＰ～約７５，０００ｃＰの粘度を有する
ことができる。
本発明のヒドロゲルを、１種または複数の、例えば、これらに限定されないが、２、３
、４、またはそれより多くの様々な組成物との、本発明の混合物中で適切であるとするこ
とができる。本発明のヒドロゲルを、本発明の混合物中に存在する場合、薬物送達システ
ムおよび／または薬物放出システムとして使用することができる。例えば、ヒドロゲルを
、ヒドロゲルおよび疎水性組成物を含む混合物を形成および／また投与するときに、疎水
性組成物中の活性医薬成分（ＡＰＩ）の放出を調節するように構成することができる。あ
るいはまたはそれに加えて、ヒドロゲルを、ヒドロゲルおよび疎水性組成物を含む混合物
を形成および／または投与するときに、疎水性組成物のｐＨを調節するように構成するこ
とができる。一部の実施形態では、ヒドロゲルを、ヒドロゲルおよび疎水性組成物を含む
混合物を形成および／または投与するときに、一酸化窒素（ＮＯ）放出性ＡＰＩを含む疎
水性組成物のｐＨおよび／またはＮＯ放出性ＡＰＩからのＮＯの放出速度を調節するよう
に構成することができる。
一部の実施形態では、本発明の混合物を自己乳化性とすることができる。自己乳化混合
物によって、混合物の少なくとも２つの組成物を組み合わせる際に、自発的エマルション
を形成することができる（例えば、最低限の機械的エネルギーを適用してまたは適用せず
に）。一部の実施形態では、自己乳化性の混合物には、自発的エマルションを形成するた
めに、熱を要求しなくてもよくおよび／または必要としなくてもよい。一部の実施形態で
は、自己乳化性の混合物は、最低限の機械的力もしくは外力の下で、および／または機械
的力もしくは外力無しの下で、化学反応を介して自発的に乳化して、自発的エマルション
を形成することができる。例えば、自己乳化性の混合物を、対象および／または第三者が
、その手で混合物の少なくとも２種の組成物を調合することによって、形成することがで
きる。一部の実施形態では、最低限の機械的力があると、十分な剪断力が提供されて、混
合物の少なくとも２種の組成物を乳化させることができる。一部の実施形態では、混合物
の少なくとも２種の組成物を乳化させる最低限の機械的力は、約１ｓ－１～約５，０００
ｓ－１の範囲の、例えば、約１０ｓ－１～約２００ｓ－１、約１００ｓ－１～約１０００
ｓ－１、約５００ｓ－１～約３０００ｓ－１、または約１０ｓ－１～約２５００ｓ－１な
どの範囲の剪断速度を有することができる。
エマルションを形成すると自己乳化性の混合物は、単相を含有することができる、およ
び／または単相とすることができる。一部の実施形態では、自己乳化性の混合物は粗エマ
ルション、マイクロエマルションまたはナノエマルションとすることができる。一部の実
施形態では、自己乳化性の混合物は、非分離性もしくは連続的なエマルションおよび／ま
たは均一組成物とすることができる。一部の実施形態では、自己乳化性の混合物によって
、親水性組成物中に疎水性成分を封入することができる。一部の実施形態では、自己乳化
性の混合物に、水または親水性相に包囲されている油または疎水性相の小滴を含有せしめ
ることができ、そして小滴によってＡＰＩを封入することができる。本発明の自己乳化性
の混合物を、油中水型エマルションまたは水中油型エマルションとすることができる。一
部の実施形態では、本発明の疎水性組成物と親水性組成物（例えば、ヒドロゲル）とを組
み合わせた際に自己乳化性の混合物を形成することができる。一部の実施形態では、疎水
性組成物は、組成物が自己乳化性の組成物であるか否かについての決定要因となる場合が
ある。
一部の実施形態では、混合物は、連続的なエマルション（すなわち、非分離性エマルシ
ョン）である。一部の実施形態では、混合物は、少なくとも１、２、３、４、５、６日、
またはそれより多くの日数、または１、２、３、４、５、６週、またはそれより多くの週
数、または１、２、３、４、５、６ヶ月、またはそれより多くの月数の間、依然として連
続的なエマルションであることができ、および／または単相として一緒に留まることがで
きる。一部の実施形態では、混合物は、組成物を対象に適用するのに十分な期間、連続的
なエマルションであり得る。組成物の２種以上の部分を組み合わせて１日以内に２つ以上
の相に分離する組成物は、自己乳化性の混合物および／または連続的なエマルションであ
るとはみなされない。
一部の実施形態では、自己乳化性の混合物は、１００μｍ超の小滴サイズ（例えば、直
径）を有し得る。一部の実施形態では、自己乳化性の混合物によって、約１００μｍ以下
の、例えば、これらに限定されないが、約９０μｍ、７０μｍ、５０μｍ、３０μｍ以下
の、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の、小滴サイズを有し得るエマ
ルションを形成または生成することができる。一部の実施形態では、自己乳化性の混合物
によって、１μｍ超の小滴サイズを有し得るエマルションを形成または生成することがで
きる。一部の実施形態では、自己乳化性の混合物によって、約４００ｎｍ以下の、例えば
、これらに限定されないが、約３００ｎｍ、２００ｎｍ、１００ｎｍ、もしくは５０ｎｍ
以下の、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の、小滴サイズを有し得る
ナノエマルションを形成または生成することができる。一部の実施形態では、自己乳化性
の混合物はサイズが実質的に均一な小滴を含み得る。
本発明の混合物によって、混合物中に存在するＡＰＩについて特定の放出パターンが可
能となる。ＡＰＩ放出パターンは、ある期間にわたって放出されたＡＰＩの量もしくは濃
度および／またはある期間にわたる混合物からのＡＰＩの放出の速度を比較することによ
って決定できる。一部の実施形態では、混合物中に存在する少なくとも２種の異なる組成
物は、特定のＡＰＩ放出パターンをもたらすように選択される。特定の炎症状態にとって
ＡＰＩ放出パターンを望ましいとすることができる。一部の実施形態では、混合物中に存
在するＡＰＩの特定の放出パターンをもたらすように混合物を構成することができる。
本発明の混合物によって、混合物からのＡＰＩの即時的放出および／または混合物から
のＡＰＩの持続的放出が可能となる。本明細書で使用する場合、即時的放出とは、調合し
て４時間以内でＡＰＩの５０％以上の放出を指し、持続的放出とは、調合して４時間以内
でＡＰＩの５０％未満の放出を指す。一部の実施形態では、本発明の混合物によって、混
合物が存在しない場合の組成物中のＡＰＩの放出および／または効力と比較して、混合物
のｐＨを特定のｐＨ範囲内に維持することにより、放出されるＡＰＩの量および／または
混合物中の少なくとも１種の組成物中に存在するＡＰＩの効力を増加させることができる
。
混合物中に存在するＡＰＩを、ある期間にわたって混合物から実質的に連続的に放出す
ることができる。「実質的に連続的に」とは、およびこの文法上の変化形は、本明細書で
使用する場合、平均してＡＰＩの放出によって対象に全体的な有益効果が与えられるよう
に、その間中ずっとまたはその時間の一部の間、混合物からＡＰＩが放出されることを指
す。したがって、ＡＰＩが放出されていない１回のまたは複数の短い、断続的なおよび／
または定期的な期間が存在する場合もあるが、対象へのＡＰＩの全体的な有益効果は存続
する。一部の実施形態では、混合物によって、ある期間にわたって実質的に連続的なＡＰ
Ｉ放出パターンをもたらすことができるとともに、当該期間にわたって治療有効量のＡＰ
Ｉを供給することができる。一部の実施形態では、放出されるＡＰＩの量および／または
ＡＰＩ放出速度を、ある期間にわたって変化させることができる。ある特定の実施形態で
は、混合物は、ＡＰＩについて２種以上（例えば、２、３、４、５種、またはそれより多
く）の放出速度を備えることができる。
混合物によって、ある期間にわたって実質的に一定のＡＰＩ放出パターンをもたらすこ
とができる。「実質的に一定の」とは、本明細書で使用する場合、測定可能な値、平均し
て、ある期間にわたって、約２０％、１５％、１０％、５％、または１％以下よりも小さ
く変化する、測定可能な値、例えば、ＡＰＩの量またはＡＰＩ放出速度をさす。一部の実
施形態では、ＡＰＩ放出速度を、ある期間実質的に一定とすることができるとともに、別
の連続的なまたは非連続的な期間にわたって変化させることができ、またその逆もあり得
る。
一部の実施形態では、混合物によって急速な放出部分および実質的に一定の放出部分を
有するＡＰＩ放出パターンが可能となる。急速な放出部分は、投与（すなわち、ｔ＝０）
から投与後２時間まで、またはその中の任意の範囲、例えば、これらに限定されないが、
０から投与後１時間までもしく０から投与後３０分までに放出されたＡＰＩの量を構成す
ることができる。実質的に一定の放出の部分は、急速放出部分の直後から、ＡＰＩの最後
の量が放出されるまでに放出されたＡＰＩの量を構成することができる。ＡＰＩを、任意
の期間本発明の混合物から放出することができる。一部の実施形態では、ＡＰＩを、少な
くとも約４時間、６時間、１２時間、２４時間、２日、３日、４日、５日、６日、７日、
またはそれより長い間、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値の間、混合
物から放出することができる。混合物から放出されるＡＰＩを、対象に有益な効果を全体
としてもたらす量で、および／またはその期間にわたって治療有効量のＡＰＩを供給する
量で放出することができる。
一部の実施形態では、実質的に一定の放出の部分と比較して、急速放出部分中にＡＰＩ
の量または濃度をより高めて放出することができ、またその逆もあり得る。一部の実施形
態では、急速放出部分中に混合物から放出されるＡＰＩの量を、実質的に一定の放出部分
中に放出されるＡＰＩの量よりも、約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％
、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、３００％、４００％、５０
０％、またはそれより多く、またはその中の任意の範囲および／もしくは個々の値とする
ことができる。他の実施形態では、実質的に一定の放出部分中に混合物から放出されるＡ
ＰＩの量を、急速放出部分中に放出されるＡＰＩの量よりも、約１０％、２０％、３０％
、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、１００％、１５０％、２００％、
３００％、４００％、５００％、またはそれより多く、またはその中の任意の範囲および
／もしくは個々の値とすることができる。
本発明の混合物を、局所投与に適するとすることができる。混合物は、２種以上の異な
る組成物から調製または形成することができる場合でも、単相を含むことができる。混合
物を緩衝することができる。一部の実施形態では、混合物は、本明細書に記載の疎水性組
成物およびヒドロゲルを含むことができる。一部の実施形態では、混合物はヒドロゲルお
よび軟膏を含むことができる。ヒドロゲルおよび軟膏によって緩衝されている、単相を有
する混合物を形成することができる。一部の実施形態では、混合物は、ヒドロゲルおよび
軟膏を含み、混合物をクリームの形態とすることができる。一部の実施形態では、混合物
は自己乳化性の混合物とすることができるとともに、ヒドロゲルおよび軟膏を含むことが
できる。
本発明の混合物は、約４～約９の範囲のｐＨを有することができる。一部の実施形態で
は、混合物は、約４、４．５、５、５．５、６、６．５、７、７．５、８、８．５、また
は９のｐＨを有することができる。一部の実施形態では、混合物を、約ｐＨ４～約ｐＨ８
、約ｐＨ４～約ｐＨ７、約ｐＨ４～約ｐＨ６、約ｐＨ４～約ｐＨ５、約ｐＨ５～約ｐＨ７
、約ｐＨ５～約ｐＨ６、約ｐＨ６～約ｐＨ７、もしくは約ｐＨ５～約ｐＨ８の範囲内のｐ
Ｈ、またはその中の任意のその他の範囲内のｐＨを有するように構成することができる。
一部の実施形態では、ヒドロゲル、疎水性組成物、および／または混合物を滅菌するこ
とができる。一部の実施形態は、ヒドロゲルは滅菌され、保存剤を含まないことを含む。
一部の実施形態では、本発明の混合物によって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して
、投与されておよび／または併用されて（例えば、一酸化窒素放出性医薬組成物が、一緒
に混合状態にある少なくとも２つの組成物を、例えば本明細書に記載の疎水性組成物とヒ
ドロゲルとを、含む場合）、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、
１５、１４、１３、１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１時
間後に、または４５、３０、１５、５、４、３、２、もしくは１分後に、混合物１ｍｇ当
たり少なくとも約１００ｎｍｏｌのＮＯを放出することができる。一部の実施形態では、
混合物によって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されておよび／または併用
されて、２４、２３、２２、２１、２０、１９、１８、１７、１６、１５、１４、１３、
１２、１１、１０、９、８、７、６、５、４、３、２、もしくは１時間後に、または４５
、３０、１５、５、４、３、２、もしくは１分後に、平均して、混合物１ｍｇ当たり、約
１００、１２０、１４０、１６０、１８０、２００、２２０、２４０、２６０、２８０、
３００、３２０、３４０、３６０、３８０、４００、４２０、４４０、４６０、４８０、
５００ｎｍｏｌ、またはそれより多くのＮＯを放出することができる。混合物から放出さ
れた一酸化窒素（ＮＯ）の量を、リアルタイムｉｎ ｖｉｔｒｏ放出試験を使用して決定
することができる。一部の実施形態では、化学発光性酸化窒素分析器を使用して一酸化窒
素放出を決定することができる。放出された一酸化窒素の量は、例えば、組み合わせて／
接触させて即座にまたは混合物を形成して１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６
、１８、もしくは２０分後になどの、混合物の形成後に（例えば、本明細書に記載の疎水
性組成物およびヒドロゲルの組合せ後に）、決定することができる。上に記載の通り、組
成物（例えば、混合物）をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定する場合、組成物の生成（例えば、混
合物を形成するための２つ以上の組成物の組合せ）を以て、対象への組成物の投与に時間
的に見て同等であるまたは比較し得ると、使用してもよい。
一部の実施形態では、本発明の混合物によって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出によって測定し
て、混合物を投与および／または形成して、約１～約２０分後（例えば、混合物を投与お
よび／または形成して、約１、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、または
約２０分後）に、混合物１ｍｇ当たり少なくとも約１２００ｐｍｏｌのＮＯのＮＯ放出の
最大濃度（Ｃｍａｘ）を供給することができる。一部の実施形態では、ＣｍａｘおよびＴ
ｍａｘを、瞬時ＮＯ放出または２４、１２、６、２、もしくは１時間または４５、３０、
１５、もしくは１０分にわたって決定された総ＮＯ放出に基づいて決定することができる
。一部の実施形態では、混合物によって、混合物が投与されておよび／または形成されて
、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６
、１７、１８、１９もしくは２０分後に、１ｍｇ当たり、約１２００、１４００、１６０
０、１８００、２０００、２２００、２４００、２６００、２８００、３０００、３２０
０、３４００、３６００、３８００、４０００、４２００、４４００、４６００、４８０
０、５０００ｐｍｏｌのＮＯまたはそれより多くのＮＯ放出のＣｍａｘを供給することが
できる。一部の実施形態では、本発明の混合物によって、１ｍｇ当たり約１３００ｐｍｏ
ｌのＮＯ～１ｍｇ当たり約２０００ｐｍｏｌのＮＯ、または１ｍｇ当たり約２０００ｐｍ
ｏｌのＮＯ～１ｍｇ当たり約４０００ｐｍｏｌのＮＯの範囲で放出される、ＮＯの最大濃
度を供給することができる。一部の実施形態では、本発明の混合物によって、混合物を投
与および／または形成させて、約１～約５分後に、放出されるＮＯの最大濃度を供給する
ことができる。
一部の実施形態では、本発明のパッケージ型組成物が、５℃で、場合により最高で２５
℃の間欠温度を伴って、少なくとも１年（例えば、１、２、３、４年、またはそれより長
い）の安定性を有し得る。一部の実施形態では、本発明のパッケージ型組成物は、５℃で
、場合により最高で２５℃の間欠温度を伴って、少なくとも２年の安定性を有し得る。一
部の実施形態では、安定性とは、組成物がＮＯ放出性化合物の少なくとも９０％を含んで
いることによって、または当該組成物がパッケージされたときに放出することができる一
酸化窒素の初期量の少なくとも９０％を含んでいることによって、例えば、少なくとも９
１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれ
