ES2329930T3 - Dispositivo, metodo y uso para el tratamiento de la neuropatia con oxido nitrico. - Google Patents

Dispositivo, metodo y uso para el tratamiento de la neuropatia con oxido nitrico. Download PDF

Info

Publication number
ES2329930T3
ES2329930T3 ES06708229T ES06708229T ES2329930T3 ES 2329930 T3 ES2329930 T3 ES 2329930T3 ES 06708229 T ES06708229 T ES 06708229T ES 06708229 T ES06708229 T ES 06708229T ES 2329930 T3 ES2329930 T3 ES 2329930T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
nitric oxide
polymer
eluting
neuropathy
elution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06708229T
Other languages
English (en)
Inventor
Tor Peters
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nolabs AB
Original Assignee
Nolabs AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from EP05002935A external-priority patent/EP1690558A1/en
Priority claimed from EP05018269A external-priority patent/EP1757278A1/en
Application filed by Nolabs AB filed Critical Nolabs AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2329930T3 publication Critical patent/ES2329930T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
    • A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
    • A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L15/44—Medicaments
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/785—Polymers containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/34—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/08—Materials for coatings
    • A61L29/085—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
    • A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/08—Materials for coatings
    • A61L31/10—Macromolecular materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/10—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing inorganic materials
    • A61L2300/114—Nitric oxide, i.e. NO
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/622—Microcapsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/60—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a special physical form
    • A61L2300/62—Encapsulated active agents, e.g. emulsified droplets
    • A61L2300/624—Nanocapsules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

Un dispositivo no implantable configurado para tratar terapéuticamente por vía tópica y/o prevenir la neuropatía, la neuropatía diabética o las úlceras resultantes de dicha neuropatía, en un lugar de referencia de un organismo, de manera que dicho dispositivo comprenda un polímero de elución de óxido nítrico configurado para eluir una dosis terapéutica de óxido nítrico cuando se utiliza para dicho tratamiento y/o prevención, y de manera que dicho dispositivo se ha configurado para la exposición de dicho lugar de referencia en un organismo a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero en uso eluye el óxido nítrico, de forma que dicho polímero que eluye el óxido nítrico está integrado con un material soporte tal que dicho material soporte, en uso, regula y controla la elución de dicha dosis terapéutica de óxido nítrico, y caracterizado porque dicho dispositivo incluye una bolsa de donante de protones, una esponja donante de protones sellada, o un donante de protones microencapsulado.

Description

Dispositivo, método y uso para el tratamiento de la neuropatía con óxido nítrico.
Campo de la invención
Esta invención se refiere en general al campo del tratamiento de las neuropatías, es decir a la neuropatía periférica diabética, a los trastornos vasoconstrictores, a la macro-angiopatía y a la curación lenta de las heridas como consecuencia de la neuropatía diabética. Más particularmente, la invención se refiere a un dispositivo para el tratamiento de al menos algunos de dichos trastornos, y a un proceso para la fabricación de dicho dispositivo, que implica el uso de óxido nítrico (NO).
Fundamento de la invención
La diabetes es un trastorno que afecta a millones de personas en todo el mundo. Esta enfermedad produce un riesgo elevado de neuropatía y macro-angiopatía. Los motivos o causas de la neuropatía diabética pueden ser los variados niveles de insulina o azúcar en sangre, respectivamente, y el elevado nivel de azúcar en sangre. La neuropatía diabética o la lesión nerviosa resultante de unos niveles elevados de azúcar en sangre puede ser una de las complicaciones más frustrantes de la diabetes, debido al dolor, a la debilidad, incomodidad e incapacidad que puede llegar a causar y porque los tratamientos disponibles no tienen un éxito continuado.
La neuropatía diabética se puede dividir en tres tipos principales de neuropatía; neuropatía sensitiva, neuropatía autonómica y neuropatía motora. El resultado de la neuropatía sensitiva es el dolor, entumecimiento, hormigueo o cosquilleo en las extremidades, e incluso la incapacidad de sentir calor, frío, dolor o cualquier otra sensación en las zonas afectadas. La neuropatía autonómica conduce a impotencia (en hombres), neuropatía vesical, diarrea diabética o estómago hinchado. La neuropatía motora tiene como consecuencia la debilidad muscular.
Como una consecuencia directa e indirecta de la neuropatía diabética, la persona que padece este trastorno puede desarrollar úlceras, las denominadas úlceras diabéticas. Estas úlceras diabéticas se pueden producir como resultado de pequeños traumas en el organismo. Puesto que la persona diabética, que padece una neuropatía diabética, tiene una capacidad reducida y a veces nula para sentir, estas úlceras se pueden desarrollar muy rápidamente. Otros factores que afectan seriamente a esta cuestión son la capacidad reducir para cicatrizar y la circulación reducida en la zona afectada, lo que acompaña la neuropatía diabética. La circulación reducida en la zona afectada es una consecuencia de la macro-angiopatía. La Macro-angiopatía es un estado en el cual los vasos sanguíneos se ensanchan y las arterias se endurecen. Estas úlceras a menudo dan lugar a la amputación de la extremidad afectada. La macro-angiopatía está íntimamente relacionada con la Enfermedad Obstructiva de la Arteria Periférica, y por lo tanto de ahora en adelante será tratada como tal.
Otras disfunciones que surgen de la neuropatía diabética son los trastornos vaso-constrictores, como el síndrome de Raynoud o de Reye.
Por el momento no existe un tratamiento bueno. Algunos medicamentos como el acetaminofeno, la aspirina, el ibuprofeno, la amitriptilina, desipramina y capsaicina se encuentran en el mercado para aliviar al diabético del dolor, pero estos medicamentos no tratan propiamente la disfunción sino que solamente los síntomas y a veces desarrollan resistencia contra la sustancia farmacéutica activa en el medicamento. A la persona que padece dichos trastornos se le instruye para aplicar de forma regular durante el día estos medicamentos en forma de cremas y composiciones orales, sin esperar a que el dolor sea más fuerte. Este en un proceso que dura todo el día lo que realmente es frustrante para la persona que padece dicho trastorno. En algunas circunstancias se piensa que estas cremas y composiciones bloquean las señales de dolor, pero no funcionan del mismo modo para todas las personas. Ocasionalmente, estas cremas y composiciones pueden incluso empeorar el dolor o causar otros efectos adversos, como la irritación ocular o de la piel. En los años 80 y al principio de los 90 aparecieron los inhibidores de la aldosa reductasa. Desafortunadamente, hasta la fecha ningún medicamento ha resultado ser suficientemente eficaz y los efectos secundarios adversos son una preocupación. El mejor consejo para la persona que padece dicho trastorno consiste en controlar y regular su manera de vivir, intentando mantener sus niveles de azúcar lo más próximos posible a los valores normales, hacer ejercicio regularmente, y vigilar su peso y cuidarse.
Se sabe que el óxido nítrico (NO) es una buena alternativa a las terapias convencionales, como los antibióticos. El óxido nítrico es una molécula altamente reactiva que está implicada en muchas funciones celulares. De hecho, el óxido nítrico tiene un papel crucial en el sistema inmunitario y se utiliza como una molécula efectiva por los macrófagos para protegerse ante una serie de patógenos, como virus, hongos, bacterias etc... y una invasión microbiana global. Esta mejoría en la curación se debe en parte a que el NO inhibe la activación o agregación de las plaquetas, y también el NO causa una reducción de los procesos inflamatorios en el lugar de un implante.
También se sabe que el NO tiene un efecto antipatogénico, en particular antivírico, y además el NO tiene un efecto anticancerígeno, ya que es citotóxico y citostático en concentraciones terapéuticas, es decir, tiene entre otros efectos, unos efectos tumoricidas y bactericidas. El NO tiene, por ejemplo, efectos citotóxicos en las células malignas hematológicas de los pacientes con leucemia o con un linfoma, por lo que el NO se puede utilizar como un agente quimioterapeuta para tratar dichos trastornos hematológicos, incluso cuando las células se han vuelto resistentes a los fármacos convencionales antineoplásicos. Este efecto antipatogénico y antitumoral del NO resulta pues una ventaja para la invención y no presenta efectos secundarios como es el caso de algunos fármacos antineoplásicos.
Sin embargo, debido a la corta vida media del NO, ha resultado ser muy difícil tratar las infecciones víricas, de bacterias, hongos etc. con NO. Esto es debido a que el NO es realmente tóxico en concentraciones elevadas y tiene efectos negativos cuando se aplica al organismo en cantidades demasiado elevadas. El NO es también un vasodilatador y cantidades demasiado grandes de NO en el organismo pueden llegar a causar un colapso completo del sistema circulatorio. Por otro lado, el NO tiene una vida media corta de fracciones de un segundo hasta unos pocos segundos, una vez liberado. De ahí que, las limitaciones en su administración debidas a una vida media corta y a la toxicidad del NO han sido factores restrictivos en el uso del NO en el campo del tratamiento antipatogénico y antineoplásico.
En los últimos años, la investigación se ha dirigido hacia los polímeros con capacidad para liberar óxido nitrógeno al entrar en contacto con el agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, las polialquileniminas, como la L-PEI (polietilenimina lineal) y la B-PEI (polietilenimina ramificada), con la ventaja de ser biocompatibles.
La US 5.519.020 describe los complejos poliméricos NONOatos insolubles en agua, como los compuestos PEI-C y los compuestos nitrosos de S, que son capaces de acelerar la reparación de las heridas mediante la liberación terapéutica controlada del NO. Las aplicaciones clínicas del dispositivo conforme a la US 5.519.020 incluyen el tratamiento de quemaduras, puntos de dolor, úlceras venosas crónicas, úlceras de decúbito, úlceras leprosas, epidermolisis bullosa, esclerodermia, psoriasis, y heridas de grosor parcial no infectadas. Sin embargo, la elución de óxido nítrico del polímero conforme a 5.519.020 no se encuentra regulada en modo alguno. Además, la 5.519.020 americana no dice absolutamente nada acerca del tratamiento de la neuropatía.
