KR20070105331A - 일산화질소를 포함하는 신경병증의 치료 장치, 방법 및용도 - Google Patents

일산화질소를 포함하는 신경병증의 치료 장치, 방법 및용도 Download PDF

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Abstract

구경에서의 질환의 치료를 위한 장치 및 방법과, 상기 장치를 제조하는 방법이 개시되어 있다. 상기 장치는 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 포함한다. 일산화질소(NO) 용출 폴리머는 구경에 사용될 때에 치료 1회분의 일산화질소(NO)를 용출하도록 구성된다. 상기 장치는 구경에서의 감염 또는 상처의 목표 치료를 가능하게 한다. 상기 장치는 치료 1회분의 일산화질소가 상기 일산화질소 용출 폴리머로부터 감염 영역에 용출되도록 구경의 감염 영역과 접촉하도록 배치된 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 포함한다. 일산화질소(NO) 용출 폴리머는 캐리어 재료와 통합되어, 사용시에 캐리어 재료는 상기 치료 1회분의 일산화질소(NO)의 용출을 조절 및 제어한다.

Description

일산화질소를 포함하는 신경병증의 치료 장치, 방법 및 용도{DEVICE METHOD, AND USE FOR TREATMENT OF NEUROPATHY INVOLVING NITRIC OXIDE}
본 발명은 전체적으로 신경병증, 예컨대 당뇨병 말초 신경병증, 혈관 수축 장애, 대혈관병증(macro-angiopathy) 및 당뇨병 신경병증으로 인한 느린 상처 치유와, 당뇨병으로 인한 혈액 순환 질환 또는 다른 질병에 의해 유발되는 혈류 폐색을 치료하는 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 상기 질환들 중 적어도 몇몇의 치료 장치와, 일산화질소(NO)의 용도를 비롯한 그 장치를 제조하는 프로세스에 관한 것이다.
당뇨병은 전세계 수백만의 사람들이 앓고 있는 질환이다. 이 질병으로 인해 신경병증과 대혈관병증의 위험성이 증가된다. 당뇨병 신경병증의 원인은 인슐린 또는 혈당 각각의 레벨 변화, 및 높은 혈당일 수 있다. 만성적으로 높은 혈당으로 인해 생기는 당뇨병 신경병증 또는 신경 손상은 이것이 유발할 수 있는 고통, 불편 및 불구 때문에, 그리고 유효한 치료가 일관되게 성공하지 못한다는 점 때문에 가장 좌절시키고 쇠약하게하는 당뇨병 합병증 중 하나일 수 있다.
당뇨병 신경병증은 3가지 주요 형태의 신경병증, 즉 감각 신경병증, 자율 신경병증 및 운동 신경병증으로 분류될 수 있다. 감각 신경병증은 사지의 고통, 마 비, 저림의 원인이 되거나, 심지어는 영향을 받은 영역에서 뜨거움, 차가움, 고통 또는 임의의 다른 감각을 느끼지 못하게 할 수 있다. 자율 신경병증은 발기 불능증(남성), 방광 신경병증, 당뇨병 설사증 또는 종대성 위통의 원인이 된다. 운동 신경병증은 근육 약화증의 원인이 된다.
당뇨병 신경병증의 직접적 및 간접적인 결과로서, 이 질환을 앓는 사람은 궤양, 소위 당뇨병성 궤양에 걸릴 수 있다. 이 당뇨병성 궤양은 신체의 작은 외상의 결과로서 걸릴 수도 있다. 당뇨병 신경병증을 앓는 당뇨병 환자는 감각 능력이 감소되거나 때때로 심지어는 감각 능력이 존재하지 않기 때문에, 이 궤양에 매우 빨리 걸릴 수 있다. 이 문제에 심각하게 영향을 미치는 다른 인자로는 치유 능력의 감소와 영향을 받은 영역에서의 혈액 순환 감소가 있는데, 이것은 당뇨병 신경병증을 동반한다. 영향을 받은 영역에서의 혈액 순환 감소는 대혈관병증의 결과이다. 대혈관병증은 혈관이 확장되고 동맥이 경화된 상태이다. 이 궤양으로 인해 영향을 받은 사지를 절단하는 경우도 많다. 대혈관병증은 말초 동백 폐색 질병과 긴밀한 관계가 있어, 동일하게 치료된다.
당뇨병 신경병증으로부터 생기는 다른 기능 부전으로는 레이노드 또는 라이 증후군 등의 혈관 수축 질병이 있다.
이때까지 적시에 신경병증의 양호한 치료 또는 처치 방법이 없었다. 아세타미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 아미트립틸린, 데스프라민 및 캅사이신 등의 몇몇 약물이 당뇨병 환자를 고통으로부터 벗어나게 하도록 시판되고 있지만, 이들 약물은 그 기능 부전을 취급하지 않고, 증상만을 취급하며, 때로는 약물의 활성 약제 물질에 대한 저항력을 키운다. 상기 질환을 앓는 환자는 고통이 심해지기를 기다리기보다는 상기 약물들을 하루 동안 규칙적으로 크림 및 경구 합성물 형태로 바르도록 지시를 받는다. 이것은 상기 질환을 앓는 환자에게 매우 불만이 되는 하루종일 프로세스이다. 때때로, 이들 크림 및 합성물은 고통 신호를 차단하지만, 모든 사람에게 작용하지는 않는다. 경우에 따라, 이들 크림 및 합성물은 고통을 더욱 악화시키거나 눈 또는 피부 자극 등의 악영향의 원인이 될 수도 있다. 1980년대말 및 1990년대 초기에, 알도스 환원 요소 억제제가 도입되었다. 불행하게도, 이들 약물은 충분히 영향력이 있는 것으로 입증되지 못하였고 반대측 영향이 관심 대상이 되었다. 대신에, 상기 질환을 앓는 환자에게 가장 좋은 조언은 혈당 수준을 가능한 한 정상에 가깝도록 유지하고, 규칙적으로 운동하여, 건강 및 체중을 돌보는 등의 생활 방식을 제어 및 조절하는 것이다.
일산화질소(NO)는 항생 물질과 같이 종래의 치료 요법에 대한 대안을 제공한다고 알려져 있다. 일산화질소는 많은 셀 기능에 포함되는 매우 반응성인 분자이다. 사실상, 일산화질소는 면역 시스템에서 중요한 역할을 담당하고, 수많은 병원체, 예컨대 균류, 바이러스, 박테리아 등에 대해 그리고 일반적인 미생물 침입에 대해 자신을 보호하도록 포식세포에 의한 효과기 분자로서 이용된다. 이 치유 향상은 부분적으로 혈소판의 활성화 또는 응집을 저지하는 NO와, 또한 이식 지점에서 염증성 프로세스의 감소를 유발하는 NO에 의해 초래된다.
NO는 또한 항병원체, 특히 항바이러스 효과를 갖는 것으로 알려져 있고, 더욱이 NO는 치료 집중시에 세포 독성 및 세포 증식 억제가 있기 때문에 항암 효과를 갖고, 즉 다른 효과들 중에서 치사 및 박테리아 효과를 갖는다. NO는 예컨대 백혈병 또는 림프종이 있는 환자로부터 인간 혈액학 악성 세포에 세포 독성 영향을 미침으로써, NO는 세포가 종래의 항암 약물에 저항력을 갖더라도 그러한 혈액학 질환을 치료하는 화학요법제로서 이용될 수 있다. 이 NO의 항병원체 및 항종양 효과는 예컨대 많은 항암 약물로서 악영향을 갖지 않으면서 본 발명에 의해 이점이 된다.
그러나, NO의 짧은 반수명으로 인해 지금까지는 NO에 의해 바이러스, 박테리아, 균류 또는 이스트 감염을 치료하기가 매우 어려웠다. 이것은 NO가 실제로 고농도의 독성을 갖고 신체에 매우 많은 양을 바를 때에 역효과를 갖기 때문이다. NO는 실제로 또한 혈관 확장제이고, 신체로 NO가 너무 많이 도입되면 순환 시스템의 완벽한 붕괴를 일으킨다. 한편, NO는 일단 해방되면 수초까지 초 단위의 매우 짧은 반수명을 갖는다. 따라서, 지금까지 NO의 짧은 반수명 및 독성으로 인해 관리 제한이 항병원체 및 항암 치료 분야에서 NO의 사용의 제한 인자가 되었다.
최근에, 물과 접촉할 때에 일산화질소를 해방시키는 능력을 갖는 폴리머에 대한 연구가 있다. 그러한 폴리머는, 예컨대 L-PEI(Linear PolyEthyleneImine) 및 B-PEI(Branched PolyEthleneImine) 등의 폴리알킬렌이민이고, 이 폴리머는 생체 적합성 이점을 갖는다.