より多くを含んでいることによって、決定および／または定義することができる。一部の
実施形態では、本発明のパッケージ型組成物は、当該組成物がＮＯ放出性化合物の少なく
とも９０％または９５％を含む状態で、５℃で、場合により最高で２５℃の間欠温度を伴
って、少なくとも１または２年の安定性を、有し得る。一部の実施形態では、本発明のパ
ッケージ型組成物は、当該組成物が、パッケージされたときに放出することができる一酸
化窒素の初期量の少なくとも９０％または９５％を放出することができるおよび／または
この能力を維持している状態で、５℃で、場合により最高で２５℃の間欠温度を伴って、
少なくとも１または２年の安定性を有し得る。
一部の実施形態では、本発明のパッケージ型組成物を、開封して、少なくとも３０日間
、例えば、少なくとも３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、
８５、９０、９５、１００日間またはそれより長く、安全および／または有効とすること
ができる。したがって、パッケージ型組成物を開封した後３０日以上（例えば、６０また
は９０日）、組成物は治療有効量の一酸化窒素を放出することができ、および／または安
全とすることができる（例えば有害な副作用はない）。当業者であれば理解されるように
、パッケージ型の状態および／または貯蔵状態の下での組成物中の一酸化窒素の放出速度
は、包装が開封しているときの、または組成物が使用状態であるときの一酸化窒素の放出
速度と比べて異なる（すなわち、より速いまたはより遅い）とすることができる。一部の
実施形態では、組成物がパッケージおよび／または貯蔵されていたときの一酸化窒素の放
出速度と比較して、組成物が使用状態であるおよび／または開封されているとき、一酸化
窒素の放出速度はより速いとすることができる。
上で論議のように、本発明の一部の実施形態により、例えば、これらに限定されないが
、本明細書に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物を適用することで対象の皮膚、粘膜、お
よび／または眼における炎症を減少させることによって、対象において皮膚、粘膜、およ
び／または眼の炎症状態を治療する方法が提供される。炎症の治療および／または減少は
、対象によって確認された、炎症の量または重症度の視覚的減少によっておよび／または
炎症を伴う不快感の減少によって検出することができる。
対象の皮膚の任意の部分を治療することができる。「皮膚」とは、本明細書で使用する
場合、炎症状態および／または炎症が起こり得る伸展し得る、および／または存在し得る
、四肢、体幹、頭部等を含めて、皮膚の任意の層を指す。したがって、語「皮膚」とは、
これらに限定されないが、表皮層および／または真皮層を含むものとするが、下層の皮下
組織も含むことができる。粘膜（例えば、口、鼻、膣等）および／または対象の眼の表面
も治療することができる。しかし、本発明の一部の実施形態では、対象の付属器のうちの
１つまたは複数を、本明細書に記載の方法によって治療する。一部の実施形態では、対象
の顔および／または頭皮を治療する。さらに、一部の実施形態では、対象の体幹を、本明
細書に記載の方法によって治療する。一部の実施形態では、本発明の方法によって、対象
向けに、炎症部位に一酸化窒素を局所送達および／または投与する（例えば、局所的に局
所送達および／または投与する）。さらに、一部の実施形態では、本発明の実施形態に係
る一酸化窒素放出性医薬組成物を、これに限定されないが、全身適用などの別の方法で適
用することができる。
本発明は、獣医学的応用と医学的応用の両方において用途がある。本発明の方法の実施
形態を用いて治療するのに適した対象には、これらに限定されないが、鳥類および哺乳動
物対象が含まれる。本発明の哺乳動物には、これらに限定されないが、イヌ科の動物、ネ
コ科の動物、ウシ属の動物、ヤギ、ウマ、ヒツジ、ブタ、齧歯動物（例えば、ラットおよ
びマウス）、ウサギ、霊長目の動物（例えば、類人猿およびヒト）、非ヒト霊長目（例え
ば、サル、ヒヒ、チンパンジー、ゴリラ）等、ならびに、子宮内にいる哺乳動物が含まれ
る。本発明により治療される必要のあるいずれかの哺乳動物対象も適している。両性のお
よびいずれかの発育段階（すなわち、新生児、乳幼児、少年、青年、成人）にあるヒト対
象を、本発明により治療することができる。本発明の一部の実施形態では、対象は哺乳動
物であり、ある特定の実施形態では、対象はヒトである。ヒト対象には、胎児期、新生児
期、乳幼児期、少年期、青年期、成人期および老人期の対象ならびに妊娠している対象と
いったすべての年齢の男女両方が含まれる。本発明の特定の実施形態では、対象は、青年
期および／または成人期のヒトである。
本発明に従う例示的な鳥類には、ニワトリ、アヒル、シチメンチョウ、ガチョウ、ウズ
ラ、キジ科の鳥、平胸類（例えば、ダチョウ）および家禽（例えば、オウムおよびカナリ
アス）、ならびに鳥類の卵が含まれる。
本発明の方法を、動物対象で、特に、マウス、ラット、イヌ、ネコ、家畜およびウマな
どの哺乳動物対象で、獣医学的目的のために、ならびに／または、薬物スクリーニングお
よび薬物開発の目的のために、実施することもできる。
一部の実施形態では、対象は、本発明の方法を「必要としている」、例えば、対象は、
炎症を伴う疾患もしくは障害と診断されている、対象は、炎症を伴う疾患もしくは障害の
リスクがある、または、炎症を伴う疾患もしくは障害を有していると考えられる。本発明
の一部の実施形態では、対象は、炎症を伴う疾患もしくは障害と診断されている。本発明
のある特定の実施形態では、対象は、炎症を伴う皮膚疾患もしくは障害と診断されている
。
「治療する」「治療すること」「の治療」（およびこれらの文法的変化形）とは、本明
細書で使用する場合、対象に利益を賦与するあらゆるタイプの治療を指し、対象の病態の
重症度が低減されること、少なくとも部分的に改善されるもしくは寛解すること、ならび
に／または、少なくとも１つの臨床症状（例えば、黄色ブドウ球菌感染症などの、細菌感
染症）のいくらかの緩和、軽減もしくは減少が達成されること、および／または、疾患ま
たは障害の進行に遅延が生じること、を意味し得る。本発明の特定の実施形態では、炎症
の重症度は、本発明の方法を用いない場合の炎症の重症度に比べて、対象において低減さ
れる。
一部の実施形態では、本発明の組成物は、治療有効量で投与される。「治療有効」量と
は、本明細書で使用する場合、対象を治療する（本明細書で定義の通り）のに十分な量で
ある。当業者であれば、治療効果は、何らかの利益が対象にもたらされる限り、完全また
は治癒的である必要はないことを理解するであろう。一部の実施形態では、本発明の組成
物の治療有効量を投与することができ、本発明の組成物の治療有効量は一酸化窒素放出性
の活性医薬成分の治療有効量を投与することを含み得る。一部の実施形態では、一酸化窒
素の治療有効量を本発明の方法で投与および／または適用することができる。一部の実施
形態では、本発明の方法を、一酸化窒素放出性の活性医薬成分を含む組成物の投与によっ
て、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない、というような方法で、例えば治療
有効量などで、実施する。
用語「予防する」、「予防すること」および「予防」（およびこれらの文法的変化形）
とは、対象における炎症および／またはそれを伴う臨床症状の発症の回避、低減および／
または遅延を指し、および／または、本発明の方法のない場合で起こるであろうものと比
較して、炎症および／または臨床症状の発症の重症度の低減を指す。予防は完全であると
、例えば、対象において炎症および／または臨床症状が皆無であるとすることができる。
予防はまた部分的とすることができ、したがって、対象における炎症および／もしくは臨
床症状の発生ならびに／または発症の重症度は、本発明なしの場合で生じるであろうもの
よりも小さい。ある特定の実施形態では、本発明の方法によって、対象の皮膚を侵す炎症
などの、対象における炎症が予防される。
一部の実施形態では、本発明の組成物を、予防有効量で投与する。「予防有効」量とは
、本明細書で使用する場合、対象における炎症および／または臨床症状を予防する（本明
細書で定義の通り）のに十分な量である。当業者であれば、予防のレベルは、何らかの利
益が対象にもたらされる限り、完全である必要はないことを理解するであろう。一部の実
施形態では、本発明の組成物の予防有効量を投与することができ、本発明の組成物の予防
有効量は一酸化窒素放出性の活性医薬成分の予防有効量を投与することを含み得る。一部
の実施形態では、予防有効量の一酸化窒素を本発明の方法で投与および／または適用する
ことができる。一部の実施形態では、本発明の方法を、一酸化窒素放出性の活性医薬成分
を含む組成物の投与によって、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない、という
ような方法で、例えば予防有効量などで実施する。
本発明の組成物を、当業者に知られている任意の方法を使用して対象に局所適用するこ
とができる。一部の実施形態では、組成物を、１日当たり少なくとも１、２、３回または
それより多く、対象に局所的に適用することができる。一部の実施形態では、１週および
／または１月当たり少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８回またはそれより多く、
対象に組成物を局所的に適用することができる。ある特定の実施形態では、１日１回、１
日２回、２日に１回、３日に１回、１週に１回、または１週に２回、対象に組成物を局所
適用することができる。一部の実施形態では、長期間（例えば、１週、１月、２月等）、
ならびに／または炎症および／もしくはそれを伴う臨床症状が、対象において治療および
／または予防されるまで、少なくとも１日１回、対象に組成物を局所適用することができ
る。一部の実施形態では、組成物は必要に応じて適用することができる。
一部の実施形態では、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１
３日、またはそれより多くの日数以内で、および／または約１、２、３、４、５、６、７
、８、９、１０、１１、１２、１３週、またはそれより多くの週数以内で、対象が、炎症
および／またはそれを伴う少なくとも１つの臨床症状の減少および／または低減を得るこ
とができる。一部の実施形態では、本発明の組成物および／または方法によって、所定の
期間（例えば、１、２、３、４、５もしく６日、または１、２、３、４週またはそれより
多くの週数、または１、２、３、４、５、６月、またはそれより多くの月数等）炎症およ
び／またはそれを伴う臨床症状を治療することができる。
一部の実施形態では、炎症を減少させる方法には、別の治療方法と併用でおよび／また
は、その他の医薬、例えば、抗菌、抗炎症、疼痛緩和、免疫抑制、血管拡張の特性、およ
び／または抗ざ瘡特性を有するものと併用で本明細書に記載の方法を使用することが含ま
れ得る。例えば、レチノイドなどの他の抗ざ瘡剤を、気体状の一酸化窒素および／または
少なくとも１つの一酸化窒素源の適用と併せて（前、同時にまたは後に）使用することが
できる。このように、本発明の一部の実施形態では、さらなる治療剤が同一組成物中にな
い場合、さらなる治療剤と併用で、本明細書に記載の医薬組成物により患者を治療するこ
とができる。例えば、一部の実施形態では、本明細書に記載の医薬組成物と同時および／
または順次のいずれかで、さらなる治療剤を投与することができる（例えば、局所的、全
身的、非経口的、経口的、口腔内的、皮下、吸入を介して、気管内、外科的、経皮的等）
。
一部の実施形態では、薬学的に許容される組成物を、噴霧送達を介して皮膚に投与する
ことができる。非水性送達推進剤を、ジアゼニウムジオレート修飾化合物などの感水性Ｎ
Ｏ放出性化合物向けに使用することができる。さらに、一部の実施形態では、医薬の特定
の成分は、医薬の適用前のある点で分離していてもよい。例えば、水反応性ＮＯ放出性化
合物を、適用するまで（例えば、噴霧またはゲルを適用することによる）、水性成分また
は噴射剤から切り離して（例えば、二重チャンバーポンプ中に）貯蔵してもよい。本発明
の一部の実施形態では、ＮＯ放出性化合物を、適用前に水性成分と組み合わせてもよく、
またはＮＯ放出性化合物と水性成分とを、皮膚に順次適用してもよい。
本発明に関連し、前述の説明および関連図面に提示された教示の利益を有する当業者で
あれば、本明細書に記載の本発明の多くの改変形態および他の実施形態が、思い当たるで
あろう。したがって、本発明は、開示されている特定の実施形態に限定されるものではな
いこと、および改変形態および他の実施形態が、添付の特許請求の範囲内に組み込まれる
ものであることが理解されるべきである。本明細書では、特定の用語が用いられているが
、これら用語は一般的な記述的な意味のみで使用されているものであり、限定することを
目的としたものではない。
本発明を以下の非限定的な例でさらに例示する。
［実施例１］
ＭＡＰ３を含む一酸化窒素放出性高分子化合物（Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１
）を、それらの開示が、引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする
、米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号および「Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃ
ｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｏｌ－Ｇｅｌ Ｃｏ－Ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ」と題する２０
１２年１月２０日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１２／２２０４８に記載されている
通りに製造した。生成する巨大分子粒子をボールミリングにかけて、８から１０μｍの平
均粒径を用意して活性医薬成分（ＡＰＩ）を供給した。
図１は、放出の最初の２００分について、ｐＨ７．４および３７℃でのＮｉｔｒｉｃｉ
ｌ（商標）のＮＶＮ１およびＮＶＮ４に関する放出プロファイルのグラフである。Ｎｉｔ
ｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４は、ＡＥＰ３／ＴＥＯＳを１：１の比率で含む一酸化窒素
放出性高分子化合物であり、米国特許出願公開第２００９／０２１４６１８号および「Ｔ
ｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｓｏｌ－Ｇｅｌ Ｃｏ－Ｃｏｎｄｅｎｓ
ａｔｉｏｎ」と題する２０１２年１月２０日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ１２／２
２０４８に記載されている通りに製造して、ＡＰＩを供給した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標
）のＮＶＮ１の全体的な放出動態を下の表１に提供する。
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１を表２に記載の軟膏の２種類の最終剤形に製剤化
した。
ＡＰＩの重量を鉱物油の量を増加させることによって置き換えて、プラセボ軟膏を製剤化
した。
［実施例２］
２２±２ｇの重量のＢＡＬＢ／ｃ由来の雄マウスが、ＢｉｏＬａｓｃｏ Ｔａｉｗａｎ
により提供された（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ Ｌｉｃｅｎｓｅｅに基づく）。動物を、実験を通じて清潔な領域の下で個
別換気型ケージラック（Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｌｙ Ｖｅｎｔｉｌａｔｅｄ Ｃａｇｅｓ
Ｒａｃｋ）（ＩＶＣ Ｒａｃｋｓ、３６ Ｍｉｎｉ Ｉｓｏｌａｔｏｒシステム）の中
に収容した。５匹ずつのマウスを、オートクレーブによって滅菌した動物用ケージ（ｃｍ
で、長さ２６．７×幅２０．７×高さ１４．０）の中で飼育し、１２時間の明／暗サイク
ルを伴って制御された温度（２０～２４℃）および湿度中（５０％～８０％）で維持した
。動物を、滅菌した標準的な実験室用固形飼料［ＭＦ－１８（Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａ
ｓｔ Ｃｏ．、Ｌｔｄ．日本）］および無菌水道水を随意に自由に利用できるようにした
。本作業のすべての態様、すなわち動物の収容、実験および処分は、ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ
ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍ
ａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．
Ｃ．、２０１０）に全般的に従って行った。