Bohl Masters KS; Leibovich S J, Belem P, West J L, Poole-Warren L A, "Effects of nitric oxide releasing poly(vinyl alcohol)hydrogel dressing on dermal wound healing in diabetic mice", Wound Repair Regeneration, vol. 10, no. 5, 2002, páginas 286-294, XP002335426 US, describe las respuestas in vivo e in vitro a un hidrogel nuevo, fabricado por polimerización ultravioleta fotoiniciada de alcohol polivinílico con un NO acoplado mediante enlace covalente al esqueleto polimérico, que produce unos niveles terapéuticos de NO. Sin embargo, la elución no se encuentra regulada en modo alguno. Además, este documento no dice absolutamente nada sobre el tratamiento de la neuropatía.
La US 6.737.477 informa sobre un revestimiento para dispositivos médicos, el cual proporciona una dosis de NO ya que utiliza nanofibras de L-PEI. Sin embargo, la elución del óxido nítrico del polímero conforme a US 6.737.447 tampoco se encuentra regulada. Además, este documento tampoco dice nada sobre el tratamiento de la neuropatía.
La EP 1 300 424 revela la existencia de polímeros extremadamente hidrofóbicos que liberan NO. Estos polímeros son diolatos de diazonio de divinilbenceno derivatizados de poliamina extensivamente reticulada. Sin embargo, la elución del óxido nítrico del polímero conforme a EP 1 300 424 no se encuentra regulada en modo alguno. Además, este documento tampoco dice nada sobre el tratamiento de la neuropatía.
La US 2004/0171589 revela un transporte local, diferencial de óxido nítrico en el organismo. La US 2004/0171589 menciona que el dispositivo conforme a la US 2004/0171589 puede ser utilizado para la colocación sobre las heridas o aberturas de la piel, página 2, columna izquierda, líneas 5 a 6. Además, la US 2004/0171589 habla de la existencia de microesferas de polietilenimina con una mitad de diolato de diazonio, para aplicaciones in situ largas de vida media, página 6, columna derecha, líneas 1 a 5. Sin embargo, la elución de óxido nítrico del polímero conforme a US 2004/0171589 no se encuentra regulada en modo alguno. Además, este documento tampoco dice nada sobre el tratamiento de la neuropatía. Se habla de un grupo -NO_{x} por unidad de masa atómica 1200 del polímero, donde x es uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente nitrosilante en unas condiciones adecuadas para nitrosilar grupos tiol libres.
Akron University ha desarrollado la molécula L-PEI que eluye el NO que puede ser centrifugada hacia la superficie de dispositivos médicos implantados permanentemente como los injertos implantados, mejorando notablemente con ello el proceso de curación o cicatrización y reduciéndose la inflamación al implantar dichos dispositivos. Según la US 6.737.447, un revestimiento para aparatos médicos proporciona un aporte de óxido nítrico al utilizar nanofibras de diolato de poli (etilenimina)-diazonio lineal. El diolato de poli (etilenimina)-diazonio lineal libera óxido nítrico (NO) de forma controlada en tejidos y órganos para ayudar al proceso de curación e impedir que los tejidos resulten dañados.
Sin embargo, el sentido de "controlado" en el contexto de US 6.737.477 va solamente dirigido al hecho de que el óxido nítrico es eluido del revestimiento durante un periodo de tiempo. Por lo tanto, la interpretación de "controlado" en lo que se refiere a US 6.737.447 es distinta del significado de "regulador" en la presente invención. "Regular" conforme a la presente invención pretende ser interpretado como la posibilidad de variar la elución del óxido nítrico para conseguir con ello diferentes perfiles de elución.
Las nanofibras de diolato de diazonio de poli (etilenimina) lineal proporcionan unos niveles terapéuticos de NO a los tejidos que rodean un dispositivo médico mientras que se minimiza la alteración de las propiedades del dispositivo. Un revestimiento a base de nanofibras debido al tamaño pequeño y a el gran área superficial por masa unitaria de nanofibras, proporciona un área superficial mucho mayor por masa unitaria mientras que minimiza los cambios en otras propiedades del dispositivo.
La US 6.110.453 muestra un polímero que eluye óxido nítrico y el uso del mismo en una variedad de aplicaciones médicas, pero no se indica nada sobre dirigir la elución del óxido nítrico en una dirección en particular con ayuda de diferentes grados de elución de los dispositivos médicos.
La US 5.691.423 muestra una composición polimérica capaz de liberar óxido nítrico, cuya composición se puede incorporar a parches, etc.... pero tampoco se dice nada sobre dirigir la elución del óxido nítrico en una dirección en particular mediante diferentes grados de elución de dichos parches.
En el DATABASE EMBASE (Online J ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL; 2002, BOHL MASTERS KS ET AL: "Effects of nitric oxide releasing poly(vinyl alcohol) hidrogel dressings on dermal wound healing in diabetic mice", XP001206883, Database acession nr. EMB-2002411411, abstract & WOUND REPAIR AND REGENERATION 2002 UNITED STATES, vol. 10, no. 5, 2002, páginas 286-294, ISSN: 1067-1927 se habla del tratamiento de las heridas mediante el aumento del tejido gracias al NO. En el documento se indica que el óxido nítrico aumenta la producción de la matriz extracelular en fibroblastos. No se dice nada sobre la posibilidad de tratar la neuropatía mediante el uso del óxido nítrico. La neuropatía no se menciona en ninguna parte del documento.
La WO 03/078437 no informa sobre el tratamiento de la neuropatía diabética dolorosa. El documento habla del alivio de un síntoma de la neuropatía diabética dolorosa, es decir del propio dolor. Ver el resumen de WO 03/078437, línea 4, o bien p.1, 1.8-10. El documento WO 03/078437 no informa sobre el uso de NO para tratar de forma terapéutica y/o prevenir la neuropatía, o la neuropatía y las úlceras resultantes de dicha neuropatía en un lugar objeto de tratamiento del organismo.
Otro ejemplo de polímeros que eluyen NO aparece en US-5.770.645, donde se muestran los polímeros derivatizados con al menos un grupo NO_{x} por unidad de masa atómica 1200 donde x es uno o dos. Un ejemplo es un polímero S-nitrosilado y se prepara haciendo reaccionar un polímero politiolado con un agente nitrosilante en unas condiciones adecuadas para la nitrosilación de grupos tiol libres.
Las nanofibras de diolato de diazonio de poli (etilenimina) lineal proporcionan unos niveles terapéuticos de NO a los tejidos que rodean un dispositivo médico mientras que se minimiza la alteración de las propiedades del dispositivo. Un revestimiento a base de nanofibras debido al tamaño pequeño y a el gran área superficial por masa unitaria de nanofibras, proporciona un área superficial mucho mayor por masa unitaria mientras que minimiza los cambios en otras propiedades del dispositivo.
Sin embargo, se sigue sin decir nada sobre una mejoría de la tecnología actual con respecto al tratamiento de la neuropatía, de la neuropatía diabética, las úlceras diabéticas.
Queda claro que se necesita un dispositivo más avanzado y mejor para el tratamiento terapéutico y/o la prevención de la neuropatía, la neuropatía diabética, las úlceras diabéticas y la macro-angiopatía. Se desea que dicho dispositivo aumente la circulación en la zona afectada mientras influye positivamente en los nervios, tiene un efecto vasodilatador, reduce el dolor y cura las heridas, es fácil de utilizar y económico y además no desarrolla ninguna resistencia ante la sustancia farmacéutica activa, sin causar irritación cutánea o bien ocular local, dolor, etc. Lo ideal sería tener un dispositivo que permita la prevención y el tratamiento de la neuropatía, la neuropatía diabética y las úlceras diabéticas.
Resumen de la invención
De acuerdo con todo ello, la presente invención busca preferiblemente mitigar, aliviar o eliminar una o más de las deficiencias anteriormente identificadas en el modo y los inconvenientes individualmente o en combinación y resuelve, entre otras cosas, los problemas ya mencionados, a través de un dispositivo conforme a las reivindicaciones de patente adjuntas.
Según un aspecto de la invención se dispondrá de un dispositivo que permitirá el tratamiento preferente y/o la prevención de la neuropatía, la neuropatía diabética, las úlceras diabéticas, los trastornos vasoconstrictores y la macro-angiopatía. El aparato comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO) dispuesto para entrar en contacto con el área afectada, de manera que una dosis terapéutica de óxido nítrico es eluida desde dicho polímero que eluye óxido nítrico a dicha zona.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se dispone de un proceso de fabricación de dicho dispositivo, en el que el proceso es un proceso para crear un dispositivo que permita el tratamiento preferente y/o la prevención de la neuropatía, la neuropatía diabética, las úlceras diabéticas, los trastornos vasoconstrictores y la macro-angiopatía. El proceso implica seleccionar una diversidad de fibras poliméricas que eluyen óxido nítrico, y hacer uso de dichas fibras que eluyen óxido nítrico en una vaina/condón, parche/apósito o cinta/revestimiento dispuestos en el aparato.
La presente invención tiene al menos la ventaja con respecto al modelo anterior, de que proporciona una exposición preferente al NO de una zona afectada, por lo que se obtienen al mismo tiempo una circulación mayor en el área afectada, un efecto vasodilatador, un efecto positivo en los nervios, la reducción del dolor y la curación de la herida, mientras no se desarrolla resistencia alguna frente a la sustancia farmacéutica activa, ni se observa irritación cutánea, ocular local, dolor, etc.
Breve descripción de los dibujos
Estos y otros aspectos, rasgos y ventajas propios de la invención se ponen de manifiesto en la siguiente descripción de las diferentes configuraciones de la presente invención en los dibujos adjuntos, en los cuales
Fig. 1A es una ilustración esquemática del dispositivo 10
Fig. 1B es una ilustración esquemática de un calcetín o media 12 según una configuración de la invención,
Fig. 2 es una ilustración esquemática de una cinta o revestimiento 20 conforme a otra configuración de la invención y
Fig. 3 es una ilustración esquemática de una vaina o venda 30 según otra configuración de la invención.