미국 특허 제5,519,020호는 NO의 제어된 치료 해방을 통해 상처 복구를 가속시킬 수 있는 PEI-C 및 S-니트로소-화합물 등의 물에 불용해성인 폴리머 NONOate 착물에 대해 개시하고 있다. 미국 특허 제5,519,020호에 따른 장치의 임상 용례는 화상, 화상 도너 사이트, 만성 정맥 궤양, 욕창 궤양, 나병 궤양, 수포성 표피박리 증, 공피증, 건선 및 비침입성 부분 두께 상처의 치료를 포함한다. 그러나, 미국 특허 제5,519,020호에 따른 폴리머로부터 일산화질소의 용출은 어떠한 방식으로든 조절되지 않는다. 더욱이, 미국 특허 제5,519,020호는 신경병증의 치료에 대해서는 전반적으로 아무 언급도 없다.
Bohl Master KS; Leibovich S J, Belem P, West J L, Poole-Warren L A, "Effects of nitric oxide releasing poly(vinyl alcohol) hydrogel dressings on dermal wound healing in diabetic mice", Wound Repair Regeneration, vol. 10, no. 5, 2002, 286-294쪽, xp002335426 US에는 NO의 치료 수준을 생성하는 폴리머 척추에 공유 결합되는 NO 도너를 갖는 폴리(비닐 척추)로부터 자외선으로 시작된 중합화에 의해 제조되는 신규한 하이드로겔에 대한 생체외 및 생체내 반응에 관해 개시하고 있다. 그러나, 용출은 어떠한 방식으로도 조절되지 않는다. 또한, 이 문서는 전반적으로 신경병증 치료에 관해 아무 언급도 없다.
미국 특허 6,737,447호는 L-PEI의 나노섬유를 이용함으로써 코팅이 NO 운반을 제공하는 의료 장치용 코팅을 개시하고 있다. 그러나, 미국 특허 제6,737,447호에 따른 폴리머로부터 일산화질소의 용출은 어떠한 방식으로도 조절되지 않는다. 더욱이, 미국 특허 제6,737,447호는 전반적으로 신경병증에 관해서 어떠한 언급도 없다.
유럽 특허 제1 300 424호는 극히 소수성인 NO 해방 폴리머를 개시하고 있다. 이들 폴리머는 광범위하게 가교된 폴리아민-유도된 디비닐벤젠 디아제늄디올레이트이다. 그러나, 유럽 특허 제1 300 424호에 따른 폴리머로부터 일산화질소의 용출 은 어떠한 방식으로도 조절되지 않는다. 더욱이, 유럽 특허 제1 300 424호는 전반적으로 신경병증 치료에 관해서는 어떠한 언급도 없다.
미국 특허 출원 제2004/0171589호는 신체 내에서 일산화질소의 국부적인 상이한 운반을 개시하고 있다. 미국 특허 출원 제2004/0171589호는 미국 특허 출원 제2004/0171589호에 따른 장치가 피부 상처 또는 개구에 위치하도록 이용될 수 있는 것을 언급하고 있다(2쪽 좌측 칼럼, 5-6행). 더욱이, 미국 특허 출원 제2004/0171589호는 긴 적소의 반수명 용례에 대해 디아제늄디올레이트 일부가 부착된 폴리에틸렌이민 미소구를 개시하고 있다(6쪽, 우측 칼럼, 1-5행). 그러나, 미국 특허 제2004/0171589호에 따른 폴리머로부터 일산화질소의 용출은 어떠한 방식으로도 조절되지 않는다. 더욱이, 미국 특허 제2004/0171589호는 전반적으로 신경병증 치료에 관해서는 아무 언급도 없다.
NO 용출 폴리머의 다른 예는 미국 특허 제5,770,645호에 제시되어 있는데, 폴리머의 1200 원자량 단위 당 적어도 하나의 -NOx기에 의해 유도되는 폴리머가 개시되어 있고, 여기서 x는 1 또는 2이다. 일례로는 S-니트로실레이티드 폴리머가 있고 폴리티올레이티드 폴리머를 자유 티올기를 니트로실레이팅하기 적절한 조건하에서 니트로실레이팅제와 반응시킴으로써 제조된다.
아크론 대학교는 충분히 향상된 치유 프로세스와 장치를 이식할 때에 염증이 감소된 것을 보여주는, 이식편 등의 영구 이식된 의료 장치의 표면 상에 나노 스펀될 수 있는 NO 용출 L-PEI 분자를 개발하였다. 미국 특허 제6,737,447호에 따르면, 의료 장치용 코팅이 직선형 폴리(에틸렌이민)-디아제늄디올레이트의 나노섬유 를 이용하여 일산화질소 운반을 제공한다. 직선형 폴리(에틸렌이민)-디아제늄디올레이트는 치유 프로세스를 돕고 상처 위험이 있는 조직에 상처를 예방하도록 제어된 방식으로 일산화질소(NO)를 해방시킨다.
그러나, 미국 특허 제6,737,447호의 문맥에서 "제어된"이라는 의미는 오직 일산화질소가 시간의 주기 동안에 코팅으로부터 용출된다는 점에 관한 것이다. 따라서, 미국 특허 제6,737,447호의 관점에서 "제어된"의 해석은 본 발명의 "조절"의 의미와는 상이하다. 본 발명에 따르면, "조절"이란 일산화질소의 용출을 변경시킴으로써 상이한 용출 프로파일을 달성하는 가능성으로서 해석되도록 의도된다.
선형 폴리머(에틸렌이민) 디아제늄디올레이트의 전기 스펀된 나노섬유는 의료 장치를 둘러싸고 장치의 특성의 변경을 최소화하면서 NO의 치료 수준을 조직으로 운반한다. 나노섬유의 단위 질량 당 큰 표면적 및 작은 크기로 인해 나노섬유 코팅은 장치의 다른 특성의 변화를 최소화하면서 단위 질량 당 훨씬 큰 표면적을 제공한다.
그러나, 그러한 개시는 당뇨병 신경병증, 당뇨병성 궤양, 혈관 수축 질환과, 확장 및 경화된 혈관 등의 신경 병증의 치료에 대한 본 기법의 향상에 관해서 그리고 일산화질소의 병원체 포텐셜에 관해서 아무 언급도 없다.
따라서, 개선되거나 보다 이점이 있는 치료용 장치 및/또는 당뇨병 신경병증, 당뇨병성 궤양 및 대혈관병증 질환의 예방이 요구된다. 상기 장치는 영향을 받은 영역에서 순환을 증가시키는 동시에 확실하게 신경에 영향을 미치고, 혈관 팽창 효과를 가지며, 고통을 감소시키고 상처를 치유하며, 이 장치는 사용이 쉽고, 비용 효율적이며, 이 장치는 활성 약제 물질에 대한 저항력을 발생시키지 않으며, 국부적인 피부 또는 눈 자극, 고통 등을 유발하지 않아 유리하며, 특히 당뇨병 신경병증, 당뇨병성 궤양과, 확장 및 경화된 혈관 등의 신경병증 치료 및 예방이 가능한 장치가 유리하다.
따라서, 본 발명은 바람직하게는 첨부된 특허 청구항에 따른 장치를 제공함으로써 당업계의 전술한 결점과 단일 또는 임의의 조합된 단점 중 하나 이상을 완화, 경감 또는 제거하고 그 중에서도 전술한 문제를 해결하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 한가지 양태에 따르면, 신경병증, 예컨대 당뇨병 신경병증, 당뇨병성 궤양, 혈관 수축 질환 및 대혈관병증의 목표 치료 및/또는 예방을 가능하게 하는 장치가 제공된다. 이 장치는 치료 1회분의 일산화질소가 상기 일산화질소 용출 폴리머로부터 영향을 받은 영역에 용출되도록 영향을 받은 영역과 접촉하도록 배치되는 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 포함한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 그러한 장치의 제조 방법이 제공되는데, 이 방법은 신경병증, 예컨대 당뇨병 신경병증, 당뇨병성 궤양 및 대혈관병증의 목표 치료 및/또는 예방을 가능하게 하는 장치를 형성하는 방법이다. 상기 방법은 복수 개의 일산화질소 용출 폴리머 섬유를 선택하는 단계와, 상기 장치를 구성하는 콘돔/덮개, 패치/드레싱 또는 테이프/코팅에서 일산화질소 용출 섬유를 전개하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 신경병증을 치료 또는 예방하기 위한 약물에서의 일산화질소의 용도가 제공된다.
본 발명은 적어도 종래 기술에 비해 영향을 받은 영역의 NO에 대한 목표 노출을 제공하는 이점을 가짐으로써, 활성 약물 물질에 대한 저항력, 국부적 피부 또는 눈의 자극, 고통 등을 발생시키지 않으면서 영향을 받은 영역의 증가된 순환, 혈관을 묽게하는 효과, 신경에 대한 긍정적인 효과, 고통 저감 및 상처 치유를 동시에 달성한다.