２２±２ｇの重さのＢＡＬＢ／ｃの５匹の雄マウスの群を使用した。動物を、あらかじ
め除毛したそれらの腹部表面へのオキサゾロン（１００μＬ、アセトン中１．５％）の適
用により感作させた。７日後、試験物質（２０ｍｇ／耳）および媒体（２０μＬ／耳）を
、オキサゾロン（１％、２０μＬ／耳）感作誘発の３０分前および１５分後に、右耳の前
面および後面に局所的に適用した。耳介腫脹を、炎症の指標として、オキサゾロン感作誘
発から２４時間後に、Ｄｙｅｒ型マイクロメートルゲージを用いて測定した。耳の浮腫を
、右耳（処置された耳）の厚さから左耳（正常対照）の厚さを差し引くことにより計算し
た。阻害率は、式：（Ｉｃ－Ｉｔ）／Ｉｃ×１００に従って計算した（式中、Ｉｃおよび
Ｉｔは、それぞれ対照マウスおよび処置マウスにおける耳の厚さ（ｍｍ）の増加を指す）
。一元配置分散分析法およびダネット検定を使用して、溶媒対照群と処置群との間で統計
学的有意性を決定した。有意性を、Ｐ＜０．０５に設定する。
実施例１に記載の被験物質（０．２％および２％のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ
１軟膏）を、アレルギー性接触皮膚炎のモデルであるＢＡＬＢ／ｃマウスでのオキサゾロ
ン誘導性耳介腫脹アッセイにおいて抗炎症活性の可能性について評価した。試験物質およ
び媒体を、２回目のオキサゾロン適用による感作誘発の３０分前および１５分後に、それ
ぞれ局所的に投与した（ＴＯＰ）。耳介腫脹への試験物質の影響を２４時間後に測定し、
結果を下の表３にまとめる。
０．２％および２％のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏の局所投与には、媒体
対照Ａ（アセトン／エタノール：１／１）およびプラセボ軟膏と対比して有意な阻害が伴
っていなかった。プラセボ軟膏処置は、オキサゾロン誘導性耳介腫脹へ有意な影響を示さ
なかった。陽性対照であるデキサメタゾン（０．１ｍｇ／耳×２）には、オキサゾロン誘
導性耳介腫脹の有意な阻害が伴っていた。
［実施例３］
コールドプロセスを使用して、表４に記載の通りに軟膏製剤を調製した。これらの製剤
を、スケールアップ用に選択した。
表４に提供した製剤の開発中に使用したラボスケールのプロセスを、８Ｌ混合容器付き
の、Ｒｏｓｓ Ｄｕａｌ Ｓｈａｆｔ Ｍｉｘｅｒ、型番：ＣＤＡ－２を使用する５．５
ｋｇのスケールにスケールアップした。撹拌および均質化用のシステムには、下記のよう
に、独立に駆動する２つの頂部導入式撹拌器が内蔵されていた。
１．ほぼ２３～２２５ｒｐｍの速度範囲で駆動する三枚羽根型アンカー撹拌器（Ｔｈｒ
ｅｅ－Ｗｉｎｇ Ａｎｃｈｏｒ Ａｇｉｔａｔｏｒ）。アンカーは三角形断面を有するよ
うに設計されているとともに、混合缶の側壁および底部をふき取るための固定式テフロン
（登録商標）製スクレーパーを備えている。
２．高速ディスペンサー（Ｈｉｇｈ－Ｓｐｅｅｄ Ｄｉｓｐｅｒｓｅｒ）、２インチ径
ブレード、ほぼ１，０００～１０，０００ｒｐｍの速度範囲で駆動する。
４つの軟膏バッチを製造して、材料添加の順序、ならびに、適切な調合速度（アンカー
撹拌器および高速ディスペンサー）、および小規模プロセス向けの調合時間を決定した。
開発用バッチ製剤の概要を表５に提供し、製造のプロセスフロー図を図２に提供する。
バッチの分析結果を、表６および表７に提供する。
［実施例４］
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）軟膏をＢＡＬＢ／ｃマウスにおいて評価して、ｉｎ ｖｉｖ
ｏでのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）軟膏の潜在的な抗炎症特性を決定した。２２±２ｇの重
量のＢＡＬＢ／ｃ由来の雄マウスが、ＢｉｏＬａｓｃｏ Ｔａｉｗａｎにより提供された
（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｌ
ｉｃｅｎｓｅｅに基づく）。動物を、実験を通じて清潔な領域の下で個別換気型ケージラ
ック（ＩＶＣ Ｒａｃｋｓ、３６ Ｍｉｎｉ Ｉｓｏｌａｔｏｒシステム）の中に収容し
た。５匹ずつのマウスを、オートクレーブによって滅菌した動物用ケージ（ｃｍで、長さ
２６．７×幅２０．７×高さ１４．０）の中で飼育し、１２時間の明／暗サイクルを伴っ
て制御された温度（２０～２４℃）および湿度中（５０％～８０％）で維持した。動物を
、滅菌した標準的な実験室用固形飼料［ＭＦ－１８（Ｏｒｉｅｎｔａｌ Ｙｅａｓｔ Ｃ
ｏ．、Ｌｔｄ．日本）］および無菌水道水を随意に自由に利用できるようにした。本作業
のすべての態様、すなわち動物の収容、実験および処分は、ｔｈｅ Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ
ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ（
Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ Ｐｒｅｓｓ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、Ｄ．Ｃ．、２
０１１）に全般的に従って行った。
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）局所用軟膏（１％および４％）およびプラセボ軟膏を本研究
において試験した。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）の局所用軟膏製剤およびプラセボ軟膏の組
成を、表８に提供する。デキサメタゾン（０．１ｍｇ／耳）を陽性対照として使用した。
デキサメタゾンは、様々な炎症性障害および自己免疫障害を処置するのに使用される、強
力なグルココルチコイドステロイドである。
７日のオキサゾロン誘導性耳介腫脹アッセイを使用試験系とした。オキサゾロン誘導性
耳介腫脹は、炎症のモデルとして有用である。オキサゾロンは、遅延型過敏症を誘導する
アレルゲンであり、したがって、適応免疫応答（例えば、アレルギー性接触皮膚炎、乾癬
等）が動因となる炎症のモデルとして最も有用である。このアッセイにおいて、マウス（
１群当たり５匹）を、あらかじめ除毛したその腹部表面にオキサゾロンを１回局所適用す
ることにより、オキサゾロン（１００μＬ、アセトン中１．５％）に対して感作させた。
７日後、動物を、上記耳へのオキサゾロンの第２の適用によって感作誘発した。被験物質
（２０ｍｇ／マウス）および媒体（２０μＬ／耳）を、第２のオキサゾロン（１％、２０
μＬ／耳）感作誘発（惹起段階）の、３０分前および１５分後に右耳の前面および後面に
局所的に投与した（ＴＯＰ）。耳介腫脹を、炎症の指標として、オキサゾロン感作誘発か
ら２４時間後に、Ｄｙｅｒ型マイクロメートルゲージを用いて測定した。耳の浮腫は、右
耳（処置された耳）の厚さから左耳（正常対照群）の厚さを差し引くことにより計算した
（表９）。別途の群を、既知の抗炎症剤であるデキサメタゾン（陽性対照）によって処置
して、アッセイの妥当性を確認した。阻害率は、式：（Ｉｃ－Ｉｔ）／Ｉｃ×１００に従
って計算した（式中、ＩｃおよびＩｔは、それぞれ対照マウスおよび処置マウスにおける
耳の厚さ（ｍｍ）の増加を指す）。一元配置分散分析法およびダネット検定を使用して、
媒体対照と処置群との間の統計学的有意性を決定した。有意性を、Ｐ＜０．０５に設定す
る。
１％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１局所用軟膏と４％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）
のＮＶＮ１局所用軟膏の局所投与は両方とも、媒体対照（アセトン／エタノール：１／１
）とプラセボ軟膏の両方と対比して、オキサゾロン誘導性耳介腫脹の有意な（Ｐ＜０．０
５）阻害を伴っていた。１％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１局所用軟膏によって、
耳介腫脹が、アセトン／エタノール溶媒と対比して５７％、およびプラセボ軟膏と対比し
て５８％阻害された。４％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１局所用軟膏によって、耳
介腫脹が、アセトン／エタノール媒体と対比して５９％、およびプラセボ軟膏と対比して
６０％阻害された。プラセボ軟膏は、アセトン／エタノール媒体に比べて耳介腫脹に影響
がなかった。デキサメタゾン（陽性対照）によって、耳介腫脹が、アセトン／エタノール
媒体に比べて８６％阻害された。
１％および４％でのＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）局所用軟膏の局所投与によって、プラセ
ボ軟膏対照または媒体（アセトン／エタノール：１／１）と比較して、マウスにおいてオ
キサゾロン誘導性耳介腫脹の有意な（Ｐ＜０．０５）阻害が引き起こされた。したがって
、１％と４％の両方のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）ＮＶＮ１局所用軟膏によって、アレルギ
ー性接触皮膚炎のｉｎ ｖｉｖｏモデルにおいて炎症が有意に阻害された。４％Ｎｉｔｒ
ｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１局所用軟膏は、本試験の条件下では、１％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ
（商標）のＮＶＮ１局所用軟膏より有意に効果的ではなかった。プラセボ軟膏群は、媒体
対照（アセトン／エタノール：１／１）に比べて影響を全く与えなかった。陽性対照であ
るデキサメタゾン（０．１ｍｇ／マウス×２）には、マウスにおいてオキサゾロン誘導性
耳介腫脹の有意な阻害が伴っていた。表１０に、エタノール／アセトン媒体製剤またはプ
ラセボ製剤に対する、本研究、実施例２に記載の研究、および、実施例３に記載のＮｉｔ
ｒｉｃｉｌ（商標）軟膏製剤を用いた後続研究に由来する、オキサゾロン誘導性耳介腫脹
結果に関する阻害率の比較を示す。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４軟膏製剤につい
て、本製剤は、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏製剤に関して実施例３において
提供されたものと同様であるが、製剤中のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）の量の差異を説明す
るために軽質鉱物油にわずかな調整がなされた。
［実施例５］
ブタの部分層（Ｐａｒｔｉａｌ－Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）創傷モデルにおける創傷治癒研究
実施例８に記載のＴＯ－００７軟膏製剤などの、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１
軟膏を使用して、部分層創傷をブタモデルにおいて処置した。部分層創傷を、以下の製剤
によって処置した。すなわち、０．１％、０．５％、１％、もしくは４％のＮｉｔｒｉｃ
ｉｌ（商標）のＮＶＮ１を含有する軟膏製剤、媒体軟膏、陽性対照としての標準的な密封
用（occlusion）のテガダーム、または、陰性対照として大気暴露で放置したもの。
８匹の動物での創傷治癒研究の結果を図３に示す。０．１％および０．５％というより
低い用量のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏によって、はるかに速い上皮再形成
速度が実証された。最低の用量（０．１％）にある２０のすべての創傷が、６日目までに
完全に治癒し、相応する軟膏媒体またはテガダーム密封標準品の治療より丸２日速かった
。このデータによって、熱損傷モデルにおいて収集されたものではないとはいえ、より速
い治癒を刺激する一酸化窒素の能力が明確に実証されている。
２つの生検標本を、創傷後２日目、４日目、および７日目に、各処置群のすべての動物
から採取した。組織診用のくさび状生検標本を、両側の正常な隣接皮膚を含んで創傷の中
心から得た。パンチ生検標本を、ＲＮＡ分離および後続するＲＴ－ＰＣＲ分析用に、創傷
の残り半分から採取した。
上皮の厚さの差異は、処置群のいずれについても観察されず、治癒プロセスが調節され
たこと、および上皮における細胞の過剰増殖がなかったことが示された。０．５％Ｎｉｔ
ｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏によって処置された創傷は、その他の処置群と比較し
て、２日目に高レベルのＩＬ－８ｍＲＮＡを発現した（図４）。好中球化学誘因物質であ
るＩＬ－８の発現が、０．５％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏による処置の２
日後、創傷において有意に誘導された（ｐ≦０．０５）。一酸化窒素は、ＩＬ－８プロモ
ーターを活性化することができ、一方でＩＬ－８は、好中球においてｉＮＯＳの発現を抑
制することができる。このシグナル伝達効果は、治癒を促進するのには十分であるが、好
中球の過度の動員（over recruitment）を促進せず、持続的炎症応答を引き起こさなかっ
た（図５）。組織診により測定された白血球浸潤は、処置のいずれについても統計学的に
異なっていなかった。
［実施例６］
ＢＡＬＢ／ｃマウスでのオキサゾロン誘導性耳介腫脹：
ＢＡＬＢ／ｃマウスを、腹部へのオキサゾロン曝露で感作させ、続いて、右耳へのオキ
サゾロン適用で感作誘発する（感作後７日目）。抗炎症性被験物質を、オキサゾロン感作
誘発の３０分前およびその１５分後に両耳に適用する。次いで、抗炎症性被験物質の効果
を、耳介腫脹の量を測定することにより評価するが、これは、研究媒体と比較した百分率
として報告されている。一酸化窒素の徐放の効果に対比する速放の効果を評価するために
、ならびに、製剤組成物をスクリーニングするために、研究を行った。まとめると、この
ような研究の結果によって、混合組成物としての、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４
を介する一酸化窒素の徐放により、最大の抗炎症有効性が得られることが、実証された（
図６）。
［実施例７］
ＩＬ－２３誘導性乾癬様マウスモデル：
乾癬様炎症状態を再現するとされるＩＬ－２３誘発性乾癬様マウスモデルを使用した。
マウスは、１２日の時間経過にわたって、炎症サイトカインＩＬ－２３の耳への皮内注射
を隔日で受けた。被験物質を、同じ１２日の時間経過にわたって、１日１回局所的に適用
した。次いで、抗炎症性被験物質の効果を耳介腫脹の量を測定することにより評価したが
、この量は、試験媒体と比較した百分率として報告されている。処置の終了時に、組織診
およびサイトカイン分析の両方向けに耳試料を得た。
図７に示すように、ＩＬ－２３誘発性乾癬マウスモデルにおけるＴＯ－００８ ２％Ｎ
ｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏（表４）の局所適用によって媒体対照と比較した
場合、炎症誘発性サイトカインが統計学的に有意に低減することが実証された。ＩＬ－２
３はＴｈ１７細胞を刺激してサイトカインＩＬ－１７を産生し、これは次にケラチノサイ
トにシグナル伝達してサイトカインの中でもＩＬ－１βおよびＩＬ－６を放出する。いか
なる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、炎症誘発性サイトカインＩＬ－
１βおよびＩＬ－６のレベルの減少から、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）軟膏およびＮｉｔｒ
ｉｃｉｌ（商標）軟膏に類似の組成物による局所処置が、ＩＬ－１７阻害剤として機能す
る可能性があることが示唆される。さらに、ＩＬ－１７はケラチノサイトを正常に刺激し
てより多くのＩＬ－２３を産生し、乾癬の病変を延長するのに重要な炎症性ループを継続
させる。いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、デキサメタゾン陽
性対照による処置後よりも低い発現レベルで観察されるＩＬ２３ｐ４０の統計学的に有意
な低減から、慢性乾癬の炎症を伴う炎症性ループを弱めるＮｉｔｒｉｃｉｌ軟膏の可能性
が示唆される。
［実施例８］
ヒトの正常な皮膚生検標本におけるＬＰＳ誘導性サイトカイン放出のアッセイ：
本研究によって、外科的乳房縮小、再建術または腹壁形成術を受けている健常な患者か
ら得られた健常者の正常な皮膚からのＬＰＳ刺激性サイトカイン放出に対する被験物質製
剤の効果を評価する。生検パンチを使用して全厚８ｍｍの生検標本を得る。生検試料を調
製し、ＬＰＳ感作誘発の前に２４時間休止させる。次いで、生検試料を、大腸菌（Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ）由来のＬＰＳ１μｇ／ｍＬの最終濃度で感作誘発する。次
いで、被験物質製剤を生検標本の表皮表面に局所適用し、生検標本と接触させて２４時間