Descripción de las configuraciones
La siguiente descripción se centra en las configuraciones de la presente invención aplicables a un dispositivo que permita el tratamiento preferente simultáneo y/o la prevención de la neuropatía, la neuropatía diabética, la neuropatía diabética periférica, o la neuropatía y las úlceras resultantes de dicha neuropatía así como un método de fabricación de este último y el uso de óxido nítrico.
Con respecto al óxido nítrico (monóxido de nitrógeno, NO), se ha prestado mucha atención a sus funciones fisiológicas y farmacológicas y por eso se han estudiado. El NO es sintetizado a partir de arginina como sustrato por medio de la sintasa de óxido nítrico (NOS). La NOS se clasifica en una enzima constitutiva, cNOS, que está presente incluso en el estado normal de un ser vivo, y una enzima inducible, iNOS, que es fabricada en gran cantidad como respuesta a un cierto estímulo. Se sabe que, en comparación con la concentración de NO producida por la cNOS, la concentración de NO producida por la iNOS es 2 ó 3 veces superior, y que la iNOS produce una cantidad extremadamente elevada de NO.
En el caso de generar una cantidad grande de NO como en el caso de la producción por iNOS, se sabe que el NO reacciona con oxígeno activo para atacar los microorganismos exógenos y las células cancerígenas, pero también para provocar la inflamación y lesión del tejido. Por otro lado, en el caso de la generación de una pequeña cantidad de NO como en el caso de la producción por cNOS, se considera que el NO se hace cargo de diversas acciones protectoras a través del GMP cíclico (cGMP), como de una acción vasodilatadora, la mejoría de la circulación sanguínea, la acción de agregación antiplaquetas, la acción antibacteriana, acción anticancerígena, aceleración de la absorción en el tracto digestivo, la regulación de la función renal, la acción neurotransmisora, erección (reproducción), aprendizaje, apetito y similares. Se han examinado los inhibidores de la actividad enzimática de la NOS con el objetivo de impedir la inflamación y lesión del tejido, que se considera que son atribuibles al NO generado en gran cantidad en el organismo. Sin embargo, la promoción de la actividad enzimática (o de una cantidad expresada) de NOS (en particular, cNOS) no se ha examinado con el objetivo de mostrar varios efectos protectores para el organismo promocionando la actividad enzimática del NOS y produciendo NO de forma apropiada.
Recientemente la investigación se ha dirigido hacia los polímeros con la capacidad de liberar óxido de nitrógeno al entrar en contacto con el agua. Dichos polímeros son, por ejemplo, las polialquileniminas, como la L-PEI (polietilenimina lineal) y la B-PEI (polietilenimina ramificada), cuyos polímeros tienen la ventaja de ser biocompatibles tras la liberación del óxido de nitrógeno.
Los polímeros empleados en las configuraciones de la presente invención se pueden fabricar mediante el electrohilado, hilado o hilatura por gas, aire, en húmedo, en seco, de fusión y en gel. El electrohilado es un proceso por el cual se carga un polímero suspendido. A un voltaje determinado, un chorro fino de polímero sale de la superficie como respuesta a las fuerzas generadas por la interacción de un campo eléctrico aplicado y la carga eléctrica transportada por el chorro. Este proceso produce un haz de fibras poliméricas, conocidas como nano-fibras. Este chorro de fibras poliméricas puede ir dirigido a una superficie que va a ser tratada.
Además, la US 6.382.526, US 6.520.425 y US 6.695.992 muestran procesos y aparatos para la producción de dichas fibras poliméricas. Estas técnicas se basan generalmente en un hilado de la corriente de gas, conocido dentro de la industria de fabricación de fibras como hilado por aire, de los líquidos y/o soluciones capaces de formar fibras. El hilado de la corriente de gas es adecuado para fabricar dispositivos conforme a ciertas configuraciones de la invención.
En una configuración de la invención, conforme a la figura 1B, el dispositivo se encuentra en forma de un calcetín 12, fabricado de la combinación de polímero que eluye NO o bien de L-PEI, como la aminocelulosa, los aminodextranos, quitosano, quitosano aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polubutilenimina, poliuretano, poli(butanodiol espermato), poli(iminocarbonato), polipéptidos, carboximetilcelulosa (CMC), poliestireno, cloruro de polivinilo y polidimetilsiloxano o cualquier combinación de estos, y estos polímeros mencionados injertados en un esqueleto inerte, como un esqueleto de polisacáridos o de tipo celulósico, y otros materiales portadores, como el polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos, como material de base, siendo dicho calcetín expandible, donde se permite que el NO sea eluido, estando dicho calcetín cubierto por el interior con nano-filamentos de L-PEI que eluye NO. El material de base del calcetín puede ser algodón, poliacrilato o cualquier otro tejido empleado en la industria del vestido, en cuyo caso el material de base se carga con el polímero que eluye NO conforme a la invención. Esta configuración consigue un calcetín fácil de usar, que se aplica a la zona afectada del mismo modo que un calcetín normal. En otra configuración de la presente invención el calcetín se cubre por el interior de nano-filamentos de cualquier otro polímero adecuado. Dichos polímeros son, por ejemplo, otras polialquileniminas como la B-PEI (polietilenimina ramificada) cuyos polímeros tienen la ventaja de ser biocompatibles tras la liberación de óxido de nitrógeno.
Un polímero que comprende un grupo O-nitrosilado es también un posible polímero que eluye óxido nítrico. Por consiguiente, en una configuración de la presente invención, el polímero que eluye óxido nítrico comprende los grupos de diolato de diazonio, los grupos S-nitrosilados y O-nitrosilados o alguna combinación de los mismos.
Todavía en otra configuración de la presente invención dicho polímero que eluye óxido nítrico es un diolato de diazonio de polialquilenimina, como el L-PEI-NO (diolato de diazonio de polietilenimina lineal), donde dicho polímero que eluye el óxido nítrico se carga con óxido nítrico a través de los grupos de diolato de diazonio y se dispone a liberar óxido nítrico en un punto de tratamiento.
Algunos otros ejemplos de polímero que eluye óxido nítrico se han seleccionado del grupo formado por aminocelulosa, los aminodextranos, quitosano, quitosano aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polubutilenimina, poliuretano, poli(butanodiol espermato), poli(iminocarbonato), polipéptidos, carboximetilcelulosa (CMC), poliestireno, cloruro de polivinilo y polidimetilsiloxano o cualquier combinación de estos, y estos polímeros mencionados injertados en un esqueleto inerte, como un esqueleto de polisacáridos o de tipo celulósico.
En otra configuración de la presente invención, el polímero que eluye óxido nítrico puede ser un NONOato derivatizado de O. Esta clase de polímero a menudo necesita una reacción enzimática para liberar óxido nítrico.
Otras formas de describir polímeros, que pueden ser apropiadas como el polímero que eluye óxido nítrico, son los polímeros que comprenden grupos amina secundarios (=N-H), como el L-PEI, o que tienen una amina secundaria (=N-H) que cuelga, como la aminocelulosa.
Es preferible que las fibras nano-hiladas en el calcetín eluido pr NO conforme a la presente configuración de la presente invención comprendan L-PEI. Es decir, las fibras que eluyen óxido nítrico que se hilarán al calcetín son fabricadas preferiblemente a partir de L-PEI y se cargan con NO para que éste sea liberado en su uso.
El término "fibras nano-hiladas" del contexto pretende ser interpretado como fibras obtenidas en los procesos que fabrican fibras a base de nanopartículas, como el electrohilado, el hilado por aire, húmedo, de fusión, en seco, en gel.
Este calcetín puede ser de cualquier tamaño adecuado, de un tamaño que cubra la parte del cuerpo que va a ser tratada, como un pie o los dedos del pie, la pantorrilla, un muslo, todo o parte de un abdomen, un cuello, todo o parte de una cabeza, un hombro, un brazo, antebrazo, una mano o los diferentes dedos de la mano. Estas dimensiones variarán, por ejemplo, de calcetines de tamaño pequeño, medio y grande, dependiendo del tamaño de la persona.
Cuando el calcetín 12 que eluye NO conforme a la presente configuración de la invención, se aplica a la zona que va a ser tratada, de acuerdo con la figura 1B, y entra en contacto con la humedad, en forma de sudor segregado, o de un donante de protones pulverizados, el calcetín que eluye NO empieza a liberar NO en la zona que va a ser tratada.
En otra configuración de la presente invención, el calcetín se ha cubierto por dentro de nanopartículas o microesferas que eluyen NO. Estas nanopartículas, o microesferas, se pueden formar a partir de los polímeros que eluyen NO, encapsulados en cualquier material adecuado, como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos. Cuando las nanopartículas o las microesferas, conforme a esta configuración, entran en contacto con la humedad segregada, en forma de sudor o de donante de protones pulverizado, en el interior del calcetín, empiezan a eluir NO por la zona que va a ser tratada.
En el contexto de la presente invención, el término "encapsulante" pretende ser interpretado como que fija el polímero que eluye óxido nítrico en una matriz tridimensional como una espuma, una lámina, una alfombrilla no hilada de nanofibras, fibras u otros materiales con la capacidad de fijar el polímero que eluye NO, o bien de adjuntar el polímero que eluye óxido nítrico en cualquier material apropiado.
En otra configuración de la presente invención, el calcetín contiene una pequeña bolsa de agua o esponja de agua sellada. Esta bolsa de agua o esponja de agua sellada se utiliza para activar la elución de NO del polímero que eluye NO, las nanopartículas y/o las microesferas. A las personas que no sudan fácilmente les irá bien este dispositivo.
\newpage
En otra configuración de la presente invención se dispone de un polímero que eluye óxido nítrico, y/o combinado con un donante de protones microencapsulado.