본 발명이 가능한 이들 및 다른 양태, 특징 및 이점은 첨부도면을 참조하는 본 발명의 실시예의 다음의 상세한 설명으로부터 명백해지고 명확해진다.
도 1a는 치료 장치(10) 실시예의 개략도.
도 1b는 본 발명의 실시예에 따른 양말(12)의 개략도.
도 2는 본 발명의 다른 실시예에 따른 테이프 또는 코팅(20)의 개략도.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 따른 덮개 또는 깁스(30)의 개략도.
도 4는 2개의 폴리머 혼합물로부터 일산화질소의 다른 용출을 도시하는 그래프.
다음의 설명은 동시 목표 치료 및/또는 신경병증, 예컨대 당뇨병 신경병증, 당뇨병 말초 신경병증 또는 상기 신경병증으로부터 생기는 궤양 및 신경병증의 예방이 가능한 장치 뿐만 아니라 그러한 장치의 제조 방법 및 일산화질소의 용도에 적용될 수 있는 본 발명의 실시예들에 초점을 맞춘다.
일산화질소(NO)에 관련하여, 그 생리학적 및 약리학적 역할에 대해서는 많은 관심과 연구가 행해졌다. NO는 일산화질소 신티아제(NOS)에 의해 물질로서 아르기닌으로부터 합성된다. NOS는 생체의 정상 상태에서도 존재하는 구성 효소(cNOS)와 특정한 자극에 반응하여 다량으로 생성되는 유도 효소(INOS)로 분류된다. cNOS에 의해 생성된 NO의 농도와 비교했을 때에, iNOS에 의해 생성되는 NO의 농도는 2 내지 3 차수 만큼 크고, iNOS가 매우 다량의 NO를 생성한다는 것이 알려져 있다.
iNOS에 의한 생성의 경우에서처럼 NO의 다량 발생의 경우에, NO는 활성 산소와 반응하여 외성 미소 유기체와 암 세포를 공격하지만 또한 염증 및 조직 상처를 유발한다. 한편, cNOS에 의한 생성의 경우에서처럼 소량의 NO가 발생하는 경우에, 주기적 GMP(cGMP)를 통해 생체에 대해 다양한 보호 작용, 예컨대 혈관 확장 작용, 혈액 순환의 개선, 혈소판 응집 작용, 항박테리아 작용, 항암 작용, 소화 계통에서 흡수의 가속, 신장 기능 조절, 신경 전달 작용, 발기(재생), 학습, 식욕 등을 담당한다. 지금까지, NOS의 효소 활성의 억제제는 생체 내에서 다량으로 발생되는 NO에 기여하는 것으로 고려되는 염증 및 조직 상처를 예방하는 목적을 위해 시험되었다. 그러나, NOS(특히, cNOS)의 효소 활성의 촉진(특히 표현량)은 NOS의 효소 활성을 촉진하고 NO를 적절하게 생성함으로써 생체의 다양한 보호 작용을 나타내는 목적을 위해 시험되었다.
최근의 연구는 물과 접촉할 때에 일산화질소를 해방시키는 능력을 갖는 폴리머에 관한 것이었다. 그러한 폴리머는, 예컨대 L-PEI(Linear PolyEthyleneImine) 및 B-PEI(Branched PolyEthyleneImine) 등의 폴리알킬렌이민이며, 이 폴리머는 일 산화질소의 해방 후에 생체 적합성인 이점을 갖는다.
본 발명의 실시예에 채용된 폴리머는 전기 스피닝, 가스 스피닝, 공기 스피닝, 습식 스피닝, 건식 스피닝, 멜트 스피닝 및 겔 스피닝에 의해 제조될 수 있다. 전기 스피닝은 부유 폴리머가 대전되는 프로세스이다. 특정 전압에서, 폴리머의 미세 분사는 분사에 의해 행해진 전하를 갖는 인가 전기장에 의한 상호 작용에 의해 발생되는 인장력에 응답하여 표면으로부터 해방된다. 이 프로세스는 나노 섬유 등의 폴리머 섬유의 번들을 생성한다. 이 폴리머 섬유의 분사는 치료될 표면으로 지향될 수 있다.
더욱이, 미국 특허 제6,382,526호, 미국 특허 제6,520,425호 및 미국 특허 제6,695,992호는 그러한 폴리머 섬유의 제조 프로세스 및 장치를 개시한다. 이들 기법은 일반적으로 또한 공기 스피닝으로 섬유 형성 분야 내에서 알려진, 섬유를 형성할 수 있는 액체 및/또는 용액의 가스 스트림 스피닝을 기초로 한다. 가스 스트림 스피닝은 본 발명의 특정례에 따른 장치를 제조하는 데에 적합하다.
본 발명의 실시예에 있어서, 도 1b에 따르면, 장치는 양말(12)의 형태이고, L-PEI 또는 다른 NO-용출 폴리머, 예컨대 미노 셀룰로우스, 아미노 덱스트랜, 치토산, 아미네이티드 치토산, 폴리에틸렌이민, PEI-셀룰로우스, 폴리프로필렌이민, 폴리부틸렌이민, 폴리우레탄, 폴리(부탄디올 스퍼메이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리펩티드, 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 폴리스티렌, 폴리(비닐 클로라이드) 및 폴리디메틸실록산 또는 이들의 임의의 조합(전술한 폴리머는 비활성 척추, 예컨대 폴리사카리드 척추 또는 셀룰로우스 척추에 이식됨)과, 기재로서 다른 적절한 캐리 어 재료, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 재료의 조합에 의해 제조되고, 상기 양말은 확장 가능하며, NO는 용출 가능하고, 상기 양말은 NO 용출 L-PEI의 나노 필라멘트에 의해 내측이 덮인다. 양말의 기재는 또한 무명, 폴리아크릴레이트 또는 의류 산업에 이용되는 다른 임의의 직물일 수도 있으며, 이 경우에, 기재는 본 발명에 따른 NO 용출 폴리머가 로딩된다. 이 실시예는 보통의 의류와 동일한 방식으로 영향을 받은 영역에 적용되는 양말을 이용하는 용이성을 제공한다. 본 발명의 다른 실시예에 있어서, 양말은 상기에 따른 임의의 다른 적절한 폴리머의 나노 필라멘트에 의해 내측이 덮인다. 그러한 폴리머는, 예컨대 B-PEI(Branched PolyEthyleneImine) 등의 다른 폴리알킬렌이민이고, 이 폴리머는 일산화질소의 해방 후에 생체 적합성의 이점을 갖는다.
NO 용출 폴리머용의 다른 실시예는 미국 특허 제5,770,645호에 제시되어 있는데, 여기서 폴리머는 폴리머의 1200 원자량 단위 당 적어도 하나의 -NOx기에 의해 유도되고, x는 1 또는 2이다. 일례로는 S-니트로실레이티드 폴리머가 있고 자유 티올기를 니트로실레이팅하는 데에 적절한 조건하에서 니트로실레이팅제와 폴리티올레이티드 폴리머를 반응시킴으로서 제조된다.
아크론 대학교는 충분히 향상된 치유 프로세스와 장치를 이식할 때에 염증이 감소된 것을 보여주는, 이식편 등의 영구 이식된 의료 장치의 표면 상에 나노 스펀될 수 있는 NO 용출 L-PEI 분자를 개발하였다. 미국 특허 제6,737,447호에 따르면, 의료 장치용 코팅이 직선형 폴리(에틸렌이민)-디아제늄디올레이트의 나노섬유를 이용하여 일산화질소 운반을 제공한다. 직선형 폴리(에틸렌이민)-디아제늄디올레이트는 제어된 방식으로 일산화질소(NO)를 해방시킨다.
그러나, 미국 특허 제6,737,447호의 문맥에서 "제어된"이라는 의미는 오직 일산화질소가 시간의 주기 동안에 코팅으로부터 용출된다는 점, 즉 일산화질소가 한번에 모두 용출되지 않는다는 점에 관한 것이다. 따라서, 미국 특허 제6,737,447호의 관점에서 "제어된"의 해석은 본 발명에서의 "조절"의 의미와는 상이하다. 본 발명에 따르면, "조절 또는 제어"란 일산화질소의 용출을 변경시킴으로써 상이한 용출 프로파일을 달성하는 가능성으로서 해석되도록 의도된다.
O-니트로실레이티드기를 포함하는 폴리머가 또한 가능한 일산화질소 용출 폴리머이다. 따라서, 본 발명의 일실시예에 있어서, 일산화질소 용출 폴리머는 디아제늄디올레이트기, S-니트로실레이티드 및 O-니트로실레이티드기 또는 그 임의의 조합을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 상기 일산화질소 용출 폴리머는 폴리(알킬렌이민) 디아제늄디올레이트, 예컨대 L-PEI-NO(linear poly(ethyleneimine) diazeniumdiolate)이고, 상기 일산화질소 용출 폴리머는 디아제늄디올레이트기를 통해 일산화질소가 로딩되며 치료 지점에서 일산화질소를 해방시키도록 배치된다.