維持する。２４時間の被験物質曝露後、培地を各ウェルから採取する。培養培地試料を、
マルチプレックスＥＬＩＳＡによりＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２ｐ４０
、ＩＬ－１βおよびＴＮＦ－αについて分析する。試料を２回繰り返しで分析し、平均値
をさらなる解析に利用する。未処置対照、プラセボクリーム、および陽性対照（０．１％
トリアムシノロン）と対比させたＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）被験物質処置の効果を解析す
る。
［実施例９］
ブタの部分層創傷モデルにおけるアトピー性皮膚炎（ＡＤ）特異的メチシリン耐性黄色ブ
ドウ球菌分離株の細菌数の低減：
本研究によって、易感染性の感染皮膚への局所処置による、メチシリン耐性黄色ブドウ
球菌（ＭＲＳＡ）の微生物負荷を低減させる、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４クリ
ーム製剤の能力にアクセスするが、このクリーム製剤は、表１１に提供のＮｉｔｒｉｃｉ
ｌ（商標）のＮＶＮ４軟膏（例えば、表１２の２０％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ
４軟膏）を、表１３に提供のヒドロゲルと混合して含む。本研究に利用されているＭＲＳ
Ａの分離株は、アトピー性皮膚炎患者の炎症性フレアから分離したものである。ＡＤ患者
の皮膚は易感染性であるので、ブタの部分層創傷モデルが、ＡＤ患者における炎症性フレ
アの場合に観察されるものなど、高黄色ブドウ球菌負荷で損傷した表皮バリアを模倣する
のに利用される。動物は、測定して１０ｍｍ×７ｍｍ×０．５ｍｍの創傷を作り出すため
に、特殊な電気ケラトームを使用して部分層創傷を受ける。創傷直後に、すべての創傷に
ＡＤ特異的ＭＲＳＡ単離株を接種し、ポリウレタンフィルムドレッシング材で覆う。バイ
オフィルムを、局所的処置の適用前、４８時間の間に確立させる。４８時間後、３つの創
傷を回収してベースラインの細菌数を確立する。１日１回の局所処置適用を２日目に開始
し、各創傷を十分な被験物質（約３００ｍｇ）で処置して、創傷領域および周囲の非創傷
皮膚を覆い、次いで密封ドレッシング材で覆う。定量的細菌学的検査を、Ｎｉｔｒｉｃｉ
ｌ（商標）のＮＶＮ４クリームで処置して２日後（４日目）および５日後（７日目）に評
価する。統計量を得るために、さらに、処置群間の１のまたは２対数差分について統計的
評価を行うことを可能にするために、３匹のブタを利用する。３匹のブタのうち２匹（ブ
タ＃１およびブタ＃２）の平均結果を図８にまとめる。
図８でわかるように、５回の局所処置適用（７日目）後、１０％ＮｉｔｒｉｃｉｌのＮ
ＶＮ４クリームによる処置をベースラインＭＲＳＡ数と比較すると、ＡＤ特異的ＭＲＳＡ
細菌数においてほぼ２対数の減少が観察される。重要なことに、ニトリシルＮＶＮ４クリ
ームの含量が増すにつれて有効性が増すので、優れた用量反応の処置効果が観察される。
［実施例１０］
ヒトの正常な皮膚生検標本におけるＩＬ－１７誘導性サイトカインのアッセイ：
実施例１３で上記のＬＰＳ誘導性サイトカイン放出のアッセイと同様の方法で、全層皮
膚生検標本を健常なヒトの皮膚から得る。Ｔｈ１７／ＩＬ－１７経路を刺激するために、
皮膚生検標本を独自のサイトカインカクテルで４８時間処置する。サイトカインカクテル
のインキュベーション時間の終了時に、ＩＬ－１７サイトカイン放出の強力な誘導が観察
される。加えて、重要なＩＬ－１７経路遺伝子の発現は上方制御され、これには、ＩＬ－
１７ａ、ＩＬ－１７ｆ、およびＩＬ－２２が含まれる。さらに、その他の重要なサイトカ
インの分泌が観察される（ＴＮＦ－α、ＧＭ－ＣＳＦおよびＩＦＮ－γ）。このモデルに
おいて、普通の乾癬治療カルシポトリオールは、ビタミンＤアナログであるが、ＩＬ－１
７分泌の部分的阻害によって立証されるように、ＩＬ－１７ａ経路を部分的に阻害する。
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、このｉｎ ｖｉｔｒｏモデ
ルで有効性を示す製剤は、乾癬の病因にとって重要なＴｈ１７／ＩＬ－１７経路に影響を
及ぼすことができる。
［実施例１１］
乾癬の皮膚生検標本におけるサイトカインのアッセイ：
このモデルでは、有資格臨床医による重症度の尋常性乾癬と診断された患者を研究のた
めに募集する。各患者から、４つのプラーク生検標本および１つの非プラーク対照生検標
本を得る。患者から取り出した後、生検標本（直径２ｍｍ）を７２時間（＋一晩の休息期
間）培養する。この７２時間の培養の間に、生検標本を被験物質製剤で局所的に処置する
ことができる。曝露後、重要なサイトカインのレベルを、ＥＬＩＳＡによって得ることが
できる（ＩＬ－１０、ＩＬ－１７、ＩＬ－２２、およびＩＦＮ－γ）。非プラーク生検標
本では、これらのサイトカインのレベルは定量限界を下回る。しかし、プラーク生検標本
は定量可能なサイトカインレベルを有し、いかなる特定の理論に拘束されることを望むも
のではないが、被験物質の曝露後にそれらは低減し、このことによって、局所処置の有効
性を示すことができる。
［実施例１２］
イミキモド誘導性乾癬様マウスモデル：
イミキモド（ＩＭＱ）は、トール様受容体ＴＬＲ７／ＴＬＲ８と、生殖器疣贅、表在性
扁平型基底細胞上皮腫、および日光角化症の局所処置に使用される市販の強力な免疫活性
化因子との両方のリガンドである。イミキモドの局所適用は、局所処置領域および遠位部
位の両方で乾癬を悪化させる。ＩＭＱ誘導性乾癬様式は、ヒトの尋常性乾癬の臨床的に適
切なモデルとして認識されている。ヒトの乾癬と同様に、ＩＬ－２３／ＩＬ－１７軸が、
マウスにおけるＩＭＱ誘導性乾癬において中心的な役割を果たしている。マウスの耳およ
び毛のない背中にＩＭＱを適用すると、局所投与の５日以内に乾癬様病変が発生する。こ
れにより、様々な細胞（Ｔ細胞、樹状細胞、マクロファージ）の流入ならびに表皮肥厚が
生じる。このモデルでは、ＩＭＱクリームを、剃毛した背中と右の耳に１０日間連続して
毎日適用する。被験物質も、この時間経過にわたって毎日局所的に適用する。右耳の厚さ
を０、ベースラインで、５日目、８日目および１０日目にノギスにて測定する。また、紅
斑のスコアとプラークのスコア（両方とも０～４のスケールで；０＝正常および４＝重症
）の合計によって決定される乾癬疾患の重症度スコアについて、すべての動物をその背中
で評価する。また、動物の背中からの皮膚を最終的に採取することができ（１０日目）、
表皮の変化に関する皮膚の組織学的分析（Ｈ＆Ｅ染色）を０～４のスケールで評点する。
病変の程度、角化過多症の重症度、膿疱の数および大きさ、表皮肥厚の高さ、および真皮
および軟部組織における炎症の程度を含むパラメーターに基づく、全体的な病変の重症度
に関する主観的評価が、スコアである。最終的には、ＩＬ－２２、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－
１７ｆ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－３３、およびＩＬ－１βのｍＲＮＡ分析用に、３日目に終了
とする動物から組織を採取することができる。こういったモデルを利用して、肉眼的検査
、定性的な組織病理診、およびサイトカインｍＲＮＡ発現によって、ｉｎ ｖｉｖｏで疾
患重症度を評価することができる。
［実施例１３］
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）製剤を、上の例の１つまたは複数において使用するために開
発する。例えば、軟膏が、下に、表１１および表１２に提供の組成を有してもよく、ヒド
ロゲルは、下に、表１３に提供の組成を有してもよい。ヒドロゲルは、４．５～５．３の
範囲のｐＨを有してもよい。
表１３のｐＨ４．８のＰＨＯ－０４８ヒドロゲルを含む、表１２に提供される０．８％
、２％、および８％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４軟膏に関する、ＮＯ放出プロフ
ァイル／速度を、図９および図１０に示す。
［実施例１４］
オキサゾロン誘導性遅延型過敏症ＢＡＬＢ／ｃマウスモデルを使用して、抗炎症活性を
評価した。感作されたマウスは、アトピー性皮膚炎患者が経験する強度の掻痒を模倣する
と考えられる、掻痒行動の増加を示す。オキサゾロンによって誘導されるアレルギー性接
触皮膚炎によって、アトピー性皮膚炎の慢性期をモデル化することを狙いとする免疫応答
が生じる。
用量依存性の応答がゲル製剤で観察されたが、軟膏に処方された場合、より良好な膨潤
の低減が観察された。ヒドロゲルを軟膏に添加してクリーム混合物を形成すると、Ｎｉｔ
ｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ４ ＡＰＩを含有する徐放性製剤の選択にいたった。前臨床
試験が例示するところによれば、接触皮膚炎の急性モデルにおいて、増強された抗炎症活
性を送達することにより、より低用量の一酸化窒素にて、軟膏とヒドロゲルとの混合物で
あるクリーム製剤が軟膏単独よりも良好に作用する。図１１に示すように、Ｎｉｔｒｉｃ
ｉｌ（商標）のＮＶＮ４クリームを局所適用すると、クリームのそれぞれが表１３に提供
のヒドロゲルと混合して表１１に提供の軟膏を含むが、腫脹が減少すること、および、Ｎ
ｉｔｒｉｃｉｌ（商標）の１つのＮＶＮ４クリームによって、高力価のステロイドデキサ
メタゾンと比較した局所投与後の腫脹において、６６％減少を示すことがわかった。
［実施例１５］
実施例１７に記載のイミキモド誘導性乾癬様ネズミモデルを使用して、ヒドロゲルとＮ
Ｏ放出性化合物を含む軟膏とを含有するＮＯ放出性混合物の効果を評価した。
動物は、イミキモドクリームの適用（すなわち、疾患刺激薬）をその耳および背中に、
０～９日目の間毎日受けた。イミキモド適用の２時間後に、動物に、被験物質製剤をその
背中および耳に局所投薬した
背部への適用については、混合試験製剤を適用の直前に調合して均一な混合体を作製し
た。４ｇ／ｋｇ（調合した軟膏およびヒドロゲルの総重量）の混合物の用量を適用した。
耳への適用については、背中への投与と同じ投薬手順を用いたが、耳には２ｇ／ｋｇの用
量を適用した。
第１の被験物質投薬の４時間後に、それぞれの被験物質の第２の適用をすべての動物の
背中および耳に適用した。混合被験物質は表１４に提供のヒドロゲルからなっていたが、
このヒドロゲルは、表１５に提供の軟膏組成物の内の１つと１：１の比率で調合されてい
た。したがって、例えば、１％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１軟膏組成物と混合し
た場合のヒドロゲルは、０．５％のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物を提
供する。ヒドロゲルのｐＨは約４～約４．５であった。１時間後、混合組成物のｐＨは、
約４．５～約６の範囲とすることができる。例えば、ｔ＝０において、６％Ｎｉｔｒｉｃ
ｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物のｐＨは６．１であり、ｔ＝１時間で６％Ｎｉｔｒｉ
ｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物のｐＨは５．２７であった。
Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物に関してすべての用量（すなわち、０
．５％、２％、および６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物）での局所処
置によって、局所投薬の１０日後に動物の背部で観察された複合乾癬スコアにおいて、中
程度の低減がもたらされた。６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物によっ
て、プラセボ混合組成物での処置と比較した場合、スケーリングスコアおよび複合乾癬ス
コアの両方における統計学的に有意な低減で評価して、乾癬疾患の重症度に最大の低減が
もたらされた。加えて、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合剤組成物、特に０．５
％および２％のＮｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１での処置によって、４日目に採取し
た耳パンチ生検標本から評価した炎症誘発性サイトカインの阻害がもたらされた。混合物
のより低い用量での処置によって、疾患単独の対照動物と比較した場合、乾癬表現型を最
も頻繁に伴う２つのサイトカインであるＩＬ－１７ＡおよびＩＬ－１７Ｆの７５％以上の
低減をもたらされた。これらのより低い用量では、ＩＬ－１βサイトカインレベルの５０
％超の低減もまた、疾患単独の対照に対比して観察された。
非処置、イミキモドクリーム適用、媒体処置（すなわち、プラセボ混合組成物）、また
は２％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物（すなわち、２％ＳＢ４１４クリ
ーム）を受けた群について、それぞれ、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－１βに
関する耳サイトカイン評価を、ＩＭＱ単独に対比して＊ｐ＜０．０５をもって、図１２～
図１４に示す。
プラセボ混合組成物および６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物を用い
た投与に対する背部評価からのデータを表１６提供する。
６％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物での処置によって、紅斑スコアお
よびプラークスコアを含む複合乾癬スコアに統計的に有意な低減がもたらされ、肉眼的疾
患病変に及ぼす影響が示された。Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合剤組成物のす
べての用量によって、乾癬を伴う根底にある炎症に不可欠な主要な炎症誘発性サイトカイ
ンが減少した。
全体として、Ｎｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１混合組成物によって、乾癬の適切な
マウスモデルにおいて抗炎症効果が実証された。本研究の結果により、主要なサイトカイ
ン（ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、およびＩＬ－１β）の阻害、肉眼的臨床乾癬スコアの
阻害、および認可された乾癬薬と同等の有効性が示された。
［実施例１６］
イミキモドを局所適用すると、局所処置された領域および遠位部位の両方で乾癬が悪化
する。ＩＭＱ誘導性乾癬モデルは、ヒトプラーク型乾癬の臨床的に適切なモデルとして認
識されている。ヒト乾癬と同様に、ＩＬ－２３／ＩＬ－１７軸は、マウスのＩＭＱ誘導性
乾癬において重要な役割を果たしている。マウスの耳および毛のない背中にＩＭＱを適用
すると、局所投与の５日以内に乾癬様病変が発生する。これにより、様々な細胞（Ｔ細胞
、樹状細胞、マクロファージ）の流入ならびに表皮過形成が生じる。
このモデルでは、ＩＭＱクリームをマウスの剃毛した背中および両耳に１０日間連続し
て毎日適用した。被験物質はまた、ＩＭＱ投薬の２時間後に第１回の被験物質の適用を行
って、この時間経過にわたって毎日局所的に適用した。本研究では、第２回の被験物質の
局所的適用を、被験物質の毎日の初回適用の４時間後に適用して、すべての被験物質につ
いて１日２回の局所投薬を行った。耳介の厚さを、ベースライン、３日目、５日目、８日
目および１０日目に、ノギスを使用して測定した。すべての動物を、紅斑スコアとプラー
クスコア（０～４スケールでの紅斑；０＝正常および４＝重症ならびに０～７スケールで
のプラーク；０＝正常および７＝５０～１００％の背部障害）との合計によって決定され
た乾癬疾患の重症度スコアについてその背中で評価した。動物の背中からの皮膚も最終的
に採取し（１０日目）、表皮の変化に関する皮膚の組織学的分析（Ｈ＆Ｅ染色）を０～４
のスケールで評点する。スコアとは、角化過多症、亜急性真皮炎症、および表皮滲出物（
スケール＝０～４；０＝正常および４＝著明）を含むパラメーターに基づく、全体的な病
変の重症度に関する主観的評価であるとともに、これらパラメーターのそれぞれを評価す
る。加えて、表肥厚もまた評点する（スコア０～４；０＝＜３０μｍ、１＝３０～５０μ
ｍ、２＝５０～８０μｍ、３＝８０～１１０μｍ、および４＝＞１１０μｍ）。最終的に
は、ＩＬ－２２、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１７ｆ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－３３、およびＩＬ－
１βのタンパク質分析用に、４日目に試験動物の左耳から組織を採取することができる。
こういったモデルを利用して、肉眼的検査、定性的な組織病理診、およびサイトカインタ
ンパク質発現によって、ｉｎ ｖｉｖｏで疾患重症度を評価することができる。
６％ＳＢ４１４クリーム（１２％ＮＶＮ１軟膏（表１５）＋ＡＣ－００４ヒドロゲル（