Esto se puede hacer, por ejemplo, fabricando primero las microcápsulas que contienen un donante de protones, como el agua o agua que contiene líquido. Estas microcápsulas se aplican luego sobre el polímero que eluye NO. La aplicación de las microcápsulas sobre el polímero que eluye NO se puede realizar, por ejemplo, por encolado o pegado, como un pegado modelo, o bien en lugar de ello hilando el polímero que eluye NO a dichas microcápsulas. De esta forma se fabrica un dispositivo o un sistema que comprende un polímero que eluye NO y un donante de protones microencapsulado. Cuando se aplica el dispositivo o el sistema a la zona de referencia el dispositivo o el sistema es comprimido o estrujado. Dicha compresión da lugar a la rotura de las microcápsulas. El polímero que eluye NO es expuesto a un donante de protones y la elución del NO procedente del polímero que eluye NO se inicia en el área de referencia. En otras configuraciones de la presente invención, el donante de protones es liberado dentro de las microcápsulas mediante el calentamiento o cizallamiento de las microcápsulas hasta que las microcápsulas se rompen.
En todavía otra configuración las microcápsulas se forman en una lámina, cinta o vaina. A continuación, se encola o pega una lámina, cinta o vaina de un polímero que eluye NO a la lámina, cinta o vaina de microcápsulas. Preferiblemente, la lámina, cinta o valina del polímero que eluye NO se pega a la lámina, cinta o vaina de las microcápsulas siguiendo un modelo. El modelo obtenido incluye los espacios donde no existe pega, y en dichos espacios el donante de protones será transportado al polímero que eluye NO tan pronto como las microcápsulas se rompen debido a la compresión. Cuando el donante de protones entra en contacto con el polímero que eluye NO se inicia la elución de NO. Por consiguiente, la combinación de lámina, cinta, o vaina de microcápsulas y polímero que eluye NO se puede aplicar a una zona de referencia. Posteriormente se comprime la combinación o se estruja, de manera que la zona que va a ser tratada es expuesta al NO.
En otra configuración el polímero que eluye NO es hilado directamente a la película, cinta o vaina de microcápsulas, que contienen el donante de protones. La combinación de lámina, cinta o vaina de microcápsulas y polímero que eluye NO hilado se puede aplicar a una zona de referencia. Posteriormente se comprime la combinación o se estruja, de manera que la zona que va a ser tratada es expuesta al NO.
En todavía otra configuración de la presente invención el dispositivo o sistema dispone de un indicador de la activación. Este indicador de la activación nos dice cuando las cápsulas están totalmente rotas, es decir cuando el polímero que eluye el NO se ha sometido a suficiente donante de protones para eluir una cantidad eficaz de NO. Este indicador de la activación se puede obtener por ejemplo coloreando el donante de protones que está atrapado dentro de las microcápsulas. Cuando las microcápsulas se rompen el donante de protones coloreado deja escapar las microcápsulas y se visualiza el color mientras se humedece de forma eficaz el polímero que eluye NO. Otra manera de obtener un indicador de activación consiste en elegir la fabricación de las microcápsulas en un material, o bien elegir un grosor de pared de dichas micropartículas, que cree un sonido cuando las microcápsulas se rompan. También es posible añadir una fragancia al donante de protones, contenido en las microcápsulas. Esto hace que el usuario del dispositivo o del sistema pueda oler el perfume cuando el donante de protones salga de las microcápsulas tras su rotura.
En otra configuración se puede incorporar al dispositivo una sustancia que cambie de color cuando entre en contacto con el agua. Por tanto cuando las cápsulas de agua o la bolsa de agua se rompen el material cambia de color, lo que indica que el material se ha activado.
En otra configuración de la presente invención, el dispositivo o el sistema solamente permiten la elución del NO en una dirección. En esta clase de configuración un lateral del dispositivo tiene una permeabilidad mínima, o básicamente no presenta permeabilidad al óxido nítrico. Esto se puede ver aplicando un material en un lateral del dispositivo conforme a la invención que no es permeable al NO. Dichos materiales se pueden elegir del grupo formado por plásticos comunes, como los polímeros de flúor, el polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o bien cualquier combinación de estos. Esta configuración es también fácil de fabricar como el polímero que eluye NO, por ejemplo, el L-PEI (o el polímero que eluye óxido nítrico y el material soporte, lo que se explicará con mayor detalle a continuación) que puede ser electrohilado o hilado por chorro de gas en la superficie del dispositivo conforme a la invención de, por ejemplo, los plásticos, el látex o el algodón mencionados.
En todavía otra configuración el dispositivo dispone de una membrana que es permeable al óxido nítrico, en un primer lateral del dispositivo y otra membrana que tiene baja permeabilidad o una permeabilidad nula al óxido nítrico, en un segundo lateral de dicho dispositivo. Esta configuración tiene la posibilidad de dirigir la elución a dicho primer lateral del dispositivo, mientras que la elución del óxido nítrico se ve básicamente limitada hacia el segundo lateral. Por tanto, una cantidad mayor de óxido nítrico irá a parar a la zona que tiene que ser tratada.
La activación del polímero que eluye óxido nítrico se puede llevar a cabo poniendo en contacto dicho polímero con un donante apropiado de protones. En una configuración se puede seleccionar el donante de protones del grupo formado por agua, líquidos corporales (sangre, bilis, etc...), alcoholes (metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, etc.), tampones ácidos acuosos (fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos, aminoácidos etc.) o combinaciones de estos.
Añadiendo un tensoactivo al donante de protones se puede facilitar la humectación del dispositivo. El tensoactivo reduce la tensión superficial y el fluido activante es transportado fácilmente a través del dispositivo.
En otra configuración del dispositivo conforme a la invención, se puede fabricar en forma de un poliuretano, o polietileno, cinta o revestimiento, conforme a la figura 2. Esta cinta o revestimiento de poliuretano puede envolver fácilmente la parte del cuerpo que va a ser tratada. Al menos la cara lateral de la parte del cuerpo se puede cubrir de nano-partículas que eluyen NO, microesferas, o nano-filamentos de L-PEI que eluyen NO. Cuando estas partículas o filamentos entran en contacto con la humedad, en forma de sudor, en el interior de la cinta o el revestimiento, se inicia la elución del NO.
Esta configuración permite obtener un dispositivo que se puede aplicar en lugares a los que es difícil llegar con un calcetín, como entre los dedos de los pies o de las manos, la ingle, la axila etc.
En otras configuraciones de la invención, la cinta o el revestimiento se pueden fabricar mediante otro material apropiado como gomas y polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos.
En otra configuración estas nano-partículas o microesferas se pueden integrar a una lámina soluble que se desintegra en el interior del calcetín o cinta/revestimiento, con el objetivo de eluir el NO en la zona de interés cuando la película soluble entra en contacto con la humedad, en forma de sudor o procedente de la bolsa de agua o de la esponja de agua sellada, o bien pulverizando agua sobre la zona que va a ser tratada.
Si se colocan sobre una zona que va a ser tratada el dispositivo proporciona el tratamiento idóneo y/o la prevención de la neuropatía, la neuropatía diabética, las úlceras diabéticas y la macro-angiopatía.
En otra configuración de la presente invención, el dispositivo solamente permite la elución del NO en una dirección. En esta clase de configuración un lateral del calcetón o de la cinta/revestimiento no es permeable al óxido nítrico. Esto se puede ver aplicando un material en un lateral del calcetín o cinta/revestimiento que no es permeable al NO. Dichos materiales se pueden elegir del grupo formado por plásticos comunes, como los polímeros de flúor, el polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcanoatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o bien cualquier combinación de estos.
En otra configuración de la presente invención, el dispositivo está en forma de vainas o apósitos de poliuretano o polietileno, vendas o emplastos conforme a la figura 3, revestidos del polímero que eluye NO. La venda, el yeso o vaina se puede aplicar sobre la zona que va a ser tratada con ayuda de un material adherente como pegamento. Esta configuración tiene la ventaja de ser aplicable sobre áreas más pequeñas o heridas cuando no es necesario o si la persona que ha de ser tratada considera que es desagradable cubrir toda la parte del cuerpo con un calcetón o revestimiento/cinta. También es una ventaja que el dispositivo en forma de una venda o vaina o apósito requiera menos cantidad de material, reduciendo con ello el coste de fabricación.
Los dispositivos conforme a las configuraciones también se pueden cubrir de un polvo fabricado a partir de nano-fibras de polímero que eluye NO, como el L-PEI.
En otra configuración de la presente invención, el dispositivo que eluye NO actúa como un refuerzo para los parches que eluyen fármacos, por ejemplo, sustancias farmacéuticas, vitaminas, nicotina, nitroglicerina, etc. Esta configuración presenta un dispositivo con la ventaja de combinar dos tratamientos terapéuticos de valor significativo en un tratamiento. De ahí que se pueda conseguir un efecto sinergético cuando el NO es eluido por el dispositivo. El NO tiene un efecto vasodilatador en la región en la que actúa el dispositivo que tiene el compuesto de combinación. El tejido vasodilatado es más sensible a ciertos medicamentos y por consiguiente más fácilmente tratado por los preparados médicos y el NO tiene además un efecto antiinflamatorio, antibacteriano. De ahí que se consigue un inesperado tratamiento sorprendentemente efectivo.
En otra configuración del dispositivo conforme a la presente invención, las fibras, nano-partículas o microesferas se pueden integrar a un gel, que puede encontrase en una estructura comprimida. Se puede iniciar la elución del NO aplicando un parche empapado de agua sobre dicho gel. Las fibras, nano-partículas o microesferas también se pueden integrar a un hidrogel, que se mezcla directamente antes de su uso. Esta configuración tiene la ventaja de ser capaz de atravesar los rincones de la piel para una elución más próxima del NO en las zonas a tratar.
En otra configuración, el polímero que eluye óxido nítrico se puede incorporar a una espuma. La espuma puede tener una estructura celular abierta que facilite el transporte del donante de protones al polímero que eluye óxido nítrico. La espuma puede ser de algún polímero adecuado como el polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos.
En otra configuración el dispositivo se encuentra en forma de una crema, un gel o una combinación de los dos. Puesto que el polímero que eluye óxido nítrico es activado por los donantes de protones el polímero que eluye el óxido nítrico tiene que estar separado del donante de protones hasta que uno quiera iniciar la elución del óxido nítrico, es decir, utilizar el dispositivo. Una forma de hacerlo es coger una jeringa con dos recipientes separados. En un recipiente tienes un gel a base de un donante de protones y en el otro un gel a base de un donante de no portones, que comprende el polímero que eluye óxido nítrico. Usando el dispositivo los dos geles son absorbidos por la jeringa y se mezclan, de forma que el donante de protones en el primer gel entra en contacto con el polímero que eluye el óxido nítrico en el segundo gel y la elución del óxido nítrico se inicia.