적절한 일산화질소 용출 폴리머의 몇몇의 다른 예는 미노 셀룰로우스, 아미 노 덱스트랜, 치토산, 마이네이티드 치토산, 폴리에틸렌이민, PEI-셀룰로우스, 폴리프로필렌이민, 폴리부틸렌이민, 폴리우레탄, 폴리(부탄디올 스퍼메이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리펩티드, 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 폴리스티렌, 폴리(비닐 클로라이드) 및 폴리디메틸실록산 또는 이들 중 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되고, 전술한 폴리머는 비활성 척추, 예컨대 폴리사카라이드 척추 또는 셀룰로우스 척추에 이식된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 일산화질소 용출 폴리머는 O-유도 NONOate일 수 있다. 이 종류의 폴리머는 흔히 일산화질소를 해방시키기 위해 효소 반응을 필요로 한다.
일산화질소 용출 폴리머로서 적절할 수 있는 폴리머를 설명하는 다른 방식은 L-PEI 등의 이차 아민기(=N-H)를 포함하는거나, 아미노셀룰로우스 등의 부속물로서 이차 아민(=N-H)을 갖는 폴리머가 있다.
본 발명의 본 실시예에 따른 NO 용출 양말에서의 나노 스펀 섬유는 L-PEI를 포함한다. 또한, 양말로 직조되는 일산화질소 용출 섬유는 L-PEI로부터 적절하게 제조되고 사용시에 그 해방을 위해 NO가 로딩된다.
본 발명의 문맥에 있어서, "나노 스펀 섬유"라는 용어는 나노 크기의 섬유를 제조하는 모든 프로세스, 예컨대 전기 스피닝, 공기 스피닝, 습식 스피닝, 건식 스피닝, 멜트 스피닝, 겔 스피닝에서 얻어지는 섬유로서 해석되도록 의도된다.
이 양말은 임의의 적절한 크기, 예컨대 발 또는 개별 발가락, 종아리, 넓적다리, 복부 전체 또는 일부, 목, 머리 전체 또는 일부, 어깨, 상박, 하박, 손 또는 개별 손가락 등의 치료될 임의의 신체 부위를 덮기에 적절한 크기일 수 있다. 이들 크기는 예컨대 치료될 환자의 크기에 따라 소형, 중형 및 대형의 양말로부터 변경될 수 있다.
도 1b에 따르면, 본 발명의 본 실시예에 따른 NO 용출 양말(12)이 치료 대상 영역에 적용되어 분비되는 땀 또는 분무되는 양성자 도너 형태의 습기와 접촉하는 경우에, NO 용출 양말은 치료 대상 영역에 NO를 방출하기 시작한다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 양말은 그 내측이 NO 용출 나노 입자, 또는 미소구에 의해 덮여 있다. 이들 나노 입자 또는 미소구는 임의의 적절한 재료 내에 봉입된 NO 용출 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리히록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에스테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 조합으로부터 형성될 수 있다. 이 실시예에 따르면, 나노 입자 또는 미소구는 양말 내측에서 땀 또는 분무되는 양성자 도너 형태의 분비되는 습기와 접촉하는 경우에, 치료 대상 영역에 NO를 용출하기 시작한다.
본 발명의 문맥에서, "봉입"이라는 용어는 일산화질소 용출 폴리머를 3차원 매트릭스, 예컨대 나노 섬유, 섬유 또는 NO 용출 폴리머를 고정시키는 능력을 갖는 다른 재료의 폼, 필름, 부직 매트 내에 고정하거나 일산화질소 용출 폴리머를 임의의 적절한 재료 내에 폐쇄하는 것으로 해석되도록 의도된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 양말은 소형 물백 또는 밀봉된 물 스폰지를 포함한다. 이 물백 또는 밀봉된 물 스폰지는 NO 용출 폴리머, 나노 입자 및/또는 미소구로부터 NO의 용출을 활성화시키는 데에 이용된다. 쉽게 땀이 나지 않는 환자는 이 실시예를 이용하여 도움을 받을 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 일산화질소 용출 폴리머에는 미소 봉입된 양성자 도너가 제공되고/제공되거나 조합된다.
이것은, 예컨대 종래 기술의 방식으로 물 또는 물 함유 액체 등의 양성자 도너를 함유하는 제1 제조 미소 캡슐에 의해 행해질 수 있다. 이 미소 캡슐은 NO 용출 폴리머 상에 적용된다. NO 용출 폴리머 상에 미소 캡슐의 적용은 예컨대 패턴 접착 등의 접착에 의해 또는 대신에 NO 용출 폴리머를 상기 미소 캡슐 상에서 스피닝하여 행해질 수 있다. 이 방식으로, NO 용출 폴리머 및 미소 봉입된 양성자 도너를 포함하는 장치 또는 시스템이 제조된다. 장치 또는 시스템이 목표 영역 상에 적용되면, 장치 또는 시스템이 압축 또는 압착된다. 상기 압축 또는 압착으로 인해 미소 캡슐이 파괴된다. 따라서, NO 용출 폴리머가 양성자 도너에 노출되고, NO 용출 폴리머로부터 NO의 용출이 목표 영역에 개시된다. 본 발명의 다른 실시예에 있어서, 미소 캡슐 내의 양성자 도너는 미소 캡슐이 파괴될 때까지 미소 캡슐을 가열 또는 전단시킴으로써 해방된다.
또 다른 실시예에 있어서, 미소 캡슐은 필름, 테이프 또는 덮개로 형성된다. 그후에, NO 용출 폴리머의 필름, 테이프 또는 덮개는 미소 캡슐의 필름, 테이프 또는 덮개 상에 접착된다. NO 용출 폴리머의 필름, 테이프 또는 덮개는 미소 캡슐의 필름, 테이프 또는 덮개 상에 패터닝 방식으로 접착되는 것이 바람직하다. 얻어진 패턴은 접착제가 없는 공간을 포함하고, 이 공간 내에서 양성자 도너는 일단 미소 캡슐이 압축 또는 압착으로부터 파괴된 경우에 NO 용출 폴리머로 운반된다. 양성자 도너가 NO 용출 폴리머와 접촉하게 되면, NO의 용출이 시작된다. 따라서, 미소 캡슐의 필름, 테이프 또는 덮개와 NO 용출 폴리머의 조합이 목표 영역 상에 적용될 수 있다. 그 후에, 그 조합은 압축 또는 압착되고, 그 결과 목표 영역이 NO에 노출된다.
또 다른 실시예에 있어서, NO 용출 폴리머는 양성자 도너를 함유하는 필름, 테이프 또는 덮개 상에 직접 스피닝된다. 미소 캡슐의 필름, 테이프 또는 덮개와 스펀된 NO 용출 폴리머의 조합이 목표 영역 상에 적용될 수 있다. 그 후에, 그 조합이 압축 또는 압착되고, 그 결과 목표 영역이 NO에 노출된다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 장치 또는 시스템에는 활성화 인디케이터가 마련된다. 이 활성화 인디케이터는 미소 캡슐이 만족스럽게 파괴되고, 이에 따라 NO 용출 폴리머가 NO의 유효량을 용출하도록 충분한 양성자 도너를 받았는지를 지시한다. 이 활성화 표시기는, 예컨대 미소 캡슐 내에 포집된 양성자 도너를 컬러링함으로써 얻어질 수 있다. 미소 캡슐이 파괴된 경우에, 컬러링된 양성자 도너는 미소 캡슐을 탈출하여 NO 용출 폴리머를 효율적으로 습윤시키는 동시에 시각화된다. 활성화 표시기를 얻는 다른 방법은 미소 캡슐을 소정 재료 내에 제조하도록 선택하거나 미소 캡슐이 파괴될 때에 음향을 발생시키는 상기 미소 입자의 벽 두께를 선택하는 것이다. 또한, 미소 캡슐 내에 함유된 양성자 도너의 향기를 혼 합하는 것도 가능하다. 이로 인해, 양성자 도너가 미소 캡슐의 파괴 후에 미소 캡슐로부터 탈출할 때에 장치 또는 시스템의 사용자가 향기를 맡을 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 물과 접촉하는 경우에 칼라를 변화시키는 물질이 장치 내에 통합될 수 있다. 따라서, 물 캡슐 또는 물백이 파괴될 때에 재료가 칼라를 변화시킴으로써 재료가 활성된 것을 지시한다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 장치 또는 시스템은 NO 용출이 한방향으로만 가능하게 한다. 이 종료의 실시예에 있어서, 장치의 일측은 일산화질소에 대해 저투과성을 갖거나 또는 실질적으로 투과성을 갖지 않는다. 이것은 또한 NO에 대해 비투과성인 본 발명에 따른 장치의 일측에 재료를 적용함으로써 달성될 수도 있다. 그러한 재료는 통상적인 플라스틱, 예컨대 플루오로폴리머, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리이드록시알카노에니트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 이 실시예는 또한 NO 용출 폴리머, 예컨대 L-PETI(또는 이하에서 보다 상세히 설명될 캐리어 재료 및 일산화질소 용출 폴리머)가 예컨대 언급한 플라스틱, 라텍스 또는 무명의 본 발명에 따른 장치의 표면 상에 전기 또는 가스 분사 스피닝될 수 있기 때문에, 제조가 용이하다.