表１４））を１日２回局所適用すると、媒体単独（プラセボクリーム（プラセボ（表１５
）＋ＡＣ－００４ヒドロゲル（表１４））と比較して、臨床的複合乾癬スコアにおいて低
減がもたらされたが、この低減は、研究３日目までには有意であり、研究を通して継続し
た。未処置対照と比較して、６％ＳＢ４１４クリームは、３日目に始まって乾癬の背部病
変において、統計学的に有意な低減を提示し、複合乾癬スコアにおいて３１％の減少を示
して、実験終了時まで維持された。研究終了時、６％ＳＢ４１４クリームについては、未
処置対照動物と対比して、紅斑の平均３９．６％の低減が観察された。同様に６％ＳＢ４
１４クリームについては、研究１０日目で未処置の疾患単独の動物と比較した場合、乾癬
スケーリングの統計的に有意な平均２８．１％の低減が観察された。このモデルでは、Ｉ
Ｌ－２３／ＩＬ－１７軸と関連する炎症誘発性サイトカインは、４日目に観察されるピー
クレベルを伴って、ＩＭＱ適用後に耳組織において有意に上方制御される。未処置の疾患
対象と比較して、６％ＳＢ４１４処置によって、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－２２、Ｉ
Ｌ－１７Ａ、ＩＬ－１７ＦおよびＩＬ－３３といった炎症誘発性サイトカインの耳組織で
のレベルが、それぞれ、８４％、５５％、６４％、８７％、７１％および７１％低減した
。
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、６％ＳＢ４１４クリーム
を１日２回局所適用すると、一部には、緩衝系（酢酸および酢酸ナトリウム）が原因とさ
れる、製剤のｐＨ制御の強化のため、このモデルにおいては有効性が得られると考えられ
る。この緩衝系によって、含量がより高いＮＶＮ１混合物（例えば、≧２．０％の量でＮ
ｉｔｒｉｃｉｌ（商標）のＮＶＮ１を含有するもの）のｐＨを、酸性から中性範囲（例え
ば、４．５と６の間のｐＨ）に緩衝化することを可能にし得る。
［実施例１７］
ＳＢ４１４クリームを、アトピー性皮膚炎（ＡＤ）病変の成分をプローブする２つのｉ
ｎ ｖｉｖｏモデルで試験した。ＡＤの複雑な病因には、皮膚バリア機能の欠陥、環境誘
発に対する皮膚過敏症、ならびに全身および局所免疫応答の両方が関与している。肉眼的
抗炎症活性を評価するために、耳介腫脹を、実施例２および４に記載の通り、接触過敏症
のオキサゾロン誘導性マウスモデルにおいて定量化した。単回の局所処置後、用量依存効
果が観察され、最高用量の６％ＳＢ４１４クリームを使用すると、未処置動物と比較して
、耳介腫脹において統計学的に有意な（ＳＳ）７６％の低減がもたらされ、これは、０．
０５％ベタメタゾンクリームで得られた８０％の低減と比べて遜色がなかった。
混合被験物質は表１４に提供のヒドロゲルからなっていたが、このヒドロゲルは、表１
５に提供の軟膏組成物の内の１つと１：１の比率で調合されていた。試験した被験物質の
それぞれおよび０．０５％のベタメタゾンクリームについての耳介腫脹の阻害率を表１７
に提供する。
いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、ＡＤ患者の抗菌ペプチド
の発現の減少および皮膚バリア欠損は、二次的な皮膚感染に対する感受性の増強の原因と
なるおそれがある。ＡＤ患者において、黄色ブドウ球菌のコロニー形成は、病変の重症度
および皮膚炎症と相関することが示されている。黄色ブドウ球菌細菌数を低減させる局所
ＳＢ４１４クリームの能力を、ブタ感染皮膚創傷モデルにおいて評価した。皮膚採取器に
よる（dermatomed）部分層の皮膚欠損を黄色ブドウ球菌で感染させ、バイオフィルムを２
日間発育させ、その後、２日または５日のいずれかで、１日１回の局所投薬を行った。結
果によって、未処置のベースライン創傷と比較して、ＳＢ４１４での黄色ブドウ球菌細菌
数の、ＳＳでありおよび用量依存的である低減が実証された。ベースラインと比較した場
合、最大の有効性は、３より大きい対数減少（３．４６±０．０３ＬｏｇＣＦＵ／ｍＬ）
を示して、処置の５日後に最高用量で得られた。
［実施例１８］
混合被験物質のｐＨを１時間および２４時間で試験し、これらの２つの時点でのｐＨを
表１８に提供する。混合被験物質は、表１４に提供のヒドロゲルからなっていたが、この
ヒドロゲルは、表１５に提供の軟膏組成物の内の１つと、または２０％Ｎｉｔｒｉｃｉｌ
（商標）のＮＶＮ１軟膏（表１９）と１：１の比率で調合されていた。各混合物のｐＨを
、約１グラムの軟膏を容器に秤量し、約１グラムのヒドロゲルを加えることによって決定
した。次いで、混合体をスパチュラで約３０秒間調合する。容器をスクリュー上蓋で覆い
、スクリュー上蓋を約１／４ターン緩めて、インキュベーション時のガス発生を可能とす
る。所定の時点（一般にｔ＝調合後１時間およびｔ＝調合後２４時間）に、フラットエン
ドｐＨプローブおよび相応する測定器を使用して混合物のｐＨを測定する。混合物内の３
つの異なる位置をｐＨ値について読み取り、この３回繰り返しの値を平均して当該時点の
ｐＨ値を決定する。
［実施例１９］
１：１の比率でヒドロゲル（表１４）と混合した場合の３つの製剤（表２０）について
、一酸化窒素放出を評価した。３つの異なる混合物について経時的な瞬時ＮＯ放出を図１
５に示し、３つの異なる混合物について累積ＮＯ放出を図１６に示す。３つの異なる混合
物について、Ｃｍａｘ、Ｔｍａｘおよび様々な時点での総ＮＯの量を表２１に提供する。
先の記載は、本発明を例証するものであり、本発明を限定するものと解釈されるべきではない。本発明は、次に記載する特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲の等価物は、この範囲に含まれるものとする。本明細書において引用する刊行物、特許出願、特許、特許公報、および他の参考文献はすべて、参照箇所が存在する文および／または段落に関連する教示について、引用によりその全体が組み込まれるものとする。なお、本発明の実施態様項は、以下の通りである。
［実施態様項１］
対象において皮膚、粘膜、および／または眼の炎症状態を治療する方法であって、ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物を含む一酸化窒素放出性医薬組成物を、前記皮膚、粘膜、および／または眼の炎症状態を治療するのに有効量で、前記対象の皮膚、粘膜、および／または眼に局所的に投与することを含む、方法。
［実施態様項２］
前記一酸化窒素放出性化合物が、ＮＯ放出性の共縮合シリカ粒子を含む、実施態様項１に記載の方法。
［実施態様項３］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、２種以上の活性医薬成分を含む、実施態様項１または２に記載の方法。
［実施態様項４］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象の皮膚、粘膜、および／または目において炎症細胞を減少させるのに有効な量で局所的に投与される、実施態様項１から３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項５］
前記炎症細胞が、白血球、リンパ球、マクロファージ、ナチュラルキラー細胞、抗原提示細胞、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項４に記載の方法。
［実施態様項６］
前記白血球が、好中球、好塩基球、肥満細胞、好酸球、単球、マクロファージ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項５に記載の方法。
［実施態様項７］
前記リンパ球が、Ｂリンパ球、Ｔリンパ球、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項５に記載の方法。
［実施態様項８］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象の皮膚、粘膜、および／または眼の内皮細胞に一酸化窒素を送達するように構成および／または製剤化される、実施態様項１から７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項９］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１７ｆ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、ＫＣ／Ｇｒｏ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインを調節および／または阻害するのに有効な量で、局所的に投与される、実施態様項１から８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１０］
前記炎症状態が、炎症性皮膚状態であり、酒さ、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、薬疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、貨幣状皮膚炎、手または足の慢性皮膚炎、全身性剥脱性皮膚炎、鬱滞性皮膚炎、新生児皮膚炎、小児皮膚炎、限局性掻爬皮膚炎、毒性／刺激性接触湿疹、アレルギー性接触湿疹、タイプＩまたはタイプＩＶ光アレルギー性接触湿疹、接触蕁麻疹、特発性蕁麻疹、汗疱様湿疹、年齢によるしわ、日光損傷の掻痒、尋常性乾癬、剥離性湿疹、膿疱性乾癬、関節症性乾癬、乾癬性紅皮症、光線性皮膚疾患、急性および慢性放射線皮膚炎（ＵＶおよび電離放射線療法）、慢性光線性皮膚炎、日光蕁麻疹、多形性光皮膚炎、痒疹（ストロフルス、丘疹性蕁麻疹）、亜急性、慢性、尋常性ざ瘡、面皰、丘疹、膿疱、結節を有する若年性および成人性ざ瘡（すなわち、結節性、嚢腫結節型ざ瘡）、集簇性ざ瘡（特別な形態：化膿性汗腺炎）、電撃性ざ瘡、アクネテトラド（acne tetrad）、新生児ざ瘡、老人性ざ瘡、機械的ざ瘡形態（引掻きニキビ）、化粧剤性ざ瘡、重複感染性ざ瘡（ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ））を伴う毛包炎、職業関連型のざ瘡（例えば、塩素性ざ瘡）、褥瘡性、潰瘍性下腿、不完全な機能が低下した皮膚、局所掻爬皮膚炎鼻瘤、魚鱗癬、乾皮症、口囲皮膚炎、自己免疫障害、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、実施態様項１から９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１１］
前記炎症状態が、前記対象の前記皮膚、粘膜、および／または眼における感染症である、実施態様項１から１０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１２］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象においてＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ－１βの量を低減させる（例えば、これらの活性化を阻害および／またはこれらの産生を低減させる）のに有効な量で局所的に投与される、実施態様項１から１１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１３］
ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ－１βの量が、本発明の方法が無い場合の前記対象のＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ－１βの量と比較して、前記対象において少なくとも約４０％低減する、実施態様項１から１２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１４］
ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ－１βの量が、前記対象の皮膚において局所的に低減する、実施態様項１から１３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１５］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物の局所投与によって、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない、実施態様項１から１４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１６］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、第１の組成物と第２の組成物とを混合して含み、
前記第１の組成物が、
前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む前記少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第１の組成物の約６０重量％から約９０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する第１の疎水性基剤と、
前記第１の組成物の約２重量％から約１５重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する第２の疎水性基剤と、
前記第１の組成物の約１重量％から約１０重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する両親媒性化合物と、
前記第１の組成物の約１重量％から約１５重量％の濃度で前記第１の組成物中に存在する乳化剤と
を含み、
前記第２の組成物が、
前記第２の組成物の約１重量％から約約９０重量％の濃度で、場合により前記第２の組成物の約１０重量％から約約９０重量％の濃度で、前記第２の組成物中に存在する緩衝剤と、
前記第２の組成物の約０．５重量％から約５重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在するポリマーと、
前記第２の組成物の約２重量％から約２０重量％の濃度で前記第２の組成物中に存在する多価アルコールと
を含む、実施態様項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１７］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、第１の組成物と第２の組成物とを混合して含み、
前記第１の組成物が、
前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む前記少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第１の組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の乳化剤と
を含み、
前記第２の組成物が、
前記第２の組成物の約５０重量％～約約９５重量％の量の水と、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、
前記第２の組成物の約０．５重量％～約５重量％の量のポリマーと、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールと
を含む、実施態様項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項１８］
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、セチルアルコールである、実施態様項１７に記載の方法。
［実施態様項１９］
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、グリセロールモノステアレートである、実施態様項１７に記載の方法。
［実施態様項２０］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、第１の組成物と第２の組成物とを混合して含み、
前記第１の組成物が、
前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む前記少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第１の組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量のケイ素含有化合物と
を含み、
前記第２の組成物が、
前記第２の組成物の約５０重量％～約約９５重量％の量の水と、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、
前記第２の組成物の約０．５重量％～約５重量％の量のポリマーと、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールと
を含む、実施態様項１から１５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項２１］
