JP2005524676A - 一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬を含む方法及び組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】従来オピオイドの鎮痛効果を低下させることで知られていた一酸化窒素を用いてオピオイド感受性を回復させる方法を開発すること。
【解決手段】苦痛の軽減を誘導し、増強し、又は別の方法で促進する組成物及び方法を開示する。これらの組成物及び方法は、低下したオピオイド感受性の主体であるオピオイド受容体を活性化する化合物と共に、オピオイド感受性の低下の進行を直接的若しくは間接的に防止し、軽減し若しくは逆転する一酸化窒素供与体を含む。本組成物及び方法は苦痛、具体的には神経障害状態における、より具体的には疼痛性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）などの末梢神経障害状態における苦痛を防止し又は軽減する。好ましい一酸化窒素供与体はＬ−アルギニンである一方、オピオイド受容体を活性化する好ましい化合物はモルヒネ及びオキシコドンである。一酸化窒素供与体とオピオイド鎮痛薬を含む複合体も開示する。

Description

本発明は一般的に鎮痛を誘発し、助長し又は他の方法で促進する組成物及び方法に関する。より具体的には、本発明は、苦痛の防止又は軽減のための方法及び組成物において、低下したオピオイド感受性の主体であるオピオイド受容体を活性化する化合物とともに、直接的に又は間接的にのいずれかでオピオイド感受性の低下の進行を防止し、弱め又は逆転させる化合物を使用することに関する。更により具体的には、本発明は、脊椎動物特にヒトの被験者において、苦痛に関連する状態、とりわけ神経障害の状態及び更にとりわけ疼痛性糖尿病神経障害（ＰＤＮ）などの末梢神経障害状態における苦痛を症状的に軽減する際に二つ以上の化合物を使用することを意図する。該化合物は、単独で提供してもよく、又は神経障害の状態、とりわけＰＤＮなどの末梢神経障害の状態の制御に役立つ化合物などの他の化合物と組み合わせて提供してもよい。本発明の一実施態様は、苦痛の防止又は軽減のために、ヒトを含む脊椎動物の治療管理において、一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬、とりわけμ−オピオイド受容体アゴニスト又はκ₂−オピオイド受容体アゴニストを使用することに関する。別の一実施態様では、本発明は、一酸化窒素供与体及びμ−オピオイド受容体アゴニスト、又は一酸化窒素供与体及びκ₂−オピオイド受容体アゴニストの同時、連続又は個別の投与工程を含む、ヒトを含む脊椎動物における鎮痛の生成方法を包含する。

疼痛性糖尿病神経障害（ＰＤＮ）は、罹患神経のしびれ、脱力、疼き、感受性の高まり、激痛及び機能喪失を惹起させる真正糖尿病の一般的且つ消耗性の合併症であり、それは自律神経系及び体性神経系の至る所で起こり得る。糖尿病患者の４０％から６０％が軽度から中等度のＰＤＮを発症し、更に５％から１０％が指又は四肢の切断などの外科的介入を必要としうる重篤の臨床状態を発症する。ＰＤＮの臨床的症状発現は、軽い圧力又は接触などの軽い刺激に対する過敏症（異痛）からより強い刺激に対する過度の応答（痛覚過敏）の範囲に及ぶ（非特許文献１を参照）。

ＰＤＮの予防的処置はない（非特許文献２を参照）故、この状態の治療管理は主として待機療法である。この待機的管理もまた、利用できる最も有効な鎮痛医薬品であるμ−オピオイド受容体アゴニストがＰＤＮに効果がないので、顕著な治療上の障害を持つ。このオピオイド非感受性の機作は不明確であるが、血糖制御の不全が苦痛耐性及び苦痛閾値を低下させることができ、従ってモルヒネなどの鎮痛薬の効力を低減させ得ることが研究により明らかにされた（非特許文献３を参照）。その上、糖尿病と関連するモルヒネ薬物動態学の変化（非特許文献４を参照）及び／又はアゴニストに対するオピオイド受容体の親和性の変化がありうる。

代謝制御の不全、異常脂質血症、体格指数及び低アルブミン尿を含む、患者がＰＤＮに罹り易い幾つかの糖尿病危険因子が存在するが、これらの危険因子は絶対的なものではない。管理良好な糖尿病患者の多くはＰＤＮを発症し、そして逆に管理不良の糖尿病の多くは該状態を発症しない。動物とヒトの糖尿病モデルの相違に加えて、このような混乱させる観察は、ＰＤＮの原因論の解明を困難にしてきた。現在、該状態の発症に関する二つの広義の理論がある。即ち血管機能障害理論及び代謝機能障害理論である。

血管機能障害理論は、神経（神経血管系又は神経の脈管）への血液供給の変化が血行動態の異常（血小板凝集の加速及び血液粘度の増加）に続いて起こることを提唱する（非特許文献５を参照）。その上、神経血管系の小血管の病理学的変化（血管の内皮細胞からの一酸化窒素の生産の減少及び血管収縮物質に対する反応性の促進）が起こりうる（非特許文献６を参照）。これらの血行動態及び血管の変化は、独立的に又は相乗的に作用し、ヒトの糖尿病患者及び動物の糖尿病モデルで観察される神経周膜虚血及びその後の神経内膜の低酸素症を惹起することができる（非特許文献７を参照）。これらの異常の結末はＰＤＮの症状及び兆候を惹起できる神経損傷である。

他方、代謝機能障害理論においては、神経損傷の原因はポリオール代謝経路の活性化を介して及び非酵素的タンパク質のグリケーション（glycation)を介して媒介される。これらの経路はミトコンドリア及び細胞質ゾルのＮＡＤ＋／ＮＡＤＨ酸化還元不均衡並びに神経組織及び神経血管組織を損傷に至らせ得る神経のエネルギー欠乏を誘発する（非特許文献８を参照）。その上、これらの代謝の変化は、苦痛反応を高めることができ（非特許文献９を参照）、またオピエート受容体の感受性を低下させることもできる（非特許文献１０を参照）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）を活性化すると考えられる。更に、高められたＰＫＣ活性はリガンドに対するμ−オピオイド受容体の結合親和性を低下させると考えられる（非特許文献１１を参照）。これらの代謝異常の結果はＰＤＮ患者に見られるように神経損傷及びオピオイド受容体の感受性の低下である。

どちらの理論も相互排他的でないらしく、両理論の提唱者は、血管機能障害又は代謝異常の下流で、糖尿病の神経の低酸素症虚血をもたらす、神経の脈管における血管作用性化合物の生産の不均衡があると考える点で一致している。

あらゆる内在性血管拡張物質の内で、一酸化窒素は最も強力である。従って、一酸化窒素は合成の減少及び結果として起こる血管状態の糖尿病誘発性収縮についての有力候補である。血管平滑筋の弛緩と同様に、一酸化窒素は血小板凝集、培養された血管平滑筋の有糸分裂誘発及び増殖、並びに白血球の粘着の過程も阻害する（非特許文献１２を参照）。一酸化窒素は一酸化窒素シンターゼと呼ばれる一群の酵素により血管内皮細胞で生産される。一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）には、最初に記載されたそれらの活性又は組織型に従って命名された三つのイソ型がある。これらの酵素は全て内在性基質であるアルギニンをシトルリンに変換し、その過程でＮＯを生産する。

本発明に至る研究において、本発明者らは、神経脈管の小血管の拡張を促進するために一酸化窒素供与体であるＬ−アルギニンを糖尿病神経障害の動物モデルに供給する効用を調べ、そして意外にも、このアミノ酸の使用が該動物をオピオイド感受性にさせ、それによりモルヒネによる神経障害性苦痛の軽減を可能にすることができることを発見した。この発見は、Ｌ−アルギニンがモルヒネの摂取及び分布の変化を介してオピオイドの鎮痛効果を低下させたこと（非特許文献１３を参照）並びに一酸化窒素の生産の阻害がモルヒネの鎮痛性の生理学的効果を再構築できたこと（非特許文献１４を参照）を見出した先の証拠に照らして、実に驚くべきものであった。
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従って、本発明は従来オピオイドの鎮痛効果を低下させることで知られていた一酸化窒素を用いてオピオイド感受性を回復させる方法を開発することを目的とする。