또 다른 실시예에 있어서, 장치에는 장치의 제1 측면에 일산화질소에 투과성 을 갖는 하나의 박막과, 장치의 제2 측면에 일산화질소에 대해 저투과성을 갖거나 실질적으로 비투과성인 다른 박막이 마련되어 있다. 이 실시예는 상기 장치의 제1 측면에 용출을 지향시키는 가능성을 제공하는 동시에, 일산화질소의 용출이 상기 제2 측면으로부터 실질적으로 예방된다. 이에 따라, 더 많은 양의 일산화질소가 처리될 소기의 영역에 도달하게 된다.
일산화질소 용출 폴리머의 활성화는 상기 폴리머를 적절한 양성자 도너와 접촉시킴으로서 달성될 수 있다. 일실시예에 있어서, 양성자 도너는 물, 체액(혈액, 림프, 담즙 등), 알콜(메타놀, 에타놀, 프로파놀, 부타놀, 펜타놀, 헥사놀, 페놀, 나프톨, 폴리욜 등), 산화 수용성 버퍼(포스페이트, 석시네이트, 카보네이트, 아세테이트, 포맷, 프로파이오네이트, 부티레이트, 지방산, 아미노산 등) 또는 이들 중 임의의 조합을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
양성자 도너에 표면 활성제를 첨가함으로써 장치의 습윤을 용이하게 할 수 있다. 표면 활성제는 표면 장력을 낮춰 활성유가 장치 전체를 통해 쉽게 운반된다.
본 발명에 따른 장치의 또 다른 실시예에 있어서, 도 2에 따른 폴리우레탄 또는 폴리에틸렌의 테이프 또는 코팅의 형태로 제조될 수 있다. 이 폴리우레탄 테이프 또는 코팅은 치료될 신체 부위 둘레에 쉽게 권취될 수 있다. 적어도 신체 부위를 향하는 측면은 NO 용출 나노 입자, 미소구 또는 NO 용출 L-PEI의 나노 필라멘트가 덮일 수 있다. 이들 입자 또는 필라멘트가 테이프 또는 코팅의 내측에서 땀 형태의 습기와 접촉하면 NO의 용출이 시작된다.
이 실시예는 발가락 또는 손가락 사이, 살, 겨드랑이 등에서와 같이 양말로 입히기 어려운 지점에 적용될 수 있는 장치를 얻을 수 있게 한다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 테이프 또는 코팅은 임의의 적절한 재료, 예컨대 고무 및 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 재료의 조합에 의해 제조될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 이들 나노 입자 또는 미소구는 양말 또는 테이프/코팅의 내측에 통합되지 않는 용해성 필름에 통합될 수 있어, 용해성 필름이 땀 형태의 습기 또는 물백 또는 밀봉된 물 스폰지로부터의 습기와 접촉하는 경우에 또는 물을 치료 대상 영역에 분무하는 경우에 관심 영역에서 NO를 용출할 수 있다.
치료 대상 영역에 위치된 경우에, 장치는 목표 치료 및/또는 당뇨병 신경병증, 당뇨병성 궤양 및 대혈관병증의 예방을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 장치는 NO 용출이 한방향으로만 가능하게 한다. 이 종료의 실시예에 있어서, 양말 또는 테이프/코팅의 일측면은 NO에 비투과성이다. 이것은 NO에 양말 또는 테이프/코팅의 일측면 상에 비투과성인 재료를 도포함으로써 달성될 수 있다. 그러한 재료는 통상적인 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴 리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 재료의 조합을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 장치는 NO 용출 폴리머가 코팅되는, 도 3에 따른 폴리우레탄 또는 폴리에틸렌 덮개 또는 깁스, 패드 또는 드레싱의 형태이다. 깁스 또는 덮개는 접착 재료, 예컨대 접착제 등에 의해 치료 대상 영역 상에 부착될 수 있다. 이 실시예는 양말 또는 코팅/테이프로 전체 신체 부위를 덮을 필요가 없는 경우에, 또는 치료 대상 환자가 불쾌감을 느끼면 작은 영역 또는 상처에 적용될 수 있는 이점을 갖는다. 또한, 깁스 또는 덮개 또는 패드 또는 드레싱 형태의 장치는 재료량이 덜 필요하여, 제조 비용을 낮춘다.
이 실시예에 따른 장치는 또한 L-PEI와 같이 NO 용출 폴리머의 나노 섬유로 제조되는 분말로 덮일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, NO 용출 장치는 약제 용출 패치, 예컨대 약제, 비타민, 니코틴, 니트로글리세린 등을 위한 효능 촉진제로서 작용한다. 이 실시예는 일회의 치료로 상당한 값의 2개의 치료법을 조합하는 이점을 갖는 장치를 제시한다. 따라서, NO가 장치로부터 용출되는 경우에 그러한 장치에 의해 시너지 효과가 달성될 수 있다. NO는 조합 화합물을 갖는 장치가 작동하는 영역 상에 혈관 이완 효과를 갖는다. 혈관 이완된 조직은 특정 약물에 영향을 받기 쉬워 약제에 의해 보다 쉽게 치료되며, 여전히 NO는 항염증, 항박테리아 등을 갖는다. 이에 따라, 기대하지 않은 굉장히 효과적인 치료가 제공된다.
본 발명에 따른 장치의 다른 실시예에 있어서, 섬유, 나노 입자 또는 미소구는 문지르거나 압축된 구조로 될 수 있는 겔에 통합될 수 있다. 이때에, NO의 용출은 상기 겔 상에 물을 적신 패치를 부착하여 개시될 수 있다. 섬유, 나노 입자 또는 미소구는 또한 사용 전에 직접 혼합되는 하이드로겔에 통합될 수 있다. 이 실시예는 치료 대상 영역에 NO의 용출을 더 가깝게 하도록 피부에서의 포켓 및 코너를 침투할 수 있는 이점을 갖는다.
또 다른 실시예에 있어서, 분말, 나노 입자 또는 미소구 등의 일산화질소 용출 폴리머는 폼에 통합될 수 있다. 폼은 일산화질소 용출 폴리머에 대한 양성자 도너의 운반을 용이하게 하는 개방 셀 구조를 가질 수 있다. 폼은 임의의 적절한 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 재료의 조합, 또는 라텍스로 이루어질 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 장치는 크림, 겔 또는 이들 2개의 조합 형태이다. 일산화질소 용출 폴리머는 양성자 도너에 의해 활성화되기 때문에, 일산화질소 용출 폴리머는 일산화질소의 용출을 개시하기를 원할 때까지, 즉 장치를 사용할 때까 지 양성자 도너로부터 분리해야 한다. 이것을 달성하는 한가지 방식은 2개의 별개의 용기를 갖는 주사기를 구비하는 것이다. 하나의 용기에는, 양성자 도너계의 겔을 갖고 다른 용기에는 일산화질소 용출 폴리머를 포함하는 비양성자 도너계 겔을 갖는다. 장치의 사용시에, 2개의 겔은 주사기로부터 압착되어 함께 혼합되고, 제1 겔의 양성자 도너는 제2 겔의 일산화질소 용출 폴리머와 접촉하게 되어 일산화질소의 용출이 시작된다.
장치는 상기 용출 폴리머로부터 치료 일회분에, 예컨대 0.001 내지 5000 ppm, 예컨대 0.01 내지 30000 ppm, 예컨대 0.1 내지 1000 ppm, 예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 ppm의 일산화질소를 용출한다. 그 농도는 농도가 측정되는 지점에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 농도가 실제 NO 용출 폴리머 근처에서 측정되면 농도는 수천 ppm 만큼 높을 수 있지만, 이 경우에 조직 내에서의 농도는 예컨대 1 내지 1000 ppm으로 상당히 낮다.
본 발명의 실시예에 있어서, 본 발명에 따른 장치로부터 NO 해방의 시간 간격을 제어 또는 조절하는 것이 적절할 수 있다. 이것은 상기 장치에 다른 폴리머 또는 재료를 통합함으로써 달성될 수 있다. 이들 폴리머 또는 재료는 임의의 적절 한 재료 또는 폴리머, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 재료의 조합, 또는 라텍스로부터 선택될 수 있다.