El dispositivo eluye el óxido nítrico (NO) de dicho polímero en una dosis terapéutica, entre 0,001 y 5000 ppm, como entre 0,01 y 3000 ppm, como de 0,1 a 1000 ppm, como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 47, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 o 100 ppm, La concentración puede variar ampliamente dependiendo de donde se mide la concentración. Si la concentración se mide cerca del polímero que eluye NO la concentración puede ser tal alta como miles de ppm, mientras que la concentración dentro del tejido en este caso a menudo es considerablemente inferior, como entre 1 y 1000 ppm.
En las configuraciones de la presente invención puede ser apropiado controlar o regular el espacio de tiempo de liberación de NO por el dispositivo conforme a la invención. Esto se puede hacer integrando otros polímeros o materiales en dicho dispositivo. Estos polímeros o materiales se pueden elegir de cualquier material o polímero apropiado, como el polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos.
Tres factores importantes en el control y la regulación de la elución del óxido nítrico desde un polímero que eluye óxido nítrico son la rapidez como un donante de protones entra en contacto con el polímero que libera óxido nítrico, como un grupo de diolato de diazonio, la acidez del entorno que rodea el polímero que eluye óxido nítrico, y la temperatura del entorno que rodea el polímero que libera óxido nítrico (una temperatura superior promueve la elución del óxido nítrico).
En una configuración de la presente invención un polímero que eluye óxido nítrico, como el L-PEI-NO se mezcla con un polímero portador para desacelerar o prolongar la elución del óxido nítrico. También, en otra configuración, el polímero que eluye óxido nítrico se puede mezclar con más de un polímero portador, por lo que la elución o liberación se puede efectuar a medida para ajustarse a unas necesidades específicas. Dicha necesidad puede, por ejemplo, ser una elución lenta durante un primer periodo de tiempo, si el entorno del polímero que eluye óxido nítrico es hidrofóbico, y una elución más rápida durante un segundo periodo de tiempo, cuando el entorno del polímero que eluye óxido nítrico ha sido alterado para ser más hidrofílico. Esto se puede hacer, por ejemplo, usando polímeros biodegradables, por lo que se obtiene una elución lenta durante un primer periodo de tiempo, después del cual, cuando se ha disuelto el polímero hidrofóbico, el polímero hidrofílico proporciona una elución superior del óxido nítrico. Por consiguiente, un polímero portador más hidrofóbico dará lugar a una elución más lenta del óxido nítrico, ya que el donante de protones activante, como el agua o un fluido corporal, penetrará en el polímero portador más lentamente. Por otro lado, un polímero hidrofílico actúa de forma inversa. Un ejemplo de un polímero hidrofílico es el óxido de polietileno, y un ejemplo de un polímero hidrofóbico es el poliestireno. Estos polímeros portadores se pueden mezclar con el polímero que eluye óxido nítrico y luego ser electrohilados hasta fibras adecuadas. La persona experimentada sabe que otros polímeros se utilizarán para fines similares.
En una configuración este polímero portador es sustituido por otro material con propiedades hidrofóbicas o hidrofílicas. Por lo tanto, el término "material portador" en el presente contexto se debería interpretar como que incluye polímeros portadores y otros materiales con propiedades hidrofílicas o hidrofóbicas.
En otra configuración de la presente invención, la elución de óxido nítrico por parte de un polímero que eluye óxido nítrico, como el L-PEI-NO, se ve influenciada por la presencia de protones. Esto significa que un entorno más ácido proporciona una elución más rápida del óxido nítrico. Activando el polímero que eluye el óxido nítrico, o la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material portador, con un fluido ácido, como una solución de ácido ascórbico, se puede acelerar la elución de óxido nítrico.
Los polímeros portadores y los materiales portadores aquí mencionados pueden influir en algo más que en la regulación de la elución de óxido nítrico. Un ejemplo de ello es la resistencia mecánica.
En lo que se refiere a los polímeros soporte o materiales portadores, el polímero que eluye NO se puede integrar, hilar con él o sobre cualquier de estos materiales en todas las configuraciones de la presente invención. El hilado incluye el electrohilado, hilado por aire, en seco, en húmedo, de fusión y en gel. De este modo, uno puede fabricar fibras de una mezcla polimérica, que comprenda un polímero que eluya óxido nítrico y un polímero soporte o un material portador con unas características predefinidas de elución del óxido nítrico. Estas características pueden encajar bien para diferentes perfiles de elución en distintas aplicaciones.
Los polímeros que eluyen NO en los dispositivos se pueden combinar con plata como la plata hidroactivada. La integración de plata en los dispositivos da al proceso de curación un incentivo extra. Preferiblemente la plata será liberada de los dispositivos en forma de iones plata. La integración de la plata en el dispositivo puede presentar varias ventajas. Un ejemplo de una ventaja es que la plata puede guardar el propio dispositivo libre de bacterias o virus, mientras que el polímero que eluye óxido nítrico eluye la dosis terapéutica de óxido nítrico al lugar de referencia.
El dispositivo se puede fabricar mediante el electrohilado del L-PEI. El L-PEI se carga a un voltaje característico, y el chorro fino de L-PEI libera un haz de fibras poliméricas de L-PEI. Este chorro de fibras poliméricas puede ir dirigido a la superficie que va a ser tratada. La superficie que va a ser tratada puede ser de algún material adecuado. Las fibras electrohiladas de L-PEI se acoplarán a dicho material y formarán un revestimiento/capa de L-PEI en el dispositivo conforme a la invención.
El material básico del dispositivo puede ser el polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos. El polímero que eluye el NO se puede integrar, hilar junto o sobre cualquiera de estos materiales en todas las configuraciones de la presente invención.
El polímero que eluye el óxido nítrico puede comprender una amina secundaria, tanto en el esqueleto como colgando, tal como se ha descrito antes. Esto dará lugar a un buen polímero de elución de óxido nítrico. La amina secundaria debería tener una carga negativa fuerte para que fuera fácil cargar con óxido nítrico. Si existe un ligando próximo a la amina secundaria, como en un átomo de carbono colindante al átomo de nitrógeno, con una electronegatividad mayor que el nitrógeno (N), es muy difícil cargar el polímero con óxido nítrico. Por otro lado, si existe un ligando positivo próximo a la amina secundaria, como sobre un átomo de carbono colindante al átomo de nitrógeno, la electronegatividad de la amina aumentará y por tanto aumentará la posibilidad de cargar el polímero de elución del óxido nítrico con óxido nítrico.
En una configuración de la presente invención el polímero de óxido nítrico se puede estabilizar con una sal. Puesto que el grupo que eluye el óxido nítrico, como un grupo de diolato de diazonio, es negativo, un ión contrario positivo, como un catión, se puede utilizar para estabilizar el grupo que eluye el óxido nítrico. Este catión puede ser seleccionado, por ejemplo, del grupo que comprende cualquier catión del grupo 1 o del grupo 2 en la tabla periódica, como el Na+, K+, Li+, Be+, Ca^{2+}, Mg^{2+}, Ba^{2+} y/o Sr^{2+}. Sales diferentes del mismo polímero que eluye óxido nítrico tienen diferentes propiedades. De esta forma una sal adecuada (o un catión) pueden ser seleccionados para diferentes finalidades. Ejemplos de polímeros estabilizados catiónicos son el L-PEI-NO-Na, es decir el diolato de diazonio L-PEI estabilizado con sodio, y el L-PEI-NO-Ca, es decir el diolato de diazonio L-PEI estabilizado con calcio.
Otra configuración de la presente invención comprende la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico, o bien una mezcla del polímero que eluye óxido nítrico y un material soporte, con un agente adsorbente. Esta configuración tiene la ventaja de que se trata de una elución acelerada del óxido nítrico puesto que el polímero, o la mezcla de polímeros, a través del agente absorbente, pueden absorber el fluido activante como el agua o el fluido corporal, mucho más rápidamente. En un ejemplo, el 80% (p/p) de agente absorbente se mezcla con el polímero que eluye óxido nítrico, o bien la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y material soporte, y en otra configuración un 10 hasta un 50% (p/p) de agente absorbente se mezcla con el polímero que eluye el óxido nítrico, o bien con la mezcla de polímero que eluye óxido nítrico y el material soporte.
Puesto que la elución del óxido nítrico es activada por un donante de protones, como el agua, puede ser una ventaja mantener el polímero que eluye el óxido nítrico, o la mezcla de polímero que eluye el óxido nítrico y el material soporte, en contacto con dicho donante de protones. Si un indicador requiere una elución de óxido nítrico durante un periodo de tiempo prolongado, el sistema que tiene la posibilidad de mantener el donante de protones en contacto con el polímero que eluye óxido nítrico o bien la mezcla de polímero y el material soporte, es el más ventajoso. Por lo tanto, en otra configuración de la presente invención, la elución de óxido nítrico puede ser regulada añadiendo un agente absorbente. El agente absorbente absorbe el donante de protones, como el agua, y mantiene el donante de protones en contacto íntimo con el polímero que eluye óxido nítrico durante periodos de tiempo prolongados. Dicho agente absorbente se puede seleccionar del grupo formado por poliacrilatos, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa y celulosa microcristalina, algodón y almidón. Este agente absorbente se puede utilizar también como agente de relleno. En este caso dicho agente de relleno puede darle al polímero que eluye óxido nítrico o a la mezcla de dicho polímero con el material soporte, la textura deseada.
Naturalmente es posible efectuar el electrohilado del resto de polímeros que eluyen NO según lo indicado, sobre el dispositivo conforme a la invención, mientras se encuentren dentro del ámbito de la presente invención.
En una configuración los polímeros que eluyen NO empleados en los dispositivos conforme a la presente invención son electrohilados de manera que se pueden obtener fibras poliméricas puras que desprendan NO.