発明の概要
本発明は、Ｌ−アルギニンなどの一酸化窒素供与体が、オピオイド受容体アゴニストの慢性投与に起因する該アゴニストに対する耐性の進行、並びに神経障害状態、とりわけＰＤＮなどの末梢神経障害状態と関連するオピオイド受容体アゴニストに対する感受性低下の進行を含む、オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の進行を広く防止し、弱め及び／又は逆転することができるという決定に部分的に基づくものである。従って、本発明は一側面においてオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下した被験者又はその発症の危険性がある被験者に痛覚脱失を起こさせる方法を提供する。一つの実施態様では、痛覚脱失は鎮痛感受性の低下を防止し、弱め及び／又は逆転するのに有効な量の一酸化窒素供与体を被験者に投与することにより生じる。この一酸化窒素供与体は該痛覚脱失を生じるのに有効な量で、オピオイド鎮痛薬と共に、別々に、同時に又は逐次的に投与される。該オピオイド鎮痛薬は低下した鎮痛感受性の主体であるオピオイド受容体アゴニストと同じオピオイド受容体に作用（agonise)することが好ましい。一つの実施態様では、鎮痛感受性の低下はＰＤＮ又は関連状態などの末梢神経障害状態を含む神経障害状態と関連している。該一酸化窒素供与体及び該オピオイド受容体アゴニストは薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤をそれぞれ含む一つ以上の組成物の剤形で適切に投与される。該組成物（単数又は複数）は、該被験者に痛覚脱失を起こさせるのに有効な時間及び量で、徐放様式の投与を含む、注射により、局所適用により又は経口経路により投与されうる。

一酸化窒素供与体は、インビボで一酸化窒素に変換され又は一酸化窒素に分解され又は一酸化窒素に代謝され又は一酸化窒素の供給源となる如何なる物質からも適切に選択される。一つの実施態様では、この一酸化窒素供与体はＬ−アルギニン又はその類似体若しくは誘導体である。一つの実施態様では、該オピオイド受容体アゴニストはμ−オピオイド受容体アゴニストであり又はインビボでμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝若しくは他の方法で変換される化合物である。例えば、該μ−オピオイド受容体アゴニストは、モルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシモルホン、それらの類似体、誘導体又はプロドラッグ及びこれらのいずれか一つの薬学的に適合する塩から選択されうる。μ−オピオイド受容体アゴニストはモルヒネ又はその類似体若しくは誘導体若しくはプロドラッグ又はこれらの薬学的に適合する塩であることが好ましい。別の一実施態様では、該オピオイド受容体アゴニストはκ₂−オピオイド受容体アゴニストである。このκ₂−オピオイド受容体アゴニストはオキシコドン又はその類似体若しくは誘導体若しくはプロドラッグ又はこれらの薬学的に適合する塩であることが好ましい。

別の一側面において、本発明はオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下した被験者又はその発症の危険性がある被験者に痛覚脱失を起こさせる方法を提供する。一つの実施態様では、この痛覚脱失は、鎮痛感受性の低下を防止し、弱め及び／又は逆転するのに有効な量のＬ−アルギニンを被験者に投与することにより生じる。このＬ−アルギニンは、該痛覚脱失を生じるのに有効な量で、低下した鎮痛感受性の主体であるオピオイド受容体アゴニストと同じオピオイド受容体に作用（agonise)するオピオイド鎮痛薬と共に別々に、同時に又は逐次的に投与される。

別の一側面では、本発明は、一般的に一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬をそれぞれ被験者に痛覚脱失を起こさせるのに有効な量で含む鎮痛組成物を提供する。通常、該被験者はオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下を示し又はその発症の危険性がある。この型の一実施態様において、該オピオイド鎮痛薬は低下した鎮痛感受性の主体であるオピオイド受容体アゴニストと同じオピオイド受容体に作用する。一つの実施態様では、一酸化窒素供与体はオピオイド鎮痛薬と結び付いており、別個の化合物として又は結合形態で一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬を提供することを含む。該一酸化窒素供与体及びオピオイド受容体アゴニストは薬学的に適合する塩の形態であり且つ上に概述したような有効量で存在することが好ましい。一つの実施態様において、該組成物は一般的にＬ−アルギニン及びオピオイド鎮痛薬を含む。この鎮痛薬は低下した鎮痛感受性の主体であるオピオイド受容体アゴニストと同じオピオイド受容体に作用する。鎮痛感受性の低下はＰＤＮ又は関連状態などの末梢神経障害状態を含む神経障害状態と関連していることが好ましい。

更に別の一側面において、本発明は被験者に痛覚脱失を起こすための医薬の製造における一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬の使用を意図する。該被験者はＰＤＮ又は関連状態などの末梢神経障害状態を含む神経障害状態であるか又はその発症の危険性があることが好ましい。一つの実施態様では、本発明は被験者に痛覚脱失を起こさせるための医薬の製造におけるＬ−アルギニン及びオピオイド鎮痛薬の使用を包含する。

発明の詳細な説明
１．定義
他に定めない限り、本明細書で用いる全ての技術用語及び科学用語は当業者により一般に理解されているものと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと類似する又は等価な如何なる方法及び材料も本発明の実施又は試験で用いられ得るが、好ましい方法及び材料が記載される。本発明の目的上、下記の用語が以下に定義される。

「ａ」及び「ａｎ」の冠詞は、冠詞の文法上の目的語の一つ以上（即ち少なくとも一つの）を指すために本明細書で用いられる。一例として、「要素(an element)」は一つの要素又は一つより多い要素を意味する。

本明細書で用いられるとき、「約」という用語は、参照する分量、水準、値、寸法、大きさ又は量に対して３０％、２０％又は１０％ほどまで変化する分量、水準、値、寸法、大きさ又は量を指す。

本明細書で用いられるとき「異疼痛」という用語は、無害な刺激、即ち正常では苦痛を誘発しない刺激に起因する苦痛を指す。異疼痛の例には冷気の異疼痛(cold allodynia)、触覚の異疼痛（軽い圧力又は接触による痛み）等が含まれるが、これらに限定されない。

「痛覚脱失」という用語は苦痛の感覚の欠如及び有害な刺激に対する感受性の低下又は欠如した状態を含む苦痛知覚の低下した状態を記載するために本明細書で用いられる。このような苦痛知覚の低下又は欠如した状態は、当分野で一般に理解されているように、一つ又は複数の苦痛制御薬の投与により誘発され、意識の喪失なしに生じる。痛覚脱失という用語は、動物モデルにおける痛覚脱失又は苦痛感受性低下の定量的尺度として当分野で用いられる「痛覚抑制」という用語を包含する。

本明細書で用いられるとき「灼熱痛」という用語は、血管運動及び汗腺運動の機能障害並びに後の刺激変化(tropic change)としばしば一緒になって、外傷性神経病変後の焼けつくような苦痛、異疼痛及び痛覚過敏を指す。

「複合局部苦痛症候群(complex regional pain syndrome)」は反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、交感神経で持続する苦痛等を含む苦痛を意味するが、これらに限定されない。

本明細書を通して、文脈が他の意味を要求しない限り、「含む(comprise)」、「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」という単語は、明記した工程若しくは要素又は工程若しくは要素の群の包含を意味するが、任意の他の工程若しくは要素又は工程若しくは要素の群の排除を意味するものではないと理解すべきである。

「有効量」は、ある状態を治療する又は防止するという文脈において、単回投与で又は一連の投与の一部としてのいずれかで、このような治療又は予防の必要がある個体への、該状態の症状の発生の防止、このような症状の抑制、及び／又は既存の症状の治療に有効な活性物質のかかる量の投与を意味する。該有効量は、治療される個体の健康及び体調、治療される個体の分類群、組成物の製剤、医療状況の評価、及び他の関連因子に応じて変化することになる。該量は機械的試行を通して決定できる比較的広い範囲に収まると予想される。

「一酸化窒素供与体」、「ＮＯ供与体」等は、インビボで一酸化窒素即ちＮＯに変換され、分解され若しくは代謝される又はその供給源である任意の物質を意味する。

「痛覚過敏」とは正常では痛い刺激に対する応答の増大を意味する。

「神経障害性苦痛」は末梢又は中枢の神経系における原発性の病変又は機能障害により始まる又は惹起される任意の苦痛症候群を意味する。神経障害性苦痛の例には温熱性又は機械性の痛覚過敏、温熱性又は機械性の異疼痛、糖尿病性苦痛、絞扼性苦痛等が含まれるが、これらに限定されない。

「侵害受容性苦痛（痛い刺激に反応する苦痛）」は損傷していない皮膚、内臓及び感作のない場合の他の器官に局在する侵害受容器の活性化により惹起される正常な急性の痛覚を指す。

本明細書で用いるとき「オピオイド受容体アゴニスト」という用語は、投与されるとオピオイド受容体に結合でき且つ該受容体のアゴニズム、部分的アゴニズム又は混合アゴニズム／アンタゴニズムを惹起できる任意の化合物を指す。投与された化合物の代謝産物もオピオイド受容体アゴニストという用語に包含される。好ましいオピオイド受容体アゴニストは痛覚脱失をもたらすものである。