일산화질소 용출 폴리머로부터 일산화질소의 용출을 제어 및 조절하는 데에 3개의 중요한 인자는 양성자 도너를 일산화질소 해방 폴리머, 예컨대 디아졸륨디올레이트기와 접촉하게 하는 지와, 일산화질소 용출 폴리머를 둘러싸는 환경의 산도와, 일산화질소 폴리머를 둘러싸는 환경의 온도(보다 높은 온도가 일산화질소의 용출을 촉진시킴)가 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 일산화질소 용출 폴리머, 예컨대 L-PET-NO는 일산화질소의 용출을 느리게 하거나 연장시키도록 캐리어 폴리머와 혼합된다. 또한, 다른 실시예에 있어서, 일산화질소 용출 폴리머는 하나 이상의 캐리어 폴리머와 혼합될 수 있어, 용출 또는 해방이 특정한 요구에 적합하도록 맞춤식으로 이루어질 수 있다. 그러한 요구는, 예컨대 일산화질소 용출 폴리머의 환경이 소수서인 경우에 제1 시간 주기 동안에 느린 용출일 수 있고, 일산화질소 용출 폴리머의 환경이 보다 소수성으로 변경되는 경우에 제2 시간 주기 동안에 보다 빠른 용출일 수 있다. 이것은, 예컨대 생물 분해성 폴리머를 이용하여 달성될 수 있고, 이에 의해 제1 시간 주기 동안에 느린 용출이 얻어지고, 그 후에 소수성 폴리머가 분해되면, 친수성 폴리머가 일산화질소의 보다 높은 용출을 제공한다. 따라서, 보다 소수성의 캐리어 폴리머는 물 또는 체액 등의 활성화 양성자 도너가 캐리어 폴리머를 보다 느리게 침투하기 때문에 보다 느린 일산화질소의 용출을 제공하게 된다. 한편, 친수성 폴리머는 반대로 작용한다. 친수성 폴리머의 일례로는 폴리에틸렌 산화물이 있고, 소수성 폴리머의 일례로는 폴리스티렌이 있다. 이들 캐리어 폴리머는 일산화질소 용출 폴리머와 혼합된 다음, 적절한 섬유로 전기 스피닝된다. 당업자라면 다른 폴리머가 유사한 목적을 위해 이용될 수 있다는 것을 알고 있다. 도 4는 2개의 상이한 폴리머 혼합물, 즉 산성 환경에서 친수성 캐리어 폴리머와 혼합된 일산화질소 용출 폴리머(A)와, 중성 환경에서 소수성 캐리어 폴리머와 혼합된 일산화질소 용출 폴리머(B)에 대한 2개의 용출 프로파일(NO 농도 대 시간)을 도시한다.
일실시예에 있어서, 이 캐리어 폴리머는 소수성 또는 친수성을 갖는 다른 재료로 대체된다. 따라서, 본 문맥에서 "캐리어 재료"라는 용어는 캐리어 폴리머와 친수성 또는 소수성을 갖는 다른 재료를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
본 발명의 다른 실시예에 있어서, 일산화질소 용출 폴리머, 예컨대 L-PEI-NO로부터 일산화질소의 용출은 양성자의 존재에 의해 영향을 받는다. 이것은 보다 산성의 환경이 보다 빠른 일산화질소 용출을 제공한다는 것을 의미한다. 일산화질소 용출 폴리머 또는 일산화질소 용출 폴리머와 캐리어 재료를 산성 유체, 예컨대 아스코르브산 용액에 의해 활성화시킴으로써, 일산화질소의 용출이 가속될 수 있다.
전술한 캐리어 폴리머와 캐리어 재료는 일산화질소 용출의 조절 이외의 다른 특성에 영향을 미칠 수도 있다. 그러한 특성의 예로는 기계적 강도가 있다.
캐리어 폴리머 또는 캐리어 재료와 관련하여, NO 용출 폴리머는 본 발명의 모든 실시예에서 이들 재료들 중 임의의 재료에 통합되거나, 함께 스피닝되거나, 그 상부에 스피닝될 수도 있다. 이 스피닝은 전기 스피닝, 공기 스피닝, 건식 스피닝, 습식 스피닝, 멜트 스피닝 및 겔 스피닝을 포함한다. 이 방식으로, 소정의 일산화질소 용출 특성을 갖는, 일산화질소 용출 폴리머와 캐리어 폴리머, 또는 캐리어 재료를 포함하는 폴리머 혼합물의 섬유를 제조할 수 있다. 이들 특성은 상이한 용례에서 상이한 용출 프로파일에 맞춤식으로 제조될 수 있다.
장치에서의 NO 용출 폴리머는 하이드로액티베이티드 은 등의 은과 조합될 수 있다. 장치 내에 은의 통합은 치유 프로세스에 여분의 효능 촉진을 제공한다. 은은 장치로부터 은 이온의 형태로 방출될 수 있는 것이 바람직하다. 장치 내에 은의 통합은 여러 이점을 제공할 수 있다. 그러한 이점의 일례로는 은이 장치를 자체 내에 박테리아 또는 바이러스가 없게 유지할 수 있는 한편, 일산화질소 용출 폴리머가 일산화질소의 치료 용량(therapeutic dosage)을 목표 지점으로 용출한다는 것이다.
장치는, 예컨대 L-PEI의 전기 스피닝에 의해 제조될 수 있다. L-PEI의 미세 분사는 L-PEI 폴리머 섬유의 번들로서 방출한다. 이 폴리머 섬유의 분사는 처리 대상 표면으로 지향될 수 있다. 처리 대상 표면은, 예컨대 장치에 관한 임의의 적절한 재료일 수 있다. 이때에, L-PEI의 전기 스피닝된 섬유는 상기 재료 상에 부착되어 본 발명에 따른 장치 상에 L-PEI의 코팅/층을 형성한다.
장치의 기재는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명, 폴리올레핀 및 라텍스 또는 이들 중 임의의 재료의 조합, 또는 라텍스일 수 있다. NO 용출 폴리머는 본 발명의 모든 실시예에서 이들 재료 중 임의의 재료에 통합되거나 함께 스피닝되거나 그 상부에 스피닝된다.
일산화질소 용출 폴리머는 전술한 바와 같이, 척추에 또는 부속물로서 이차 아민을 포함할 수 있다. 이것은 양호한 일산화질소 용출 폴리머를 만들게 한다. 이차 아민은 일산화질소에 로딩하기 쉽도록 강한 음전하를 가져야 한다. 질소(N)보다 높은 음전기 성질을 갖는 배위자(ligand)가 이차 아민에 가깝게, 예컨대 질소 원자 근처의 탄소 원자 상에 위치되면, 폴리머를 일산화질소에 로딩하기가 매우 어렵다. 한편, 양의 배위자가 이차 아민에 가깝게, 예컨대 질소 원자 근처의 탄소 원자 상에 존재하면, 아민의 음전기 성질이 증가함으로써, 일산화질소 용출 폴리머를 일산화질소에 로딩할 가능성이 증가된다.
본 발명의 실시예에 있어서, 일산화질소 폴리머는 염에 의해 안정화될 수 있다. 디아제늄디올레이트기 등의 일산화질소 용출기는 음성이기 때문에, 양이온 등의 양의 반대 이온이 일산화질소 용출기를 안정화시키도록 이용될 수 있다. 이 양 이온은, 예컨대 주기율표의 1족 또는 2족으로부터의 임의의 양이온, 예컨대 Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ 및/또는 Sr2+를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 동일한 일산화질소 용출 폴리머의 다른 염들은 상이한 특성을 갖는다. 이런 방식으로 적절한 염(또는 양이온)은 다른 목적으로 선택될 수 있다. 양이온으로 안정화된 폴리머의 예로는 L-PEI-NO-Na, 즉 나트륨으로 안정화된 L-PEI 디아제늄디올레이트와, L-PEI-NO-Ca, 즉 칼슘에 의해 안정화된 L-PEI 디아제늄디올레이트가 있다.
본 발명의 다른 실시예는 일산화질소 용출 폴리머, 또는 일산화질소 용출 폴리머와 캐리어 재료의 혼합물을 흡착제와 혼합하는 것을 포함한다. 이 실시예는 흡착제를 통해 폴리머, 또는 폴리머 혼합물이 가속화 유체, 예컨대 물 또는 체액을 보다 빨리 취하기 때문에, 일산화질소의 가속된 용출의 이점을 제공한다. 일실시예에 있어서, 80 %(w/w)의 흡착제가 일산화질소 용출 폴리머, 또는 일산화질소 용출 폴리머와 캐리어 재료의 혼합물에 혼합되고, 다른 실시예에 있어서, 10 내지 50 %(w/w)의 흡착제가 일산화질소 용출 폴리머, 또는 일산화질소 용출 폴리머 및 캐리어 재료와 혼합된다.