El hilado por corriente de gas, por aire, en húmedo, en seco, de fusión o en gel de dichos polímeros que eluyen NO en los dispositivos también está dentro de los objetivos de la presente invención.
El proceso de fabricación presenta las ventajas de una superficie de contacto grande de las fibras poliméricas que eluyen NO o de las micropartículas con el área que va a ser tratada, el uso eficaz del polímero que eluye NO, y una forma económica de producir el dispositivo.
De aquí en adelante, se describe algunos de los usos potenciales de la presente invención:
Un método de tratamiento terapéutico y/o de prevención de la neuropatía y de las úlceras en un punto del organismo, por medio de un dispositivo que comprende un polímero que eluye óxido nítrico (NO) configurado para eluir una dosis terapéutica de óxido de nitrógeno (NO) cuando se utiliza para dicho tratamiento, que comprende exponer dicho punto de tratamiento de dicha infección en o sobre un cuerpo a dicho óxido nítrico cuando el polímero en uso eluya el óxido nítrico (NO) eluyendo una dosis terapéutica de óxido nítrico de dicho polímero que eluye óxido nítrico a dicho lugar de tratamiento.
El método según todo lo anterior, en el cual dicho lugar en una extremidad de un cuerpo y donde dicho método comprende aplicar un condón/vaina, calcetín, parche/almohadilla/apósito, y cinta/revestimiento a dicha extremidad para dicha exposición.
El uso de óxido nítrico (NO) en una dosis terapéutica para tratar por vía terapéutica y/o prevenir la neuropatía y las úlceras en un punto de tratamiento de un cuerpo.
La invención se puede implementar de forma apropiada. Los elementos y los componentes de las configuraciones conforme a la invención pueden ser física, funcional y lógicamente implementados de forma apropiada. Ciertamente, la funcionalidad puede ser implementada en una unidad individual, en una pluralidad de unidades, o bien como parte de otras unidades funcionales.
Aunque la presente invención se ha descrito antes con respecto a las configuraciones específicas, no pretende limitarse a la forma específica aquí establecida. Más bien, la invención se encuentra limitada meramente por las reivindicaciones adjuntas y, otras configuraciones diferentes de las mencionadas son también posibles en el ámbito de las reivindicaciones adjuntas.
En las reivindicaciones, el término "comprende" no excluye la presencia de otros elementos o etapas. Además, aunque se han mencionado por separado, se pueden implementar una diversidad de medios, elementos o etapas de método. Adicionalmente, aunque las características individuales se pueden incluir en cada una de las diferentes reivindicaciones, estas se podrán combinar posiblemente de forma ventajosa, y la inclusión en diferentes reivindicaciones no implica que una combinación de características no sea viable y/o más ventajosa. Además, las referencias individuales no excluyen una pluralidad. Los términos "un", "uno", "primero", "segundo" etc. no descartan una pluralidad. Los signos de referencia en las reivindicaciones son meramente un ejemplo aclaratorio y no se considerará como limitante del alcance de las reivindicaciones.

Claims (42)

1. Un dispositivo no implantable configurado para tratar terapéuticamente por vía tópica y/o prevenir la neuropatía, la neuropatía diabética o las úlceras resultantes de dicha neuropatía, en un lugar de referencia de un organismo, de manera que dicho dispositivo comprenda un polímero de elución de óxido nítrico configurado para eluir una dosis terapéutica de óxido nítrico cuando se utiliza para dicho tratamiento y/o prevención, y de manera que dicho dispositivo se ha configurado para la exposición de dicho lugar de referencia en un organismo a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero en uso eluye el óxido nítrico, de forma que dicho polímero que eluye el óxido nítrico está integrado con un material soporte tal que dicho material soporte, en uso, regula y controla la elución de dicha dosis terapéutica de óxido nítrico, y
caracterizado porque
dicho dispositivo incluye una bolsa de donante de protones, una esponja donante de protones sellada, o un donante de protones microencapsulado.
2. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque la elución de óxido nítrico de dicho dispositivo en uso se dirige básicamente al lugar de referencia previsto para su exposición.
3. Dispositivo conforme a la reivindicación 2, que comprende una primera membrana, que es permeable al óxido nítrico en un primer lateral del dispositivo, dicho primer lateral en uso se orienta hacia dicho punto de tratamiento, y una segunda membrana, que tiene una permeabilidad muy baja o sustancialmente nula al óxido nítrico, en un segundo lateral de dicho dispositivo, que en uso se encuentra orientada lejos del lugar de tratamiento, de manera que la dirección sustancial del óxido nítrico desde dicho dispositivo en uso dispuesta como la elución del óxido nítrico de dicho dispositivo en uso se encuentra algo impedida por dicho segundo lateral.
4. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el polímero que eluye (NO) óxido nítrico comprende grupos de diolato de diazonio, grupos S-nitrosilados y grupos O-nitrosilados o alguna combinación de los mismos.
5. Dispositivo conforme a la reivindicación 4, que se caracteriza porque el polímero que eluye óxido nítrico (NO) es L-PEI (polietilenimina lineal) cargado de óxido nítrico a través de dichos grupos de diolato de diazonio, grupos S-nitrosilados, o bien grupos O-nitrosilados o alguna combinación de estos, dispuesta para liberar el óxido nítrico en dicho lugar de referencia en o sobre un cuerpo para el tratamiento o la prevención de la neuropatía en ese
punto.
6. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el polímero que eluye óxido nítrico se ha seleccionado del grupo que comprende aminocelulosa, aminodextranos, quitosano, quitosano aminado, polietilenimina, PEI-celulosa, polipropilenimina, polubutilenimina, poliuretano, poli(butanodiol espermato), poli(iminocarbonato), polipéptidos, carboximetilcelulosa (CMC), poliestireno, cloruro de polivinilo y polidimetilsiloxano o cualquier combinación de estos, y estos polímeros mencionados injertados en un esqueleto inerte, como un esqueleto de polisacáridos o de tipo celulósico.
7. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el dispositivo tiene una forma elegida del grupo que consiste en un calcetín, una cinta/revestimiento, un parche o apósito o un emplasto.
8. Dispositivo conforme a la reivindicación 7, que se caracteriza porque dicho calcetín, cinta/revestimiento o apósito se ha fabricado a partir de polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos.
9. Dispositivo conforme a la reivindicación 1 a 8, que se caracteriza porque el dispositivo es parcialmente desintegrable cuando se somete a un donante de protones.
10. Dispositivo conforme a la reivindicación 8 o 9, que se caracteriza porque el donante de protones se elige del grupo formado por agua, sangre, bilis, metanol, etanol, propanoles, butanoles, pentanoles, hexanoles, fenoles, naftoles, polioles, fosfatos, succinatos, carbonatos, acetatos, formatos, propionatos, butiratos, ácidos grasos y aminoácidos o alguna combinación de los mismos.
11. Dispositivo conforme a la reivindicación 10, que se caracteriza porque el donante de protones ha añadido un tensoactivo que facilita la humectación del dispositivo.
12. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el polímero comprende plata, que se ha configurado de manera que deja libre el punto de referencia.
\newpage
13. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el polímero que eluye monóxido de nitrógeno se ha configurado de tal manera que actúa como refuerzo para cuando se utilizan los parches que eluyen el fármaco.
14. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el polímero que eluye óxido nítrico se encuentra en forma de nano-partículas o de microesferas.
15. Dispositivo conforme a la reivindicación 14, que se caracteriza porque las nanopartículas o microesferas están encapsuladas en el material adecuado como polietileno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos.
16. Dispositivo conforme a la reivindicación 14, que se caracteriza porque las nanopartículas o microesferas están integradas en un gel, hidrogel, espuma o crema.
17. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el material soporte se ha seleccionado del grupo formado por el poliestireno, polipropileno, poliacrilonitrilo, poliuretano, acetatos de polivinilo, ácidos polilácticos, almidón, celulosa, polihidroxialcalonatos, poliésteres, policaprolactona, alcohol de polivinilo, poliestireno, poliéteres, policarbonatos, poliamidas, ácido poliacrílico, carboximetilcelulosa (CMC), polímeros a base de proteínas, gelatina, polímeros biodegradables, algodón y látex o cualquier combinación de estos.
18. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el polímero que eluye óxido nítrico comprende una amina secundaria en el esqueleto o una amina secundaria como un elemento colgante.
19. Dispositivo conforme a la reivindicación 18, que se caracteriza porque un ligando positivo se sitúa en un átomo colindante a la amina secundaria.
20. Dispositivo conforme a la reivindicación 1 ó 17, que comprende un agente absorbente.
21. Dispositivo conforme a la reivindicación 20, que se caracteriza porque el agente de absorción se ha elegido del grupo formado por el poliacrilato, óxido de polietileno, carboximetilcelulosa (CMC), celulosa microcristalina, algodón o almidón, o alguna combinación de los mismos.
22. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, 17, 18 ó 19, que comprende un catión, el cual se encarga de estabilizar el polímero que eluye óxido nítrico.
23. Dispositivo conforme a la reivindicación 22, que se caracteriza porque el catión se elige del grupo formado por Na+, K+, Li+, Be+, Ca^{2+}, Mg^{2+}, Ba^{2+} y/o Sr^{2+} o alguna combinación de los mismos.
24. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el material soporte es un hidrogel.
25. Dispositivo conforme a la reivindicación 1, que se caracteriza porque el polímero que eluye óxido nítrico puede ser activado por los donantes de protones, de manera que el polímero que eluye óxido nítrico se guarda aparte del donante de protones hasta que se inicia la elución del óxido nítrico.
26. Dispositivo conforme a la reivindicación 25, que se caracteriza porque el dispositivo consiste en un dispositivo tipo jeringa que tiende dos depósitos separados, de manera que un primer depósito contiene una sustancia que activa la liberación del NO a base del donante de protones, como puede ser un gel, y un segundo recipiente contiene un gel a base de un donante de protones, que comprende un polímero que eluye óxido nítrico, en el que el dispositivo tipo jeringa se ha configurado para permitir la mezcla tras la administración en dicho punto de referencia.