本明細書で用いるとき「苦痛」という用語は、その最も広い意味で与えられ、実際の若しくは潜在的な組織の損傷と関連した又はこのような損傷により記載された不快な知覚経験及び感情的経験を含み、特化した神経末端の刺激に起因する不快感、苦悩若しくは苦痛のほぼ局在化した感覚を含む。電激痛、幻想痛、疼くような疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経障害性苦痛、複合局所苦痛(complex regional pain)、神経痛、神経障害等を含むが、これらに限定されない多数の型の苦痛がある（ドーランドの図解医学辞典、第２８版、ダブリュ.ビイ.サウンダーズ社、フィラデルフィア、ペンシルベニア州）。苦痛治療の目的は治療被験者により知覚される苦痛の重症度を減らすことである。

「薬学的に許容しうる担体」とは局所(topical)、局所(local)又は全身の投与で安全に用いられうる固体若しくは液体の増量剤、希釈剤又はカプセル化物質を意味する。

本明細書で用いるとき「薬学的に適合する塩」という用語はヒト及び動物の投与にとって毒物学的に安全な塩を指す。この塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、リン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、ナプシル酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、テレフタル酸塩、パモ酸塩及びペクチン酸塩(pectinate)を含む群から選択されうる。

「プロドラッグ」という用語は、その最も広い意味で用いられ、インビボで本発明のオピオイド受容体アゴニストに変換される化合物を包含する。このような化合物は当業者が容易に思いつくであろうし、例えば遊離のヒドロキシ基がエステル誘導体に変換された化合物を含む。化合物のプロドラッグ剤形は、例えば生体利用効率を向上させ、苦味などの不快な特徴を隠し、静脈注射に使用するため溶解性を改変し、又は化合物の部位特異的送達を提供するために利用されうる。

「オピオイド鎮痛感受性の低下」、「オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下」などという用語は、ある量又は濃度のオピオイド受容体アゴニストの投与により生じる痛覚脱失の消失、弱化又は他の方法での低下を指すために本明細書で互換的にに用いられる。該アゴニストは、そうでなければ、オピオイド未経験の個体、殊に神経障害性苦痛状態でないオピオイド未経験の個体、具体的には末梢神経障害性苦痛状態でないオピオイド未経験の個体及びより具体的にはオピオイド未経験の非糖尿病の個体において痛覚脱失惹き起こす。

本明細書で互換的に用いられる「被験者」又は「個体」又は「患者」という用語は、治療又は予防が望まれる任意の被験者、具体的には脊椎動物の被験者、及びより具体的には哺乳動物の被験者を指す。本発明の範囲内に含まれる適切な脊椎動物は、霊長類、鳥類、家畜動物（例えば、ヒツジ、ウシ、ウマ、ロバ、ブタ）、実験用試験動物（例えば、ウサギ、マウス、ラット、モルモット、ハムスター）、愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ）及び捕獲した野生動物（例えば、キツネ、シカ、ディンゴ）を含むが、これらに限らない。好ましい被験者は末梢神経障害状態、とりわけＰＤＮの治療又は予防の必要があるヒトである。しかしながら、上記の用語は症状が存在することを意味しないと理解される。

２．痛覚脱失を生じさせる方法
本発明はオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下した被験者又はその発症の危険性がある被験者に痛覚脱失を生じさせる方法を提供する。これらの方法は一般的に一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬を別々に、同時に又は逐次的に被験者に投与する工程を含む。該オピオイド鎮痛薬は低下した鎮痛感受性の主体であるオピオイド受容体アゴニストと同じ受容体に作用する。該一酸化窒素供与体は該オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下を防止し、弱め及び／又は逆転するのに有効な量で投与される一方、該オピオイド受容体アゴニストは痛覚脱失を生じさせるのに有効な量で投与され、その有効性は一酸化窒素供与体の投与により可能になる。これらの一酸化窒素供与体及びオピオイド受容体アゴニストは薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤と適切に混合され、別々に又は互いに組み合わせて投与して良い。

鎮痛感受性の低下は、オピオイド受容体アゴニストの慢性投与に起因する該アゴニストに対する耐性の形成と関連しうる。一つの実施態様では、鎮痛感受性の低下は神経障害状態と関連する。従って、本発明の方法は神経障害状態と関連する苦痛のある症状の防止及び／又は軽減にとりわけ有用である。神経障害状態には多数の可能な原因が存在する。そこで本発明は原因に関わらずいずれの神経障害状態にも関連する苦痛の治療及び／又は防止を意図するものと理解される。一つの実施態様では、神経障害状態は、神経疾患（原発性神経障害）の結果であり、及び糖尿病性神経障害、帯状ヘルペス（帯状疱疹）に関連する神経障害、尿毒症に関連する神経障害、アミロイド症神経障害、ＨＩＶ感覚性神経障害、遺伝性の運動性及び感覚性の神経障害（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚性神経障害（ＨＳＮ）、遺伝性感覚自律神経障害、潰瘍切除に伴う遺伝性神経障害、ニトロフラントイン神経障害、トゥマキュラス(tumaculous)神経障害、栄養失調により惹起される神経障害及び腎不全により惹起される神経障害などであるが、これらに限定されない、全身性疾患により惹起される神経障害（続発性神経障害）の結果である。他の原因には、タイピング又は組立てライン上での作業などの反復行動、幾つかのＡＩＤＳ薬（ＤＤＣ及びＤＤＩ）、抗生物質（メトロニダゾール、クローン病に用いられる抗生物質、結核に用いられるイソニアジド）、金化合物（関節リウマチに用いられる）、幾つかの化学療法薬（ビンクリスチン及びその他など）及び他の多数のものなどの末梢神経障害を惹起することが知られている医薬品が含まれる。アルコール、鉛、砒素、水銀及び有機リン酸塩の農薬を含む化学物質もまた末梢神経障害を惹起することが知られている。幾つかの末梢神経障害は感染過程と関連する（ギラン−バレー症候群など）。別の一実施態様では、該神経障害状態はＰＤＮ又は関連状態などの末梢神経障害状態である。

該神経障害状態はこの点について急性又は慢性であっても良い。神経障害の時間的経過はその根底にある原因に基づいて変化することは当業者に理解されよう。外傷では症状の発現は急性即ち突然であることがあり、最も重症の症状は発症時に存在するか又は発症に続いて現れる。炎症性及び幾つかの代謝性の神経障害は数日から数週にわたる亜急性の経過をとる。数週から数ヶ月にわたる慢性の経過は通常中毒性又は代謝性の神経障害を示す。多年にわたる慢性の緩徐進行性神経障害は殆ど遺伝性神経障害で又は慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）と呼ばれる状態で起きる。再発する及び一次軽くなる症状を持つ神経障害状態にはギヤン−バレー症候群が含まれる。

該一酸化窒素供与体及び該オピオイド受容体アゴニストは、他の有用な抗神経障害の特性を有する組成物又は目的の神経障害状態の症状及び兆候の改善を別の方法で促進する化合物とともに投与されるのが有利である。

いずれか一つの特定の作用理論又作用様式により拘束されることは望まないが、一酸化窒素供与体はオピオイド受容体に直接的又は間接的な生理学的効果を誘発し、該受容体をそれらの同種のオピオイド受容体アゴニストにより活性化できるようにし、それにより痛覚抑制／痛覚脱失を起こさせるものと提唱する。従って、別の一実施態様においては、本発明はオピオイド受容体の低感受性と関連する状態を有する被験者又はその発症の危険性がある被験者に痛覚脱失を起こさせる方法を提供する。この方法は、一般的に、同種のオピオイド受容体アゴニストが該オピオイド受容体を活性化できるようにするのに有効な量の一酸化窒素供与体を、該受容体を活性化し且つ該被験者に痛覚脱失を起こさせるのに有効な量の同種のオピオイド受容体アゴニストとともに、被験者に別々に、同時に又は逐次的に投与する工程を含む。

該一酸化窒素供与体は、インビボで一酸化窒素に変換され、又は分解され若しくは代謝され又はその供給源となる任意の物質を含み且つ包含する。この範疇には、異なる構造的特徴を有する化合物が含まれる。例えば、一酸化窒素供与体には、Ｌ−アルギニン、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリルトリニトラート（glyceryl trinitrate)、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン、ダンマラン(dammarane)型のトリテルペノイド・サポニン（例えばバコパサポニン）などのシュウドジュジュボゲニン(pseudojujubogenin)・グリコシド、及びそれらの誘導体又は類似体が含まれるが、これらに限定されない。一つの実施態様では、該一酸化窒素供与体はＬ−アルギニン又はその類似体又は誘導体である。従って、別の一側面では、本発明は、オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下した被験者又はその発症の危険性がある被験者に鎮痛をもたらす方法であって、Ｌ−アルギニン又はその類似体若しくは誘導体の有効量及び低下した鎮痛感受性の主体である同じオピオイド受容体アゴニストに作用するオピオイド鎮痛薬の有効量を、該被験者に別々に、同時に又は逐次的に投与する工程を含む方法を提供する。