일산화질소의 용출이 물 등의 양성자 도너에 의해 활성화되기 때문에, 일산화질소 용출 폴리머, 또는 일산화질소 용출 폴리머와 캐리어 재료의 혼합물을 양성자 도너와 접촉 상태로 유지하는 것이 유리할 수 있다. 연장된 시간 주기 동안에 지시가 일산화질소의 용출을 필요로 하면, 양성자 도너를 일산화질소 용출 폴리머, 또는 일산화질소 용출 폴리머와 캐리어 재료의 혼합물과 접촉하게 유지하는 가능성 을 나타내는 시스템이 유리하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시예에 있어서, 일산화질소의 용출은 흡착제를 첨가함으로써 조절될 수 있다. 흡착제는 물 등의 양성자 도너를 흡착하여, 양성자 도너를 연장된 시간의 주기 동안에 일산화질소 용출 폴리머와 긴밀한 접촉 상태로 유지한다. 상기 흡착제는 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 산화물, 카복시메틸셀룰로우스 및 미소결정질 셀룰로우스, 무명 및 녹말로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다. 이 흡착제는 또한 충전제로서 이용될 수도 있다. 이 경우에, 상기 충전제는 일산화질소 폴리머, 또는 상기 일산화질소 용출 폴리머와 캐리어 재료의 혼합물에 원하는 텍스츄어를 제공할 수 있다.
물론, 본 발명의 범위 내에 있으면서 본 발명에 따른 장치 상에 상기에 따른 다른 NO 용출 폴리머를 전기 스피닝하는 것도 가능하다.
일실시예에 있어서, 본 발명에 따른 장치에 채용된 NO 용출 폴리머는 순수한 NO 용출 폴리머 섬유가 얻어질 수 있도록 전기 스피닝된다.
장치상에 상기 NO 용출 폴리머의 가스 스트림 스피닝, 공기 스피닝, 습식 스피닝, 건식 스피닝, 멜트 스피닝, 또는 겔 스피닝이 또한 본 발명의 범위 내에 있다.
제조 프로세스는 처리 대상 영역에 NO 용출 폴리머 섬유 또는 미소 입자의 큰 접촉 표면, NO 용출 폴리머의 효과적인 이용 및 장치를 제조하는 비용 효율적인 방법을 나타낸다.
이하, 본 발명의 몇몇의 잠재적인 용도를 설명한다.
치료에 이용될 때에 일산화질소(NO)의 치료 용량을 용출하도록 구성된 일산 화질소(NO) 용출 폴리머를 포함하는 장치에 의해 신체의 치료 지점에 신경병증 및 궤양을 치료 및/또는 예방하는 방법은, 치료 1회분의 일산화질소를 상기 일산화질소 용출 폴리머로부터 상기 치료 지점에 용출함으로써 사용 중의 폴리머가 일산화질소(NO)를 용출할 때에 신체 내 또는 상의 감염 치료 지점을 일산화질소에 노출시키는 것을 포함한다.
상기에 따른 방법에 있어서, 상기 지점은 신체의 말단이고, 상기 방법은 콘돔/덮개, 양말, 패치/패드/드레싱 및 테이프/코팅을 상기 노출을 위해 상기 말단에 적용하는 것을 포함한다.
신체의 치료 지점의 신경병증 및 궤양을 치료 및/또는 예방하도록 치료 1회분의 일산화질소(NO)를 이용한다.
본 발명은 임의의 적절한 형태로 구현될 수 있다. 본 발명에 따른 실시예들의 요소 및 구성요소는 임의의 적절한 방식으로 물리적으로, 기능적으로 그리고 논리적으로 구현될 수 있다. 기능성은 단일의 유닛에서, 복수 개의 유닛에서, 또는 다른 기능 유닛의 일부로서 구현될 수 있다.
본 발명을 특정례를 참조하여 전술하였지만, 본 명세서에 기술한 특정 형태로 한정할 의도는 없다. 오히려, 본 발명은 첨부한 청구범위에 의해서만 제한되고, 상기 특정례 이외의 다른 실시예가 첨부된 청구범위의 범위 내에서 동일하게 가능하다.
청구범위에 있어서, "구비한다/포함한다"라는 용어는 다른 요소 또는 단계의 존재를 배제하지 않는다. 더욱이, 개별적으로 언급하여도, 복수 개의 수단, 요소 또는 방법 단계들이 구현될 수 있다. 또한, 별개의 특징이 상이한 청구항에 포함될 수 있지만, 이들 특징은 가능하고도 유리하게 조합될 수 있고, 상이한 청구항에서의 함축은 특징의 조합이 실행 가능 및/또는 유리하지 않다는 것을 의미하지 않는다. 또한, 단수 참조는 복수를 배제하지 않는다. "단수", "제1", "제2" 등의 용어는 복수를 배제하지 않는다. 청구항에서의 참조 부호는 단순히 명백한 예로서 제공되고 어떠한 방식으로도 청구범위의 범위를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

Claims (47)

  1. 신체의 목표 지점에서 신경병증, 또는 이 신경병증으로부터 발생되는 신경병증 및 궤양을 목표 치료 및/또는 예방하도록 구성된 장치에 있어서,
    상기 장치는 상기 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 때에 일산화질소(NO)의 치료 용량을 용출하도록 구성되는 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 포함하고, 상기 장치는 상기 폴리머가 사용시에 일산화질소(NO)를 용출할 때 신체 내 또는 상의 상기 목표 지점을 일산화질소에 노출시키도록 구성된 장치에 있어서,
    상기 일산화질소(NO) 용출 폴리머는 캐리어 재료와 통합되어, 사용시에 상기 캐리어 재료는 상기 일산화질소(NO)의 치료 용량의 용출을 조절 및 제어하는 것을 특징으로 하는 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 일산화질소(NO) 용출 폴리머는 디아제늄디올레이트기, S-니트로실레이티드기 및 O-니트로실레이티드기 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일산화질소(NO) 용출 폴리머는 상기 디아제늄디올레이트기, S-니트로실레이티드기 및 O-니트로실레이티드기 또는 이들의 임의의 조합을 통해 일산화질소(NO)가 로딩된 L-PEI(linear polyethyleneimine)이며, 상기 목표 지점에서 신경병증의 치료 또는 예방을 위해 신체 내 또는 상의 목표 점 에 일산화질소(NO)를 해방하도록 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 일산화질소 용출 폴리머는 미노 셀룰로우스, 아미노 덱스트랜, 치토산, 아미네이티드 치토산, 폴리에틸렌이민, PEI-셀룰로우스, 폴리프로필렌이민, 폴리부틸렌이민, 폴리우레탄, 폴리(부타디올 스퍼메이트), 폴리(이미노카보네이트), 폴리펩티드, 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 폴리스티렌, 폴리(비닐 클로라이드) 및 폴리디메틸실록산 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되고, 이들 폴리머는 비활성 척추, 예컨대 폴리사카리드 척추 또는 셀룰로우스 척추에 이식되는 것을 특징으로 하는 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 장치는 상기 치료 지점에 당뇨병 신경병증, 대혈관병증, 당뇨병성 궤양 및/또는 혈관 수축 질환을 목표 치료 및/또는 예방하도록 구성되는 양말, 테이프/코팅, 패치 또는 드레싱 및 깁스로 이루어지는 군에서 선택된 형태를 갖는 것을 특징으로 하는 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 양말, 테이프/코팅 또는 깁스는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리 머, 무명, 폴리올레핀 및 라텍스 또는 이들의 임의의 조합으로 제조되고, 상기 양말, 테이프/코팅 또는 깁스는 사용시에 상기 일산화질소(NO)를 상기 목표 지점에 용출하도록 구성되는 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 양성자 도너 백, 밀봉된 양성자 도너 스폰지 또는 미소 봉입된 양성자 도너를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장치는 양성자 도너를 받을 때에 부분적으로 붕괴될 수 있는 것을 특징으로 하는 장치.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 양성자 도너는 물, 혈액, 림프, 담즙, 메타놀, 에타놀, 프로파놀, 부타놀, 펜타놀, 헥사놀, 페놀, 나프톨, 폴리욜, 포스페이트, 석시네이트, 카보네이트, 아세테이트, 포맷, 프로파이오네이트, 부티레이트, 지방산 및 아미노산 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  10. 제9항에 있어서, 상기 양성자 도너에는 표면 활성제가 첨가되고, 이 표면 활성제는 사용시에 장치의 습윤을 용이하게 하는 것을 특징으로 하는 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 폴리머는 상기 목표 지점을 노출시키도록 구성되는 은을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  12. 제1항에 있어서, 상기 폴리머는 사용될 때에 약물 용출 패치용 효능 촉진제로서 작용하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  13. 제1항에 있어서, 상기 일산화질소 용출 폴리머는 나노 입자 또는 미소구의 형태인 것을 특징으로 하는 장치.
  14. 제13항에 있어서, 상기 나노 입자 또는 미소구는 적절한 재료, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명, 폴리올레핀 및 라텍스 또는 이들의 임의의 조합 내에 봉입되는 것을 특징으로 하는 장치.
  15. 제13항에 있어서, 상기 나노 입자 또는 미소구는 겔, 하이드로겔, 폼 또는 크림 내에 통합되는 것을 특징으로 하는 장치.