27. Proceso de fabricación para un dispositivo configurado para tratar por vía terapéutica y/o prevenir la neuropatía o bien la neuropatía y las úlceras resultantes de dicha neuropatía, en un punto de referencia del organismo, conforme a la reivindicación 1, que implica:
La selección de un polímero que eluye óxido nítrico configurado para eluir una dosis terapéutica de óxido nítrico (NO) cuando se utiliza para dicho tratamiento terapéutico y/o para prevenir la neuropatía, o la neuropatía y las úlceras resultantes de dicha neuropatía, seleccionando un material soporte, el cual se ha configurado para regular y controlar la elución de dicha dosis terapéutica de óxido nítrico, incorporando el polímero que eluye el óxido nítrico a dicho material soporte en un material de elución de óxido nítrico, de manera que el material soporte al utilizar el dispositivo sea capaz de regular y controlar la elución de dicha dosis terapéutica de óxido nítrico, de manera que el material que eluye el óxido nítrico tenga una forma apropiada o como revestimiento de parte de dicho dispositivo, de tal forma que dicho dispositivo se haya configurado para exponer un punto de referencia terapéutico a dicho óxido nítrico cuando dicho polímero que eluye óxido nítrico en uso eluye el óxido nítrico, y aplicando una bolsa donante de protones, una esponja donante de protones o un donante de protones microencapsulado a dicho dispositivo.
\newpage
28. Método de fabricación conforme a la reivindicación 27, que comprende además la aplicación de un material que tiene baja o nula permeabilidad al óxido nítrico en un lateral del dispositivo que pretende estar orientado lejos del lugar de referencia terapéutico, de manera que la elución del óxido nítrico en uso se dirija sustancialmente hacia dicho lugar de referencia terapéutico.
29. Método de fabricación conforme a la reivindicación 27, que se caracteriza porque esta aplicación incluye el electrohilado, el hilado por aire, gas, en húmedo, en seco, de fusión o en gel del polímero que eluye óxido nítrico.
30. Método de fabricación conforme a la reivindicación 27 ó 29, que se caracteriza porque la selección del polímero que eluye óxido nítrico comprende seleccionar una pluralidad de partículas poliméricas que eluyen óxido nítrico, preferiblemente nanofibras, nanopartículas o microesferas.
31. Método de fabricación conforme a la reivindicación 27 ó 29, que se caracteriza porque la incorporación de dicho polímero que eluye óxido nítrico con dicho material soporte comprende la integración de dicho polímero que eluye óxido nítrico en dicho material soporte, hilando dicho polímero que eluye óxido nítrico junto a dicho material soporte o bien hilando dicho polímero que eluye óxido nítrico a la parte superior de dicho material soporte, con el fin de predefinir las características de elución del óxido nítrico de dicho dispositivo.
32. Método de fabricación conforme a la reivindicación 27 que comprende además la integración de plata a dicho dispositivo.
33. Método de fabricación conforme a la reivindicación 27, que se caracteriza porque aplicar un donante de protones microencapsulado a dicho dispositivo comprende micro encapsular un donante de protones en microcápsulas, y aplicar las microcápsulas a dicho material de elución de óxido nítrico.
34. Método de fabricación conforme a la reivindicación 33, que se caracteriza porque la aplicación incluye el pegado tipo modelo o bien el hilado del material que eluye óxido nítrico a dichas microcápsulas.
35. Método de fabricación conforme a la reivindicación 33, que comprende la formación de microcápsulas en una primera película, cinta o vaina, la formación de una segunda película, cinta o vaina de dicho material que eluye óxido nítrico, y el pegado de la primera película, cinta o vaina de microcápsulas a dicha segunda película, cinta o vaina de dicho material que eluye óxido nítrico.
36. Método de fabricación conforme a la reivindicación 33, que se caracteriza porque el pegado comprende un encolado modelo, de manera que se obtiene un modelo que incluye espacios libres de cola.
37. Método de fabricación conforme a la reivindicación 33, que comprende la formación de microcápsulas en una primera película, cinta o vaina y el hilado directamente del material que eluye óxido nítrico en la película, cinta o vaina de microcápsulas, que contienen un donante de protones.
38. Método de fabricación conforme a la reivindicación 37, que comprende lograr un indicador de activación configurado para indicar cuando las microcápsulas están rotas de manera que el material que eluye óxido nítrico sea sometido a dicho donante de protones para eluir el óxido nítrico.
39. Método de fabricación conforme a la reivindicación 38, que se caracteriza porque el disponer de un indicador de activación implica disponer de un agente colorante dentro de las microcápsulas.
40. Método de fabricación conforme a la reivindicación 38, que se caracteriza porque el disponer de un indicador de activación implica seleccionar un material para las microcápsulas, o bien elegir un espesor de pared de dichas microcápsulas, que cree un sonido cuando las microcápsulas se rompan.
41. Método de fabricación conforme a la reivindicación 38, que se caracteriza porque el disponer de un indicador de activación implica añadir un material aromático a las microcápsulas.
42. Método de fabricación conforme a la reivindicación 38, que se caracteriza porque el disponer de un indicador de activación implica disponer de una sustancia que cambia de color cuando entra en contacto con el donante de protones.
ES06708229T 2005-02-11 2006-02-13 Dispositivo, metodo y uso para el tratamiento de la neuropatia con oxido nitrico. Active ES2329930T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05002935A EP1690558A1 (en) 2005-02-11 2005-02-11 Device for treatment of diabetic disorders
EP05002935 2005-02-11
US65276005P 2005-02-14 2005-02-14
US652760P 2005-02-14
EP05018269A EP1757278A1 (en) 2005-08-23 2005-08-23 Device, system, and method comprising microencapsulated liquid for release of nitric oxide from a polymer
EP05018269 2005-08-23
US71100605P 2005-08-24 2005-08-24
US711006P 2005-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2329930T3 true ES2329930T3 (es) 2009-12-02

Family

ID=39188888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06708229T Active ES2329930T3 (es) 2005-02-11 2006-02-13 Dispositivo, metodo y uso para el tratamiento de la neuropatia con oxido nitrico.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8241650B2 (es)
EP (2) EP2119459A1 (es)
JP (2) JP5175107B2 (es)
KR (1) KR20070105331A (es)
BR (1) BRPI0606834A2 (es)
CA (1) CA2594407C (es)
DE (1) DE602006007808D1 (es)
DK (1) DK1846058T3 (es)
ES (1) ES2329930T3 (es)
MX (1) MX2007009690A (es)
PL (1) PL1846058T3 (es)
WO (1) WO2006084912A1 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1718603A4 (en) 2004-02-09 2009-09-23 Noxilizer Inc MOLECULES RELEASING NITROGEN MONOXIDE
MX2007009690A (es) * 2005-02-11 2007-10-15 Nolabs Ab Dispositivo, metodo y uso para tratamiento de neuropatias que implican oxido nitrico.
DE602006006432D1 (de) 2005-03-24 2009-06-04 Nolabs Ab Kosmetische behandlung mit stickoxid, vorrichtung zur durchführung dieser behandlung und herstellungsverfahren dafür
AU2006249323B2 (en) 2005-05-27 2012-08-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
US8221690B2 (en) 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US8642093B2 (en) 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US8349262B2 (en) 2007-10-30 2013-01-08 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide permeable housings
US8877508B2 (en) 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US20100069821A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo modifiable medicament release-sites final dosage form
US20100068278A1 (en) 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liablity Corporation Of The State Of Delaware Ex vivo modifiable medicament release-associations
US20100069887A1 (en) * 2008-09-16 2010-03-18 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Multiple chamber ex vivo adjustable-release final dosage form
GB0821345D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 P Q Silicas Uk Ltd Composition and dressing with nitric oxide
CN102711729B (zh) 2009-08-21 2015-04-01 诺万公司 局部用凝胶
DK2467173T3 (da) 2009-08-21 2019-07-29 Novan Inc Sårbandager, fremgangsmåder til anvendelse heraf og fremgangsmåder til dannelse deraf
CN107260756A (zh) * 2009-10-14 2017-10-20 瑟阿瓦斯克有限公司 亚硝酸盐/酯的药物制剂以及其应用
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
EP2681286B1 (en) 2011-02-28 2018-08-15 Novan, Inc. Nitric oxide-releasing s-nitrosothiol-modified silica particles and methods of making the same
WO2012153331A2 (en) 2011-05-09 2012-11-15 Topical Therapeutic Agent (Tta) Ltd. Nitric oxide-sequestering topical formulations
WO2013006613A1 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Novan, Inc. Methods of manufacturing topical compositions and apparatus for same
EP2729131B1 (en) 2011-07-05 2020-04-15 Novan, Inc. Topical compositions
WO2013138075A1 (en) 2012-03-14 2013-09-19 Novan, Inc. Nitric oxide releasing pharmaceutical compositions
US10010445B2 (en) 2013-01-23 2018-07-03 Jonathan Isserow Treatment device using nanotechnology
US9675817B2 (en) 2013-01-23 2017-06-13 Jonathan Isserow Heating device using exothermic chemical reaction
US9636521B2 (en) 2013-07-12 2017-05-02 Jonathan Isserow Heat and light treatment device using nanotechnology