一つの実施態様においては、該オピオイド鎮痛薬はμ−オピオイド受容体アゴニスト又はインビボでμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝され又は他の方法で変換される化合物である。例えば、該μ−オピオイド受容体アゴニストは、モルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシモルホン、それらの類似体、誘導体又はプロドラッグ及びこれらの薬学的に適合する塩から選択されうる。μ−オピオイド受容体アゴニストはモルヒネ又はその類似体若しくは誘導体若しくはプロドラッグ又はこれらの薬学的に適合する塩であることが相応しい。別の一実施態様では、該オピオイド鎮痛薬はκ₂−オピオイド受容体アゴニストである。このκ₂−オピオイド受容体アゴニストはインビボでμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝されうる又は他の方法で変換されうる。該κ₂−オピオイド受容体アゴニストは、投与されると、κ₂−オピオイド受容体に結合でき且つその受容体のアゴニズム、部分的アゴニズム又は混合アゴニズム／アンタゴニズムを惹起できる任意の化合物であり、その抗侵害受容効果がノル−ＢＮＩ（ノル−ビナルトルフィミン，推定上の選択的κ₁／κ₂−オピオイド受容体リガンド）により軽減され又は他の方法で損なわれる任意の化合物であり、並びにラットの脳膜由来のκ₂−選択的放射性リガンドの[³H]U69,593の結合を外さない任意の化合物である。投与された化合物の代謝産物もオピオイド受容体アゴニストという用語により包含される。κ₂−オピオイド受容体アゴニストは、オキシコドン又はその類似体若しくは誘導体若しくはプロドラッグ又はこれらの薬学的に適合する塩であることが相応しい。

一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬は別個の化合物として又は複合形のいずれかで提供されうる。本発明により意図される複合物は、少なくとも一つのオピオイド鎮痛薬と結び付いた又は結合した又は他の方法で結びついた少なくとも一つの一酸化窒素供与体を含む。一つの実施態様において、該複合物は適切なリンカーによりニトラト(nitrato)基と結合したオピオイド受容体アゴニストを含む。この型の典型的な複合物は、

及びそれらの薬学的に適合する塩を含むが、これらに限定されない。
上式中、ＲはＨ又は次式により表される基である。

上式中、Ａは存在しないか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＳＣ₆Ｈ₄−、又は−ＮＨＣ₆Ｈ₄−の基を表し、
ｍは０か又は１から１０までの整数であり、そして
ｎは１から１０までの整数であり、又はＡが存在せず且つｍが０の場合、ｎは３から１０までの整数である。

Ｒは次群から選択される式により表される基であることが好ましい。

本発明の実施態様において、該複合物は下記の群から選択される式により表される化合物及びそれらの薬学的に適合する塩である。

一酸化窒素供与体の有効量は、鎮痛感受性を既存レベルの感受性まで戻すために、鎮痛感受性の低下を防止し、弱め及び／又は逆転するのに有効な量であり、それはＰＤＮ又は関連状態などの末梢神経障害状態を含む神経障害状態と関連するオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性低下の進行の防止、弱化及び／又は逆転を含む。オピオイド受容体アゴニストの有効量は、苦痛と関連する状態において、苦痛の治療又は防止（疼痛の発生の予防、苦痛の抑制、及び／又は既存の苦痛の治療を含む）のために該一酸化窒素供与体により有効とされる量である。該苦痛は、癌及び神経障害状態、とりわけＰＤＮなどの末梢神経障害状態を含む任意の苦痛に関連する状態と関連しうる。本発明の方法で用いられる投与様式、一酸化窒素供与体及びオピオイド受容体アゴニストの投与される量、及び製剤は以下に論議する。

苦痛が治療されたか否かは適切な対照と比較して苦痛を示す一つ以上の診断パラメータ（例えば自覚苦痛点、テール−フリック(tail-flick)試験及び触覚の異疼痛）を測定することにより決定される。動物実験の場合には、「適切な対照」は一酸化窒素供与体で及び／又はオピオイド受容体アゴニストで治療されない動物、又は一酸化窒素供与体を含まない及び／又はオピオイド受容体アゴニストを含まない医薬組成物で治療される動物である。ヒトの被験者の場合、「適切な対照」は治療前の個体又は偽薬治療されるヒト（例えば年齢の一致する又は同様な対照）であってよい。本発明に従って、苦痛の治療は、（ｉ）該状態に罹り易いが、まだ該状態と診断されていない被験者により経験される苦痛を防止する工程、従って、この治療は病態の予防的治療を構成する、（ｉｉ）苦痛の始まり又は苦痛状態を阻害する工程、即ちその進行を阻む工程、（ｉｉｉ）苦痛を軽減する工程、即ち苦痛の始まり又は苦痛状態を逆行させる工程、又は（ｉｖ）苦痛を惹起すると考えられる疾患又は状態に起因する症状を軽減する工程、例えば基礎疾患又は基礎状態に対処することなく痛覚を軽減する工程を含み且つ包含するが、これらに限定されない。

３．組成物
本発明の別の一側面は、痛覚脱失を起こさせるための組成物、とりわけ神経障害状態の苦痛症状を治療し、防止し及び／又は軽減するための組成物を提供する。これらの鎮痛薬組成物は一般にオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の進行を防止し、弱め又は逆行させるのに有効な一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬を含む。該オピオイド鎮痛薬は低下したオピオイド感受性の主体であるオピオイド受容体アゴニストと同じ受容体に作用し且つ被験者に痛覚脱失を起こすのに有効な量で存在することが好ましい。

既知の一酸化窒素供与体及び／又はオピオイド受容体アゴニストの組成物は、一酸化窒素供与体及び／又はオピオイド鎮痛薬が薬学的に活性であるならば、いずれも本発明の方法で用いることができる。「薬学的に活性な」一酸化窒素供与体は、オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の進行を結果的に防止し、弱め又は逆行させる、例えば、神経障害状態と関連するオピオイド受容体アゴニストに対する感受性低下の進行を防止し、弱め又は逆行させる剤形である。「薬学的に活性な」オピオイド鎮痛薬は、対応するオピオイド受容体を活性化する、又は活性化可能にさせる、又は活性化できるようにインビボで代謝若しくは変換される剤形である。

本発明の組成物の効果は、当分野で知られた苦痛／侵害受容(nociception)又は神経障害、殊に末梢神経障害、及びとりわけＰＤＮの一つ以上の公表されたモデルを用いることにより試験しうる。これは、例えば本明細書に記載されるように、例えばＰＤＮの定義症状である痛覚過敏又は触覚性異疼痛の発症及び進行を評価するモデルを用いて証明しうる。本発明の化合物の鎮痛活性は当分野で知られる任意の方法で評価できる。このような方法の例は、テール−フリック試験（ディアモウルら、１９４１、J. Pharmacol. Exp. and Ther.７２：７４−７９）、ラット・テール・イマ−ジョン(Rat Tail Immersion)・モデル、カラギーナン誘導四肢痛覚過敏モデル、ホルマリン行動応答モデル（デュブイソンら、１９７７、Pain ４：１６１−１７４）、フォン・フライ・フィラメント試験（キムら、１９９２、Pain ５０：３５５−３６３）、慢性狭窄損傷、放射熱モデル、及び冷気異疼痛モデル（ゴガスら、１９９７、Analgesia３：１１１−１１８）、弱い圧力試験(poor pressure test)（ランダルとセリット、１９９７、Arch Int Pharmacodyn １１１：４０９−４１４）、及び四肢圧力試験(paw pressure test)（ハルグレアベスら、１９９８、Pain、３２：７７−８８）である。神経障害のラットの触覚異疼痛反応に及ぼす試験化合物の効果を測定するためのインビボ検定は実施例２に記載する。このような検定で陽性の試験結果を示す組成物は、種々の苦痛関連状態又は癌を含む病状におけるオピオイド感受性低下の防止、抑制又は逆転に特に有用であり、そして例えば糖尿病患者で見出される神経障害性苦痛に続発するオピオイド感受性低下の防止、抑制又は逆転にとりわけ有用である。

本発明の活性化合物は薬学的に適合する対イオンとの塩として提供されうる。薬学的に適合する塩は塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸などを含む多数の酸と形成されうるが、これらに限定されない。塩は、対応する遊離の塩基形である水性溶媒又は他のプロトンを生成する溶媒においてより可溶性になる傾向がある。

本発明での使用に適した医薬組成物は、薬学的に活性な化合物がそれらの意図する目的を達成するのに有効な量で含まれる組成物を含む。患者に投与される活性化合物の用量は苦痛が減少する又は苦痛が軽減するような時間にわたって患者に有益な反応をもたらすために十分なものであるべきである。投与される薬学的に活性な化合物（単数又は複数）の量は、彼らの年齢、性別、体重及び一般健康状態を含む治療される患者に応じて変化しうる。この点において、投与する活性化合物（単数又は複数）の正確な量は医師の判断に委ねられる。痛覚脱失の形成において投与される活性化合物（単数又は複数）の有効量を決定する際に、医師は侵害受容性若しくは炎症性の苦痛状態と関連する苦痛の症状又は神経障害状態、とりわけＰＤＮなどの末梢神経障害状態と関連するしびれ、脱力、疼痛、反射神経の喪失及び触覚異疼痛の重症度を評価しうる。いずれにせよ、当業者は過度に実験することなく本発明の一酸化窒素供与体及び／又はオピオイド受容体アゴニストの適切な用量を容易に決定しうる。