前記疎水性基剤が、鉱物油およびポリエチレンの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記ケイ素含有化合物が、シクロメチコンである、実施態様項２０に記載の方法。
［実施態様項２２］
前記第１の組成物が、前記第１の組成物の約１重量％～約３０重量％の量で存在するシリコーンエラストマー（例えば、ＳＴ－Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０）をさらに含む、実施態様項２０または２１に記載の方法。
［実施態様項２３］
前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物が、前記第１の組成物の約０．１重量％～約３０重量％の量で前記第１の組成物中に存在する、実施態様項１から２２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項２４］
前記ポリマーが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩であり、前記多価アルコールが、グリセリンである、実施態様項１５から２３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項２５］
前記緩衝剤が、酢酸および酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）である、実施態様項１５から２４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項２６］
前記第２の組成物が、保存剤をさらに含み、場合により前記保存剤が、前記第２の組成物の約０．０１重量％～約１重量％の量で前記第２の組成物中に存在する、実施態様項１５から２５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項２７］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、約７未満のｐＨを有し、場合により前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、約４～約７または約４～約６の範囲のｐＨを有する、実施態様項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項２８］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、投与されて（例えば、組成物が形成されて）約１時間後および／または約２４時間後で、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、４．５から６．５または４．５から５．５の範囲のｐＨを有する、実施態様項１から２７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項２９］
投与されて約１時間後のｐＨと投与されて約２４時間後のｐＨの差が、±０．２未満である、実施態様項１から２８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項３０］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、組成物が投与されて約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日後に、細菌数（例えば、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）細菌数）の少なくとも２対数減少を提供するのに十分な量で投与される、実施態様項１から２９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項３１］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物および／またはおよび／または前記第２の組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、約４．０～約４．５または約４．０～約５．０の範囲のｐＨを有する、実施態様項１から３０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項３２］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、１日１回で投与される、実施態様項１から３１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項３３］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、１日２回で投与される、実施態様項１から３２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様項３４］
第１の組成物と第２の組成物とを混合して含む一酸化窒素放出性医薬組成物であって、
前記第１の組成物が、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第１の組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の乳化剤と
を含み、
前記第２の組成物が、
前記第２の組成物の約５０重量％～約約９５重量％の量の水と、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、
前記第２の組成物の約０．５重量％～約５重量％の量のポリマーと、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールと
を含む、一酸化窒素放出性医薬組成物。
［実施態様項３５］
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、セチルアルコールである、実施態様項３４に記載の組成物。
［実施態様項３６］
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、グリセロールモノステアレートである、実施態様項３４に記載の組成物。
［実施態様項３７］
第１の組成物と第２の組成物とを混合して含む一酸化窒素放出性医薬組成物であって、
前記第１の組成物が、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記第１の組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、
前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量のケイ素含有化合物と
を含み、
前記第２の組成物が、
前記第２の組成物の約５０重量％～約約９５重量％の量の水と、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、
前記第２の組成物の約０．５重量％～約５重量％の量のポリマーと、
前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールと
を含む、一酸化窒素放出性医薬組成物。
［実施態様項３８］
前記疎水性基剤が、鉱物油およびポリエチレンの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記ケイ素含有化合物が、シクロメチコンである、実施態様項３７に記載の組成物。
［実施態様項３９］
前記第１の組成物が、前記第１の組成物の約１重量％～約３０重量％の量で存在するシリコーンエラストマー（例えば、ＳＴ－Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０）をさらに含む、実施態様項３７または３８に記載の組成物。
［実施態様項４０］
前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物が、前記第１の組成物の約０．１重量％～約３０重量％の量で前記第１の組成物中に存在する、実施態様項３４から３９のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項４１］
前記ポリマーが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩であり、前記多価アルコールが、グリセリンである、実施態様項３４から４０のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項４２］
前記緩衝剤が、酢酸および酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）である、実施態様項３４から４１のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項４３］
前記第２の組成物が、保存剤をさらに含み、場合により前記保存剤は、前記第２の組成物の約０．０１重量％～約１重量％の量で前記第２の組成物中に存在する、実施態様項３４から４２のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項４４］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、約７未満のｐＨを有し、場合により前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、約４～約７または約４～約６の範囲のｐＨを有する、実施態様項３４から４３のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項４５］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物および／または前記第２の組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、約４．０～約４．５または約４．０～約５．０の範囲のｐＨを有する、実施態様項３４から４４のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項４６］
組成物であって、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、
前記組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、
前記組成物の約１重量％～約２０重量％の量の乳化剤と
を含む、組成物。
［実施態様項４７］
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、セチルアルコールである、実施態様項４６に記載の組成物。
［実施態様項４８］
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記乳化剤が、グリセロールモノステアレートである、実施態様項４６に記載の組成物。
［実施態様項４９］
組成物であって、
ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
前記組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、
前記組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、
前記組成物の約１重量％～約２０重量％の量のケイ素含有化合物と
を含む、組成物。
［実施態様項５０］
前記疎水性基剤が、鉱物油とポリエチレンとの組合せであり、前記両親媒性化合物が、ＰＥＧ－６－カプリル酸／カプリン酸グリセリドであり、前記ケイ素含有化合物が、シクロメチコンである、実施態様項４９に記載の組成物。
［実施態様項５１］
前記組成物の約１重量％～約３０重量％の量で存在するシリコーンエラストマー（例えば、ＳＴ－Ｅｌａｓｔｏｍｅｒ １０）をさらに含む、実施態様項４９または５０に記載の組成物。
［実施態様項５２］
前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物が、前記第１の組成物の約０．１重量％～約３０重量％の量で前記第１の組成物中に存在する、実施態様項４６から５１のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項５３］
組成物であって、
前記組成物の約５０重量％～約約９５重量％の量の水と、
前記組成物の約１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、
前記組成物の約０．５重量％～約５重量％の量のポリマーと、
前記組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールと
を含む、組成物。
［実施態様項５４］
前記ポリマーが、カルボキシメチルセルロースまたはその塩であり、前記多価アルコールが、グリセリンである、実施態様項５３に記載の組成物。
［実施態様項５５］
前記緩衝剤が、酢酸および酢酸塩（例えば、酢酸ナトリウム）である、実施態様項５３または５４に記載の組成物。
［実施態様項５６］
保存剤をさらに含み、場合により前記保存剤は、前記組成物の約０．０１重量％～約１重量％の量で前記組成物中に存在する、実施態様項５３から５５のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項５７］
ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、約４．０～約５．０の範囲のｐＨを有する、実施態様項５３から５６のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項５８］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されて（例えば、組成物が形成されて）１時間後に、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約１００ｎｍｏｌのＮＯを放出する、実施態様項１から３３のいずれか１項に記載の方法または実施態様項３４から４５のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項５９］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されて（例えば、組成物が形成されて）１時間後に、前記組成物１ｍｇ当たり約１００ｎｍｏｌ～約５００ｎｍｏｌのＮＯを放出する、実施態様項１から３３のいずれか１項に記載の方法または実施態様項３４から４５のいずれか１項に記載の組成物。
［実施態様項６０］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されて（例えば、組成物が形成されて）約１分～約２０分後に、前記組成物１ｍｇ当たり少なくとも約１２００ｐｍｏｌのＮＯのＮＯ放出の最大濃度（Ｃｍａｘ）を有する、実施態様項１から３３のいずれか１項または実施態様項５８もしくは５９に記載の方法あるいは実施態様項３４から４５のいずれか１項または実施態様項５８もしくは５９に記載の組成物。
［実施態様項６１］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されて（例えば、組成物が形成されて）約１分～約５分後に、前記組成物１ｍｇ当たり約１３００ｐｍｏｌ～約２０００ｐｍｏｌのＮＯのＮＯ放出の最大濃度（Ｃｍａｘ）を有する、実施態様項１から３３のいずれか１項または実施態様項５８もしくは５９に記載の方法あるいは実施態様項３４から４５のいずれか１項または実施態様項５８もしくは５９に記載の組成物。
［実施態様項６２］
前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されて（例えば、組成物が形成されて）約１分～約５分後に、前記組成物１ｍｇ当たり約２０００ｐｍｏｌ～約４０００ｐｍｏｌのＮＯのＮＯ放出の最大濃度（Ｃｍａｘ）を有する、実施態様項１から３３のいずれか１項または実施態様項５８もしくは５９に記載の方法あるいは実施態様項３４から４５のいずれか１項または実施態様項５８もしくは５９に記載の組成物。

Claims (16)

  1. 対象において皮膚、粘膜、および／または眼の炎症状態を治療するための一酸化窒素放出性医薬組成物であって、前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、前記対象の皮膚、粘膜、および／または眼に局所的に投与されるためのものであって、前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物を前記皮膚、粘膜、および／または眼の炎症状態を治療するのに有効な量で含み、
    前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、互いに混合される第１の組成物と第２の組成物とを含み、
    前記第１の組成物は、軟膏の形態の疎水性組成物であるとともに、前記疎水性組成物は、疎水性基剤と、前記少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物とを含み、