US10583037B2 (en) 2013-01-23 2020-03-10 Transqtronics, Llc. Heating device using exothermic chemical reaction
US9855211B2 (en) 2013-02-28 2018-01-02 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
KR101743124B1 (ko) 2013-03-07 2017-06-02 주식회사 아이센스 일산화질소를 저장, 전달 할 수 있는 나노섬유의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 일산화질소를 저장, 전달 할 수 있는 나노섬유
JP6513667B2 (ja) 2013-08-08 2019-05-15 ノヴァン，インコーポレイテッド 局所用組成物およびそれを使用する方法
KR101555523B1 (ko) 2014-02-28 2015-09-25 부산대학교 산학협력단 산화질소 방출성 상처치료 필름 및 이의 제조방법
USD747085S1 (en) 2014-06-06 2016-01-12 Sharone Piontkowski Insole
USD746568S1 (en) 2014-06-06 2016-01-05 Sharone Piontkowski Insole pads
US10322082B2 (en) 2014-07-11 2019-06-18 Novan, Inc. Topical antiviral compositions and methods of using the same
CN106659675B (zh) 2014-07-11 2023-07-04 诺万公司 局部抗病毒组合物和其使用方法
US10925689B2 (en) 2014-07-14 2021-02-23 Novan, Inc. Nitric oxide releasing nail coating compositions, nitric oxide releasing nail coatings, and methods of using the same
CA2919733A1 (en) 2014-08-08 2016-02-08 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
KR102427467B1 (ko) * 2014-08-14 2022-07-29 롬 앤드 하아스 컴패니 방출가능 가스를 갖는 폴리머
US10849864B2 (en) 2015-07-28 2020-12-01 Novan, Inc. Combinations and methods for the treatment and/or prevention of fungal infections
USD810301S1 (en) 2016-02-14 2018-02-13 Laina Gossman Pair of midfoot insoles
WO2017151905A1 (en) 2016-03-02 2017-09-08 Novan, Inc. Compositions for treating inflammation and methods of treating the same
EP3442502A4 (en) 2016-04-13 2019-11-06 Novan, Inc. COMPOSITIONS, SYSTEMS, KITS AND METHODS FOR TREATING INFECTION
KR101888763B1 (ko) * 2016-05-13 2018-09-20 광운대학교 산학협력단 일산화질소 저장 및 전달을 위한 나노섬유
EP3570927A4 (en) * 2017-01-21 2020-12-23 Biocrede Inc. MEDICAL PRODUCTS AND METHODS FOR THE CONTROLLED RELEASE OF NITROGEN OXIDE
US11534382B2 (en) 2017-06-19 2022-12-27 Novan, Inc. Topical compositions and methods of using the same
KR102557290B1 (ko) * 2017-11-16 2023-07-20 기초과학연구원 일산화질소 방출성 고분자, 이를 포함하는 일산화질소 방출성 나노 구조체, 및 이를 이용한 일산화질소 전달 방법
WO2019169221A1 (en) 2018-03-01 2019-09-06 Novan, Inc. Nitric oxide releasing suppositories and methods of use thereof

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3754368A (en) * 1969-11-04 1973-08-28 Moore Perk Corp Sterile packaging method
US4182827A (en) * 1978-08-31 1980-01-08 Union Carbide Corporation Polyurethane hydrogels having enhanced wetting rates
US5814666A (en) 1992-04-13 1998-09-29 The United States As Represented By The Department Of Health And Human Services Encapsulated and non-encapsulated nitric oxide generators used as antimicrobial agents
US5650447A (en) * 1992-08-24 1997-07-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Nitric oxide-releasing polymers to treat restenosis and related disorders
US5691423A (en) 1992-08-24 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Polysaccharide-bound nitric oxide-nucleophile adducts
US5405919A (en) 1992-08-24 1995-04-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Polymer-bound nitric oxide/nucleophile adduct compositions, pharmaceutical compositions and methods of treating biological disorders
US5632981A (en) * 1992-08-24 1997-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biopolymer-bound nitric oxide-releasing compositions, pharmaceutical compositions incorporating same and methods of treating biological disorders using same
US5466465A (en) * 1993-12-30 1995-11-14 Harrogate Holdings, Limited Transdermal drug delivery system
US6709681B2 (en) 1995-02-17 2004-03-23 Aberdeen University Acidified nitrite as an antimicrobial agent
US5519020A (en) 1994-10-28 1996-05-21 The University Of Akron Polymeric wound healing accelerators
US5714511A (en) * 1995-07-31 1998-02-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Selective prevention of organ injury in sepsis and shock using selection release of nitric oxide in vulnerable organs
US5770645A (en) 1996-08-02 1998-06-23 Duke University Medical Center Polymers for delivering nitric oxide in vivo
US5958427A (en) 1996-11-08 1999-09-28 Salzman; Andrew L. Nitric oxide donor compounds and pharmaceutical compositions for pulmonary hypertension and other indications
SE512663C2 (sv) * 1997-10-23 2000-04-17 Biogram Ab Inkapslingsförfarande för aktiv substans i en bionedbrytbar polymer
US6818018B1 (en) * 1998-08-14 2004-11-16 Incept Llc In situ polymerizable hydrogels
US20040043068A1 (en) 1998-09-29 2004-03-04 Eugene Tedeschi Uses for medical devices having a lubricious, nitric oxide-releasing coating
AU2705600A (en) 1998-10-01 2000-05-01 University Of Akron, The Process and apparatus for the production of nanofibers
WO2000049993A2 (en) 1999-02-24 2000-08-31 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated steroids for the treatment of cardiovascular diseases and disorders
GB2354441A (en) 1999-08-06 2001-03-28 Mccormack Ltd Composition for treating dentine hypersensitivity
US6737447B1 (en) 1999-10-08 2004-05-18 The University Of Akron Nitric oxide-modified linear poly(ethylenimine) fibers and uses thereof
US6627301B2 (en) 2000-03-28 2003-09-30 Showa Denko Kabushiki Kaisha Magnetic recording medium
AU6124401A (en) 2000-05-09 2001-11-20 Nitromed Inc Infrared thermography and methods of use
HUP0002628A2 (en) * 2000-07-14 2002-06-29 Keri Pharma Kft Pharmaceutical combinations for treating diabetes
US6780849B2 (en) * 2000-12-21 2004-08-24 Scimed Life Systems, Inc. Lipid-based nitric oxide donors
US20040009238A1 (en) * 2002-07-09 2004-01-15 Chris Miller Exogenenous nitric oxide gas (gNO) therapy in wound healing
US6706274B2 (en) * 2001-01-18 2004-03-16 Scimed Life Systems, Inc. Differential delivery of nitric oxide
DE10119680A1 (de) * 2001-04-20 2002-11-14 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Radikalfänger-Verbindungen zur Behandlung und Verhinderung von no-abhängigen Störungen der Mikrozirkulation
US6520425B1 (en) 2001-08-21 2003-02-18 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
US6703046B2 (en) 2001-10-04 2004-03-09 Medtronic Ave Inc. Highly cross-linked, extremely hydrophobic nitric oxide-releasing polymers and methods for their manufacture and use
AU2003205058A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 Bernard Techologies, Inc. Antimicrobial body covering articles
US6695992B2 (en) 2002-01-22 2004-02-24 The University Of Akron Process and apparatus for the production of nanofibers
CN100430399C (zh) 2002-03-20 2008-11-05 昆士兰大学 包含一氧化氮供体和阿片样物质止痛剂的组合物和方法
WO2003086282A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Nitromed, Inc. Nitric oxide donors, compositions and methods of use
WO2003092763A1 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Duke University Carbon nanotubules for storage of nitric oxide
CA2493618A1 (en) 2002-08-01 2004-02-12 Nitromed, Inc. Nitrosated proton pump inhibitors, compositions and methods of use
AU2003281815A1 (en) 2002-08-02 2004-02-23 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Hu Cross-linked nitric oxide-releasing polyamine coated substrates, compositions comprising same and method of making same
US7972137B2 (en) 2003-06-30 2011-07-05 Rosen Gerald M Anti-microbial dental formulations for the prevention and treatment of oral mucosal disease
BRPI0412273B1 (pt) 2003-07-03 2019-09-24 The University Court Of The University Of St. Andrews Preparação farmacêutica, uso de um material de zeólito, artigo médico, produto cosmético e/ou de higiene pessoal, e, método de liberação de óxido nítrico
EP1677849A1 (en) 2003-10-14 2006-07-12 Cube Medical A/S A balloon for use in angioplasty
GB0326047D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Univ Sheffield Substance
MX2007009690A (es) * 2005-02-11 2007-10-15 Nolabs Ab Dispositivo, metodo y uso para tratamiento de neuropatias que implican oxido nitrico.

Also Published As

Publication number Publication date
PL1846058T3 (pl) 2009-12-31
MX2007009690A (es) 2007-10-15
US20080069848A1 (en) 2008-03-20
JP2008530055A (ja) 2008-08-07
US8241650B2 (en) 2012-08-14
EP1846058A1 (en) 2007-10-24
DE602006007808D1 (de) 2009-08-27
WO2006084912A1 (en) 2006-08-17
WO2006084912A8 (en) 2007-09-07
BRPI0606834A2 (pt) 2009-07-21
DK1846058T3 (da) 2009-11-23
CA2594407C (en) 2014-06-10
KR20070105331A (ko) 2007-10-30
JP5175107B2 (ja) 2013-04-03
EP1846058B1 (en) 2009-07-15
CA2594407A1 (en) 2006-08-17
EP2119459A1 (en) 2009-11-18
JP2013047241A (ja) 2013-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2329930T3 (es) Dispositivo, metodo y uso para el tratamiento de la neuropatia con oxido nitrico.
ES2314882T3 (es) Dispositivo y metodo para el tratamiento de dermatomicosis y, en particular, de onicomicosis.
ES2352075T3 (es) Dispositivo, sistema y método que comprende un dador de protones microencapsulado para liberar óxido nítrico de un polímero.
ES2326387T3 (es) Tratamiento cosmetico con oxido nitrico, dispositivo para llevar a cabo dicho tratamiento y procedimiento de fabricacion del mismo.
JP2008530055A5 (es)
US20100016790A1 (en) Treatment And Pre-Treatment Device, And Manufacturing Method Therefor, Involving Nitric Oxide
US20160106657A9 (en) Cosmetic Treatment with Nitric Oxide, Device for Performing Said Treatment and Manufacturing Method Therefor
WO2006100155A1 (en) Device for wound care, and manufacturing method thereof, involving the use of nitric oxide
JP2008530054A (ja) 酸化窒素を用いた口腔内の疾患を治療するデバイスおよびその製造方法
EP1690558A1 (en) Device for treatment of diabetic disorders
WO2006084913A2 (en) Device for treatment of rectal disorders, and manufacturing process for the same, involving nitric oxide