一実施態様においてそして意図された投与様式に応じて、一酸化窒素供与体を含む組成物は一般に約０．１重量％から９０重量％、約０．５重量％から５０重量％、又は約１重量％から約２５重量％の一酸化窒素供与体を含み、残余は適切な医薬担体及び／又は希釈剤等並びに任意選択的にオピオイド受容体アゴニストである。通常、一酸化窒素供与体の１日用量は、二硝酸イソソルビドについて一日当たり約５ｍｇから２５０ｍｇ、約１０ｍｇから１５０ｍｇ又は約２０ｍｇから１２０ｍｇでありうる。一酸化窒素供与体の用量は、個々の一酸化窒素供与体、投与様式、罹患被検体の種、年齢及び／又は個体の状態などの種々の因子に応じて変化し得る。標準的には、経口投与の場合において、Ｌ−アルギニンの事例では約１０ｍｇから約５０００ｍｇの概算日用量又は一日当たり約２００ｍｇから２０００ｍｇ、適切には一日当たり５００ｍｇから１０００ｍｇが体重約７５ｋｇの成人患者について見積もられるべきである。

他の実施態様において並びに意図される投与様式に応じて、オピオイド受容体アゴニストを含む組成物は一般に約０．１重量％から９０重量％、約０．５重量％から５０重量％、又は約１重量％から約２５重量％のオピオイド受容体アゴニストを含み、残余は適切な医薬担体及び／又は希釈剤等並びに任意選択的に一酸化窒素供与体である。通常、オピオイド未使用の成人におけるモルヒネの日経口用量は、一日当たり約１０ｍｇから３００ｍｇ、一日当たり約２０ｍｇから２００ｍｇ又は一日当たり約３０ｍｇから１８０ｍｇでありうる。一般的に、経口投与の場合、オピオイド未使用の成人におけるオキシコドンの概算日用量は約５ｍｇから約２００ｍｇ、約１０ｍｇから約１５０ｍｇ、又は一日当たり約２０ｍｇから１００ｍｇでありうる。これは体重約７５ｋｇの患者について見積もられる。

治療される特定の神経障害状態に応じて、該活性化合物が調剤され全身に、局所的に又は局部的に投与されうる。製剤及び投与の技術は「レミングトンの薬学」、マック出版社、イーストン、ペンシルバニア州、最新版で見出される。適切な経路は、例えば経口投与、直腸投与、経粘膜投与、又は腸投与、筋内、皮下、髄内への注射を含む非経口送達、並びにクモ膜下注射、直接の心室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射、眼内注射を含みうる。注射については、本発明の治療薬は、水溶液中で、適切にはハンク溶液、リンゲル溶液、又は生理食塩水などの生理学的に適合する緩衝液中で調製されうる。経粘膜投与については、障壁を通過するのに適した浸透剤が該製剤に用いられる。このような浸透剤は一般に当分野で知られている。

或いは、本発明の組成物は局所(local)投与又は局所(topical)投与のために調製され得る。この場合、当該組成物は、クリーム、ゲル、油、軟膏、溶液及び座剤を含むがこれらに限定されない任意の適切な様式で調製されうる。このような局所組成物は、塩化ベンザルコニウム、ジギトニン、ジヒドロサイトカラシンＢ、カプリン酸などのｐＨを７．０から８．０に上げる浸透増進剤を含みうる。表皮を介した活性化合物の浸透を増進するのに向いた浸透増進剤はこの点において好都合である。或いは、局所組成物は本発明の活性化合物がその中に封入されるリポソームを含みうる。

本発明の組成物は、（食塩水及び滅菌水などの）許容しうる希釈剤を含む液体の剤形で投与用に調製され、又は所望の質感、濃度、粘度及び外見を与えるために許容しうる希釈剤若しくは担体を含むローション、クリーム若しくはゲルの剤形であってもよい。許容しうる希釈剤及び担体は、当業者になじみ深いものであり、エトキシル化及び非エトキシル化界面活性剤、脂肪アルコール、脂肪酸、炭化水素油（パーム油、ココナッツ油、及び鉱物油など）、カカオバターワックス、シリコン油、ｐＨ平衡剤、セルロース誘導体、非イオン性の有機塩基及び無機塩基などの乳化剤、保存剤、ワックスエステル、ステロイドアルコール、トリグリセリドエステル、レシチン及びケファリンなどのリン脂質、多価アルコールエステル、脂肪アルコールエステル、親水性ラノリン誘導体、並びに親水性蜜蝋誘導体を含むが、これらに限定されない。

或いは、本発明の活性化合物は、当分野で周知の薬学的に許容しうる担体を用いて、本発明の実施に好ましい経口投与に適した用量に容易に調剤できる。このような担体は治療すべき患者が経口摂取するために本発明の化合物を錠剤、丸薬、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの剤形に調製することを可能にする。これらの担体は、糖、澱粉、セルロース及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張食塩水、並びに発熱物質を含まない水から選択してよい。

非経口投与用の医薬製剤には、水溶性の剤形にした活性化合物の水溶液が含まれる。更に、活性化合物の懸濁液は適切な注射用油性懸濁液として調製されうる。適切な親油性の溶媒又は媒体は、胡麻油などの脂肪油、オレイン酸エチル若しくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、又はリポソームを含む。注射用水性懸濁液は、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、ソルビトール又はデキストランなどの懸濁液の粘度を増す物質を含んでもよい。任意選択的に、該懸濁液は適切な安定剤又は極めて濃い溶液の調製を可能にする化合物の溶解性を増大する薬剤を含んでもよい。

経口用途の医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と混合し、任意選択的に得られる混合物を粉砕し、そして錠剤又は糖衣錠の核を得るために必要ならば適切な助剤を添加した後に顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適切な賦形剤は、具体的には、ラクトース、スクロース、マンニトール、又はソルビトールを含む糖類などの増量剤、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉、ジャガイモ澱粉、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのセルロース調製物である。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、若しくはアルギン酸又はアルギン酸ナトリウム等のそれらの塩などの崩壊剤を添加してもよい。このような組成物は任意の製薬方法により調製されうるが、全ての方法が上述した一つ以上の治療剤と一つ以上の必要成分を構成する担体とを結びつける工程を含む。一般的に、本発明の医薬組成物は、それ自体知られた様式で、例えば従来の混合、溶解、造粒、糖衣錠作製、粉末化(levigating)、乳化、封入、閉じ込め(entrapping)又は凍結乾燥の工程で製造されうる。

糖衣錠の核には適切な被覆剤が与えられる。この目的で、濃縮された糖溶液が用いられうる。該溶液は、任意選択的にアラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポール(carbopol)ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含んでもよい。染料又は色素は、同定のため又は異なる組み合わせの活性化合物用量を特徴付けるため、錠剤又は糖衣錠の被覆剤に添加してもよい。

経口で使用され得る医薬品には、ゼラチンから形成される押し込み型のカプセル、並びにゼラチン及びグリセロール若しくはソルビトールなどの可塑剤から形成される密閉軟カプセルが含まれる。押し込み型のカプセルはラクトースなどの増量剤、澱粉などの結合剤、及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤及び任意選択的に安定剤と混和した該活性成分を含み得る。軟カプセルでは、該活性化合物は、脂肪油、液体パラフィン、又は液体ポリエチレングリコールなどの適切な液体に溶解又は懸濁してもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。

本発明の活性化合物の投与剤形は、本目的用に特殊設計された注射型若しくは埋め込み型の制御放出装置又はこの様式で更に作用するように改変された移植物の他の剤型も含みうる。本発明の活性化合物の制御放出は例えばアクリル樹脂、ワックス、高級脂肪族アルコール、ポリ乳酸及びポリグリコール酸を含む疎水性ポリマー並びにヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのある種のセルロース誘導体で上記を被覆することにより達成されうる。更に、制御放出は他のポリマーマトリックス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを用いることにより達成されうる。

本発明の活性化合物は、治療される神経障害状態の重症度、該状態の再発が起こり得ると考えられるか否か等を含む幾つかの因子に応じて、時間、日、週又は月の期間にわたって投与されうる。この投与は持続的であり、例えば時間、日、週、月などの期間にわたる持続注入でありうる。或いは、投与は断続的であってもよく、例えば、活性化合物は、数日の期間にわたって一日に一回、数時間の期間にわたって一時間に一回、又は適切と思われるような任意の他の計画で投与されうる。