  16. 제1항에 있어서, 상기 캐리어 재료는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리아크릴로니트릴, 폴리우레탄, 폴리비닐아세테이트, 폴리악티카시드, 녹말, 셀룰로우스, 폴리하이드록시알카노에이트, 폴리에스테르, 폴리카프롤악톤, 폴리비닐알콜, 폴리스티렌, 폴리에테르, 폴리카보네이트, 폴리아미드, 폴리(아크릴산), 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC), 프로테인계 폴리머, 겔라틴, 생물 분해성 폴리머, 무명, 폴리올레핀 및 라텍스 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  17. 제1항에 있어서, 상기 일산화질소 용출 폴리머는 척추 내에 이차 아민을 포함하거나 부속물로서 이차 아민을 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 이차 아민 근처의 전자에 양의 배위자(ligand)가 배치되는 것을 특징으로 하는 장치.
  19. 제1항 또는 제16항에 있어서, 흡착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 장치.
  20. 제19항에 있어서, 상기 흡착제는 폴리아크릴레이트, 폴리에틸렌 산화물, 카복시 메틸 셀룰로우스(CMC) 및 미소결정질 셀룰로우스, 무명 또는 녹말, 또는 이들의 임의의 조합으로 이루어지는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  21. 제1항, 제16항, 제17항 또는 제18항에 있어서, 양이온을 포함하고, 이 양이온은 일산화질소 용출 폴리머를 안정화시키는 것을 특징으로 하는 장치.
  22. 제21항에 있어서, 상기 양이온은 Na+, K+, Li+, Be2+, Ca2+, Mg2+, Ba2+ 및/또는 Sr2+, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 장치.
  23. 제1항에 있어서, 상기 캐리어 재료는 하이드로겔인 것을 특징으로 하는 장치.
  24. 제1항에 있어서, 상기 일산화질소 용출 폴리머는 양성자 도너에 의해 활성화될 수 있고, 일산화질소 용출 폴리머는 사용 전에 일산화질소의 용출을 시작할 때까지 양성자 도너와 별개로 저장되는 것을 특징으로 하는 장치.
  25. 제24항에 있어서, 상기 장치는 2개의 별개의 용기를 갖는 주사기형 장치이고, 제1 용기는 겔 등의 양성자 도너계 NO 해방 활성제를 수용하고, 제2 용기는 일산화질소 용출 폴리머를 비롯한 비양성자 도너계 겔을 수용하며, 상기 주사기형 장치는 상기 목표 지점에 대한 투여시에 혼합을 제공하도록 구성되는 것을 특징으로 하는 장치.
  26. 신체의 목표 지점에서 신경병증, 또는 이 신경병증으로부터 생기는 신경병증 및 궤양을 목표 치료 및/또는 예방하도록 구성되는 제1항에 따른 장치의 제조 방법으로서,
    신경병증, 또는 이 신경병증으로부터 생기는 신경병증 및 궤양을 치료 및/또는 예방하도록 사용될 때에 일산화질소(NO)의 치료 용량을 용출하도록 구성되는 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 선택하는 단계;
    상기 일산화질소(NO)의 치료 용량의 용출을 조절 및 제어하도록 구성되는 캐리어 재료를 선택하는 단계;
    상기 캐리어 재료가 장치의 사용시에 일산화질소(NO)의 치료 용량의 용출을 조절 및 제어하도록 상기 NO 용출 폴리머와 상기 캐리어 재료를 통합하여 일산화질소(NO) 용출 재료가 되게 하는 단계; 및
    상기 일산화질소 용출 재료를 적절한 형태로, 또는 캐리어 상의 코팅으로서 전개하여 상기 장치의 적어도 일부를 구성하게 하여, 상기 NO 용출 폴리머가 사용시에 일산화질소(NO)를 용출할 때에 상기 장치가 치료 목표 지점을 상기 일산화질소에 노출시키도록 구성되게 하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  27. 제26항에 있어서, 상기 전개 단계는 NO 용출 폴리머의 전기 스피닝, 공기 스피닝, 가스 스피닝, 습식 스피닝, 건식 스피닝, 멜트 스피닝 또는 겔 스피닝을 포 함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 선택하는 단계는 복수 개의 일산화질소 용출 폴리머 입자, 바람직하게는 나노 섬유, 나노 입자 또는 미소구를 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  29. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 NO 용출 폴리머와 캐리어 재료를 통합하는 단계는, 상기 장치의 일산화질소 용출 특성을 미리 정하기 위하여, 상기 NO 용출 폴리머를 캐리어 재료 내에 통합하는 단계, 상기 NO 용출 폴리머를 캐리어 재료와 함께 스피닝하는 단계, 또는 상기 NO 용출 폴리머를 캐리어 재료의 상부 상에 스피닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  30. 제26항에 있어서, 상기 장치 내에 은을 통합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  31. 제26항에 있어서, 미소 캡슐 내에 양성자 도너를 미소 봉입하는 단계와,
    상기 미소 캡슐을 상기 일산화질소(NO) 용출 재료에 적용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 적용 단계는 패턴 접착 단계, 또는 NO 용출 폴리머를 상기 미소 캡슐 상에 스피닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 미소 캡슐을 제1 필름, 테이프 또는 덮개로 형성하는 단계와,
    상기 NO 용출 재료의 제2 필름, 테이프 또는 덮개를 형성하는 단계와,
    미소 캡슐의 제1 필름, 테이프 또는 덮개를 상기 NO 용출 재료의 제2 필름, 테이프 또는 덮개에 접착하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 접착 단계는 접착 자유 공간을 포함하는 패턴이 얻어지도록 패터닝 접착을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  35. 제31항에 있어서, 상기 미소 캡슐을 제1 필름, 테이프 또는 덮개로 형성하고, 양성자 도너를 수용하는 미소 캡슐의 필름, 테이프 또는 덮개 상에서 NO 용출 재료를 직접 스피닝하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  36. 제31항에 있어서, 상기 NO 용출 재료가 양성자 도너를 받아 NO를 용출하도록 미소 캡슐이 파괴된 때를 지시하도록 구성되는 활성화 표시기를 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 활성화 표시기의 제공 단계는 미소 캡슐 내에 착색제 를 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  38. 제36항에 있어서, 상기 활성화 표시기의 제공 단계는 미소 캡슐용 재료를 선택하거나, 미소 캡슐이 파괴된 경우에 음향을 생성하는 상기 미소 캡슐의 벽 두께를 선택하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 활성화 표시기의 제공 단계는 미소 캡슐 내에 향기 재료를 혼합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  40. 제36항에 있어서, 상기 활성화 표시기의 제공 단계는 양성자 도너와 접촉할 때에 칼라를 변화시키는 물질을 제공하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  41. 당뇨병 말초 신경병증을 비롯한 신경병증, 또는 이 신경병증으로부터 생기는 신경병증 및 궤양의 치료용 장치의 제조를 위해 사용되는 일산화질소(NO) 용출 폴리머에 있어서,
    상기 장치에 로딩되는 일산화질소는 신체의 목표 지점에 사용될 때에 상기 NO 용출 폴리머로부터 치료 1회분의 일산화질소(NO)로서 용출되는 것을 특징으로 하는 일산화질소 용출 폴리머.
  42. 제41항에 있어서, 상기 치료 1회분은 0.001 내지 5000 ppm, 예컨대 0.01 내지 3000 ppm, 예컨대 0.1 내지 1000 ppm, 예컨대, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 ppm인 것을 특징으로 하는 일산화질소 용출 폴리머.
  43. 치료에 사용될 때에 치료 1회분의 일산화질소(NO)를 용출하도록 구성되는 일산화질소(NO) 용출 폴리머를 포함하는 장치에 의해, 신체의 치료 지점에서 신경병증, 또는 이 신경병증으로부터 생기는 신경병증 및 궤양을 치료 및/또는 예방하는 방법에 있어서,
    상기 일산화질소 용출 폴리머가 사용시에 일산화질소 용출 폴리머로부터 치료 1회분의 일산화질소를 상기 치료 지점에 용출함으로써 일산화질소(NO)를 용출할 때에 신체 내 또는 상의 치료 지점을 상기 일산화질소에 노출시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 지점은 신체의 말단이고, 상기 방법은 상기 노출을 위해 상기 말단에 콘돔/덮개, 양말, 패치/패드/드레싱 및 테이프/코팅을 적용하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  45. 신체의 치료 지점에서 신경병증 및 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위한 치료 1회분에 사용되는 일산화질소(NO).
  46. 신체의 치료 지점에서 신경병증 및 궤양을 치료 및/또는 예방하기 위해 약물 내 사용되는 일산화질소(NO).
  47. 제45항 또는 제46항에 있어서, 상기 신경병증은 당뇨병 말초 신경병증인 것인 일산화질소(NO).
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