    前記疎水性基剤は、前記第１の組成物において約５０重量％～約９５重量％の量で存在し、
    前記疎水性基剤は、天然および／もしくは合成の脂肪、天然および／もしくは合成のワックス、ならびに／または天然および／もしくは合成の油であり、
    前記第２の組成物は、緩衝剤を含むヒドロゲルであり、前記ヒドロゲルは、４～６．５の範囲のｐＨを有するとともに、前記ヒドロゲルは、前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、投与されて約１時間後に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、４から６．５の範囲のｐＨを有する緩衝能を有し、
    前記一酸化窒素放出性医薬組成物は、投与されて約１時間後に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、４から６．５の範囲のｐＨを有する、一酸化窒素放出性医薬組成物。
  2. 前記一酸化窒素放出性化合物が、ＮＯ放出性の共縮合シリカ粒子を含む、請求項１に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  3. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象の皮膚、粘膜、および／または目において炎症細胞を減少させるのに有効な量で局所的に投与されるものである、請求項１又は２に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  4. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ＴＮＦα、ＩＬ－１、ＩＬ－１α、ＩＬ－１β、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－５、ＩＬ－６、ＩＬ－８、ＩＬ－１０、ＩＬ－１２、ＩＬ－１３、ＩＬ－１７、ＩＬ－１７ａ、ＩＬ－１７ｆ、ＩＬ－２２、ＩＬ－２３、ＩＬ－１２／ＩＬ－２３ｐ４０、ＫＣ／Ｇｒｏ、およびそれらの任意の組合せからなる群から選択される少なくとも１つのサイトカインを調節および／または阻害するのに有効な量で局所的に投与されるものである、請求項１から３のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  5. 前記炎症状態が、前記対象の前記皮膚、粘膜、および／または眼における感染症である、請求項１から４のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  6. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物の局所投与によって、一酸化窒素の投与による全身性の作用が生じない、請求項１から５のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  7. 前記ジアゼニウムジオラート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物が、前記一酸化窒素放出性医薬組成物の約０．１重量％～約３０重量％の量で前記一酸化窒素放出性医薬組成物中に存在する、請求項１から６のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  8. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、約７未満のｐＨを有する、請求項１から７のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  9. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、投与されて約２４時間後に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで測定して、４から６．５の範囲のｐＨを有する、請求項１から８のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  10. 投与されて約１時間後のｐＨと投与されて約２４時間後のｐＨの差が、±０．２未満である、請求項１から９のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  11. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、投与されて約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０日後に、細菌数の少なくとも２対数減少を提供するのに十分な量で投与されるものである、請求項１から１０のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  12. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、１日１回で又は１日２回で投与されるものである、請求項１から１１のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  13. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、互いに混合される第１の組成物と第２の組成物とを含み、
    前記第１の組成物が、
    前記ジアゼニウムジオレート官能基を含む少なくとも１つの一酸化窒素放出性化合物と、
    前記第１の組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の疎水性基剤と、
    前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の両親媒性化合物と、
    前記第１の組成物の約１重量％～約２０重量％の量のケイ素含有化合物と
    を含み、
    前記第２の組成物が、
    前記第２の組成物の約５０重量％～約９５重量％の量の水と、
    前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の緩衝剤と、
    前記第２の組成物の約０．５重量％～約５重量％の量のポリマーと、
    前記第２の組成物の約１重量％～約２０重量％の量の多価アルコールと
    を含む、請求項１から１２のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  14. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されて１時間後に、前記一酸化窒素放出性医薬組成物１ｍｇ当たり少なくとも約１００ｎｍｏｌのＮＯを放出するものである、請求項１から１３のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  15. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出により測定して、投与されて約１分～約２０分後に、前記一酸化窒素放出性医薬組成物１ｍｇ当たり少なくとも約１２００ｐｍｏｌのＮＯのＮＯ放出の最大濃度（Ｃｍａｘ）を有するものである、請求項１から１４のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
  16. 前記一酸化窒素放出性医薬組成物が、前記対象においてＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｆ、および／またはＩＬ－１βの量を低減させるのに有効な量で局所的に投与されるものである、請求項１から１５のいずれか１項に記載の一酸化窒素放出性医薬組成物。
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GB201616666D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Innospec Ltd Methods, compositions and uses relating thereto
US11534382B2 (en) 2017-06-19 2022-12-27 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
WO2019161396A1 (en) * 2018-02-18 2019-08-22 Jsk Therapeutics, Inc Composition and method for topical js-k as therapy for actinic keratosis
CN112165935A (zh) 2018-03-01 2021-01-01 诺万公司 一氧化氮释放性栓剂及其使用方法
AU2019254237A1 (en) 2018-04-16 2020-12-03 Onquality Pharmaceuticals China Ltd. Method for preventing or treating side effects of cancer therapy
WO2022232764A1 (en) * 2021-04-26 2022-11-03 Soteri Skin, Inc. Chemical compositions providing long-lasting skin ph control for improving skin-barrier function and treatment of skin-barrier disorders
CN113877055A (zh) * 2021-08-10 2022-01-04 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 辐射敏感可穿戴药物控释系统

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050113409A1 (en) 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
WO2011022652A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Novan, Inc. Topical gels
WO2013138073A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Novan, Inc. Methods of modulating steroid hormone activity
US20140171395A1 (en) 2011-08-24 2014-06-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Tunable Nitric Oxide-Releasing Macromolecules Having Multiple Nitric Oxide Donor Structures
WO2014134502A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
WO2015021382A2 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
JP2015509982A (ja) 2012-03-14 2015-04-02 ノヴァン，インコーポレイテッド 一酸化窒素放出性医薬組成物

Family Cites Families (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754368A (en) 1969-11-04 1973-08-28 Moore Perk Corp Sterile packaging method
US4182827A (en) 1978-08-31 1980-01-08 Union Carbide Corporation Polyurethane hydrogels having enhanced wetting rates
JPS5913714A (ja) 1982-07-13 1984-01-24 Taito Pfizer Kk 外用消炎鎮痛剤
CH655656B (ja) 1982-10-07 1986-05-15
US4829092A (en) 1987-07-27 1989-05-09 Chesebrough-Pond's Inc. Glycerol and diglycerol mixtures for skin moisturizing
MX21453A (es) 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
GB9125712D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Skin care composition
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5910316A (en) 1992-08-24 1999-06-08 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide-releasing agents to treat impotency
US5632981A (en) 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
WO1994008603A1 (en) 1992-10-16 1994-04-28 Smithkline Beecham Corporation Compositions
JP3739100B2 (ja) 1993-07-30 2006-01-25 救急薬品工業株式会社 低温架橋型ゲル剤
US5840759A (en) 1993-10-08 1998-11-24 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Use of nitric oxide releasing compounds to protect noncancerous cells from chemotherapeutic agents
US6709681B2 (en) 1995-02-17 2004-03-23 Aberdeen University Acidified nitrite as an antimicrobial agent
US5519020A (en) 1994-10-28 1996-05-21 The University Of Akron Polymeric wound healing accelerators
DE19512181C2 (de) 1995-03-31 2003-11-06 Hexal Pharma Gmbh Transdermales System mit Ramipril und/oder Trandolapril als ACE-Hemmer
US5714511A (en) 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
US5968001A (en) 1996-05-14 1999-10-19 Bristol-Myers Squibb Company Wound dressings with leak prevention seal
US5770645A (en) 1996-08-02 1998-06-23 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
US5958427A (en) 1996-11-08 1999-09-28 Salzman; Andrew L. Nitric oxide donor compounds and pharmaceutical compositions for pulmonary hypertension and other indications
US5968528A (en) 1997-05-23 1999-10-19 The Procter & Gamble Company Skin care compositions
SE512663C2 (sv) 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US20020013304A1 (en) 1997-10-28 2002-01-31 Wilson Leland F. As-needed administration of an androgenic agent to enhance female sexual desire and responsiveness
ES2318233T3 (es) 1997-11-10 2009-05-01 Strakan International Limited Sistemas mejoradores de la penetracion y reductores de la irritacion que comprenden testosterona.