本発明の組成物はまた、単独で又はラクトースなどの不活性担体若しくは他の薬学的に許容しうる賦形剤と組み合わせて、噴霧器用に鼻若しくは肺の吸入エアロゾル若しくは吸入溶液として、又は吹入剤用に微細粉末として、気道に投与されうる。このような場合、製剤の粒子の直径は５０マイクロメーター未満であれば好都合であり、１０マイクロメーター未満が適切である。

本発明が容易に理解され実施を有効にするために、特に好ましい実施態様が下記の非制限的実施例として記載される。

ＳＴＺ糖尿病ラットにおけるμ−オピオイド受容体アゴニストの時的抗侵害受容効力の評価
材料及び方法
頚静脈挿管及び糖尿病の誘発
右総頚静脈へのポリエチレン・カニューレ（予め0.1 mlの滅菌食塩水を充填した）の挿入を容易にするために、ケタミン（100 mg/kg、腹腔内）及びキシラジン(xylazine)（16 mg/kg、腹腔内）の混合物を用いて深く且つ安定した麻酔を誘導した。頚静脈カニューレは少量の血液を抜き取ることにより正確な配置について試験した。糖尿病は、ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）（85 mg/kg）を含む0.1 Mのクエン酸緩衝液（ｐＨ4.5）を頚静脈へ急激に静脈注射した後、誘発した。

糖尿病は個々のラットにおける水の摂取及び血中グルコース濃度を監視することにより確認した。急性の研究について、血中グルコースは Glucostix（商標）又は Precision（商標）試験キットのいずれかを用いて監視した。

当分野で許容された標準プロトコルと一致して、ＳＴＺ注射後７日間までに一日当たり100 mlを上回る水を飲んだラットは糖尿病と分類され、15 mMを超過する血中グルコース濃度のラットのみが次の実験に用いられた。比較すると、対照の非糖尿病ラットの水摂取は一日当たり約20 mLであり、血中グルコース濃度は5〜6 mMの範囲にあり、当分野で周知の先行研究と一致していた。種々の実験集団における糖尿病の誘発についての全体的な成功率は約75％であった。投薬を受けたことが無い非糖尿病ラット（ｎ＝３６）は対照実験で用いられた。ＳＴＺ投与後、感染を防止するためベンジルペニシリン（60 mg、皮下）を投与し、ラットは手術の回復中念入りに監視された。その後、ラットは、それらが属する研究集団に応じて、３週から３８週の期間単独で又は番いで飼育された。

薬物投与溶液
皮下投与用のモルヒネ及びオキシコドンの保存溶液は、塩酸モルヒネ又は塩酸オキシコドンを滅菌食塩水に溶解することで、それぞれ45 mg/ml及び80 mg/ml（遊離塩基として）の濃度となるように調製した。これらの保存溶液の複数の部分を必要とされるまで−20℃で保存した。解凍した後、モルヒネ又はオキシコドンの保存溶液の部分溶液を滅菌食塩水で系列希釈し皮下投与に必要なオピオイド薬物濃度を作製した。ＣＯ₂／Ｏ₂（50:50%）による軽い麻酔の下で、ラットに250 μLのハミルトン注射器を用いて、首の付け根の背面領域に一種類のオピオイド又はビークル（食塩水）の単回皮下注射（100 μL）を行った。

抗侵害受容の評価
糖尿病性神経障害性苦痛の際立った特性である機械性異疼痛はフォン・フライ・フィラメントを用いて定量した。ラットは金属製の網床を備えた代謝ケージ（20 cm×20 cm×20cm）に入れ、約１０分間順応させた。活発な四肢の引込め反射に必要な最低機械閾値を定量するためにフォン・フライ・フィラメントを用いた。左後足の足底表面に力をかけて該フィラメントが若干曲がるまで保持した。５秒後に反応がないと、次のフィラメントにより一層の力をかけた。使用できるフィラメントは、２ｇ、４ｇ、５ｇ、６ｇ、８ｇ、１０ｇ、１２ｇ、１４ｇ、１６ｇ及び１８ｇの重量のゆがみを生じるものを含んでいた。フィラメントは抗侵害受容試験を行う前に毎日較正した。フォン・フライ・フィラメントのいずれにより左後足の足底表面にかけられた軽い圧力に対しても反応しなかった動物には２０ｇの点数をつけた。（オピオイド又は食塩水の）投薬前の反応は約５分間隔で行われた三回の読取りの平均値であった。フォン・フライ・フィラメント反応の評価は以下のオピオイド（又は食塩水）投与後時間：１５分、３０分、４５分、６０分、９０分、１２０分及び１８０分で行った。

データ分析
個々のラットについてのフォン・フライ点は次式に従って最大可能抗侵害受容効果パーセント（％ＭＰＥ）に変換した。
％ＭＰＥ＝（投薬後閾値−投薬前閾値） × １００
（最大閾値−投薬前閾値） １
上式で、最大ＶＦＦ閾値＝２０ｇ

時間＝０〜１８０分における％ＭＰＥ対時間曲線の下の面積（％ＭＰＥ・ＡＵＣ）は台形法則を用いて計算した。平均（±ＳＥＭ）％最大ＡＵＣ（％最大ＡＵＣ）は下記の式に従って計算した。
％最大ＡＵＣ＝ ％ＭＰＥ ＡＵＣ × １００
最大％ＭＰＥ ＡＵＣ １
上式で、最大％ＭＰＥ・ＡＵＣ＝２６３％ＭＰＥ−ｈ

それぞれのモルヒネ又はオキシコドンの用量についての％最大ＡＵＣは各薬物用量に対してプロットし個々の用量−反応曲線を作成した。モルヒネ及びオキシコドンについてのＥＤ₅₀用量（平均値±ＳＥＭ）は、統計分析パッケージソフトウェアのグラフパッド・プリズム（商標）で実行されるような％最大ＡＵＣ対対数用量値の非線形回帰を用いて見積もられた。ＥＤ₅₀の見積りは理論上の最大及び最小の％最大ＡＵＣ値の算入により容易にされた。

研究設計及びオピオイド投薬計画
この研究には３群のＳＴＺ糖尿病ＤＡラットを用いた。ＳＴＺ投与３週後に、群１（ｎ＝３６、２０７±５ｇ、平均値±ＳＥＭ）のラットには皮下にモルヒネ又はオキシコドンの三回のボーラス注射の内の一回を行った。皮下のオキシコドン及びモルヒネの最初の用量は、坐骨神経の慢性狭窄損傷に続発する触覚異疼痛を軽減するために以前本発明者らの実験室で用いられた用量であった。その後の用量は触覚異疼痛の軽減のための用量−反応曲線の構築が容易になるように選択された。抗侵害受容は較正したフォン・フライ・フィラメントを用いて定量した。

対照的に、群２の糖尿病ラット（ｎ＝２５、２５６±３．６ｇ、平均値±ＳＥＭ）の急性抗侵害受容反応は、個々のラットの皮下にモルヒネ又はオキシコドンの三回のボーラス注射の内の一回を行いＳＴＺ投与９週後に用量−反応曲線を作成するために、９週間の期間にわたって研究した。

群３の糖尿病ラット（ｎ＝３７、２３３．０±５．１ｇ、平均値±ＳＥＭ）は、個々のラットの皮下にモルヒネ又はオキシコドンの三回のボーラス注射の内の一回を行いＳＴＺ投与１２週後及び２４週後に用量−反応曲線を作成するために、６ヶ月の研究期間にわたって連続的に研究した。

抗侵害受容試験のたびに、個々のラットが投薬の間に丸四日間の洗浄を入れてオピオイドの三回の注射の内の二回を行うために、各実験群のラットにオキシコドン又はモルヒネのいずれかのボーラス皮下注射を行うよう無作為に割り当てた。

更に、投薬を受けておらず、体重の釣り合った対照の非糖尿病ラットの群（ｎ＝３６、２１０±４ｇ、平均値±ＳＥＭ）は、個々のラットの皮下にモルヒネ又はオキシコドンの三回のボーラス注射の内の一回を行い抗侵害受容の用量−反応曲線を作成するために、研究した。

結果
糖尿病性神経障害性苦痛
短期（３週間）及び長期（６ヶ月）の研究における糖尿病性神経障害性苦痛の進行
ＳＴＺ注射８日後までに、平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値において、対照の非糖尿病ラットで11.9（±0.15）ｇから8.0（±0.3）ｇへの有意な（ｐ＜0.0001）減少が見られた（図１）。ＳＴＺ３週後までに、平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値において、5.23（±0.34）ｇへのさらなる有意の（ｐ＜0.0001）減少があった（図１）。次の２ヶ月間、平均（±ＳＥＭ）基線四肢引込め閾値は比較的安定しており、その値はＳＴＺ９週後及び１２週後でそれぞれ5.0（±0.1）ｇ及び4.7（±0.1）ｇであった。１２週から２４週の間の基線四肢引込め閾値において、更に小さいが有意な（ｐ＜0.0001）減少があり、ＳＴＺ２４週後の平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値は3.3（±0.1）ｇであった（図１）。総合すれば、これらのデータはＳＴＺ誘発性糖尿病のラットにおける６ヶ月の研究期間での機械性異疼痛（ＰＤＮの定義症状）の進行及び持続と一致している。

機械性異疼痛の軽減についてモルヒネ及びオキシコドンの効力に及ぼすＳＴＺ糖尿病の効果の長期的研究
ＳＴＺ注射３週後
モルヒネ（4mg/kg）の皮下投与後、抗侵害受容のピーク（70％ＭＰＥ）が１５分以内に惹起した。その後、抗侵害受容のレベルは投与後９０分までに基線レベル（＜20％ＭＰＥ）まで下降した。ボーラス皮下オキシコドン投与（1.7 mg/kg）後、抗侵害受容のピーク（90％ＭＰＥ）は注射後３０分までに生じ、次いで投薬後１２０分までに基線レベル（＜20％ＭＰＥ）まで下降した。抗侵害受容の程度（％ＭＰＥ）対時間についての同様なプロファイルが皮下投与されたオキシコドン及びモルヒネの他のボーラス投与により作成された。糖尿病ラットにおけるモルヒネ及びオキシコドンの対応する平均（±ＳＥＭ）ＥＤ₅₀用量はそれぞれ6.1（±0.3）mg/kg及び2.0（±0.15）mg/kgであり（表１）、これはＳＴＺ糖尿病ラットの機械性異疼痛の軽減においてオキシコドンはモルヒネより約３倍効力があることを示す。比較すると、糖尿病が存在しない場合（投薬を受けていない対照のラットの場合）、モルヒネ及びオキシコドンのＥＤ₅₀用量はそれぞれ2.4（±0.3）mg/kg及び1.2（±0.04）mg/kgであった（表１）。総合すると、これらのデータは、ＤＡラットのＳＴＺ誘導性糖尿病がＳＴＺ投与３週後までにモルヒネの用量−反応曲線については約２．５倍右方に移行し（ｐ＜0.05）オキシコドンについては約１．７倍移行した（ｐ＜0.05）ことを示す。

ＳＴＺ注射９週後
皮下注のモルヒネ及びオキシコドンについての平均（±ＳＥＭ）抗侵害受容反応（％ＭＰＥ）対時間曲線及び対数用量−反応曲線を図２及び図３に示す。モルヒネの皮下注及びオキシコドンの皮下注の両方について、９週の用量−反応曲線はそれぞれの３週の用量−反応曲線と有意に異ならなかった。具体的には、モルヒネ及びオキシコドンの平均（±ＳＥＭ）ＥＤ₅₀値はそれぞれ6.1（±0.4）mg/kg及び2.1（±0.4）mg/kgであった。

ＳＴＺ注射１２週後
ＳＴＺ投与１２週後に、モルヒネの抗侵害受容効力が全く無効になったことは際立っている。より高用量のモルヒネが抗侵害受容反応を誘発するか否かを試験するために、本来のＥＤ₅₀値の約２．５倍の用量（14.2 mg/kg）を与えた。しかしながら、モルヒネの効力は依然として全く無効であった。より高用量のモルヒネを皮下投与する（18 mg/kg）初期試行は、これらのＳＴＺ糖尿病ラットに抗侵害受容の欠如とともに軽度の神経興奮性行動（ミオクローヌス（筋肉の突然の収縮）及び金網のケージの底を噛む）をもたらしたため、モルヒネの用量の更なる増加に着手しなかった。

対照的に、オキシコドンの抗侵害受容の効能はＳＴＺ注射１２週後で維持されていたが、９週から１２週に効力が更に２倍低減した。具体的には、これらＳＴＺ１２週後の糖尿病ラットにおけるオキシコドンの平均（±ＳＥＭ）ＥＤ₅₀用量は、機械性異疼痛の軽減のために4.1（±0.3）mg/kg（表１）（９週では2.1（±0.4）mg/kgと比較せよ）であった。

ＳＴＺ注射２４週後
ＳＴＺ投与１２週後に観察されたものと類似の様式において、モルヒネの効力は依然として全く無効であった。即ち、モルヒネの抗侵害受容効力の喪失は一時的にも逆戻りしなかった。それに反して、オキシコドンの効力はＳＴＺ１２週後に測定されたもの（ＥＤ₅₀＝4.2（±0.3）mg/kg）と同じであることが見出された。

要約
上記の実験は、オキシコドン及びモルヒネの両方について抗侵害受容の効力における時間的な段階的減少があったが、二つのオピオイド間でこの効力の喪失の時間経過が異なることを明らかにした。モルヒネが患者のＰＤＮの軽減に対して効果が無いという広く行きわたった臨床意見と一致して、これらの結果は糖尿病ラットにおける機械性異疼痛の軽減に対するモルヒネの効力がＳＴＺ投与１２週後までに全く無効になったことを示している。対照的に、オキシコドンの効力は、対照の非糖尿病ラットと比べて１２週で抗侵害受容効力が４倍低減し、それは２４週でも変化しないままであったものの、４週の研究期間全体にわたって持続した。

オキシコドンの抗侵害受容効力が、投薬を受けていない非糖尿病ラットと比べてＥＤ₅₀が４倍低減したものの、ＳＴＺ２４週後までの研究期間を通して持続したことは重要である。臨床設定に当てはめると、この発見は、オキシコドンが（モルヒネと対照的に）患者の疼痛性糖尿病性神経障害の軽減に対するその効力を保持することを示唆しており、オキシコドンが帯状疱疹後神経痛の患者において神経障害性疼痛の軽減に有効であったが、他は持続性の苦痛状態を治療するのに困難であったというワトソンらによる最近の報告（Neurology、50、1837〜41、1998）と一致している。

非糖尿病のげっ歯類における先行報告と一致して、オキシコドンは、投薬を受けていない非糖尿病ラットに皮下経路より与えると、ＳＴＺ３週後及び９週後にモルヒネより約２倍効力があることが見出された。さらに、本発明者らの実験室での先行研究は、投薬を受けていないダーク・アグーチ・ラットについてテイル・フリック試験を用いて定量すると皮下注のオキシコドンがモルヒネより約３倍効力が強いことを示し、且つ坐骨神経の慢性狭窄損傷（ＣＣＩ）のラットにおける機械性異疼痛の軽減にはモルヒネより約４倍効力が強いことを示した（スミスら、2001、Eur J Pain 5、（補遺Ａ）：135〜136）。

Ｌ−アルギニンはＰＤＮにおけるオピオイド受容体アゴニストの抗侵害受容効力を回復させる
材料及び方法
研究設計、Ｌ−アルギニンの投与及びオピオイド投薬計画
この研究は３群のＳＴＺ−糖尿病ＤＡラットで行う。群１（ｎ＝２５、２５６±３．６ｇ、平均値±ＳＥＭ）のＳＴＺ−糖尿病ＤＡラットは６ヶ月の期間にわたって連続的に研究され、個々のラットには、（ｉ）ＳＴＺ投与９週後、１２週後及び２４週後に用量−反応曲線を作成するためにモルヒネ若しくはオキシコドンのいずれかの三回のボーラス皮下注射の内の一回を与え、又は（ｉｉ）ＳＴＺ投与１６週後及び２０週後にモルヒネ及び／又はオキシコドンのＥＤ₅₀用量を与えた。各試験セッションについて、ラットには、投薬の間に丸四日間洗浄して、交差設計の二回又は三回の機会にモルヒネ又はオキシコドンのいずれかの単回皮下投薬を行った。ＳＴＺ投与９週後に、群１のＳＴＺ糖尿病ラットには、２４週の研究期間が終わるまで、ラットの食餌にＬ−アルギニンのサプリメント（一日当たり１ｇ）を組込むという食餌介入を行った。

群２のＳＴＺ−糖尿病ラット（ｎ＝１７、２３３．７±４．１ｇ、平均値±ＳＥＭ）は６ヶ月の期間にわたって連続的に研究し、個々のラット（ｎ＝６）には皮下注のモルヒネ及び／又は皮下注のオキシコドンのいずれかをＥＤ₅₀用量（それぞれ6.1 mg/kg又は2.0 mg/kg）で与え、ＳＴＺ投与１４週後、１８週後及び２２週後に急性の抗侵害受容反応を評価した。ＳＴＺ投与１４週後に、Ｌ−アルギニンの補給（ラットの食餌に一日当たり１ｇ）を含む食餌介入を開始し、さらに８週間続けた。