US6103266A (en) 1998-04-22 2000-08-15 Tapolsky; Gilles H. Pharmaceutical gel preparation applicable to mucosal surfaces and body tissues
US6103275A (en) 1998-06-10 2000-08-15 Nitric Oxide Solutions Systems and methods for topical treatment with nitric oxide
US6465445B1 (en) 1998-06-11 2002-10-15 Endorecherche, Inc. Medical uses of a selective estrogen receptor modulator in combination with sex steroid precursors
US6818018B1 (en) 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
US20040043068A1 (en) 1998-09-29 2004-03-04 Eugene Tedeschi Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
WO2000022207A2 (en) 1998-10-01 2000-04-20 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
GB9826656D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
AU3703900A (en) 1999-02-24 2000-09-14 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders
GB2354441A (en) 1999-08-06 2001-03-28 Mccormack Ltd Composition for treating dentine hypersensitivity
US6479058B1 (en) 1999-09-02 2002-11-12 Mccadden Michael E. Composition for the topical treatment of poison ivy and other forms of contact dermatitis
DE19945484A1 (de) 1999-09-22 2001-04-05 Kolb Bachofen Victoria NO-freisetzende topisch applizierbare Zusammensetzung
US6737447B1 (en) 1999-10-08 2004-05-18 The University Of Akron Nitric oxide-modified linear poly(ethylenimine) fibers and uses thereof
US6719997B2 (en) 2000-06-30 2004-04-13 Dermatrends, Inc. Transdermal administration of pharmacologically active amines using hydroxide-releasing agents as permeation enhancers
US6627301B2 (en) 2000-03-28 2003-09-30 Showa Denko Kabushiki Kaisha Magnetic recording medium
AU2001261244B2 (en) 2000-05-09 2006-08-03 Nitromed, Inc. Infrared thermography and methods of use
US6475500B2 (en) 2000-07-10 2002-11-05 The Procter & Gamble Company Anhydrous cosmetic compositions
HUP0002628A2 (en) 2000-07-14 2002-06-29 Keri Pharma Kft Pharmaceutical combinations for treating diabetes
GB0022084D0 (en) 2000-09-08 2000-10-25 Univ Aberdeen Treatment of multiply antibiotic-resistant organisms
US20020122771A1 (en) 2000-09-23 2002-09-05 Troy Holland Spray hydrogel wound dressings
WO2002041902A1 (en) 2000-11-27 2002-05-30 The University Of Akron Treatment of disorders using polyethylenimine diazeniumdiolate
US7060732B2 (en) 2000-12-12 2006-06-13 Imaginative Research Associates, Inc. Antibiotic/benzoyl peroxide dispenser
US6780849B2 (en) 2000-12-21 2004-08-24 Scimed Life Systems, Inc. Lipid-based nitric oxide donors
US20040009238A1 (en) 2002-07-09 2004-01-15 Chris Miller Exogenenous nitric oxide gas (gNO) therapy in wound healing
US6706274B2 (en) 2001-01-18 2004-03-16 Scimed Life Systems, Inc. Differential delivery of nitric oxide
GB0119011D0 (en) 2001-08-03 2001-09-26 Univ Aberdeen Treatment of nail infections
US6520425B1 (en) 2001-08-21 2003-02-18 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
US6703046B2 (en) 2001-10-04 2004-03-09 Medtronic Ave Inc. Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
JP2003212773A (ja) 2002-01-04 2003-07-30 Oramon Arzneimittel Gmbh セチリジン及びロラタジンの局所医薬組成物
EP1542556B1 (en) 2002-01-08 2011-09-21 Bernard Technologies, Inc. Antimicrobial body covering articles
US20030159702A1 (en) 2002-01-21 2003-08-28 Lindell Katarina E.A. Formulation and use manufacture thereof
US6695992B2 (en) 2002-01-22 2004-02-24 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
JP2003286153A (ja) 2002-01-24 2003-10-07 Shiseido Co Ltd 皮膚外用組成物
EP1482894A4 (en) 2002-02-22 2007-08-29 Essentia Biosystems Inc COSMETIC FORMULATIONS WITH L-ARGININE OLIGOMERS
US20030175328A1 (en) 2002-03-06 2003-09-18 Adi Shefer Patch for the controlled delivery of cosmetic, dermatological, and pharmaceutical active ingredients into the skin
CA2479098A1 (en) 2002-03-20 2003-09-25 Maree Therese Smith Methods and compositions comprising nitric oxide donors and opioid analgesics
US20030203915A1 (en) 2002-04-05 2003-10-30 Xinqin Fang Nitric oxide donors, compositions and methods of use related applications
WO2003092763A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Duke University Carbon nanotubules for storage of nitric oxide
US7328706B2 (en) 2002-05-06 2008-02-12 Dynamic Mouth Devices Llc Therapeutic and protective dental device useful as an intra-oral delivery system
WO2003095398A2 (en) 2002-05-07 2003-11-20 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Polydiazeniumdiolated cyclic polyamines with polyphasic nitric oxide release and related compounds, compositions comprising same and methods of using same
WO2004012659A2 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
JP2005534485A (ja) 2002-08-02 2005-11-17 アメリカ合衆国 架橋した一酸化窒素−放出ポリアミン被覆基質、それを含む組成物及びその製造方法
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US9668972B2 (en) 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US20070292359A1 (en) 2002-10-25 2007-12-20 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20050271596A1 (en) 2002-10-25 2005-12-08 Foamix Ltd. Vasoactive kit and composition and uses thereof
US20080206161A1 (en) 2002-10-25 2008-08-28 Dov Tamarkin Quiescent foamable compositions, steroids, kits and uses thereof
US20080031907A1 (en) 2002-10-25 2008-02-07 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US7704518B2 (en) 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20070292461A1 (en) 2003-08-04 2007-12-20 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US20080317679A1 (en) 2002-10-25 2008-12-25 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
FR2850579B1 (fr) 2003-02-03 2006-08-18 Oreal Utilisation de mono-ou di-esters d'acide cinnamique ou de l'un de ses derives et de vitamine c, comme donneur de no
AU2004237574A1 (en) 2003-03-13 2004-11-18 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US20040202684A1 (en) 2003-04-08 2004-10-14 David Djerassi Personalized interactive natural cosmetics
US7879357B2 (en) 2003-04-28 2011-02-01 Bayer Schering Pharma Ag Pharmaceutical composition in the form of a hydrogel for transdermal administration of active ingredients
EP1491188A1 (en) 2003-06-25 2004-12-29 G2M Cancer Drugs AG Topical use of valproic acid for the prevention or treatment of skin disorders
US7972137B2 (en) 2003-06-30 2011-07-05 Rosen Gerald M Anti-microbial dental formulations for the prevention and treatment of oral mucosal disease
MXPA05014212A (es) 2003-07-03 2006-08-11 Univ St Andrews Zeolitas para suministro de oxido nitrico.
WO2005004984A1 (en) 2003-07-14 2005-01-20 Power Paper Ltd. Device and method for the treatment of pilosebaceous disorders
US20090136410A1 (en) 2003-07-25 2009-05-28 Smith Daniel J Stabilization and ionic triggering of nitric oxide release
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US20080069779A1 (en) 2003-08-04 2008-03-20 Foamix Ltd. Foamable vehicle and vitamin and flavonoid pharmaceutical compositions thereof
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
WO2005037339A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Cube Medical A/S A balloon for use in angioplasty
GB0326047D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Univ Sheffield Substance
US20070166255A1 (en) 2004-11-22 2007-07-19 Gupta Shyam K Treatment of Topical Discomforts Including Acne, Sunburn, Diaper Rash, Wound, Wrinkles and Dandruff/Hair Loss by Natural Lignans via Fatty Acid Desaturase Inhibition
BRPI0519748A2 (pt) 2005-01-04 2009-03-10 Teikoku Pharma Usa Inc preparaÇço de curativo para resfriamento tàpico
EP1707224A1 (en) 2005-02-11 2006-10-04 NOLabs AB Pharmaceutical mixture with nitric oxide booster, device for applying the mixture and manufacturing method therefor
JP2008529626A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 ノーラブズ エービー 皮膚真菌症、特に爪真菌症を治療するデバイスおよびその製造方法
EP1757278A1 (en) 2005-08-23 2007-02-28 NOLabs AB Device, system, and method comprising microencapsulated liquid for release of nitric oxide from a polymer
ES2329930T3 (es) 2005-02-11 2009-12-02 Nolabs Ab Dispositivo, metodo y uso para el tratamiento de la neuropatia con oxido nitrico.
RU2385711C2 (ru) 2005-03-21 2010-04-10 Лайфкэр Инновейшнз Пвт. Лтд. Многослойная везикулярная композиция
WO2006100154A1 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Nolabs Ab Cosmetic treatment with nitric oxide, device for performing said treatment and manufacturing method therefor
EP1704876A1 (en) 2005-03-24 2006-09-27 NOLabs AB Cosmetic treatment, device for performing said treatment and manufacturing method thereof
CA2610662A1 (en) 2005-05-09 2007-05-18 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
FR2885527B1 (fr) 2005-05-16 2007-06-29 Galderma Res & Dev Composition pharmaceutique comprenant un onguent oleagineux et de la vitamine d ou ses derives a l'etat solubilise
EP3556401A1 (en) 2005-05-27 2019-10-23 The University of North Carolina at Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
WO2006138035A1 (en) 2005-06-13 2006-12-28 Dow Corning Corporation Vehicle for the delivery of topical lipid soluble pharmaceutical agents
US20080152596A1 (en) 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9107844B2 (en) 2006-02-03 2015-08-18 Stiefel Laboratories Inc. Topical skin treating compositions
US7744928B2 (en) 2006-04-14 2010-06-29 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Methods and compositions for treatment of lesioned sites of body vessels
WO2008038140A2 (en) 2006-06-07 2008-04-03 Foamix Ltd. Foamable vehicle comprising polypropylene glycol alkyl ether and pharmaceutical compositions thereof
WO2007149520A2 (en) 2006-06-21 2007-12-27 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Compositions for sustained release of nitric oxide, methods of preparing same and uses thereof
WO2008110872A2 (en) 2006-06-23 2008-09-18 Foamix Ltd. Foamable compositions and kits comprising one or more of a channel agent, a cholinergic agent, a nitric oxide donor, and related agents and their uses
SI2494959T1 (sl) 2006-07-05 2015-04-30 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Penilno sredstvo dikarboksilne kisline in njega farmacevtski sestavki
GB0616350D0 (en) 2006-08-17 2006-09-27 Univ St Andrews Adsorption and release of nitric oxide in metal organic frameworks
MX2009002536A (es) 2006-09-08 2009-04-14 Foamix Ltd Composicion espumable coloreada o coloreable y espuma.
US20080260655A1 (en) 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
WO2009007785A2 (en) 2006-11-14 2009-01-15 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
WO2008152444A2 (en) 2006-11-29 2008-12-18 Foamix Ltd. Foamable waterless compositions with modulating agents
US20080292560A1 (en) 2007-01-12 2008-11-27 Dov Tamarkin Silicone in glycol pharmaceutical and cosmetic compositions with accommodating agent
US8530436B2 (en) 2007-01-29 2013-09-10 Transderm, Inc. Methods and compositions for transdermal delivery of nucleotides
US20080188446A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Warner Chilcott Company Inc. Tetracycline compositions for topical administration
JP5172940B2 (ja) 2007-03-27 2013-03-27 ノーラブズ エービー 一酸化窒素送達のための局所皮膚送達装置
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8617100B2 (en) 2007-09-04 2013-12-31 Foamix Ltd. Device for delivery of a foamable composition
WO2009049208A1 (en) 2007-10-12 2009-04-16 The University Of North Carolina At Chapel Hill Use of nitric oxide to enhance the efficacy of silver and other topical wound care agents
JP2011504498A (ja) 2007-11-19 2011-02-10 スティーフェル ラボラトリーズ インコーポレイテッド 局所美白化粧品組成物およびその使用方法
US20090130029A1 (en) 2007-11-21 2009-05-21 Foamix Ltd. Glycerol ethers vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
CA2711703A1 (en) 2008-01-08 2009-07-16 Foamix Ltd. Sensation modifying topical composition foam
FR2929278A1 (fr) 2008-04-01 2009-10-02 Centre Nat Rech Scient Solide hybride cristallin poreux pour l'adsorption et la liberation de gaz a interet biologique.
BRPI0907260A2 (pt) 2008-04-21 2015-07-14 3M Innovative Properties Co "métodos, dispositivos e composições que liberam óxido nítrico"
US20120141384A1 (en) 2008-05-06 2012-06-07 Dov Tamarkin Antibacterial conjugated boronic acids and pharmaceutical compositions thereof
KR101199580B1 (ko) 2008-08-06 2013-11-27 (주)에델프라우 국소 투여용 나노에멀젼
EP2334279A4 (en) 2008-10-16 2013-03-20 Novan Inc STAIN OXIDE RELEASING PARTICLES FOR MOUTH CARE APPLICATIONS
CA2766120C (en) 2009-07-07 2018-08-14 Convatec Technologies Inc. Amphiphilic silicone copolymers for pressure sensitive adhesive applications
EP2467173B8 (en) 2009-08-21 2019-06-19 Novan, Inc. Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same
EP2482816B8 (en) 2009-10-01 2016-12-14 Imuneks Farma Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.S. Topical compositions of naltrexone for treating skin conditions
US20110086234A1 (en) 2009-10-13 2011-04-14 Nathan Stasko Nitric oxide-releasing coatings
CA2781580A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition
CA2784827C (en) 2009-12-16 2018-10-23 Shasun Pharmaceuticals Limited Composition of dexibuprofen transdermal hydrogel
WO2011085484A1 (en) 2010-01-13 2011-07-21 Nitric Solutions Inc. Antimicrobial nitric oxide compositions
US20120064013A1 (en) 2010-02-03 2012-03-15 David Marcos Foamable topical composition
EP2560634A1 (en) 2010-04-23 2013-02-27 Piramal Enterprises Limited Nitric oxide releasing prodrugs of therapeutic agents
GB201010954D0 (en) 2010-06-29 2010-08-11 Edko Pazarlama Tanitim Ticaret Compositions
WO2012009048A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Dow Corning Corporation Dual drug delivery using silicone gels
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
CN102100663B (zh) 2011-01-14 2013-04-17 华南理工大学 一种pH敏感型原位凝胶纳米缓释眼药水的制备方法
EP2665763B1 (en) 2011-01-20 2015-08-26 Novan, Inc. Temperature controlled sol-gel co-condensation
WO2012118829A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Tertiary s-nitrosothiol-modified nitricoxide-releasing xerogels and methods of using the same
CN103547258B (zh) 2011-03-17 2017-10-20 特兰斯德梅尔生物工艺股份有限公司 局部一氧化氮系统及其使用方法
EP2707103A2 (en) 2011-05-09 2014-03-19 Topical Therapeutic Agent (TTA) Ltd. Nitric oxide-sequestering topical formulations
WO2013006608A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Topical compositions
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
WO2013063354A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Novan, Inc. Nitric oxide releasing bath compositions and methods of using the same
CN104755505B (zh) 2012-08-17 2017-03-01 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 水溶性的释放一氧化氮的聚葡糖胺和其用途
US9187501B2 (en) 2012-08-28 2015-11-17 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing nanorods and their methods of use
US10206947B2 (en) 2013-08-08 2019-02-19 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
EP3698775A1 (en) 2014-07-11 2020-08-26 Novan Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
US10925689B2 (en) 2014-07-14 2021-02-23 Novan, Inc. Nitric oxide releasing nail coating compositions, nitric oxide releasing nail coatings, and methods of using the same

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050113409A1 (en) 2003-09-03 2005-05-26 Pharmacia Corporation Method for the prevention or treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders with a Cox-2 selective inhibitor in combination with a nitric oxide-donating agent and compositions therewith
WO2011022652A1 (en) 2009-08-21 2011-02-24 Novan, Inc. Topical gels
US20140171395A1 (en) 2011-08-24 2014-06-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Tunable Nitric Oxide-Releasing Macromolecules Having Multiple Nitric Oxide Donor Structures
WO2013138073A1 (en) 2012-03-13 2013-09-19 Novan, Inc. Methods of modulating steroid hormone activity
JP2015509982A (ja) 2012-03-14 2015-04-02 ノヴァン，インコーポレイテッド 一酸化窒素放出性医薬組成物
WO2014134502A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
WO2015021382A2 (en) 2013-08-08 2015-02-12 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same

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