群３のＳＴＺ−糖尿病ラット（ｎ＝６、２２４．７±２．９ｇ、平均値±ＳＥＭ）は上記の実施例１で用いたのと同じラットであった。これらのラットはＳＴＺ９週後、１２週後及び２４週後に予めオキシコドン又はモルヒネの単回皮下ボーラス注射を行った。その後、個々のラットに皮下注のモルヒネ又は皮下注のオキシコドンのいずれかのＥＤ₅₀用量を与え３４週後及び３８週後に急性抗侵害受容反応対時間曲線を作成した。ＳＴＺ投与３０週後にＬ−アルギニンの食餌補給（ラットの食餌に１ｇ／日）を開始し、８週間続けた。

さらに、体重が釣り合い且つ投薬を受けていない対照の非糖尿病ＤＡラット（ｎ＝１８、２３６．８±２．５ｇ、平均値±ＳＥＭ）を研究し、個々のラットに皮下注のモルヒネ又は皮下注のオキシコドンのいずれかの三回の投薬の内の一回を行い、抗侵害受容の用量−反応曲線を作成した。体重が釣り合い且つ投薬を受けていない対照のＤＡラットには、少なくとも１週間前にＬ−アルギニンの食餌補給（ラットの食餌に一日当たり１ｇ）を行った後、急激なオピオイドの投与及び随伴する抗侵害受容試験を行った。重要なことには、糖尿病ラットは投薬を受けていない対照の非糖尿病ラットの２倍ほども食べるので、ＳＴＺ−糖尿病ラットと対照の非糖尿病ラットとの間でＬ−アルギニン投与量の一致を維持するために、対照の非糖尿病ラットに投与されるラットの食餌のＬ−アルギニン濃度は２倍にした。

結果
糖尿病性神経障害性苦痛
糖尿病性神経障害性苦痛の発症の長期的研究及びフォン・フライ四肢引込め閾値に及ぼすＬ−アルギニン補給の効果
薬物未使用のＳＴＺ−糖尿病ＤＡラットのこの集団で見出された平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値は、対照の非糖尿病ラットで見出されたそれぞれの平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値（11.9±0.2ｇ）より有意に低かった（ｐ＜0.0001）。具体的には、平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値はＳＴＺ９週後までに非糖尿病ラットの11.9（±0.2）ｇから6.8（±0.3）ｇまで有意に（ｐ＜0.0001）低下した（群１）。同様に、投薬を受けていない対照の非糖尿病ラットのそれ（11.9±0.2ｇ）と比較して、ＳＴＺ１４週後の群２のＳＴＺ−糖尿病ラット（3.8±0.2ｇ）及びＳＴＺ２４週後の群３のＳＴＺ−糖尿病ラット（3.1±0.3ｇ）で観察された平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値における有意な（ｐ＜0.0001）低下は、ラットでの糖尿病の誘発後６ヶ月までの間触覚異疼痛（ＰＤＮの定義症状）の進行と持続があることを示した。これらの発見は本発明者らの実験室におけるＳＴＺ−糖尿病及び関連する触覚異疼痛の誘導及び持続に再現性があることを示す。

群１
群１における１５週間（ＳＴＺ９週後から２４週後まで）のＳＴＺ−糖尿病ラットへのＬ−アルギニンの食餌投与は、ＳＴＺの９週後で6.8（±0.3）ｇ、ＳＴＺの１２週後で4.3（±0.1）ｇの四肢引込め閾値をもたらし、ＳＴＺの２４週後で5.2（±0.1）ｇに僅かに増大した。

群２
同様に、ＳＴＺ投与の１４週後の群２のＳＴＺ−糖尿病ラットへのＬ−アルギニンの食餌補給の開始により、ＳＴＺの１４週後の3.8（±0.2）ｇからＬ−アルギニン治療の４週後（ＳＴＺの１８週後）及び８週後（ＳＴＺの２２週後）の4.9（±0.2）ｇ及び6.1（±0.4）ｇに四肢引込め閾値がそれぞれ微増した。

群３
Ｌ−アルギニンの食餌補給は群３のＳＴＺ−糖尿病ラットではＳＴＺ投与の３０週後まで開始しなかったが、四肢引込め閾値に僅かだが有意な増加が観察され、該閾値は２４週後の3.1（±0.3）ｇからＬ−アルギニン治療開始の４週後及び８週後（それぞれＳＴＺの３４週後及び３８週後）の3.9（±0.2）ｇ及び5.0（±0.2）ｇまで増加した。総合して、これらのデータはＳＴＺ投与されたラットにおいて全実験期間中触覚異疼痛の進行及び持続と一致する。

Ｌ−アルギニンを用いた対照群
体重が釣り合った対照の非糖尿病ラットへの１週間のＬ−アルギニンの食餌投与は、標準的なラットの食餌を受取った対照の非糖尿病ラットで見出された値（11.9±0.2ｇ）と比較して、基線の四肢引込め閾値に有意な効果を及ぼさなかった（13.3±0.12ｇ）。

ＳＴＺ−糖尿病ラットの体重に及ぼすＬ−アルギニンの食餌補給の効果
群１
ＳＴＺの投与直前に、群１のラットは256.0（±3.6）ｇの重量があった。本発明者らの実験室における先の研究と一致して、ＳＴＺの投与は約１０％の体重減少をもたらし、ＳＴＺ−糖尿病ラットはＳＴＺの９週後までに223.6（±5.5）ｇの重量になった。Ｌ−アルギニンの食餌補給の３週後及び７週後（それぞれＳＴＺ投与の１２週後及び１６週後）に、平均（±ＳＥＭ）重量はそれぞれ229.0（±6.0）ｇ及び218.0（±7.2）ｇで比較的安定したままであった。Ｌ−アルギニン治療の１１週後及び１５週後（それぞれＳＴＺ投与後２０週及び２４週）には、平均（±ＳＥＭ）体重はＳＴＺの２０週後で253.4（±9.9）ｇ（ｎ＝６）及び２４週後で234.5（±5.1）ｇ（ｎ＝２５）であることが見出された。Ｌ−アルギニン補給開始の１１週後及び１５週後（ＳＴＺ投与後２０週及び２４週）におけるラット間の平均体重の約５％の差異はほとんど間違いなく２群間の試料サイズの有意な差異によるものである。体重が長期間のＬ−アルギニン治療（１５週間）を通して維持され、体重の漸増が食事のＬ−アルギニン補給の約１０週後に見出されることは重要である。

群２
群２のＳＴＺ−糖尿病ラットについて、ＳＴＺ投与時の平均（±ＳＥＭ）重量は239.7（±4.9）ｇであり、それはＳＴＺの１４週後には211.5（±3.4）ｇまで約１０％再び減少した。Ｌ−アルギニンの食餌補給の４週後及び８週後（ＳＴＺの１８週後及び２２週後）では、糖尿病ラットの平均（±ＳＥＭ）重量はそれぞれ203.2（±6.4）ｇ及び220.9（±11.6）ｇで比較的安定したままであった。

群３
群３ラットのＳＴＺ投与時の平均（±ＳＥＭ）重量は228.8（±4.18）ｇであった。これらのラットの平均重量は201.0（±7.1）ｇに約１０％減少し、それはＳＴＺ投与の２４週後まで維持した。Ｌ−アルギニンの食餌介入の開始後４週（ＳＴＺ後３４週）までに、これらのラットの平均（±ＳＥＭ）体重は207.8（±10.7）ｇであった。８週間のＬ−アルギニンの食餌介入も受けた群２のＳＴＺ−糖尿病ラットと一致して、これらのラットの平均（±ＳＥＭ）重量は、Ｌ−アルギニンの食餌補給の開始後４週から８週の間に僅かだが有意な（ｐ＜0.05）程度までに増加し、治療の８週（即ちＳＴＺ後３８週）までに221.7（±11.7）ｇに達した。

Ｌ−アルギニンを用いた対照群
抗侵害受容試験前の１週間の間Ｌ−アルギニンの食餌補給を与えられた体重が釣り合った対照の非糖尿病ラットの平均（±ＳＥＭ）重量は215.2（±2.0、ｎ＝８）ｇから236.3（±2.5、ｎ＝１８）ｇに増加し、この齢の非糖尿病の対照ラットについて予想される体重増加と一致した。

ＳＴＺ−糖尿病のラットにおける機械性異疼痛の軽減に対するモルヒネ及びオキシコドンの効力に及ぼすＬ−アルギニンの食事介入の効果についての長期的研究
Ｌ−アルギニンを用いた対照のラット
抗侵害受容試験前の１週間の間Ｌ−アルギニンの食餌介入を投与された対照のオピオイド未経験の非糖尿病ラットにおいて、皮下注のモルヒネについての用量−反応曲線の統計的比較は、モルヒネのＥＤ₅₀が標準的なラットの食餌を与えられた対照ラットで測定された値と有意に（ｐ＞0.05）異ならないことを示している。同様に、Ｌ−アルギニンの食餌介入を受けたラットでのオキシコドンのＥＤ₅₀値（1.0±0.1 mg/kg）は標準的なラットの食餌を給餌されたラットの値（1.2±0.1 mg/kg）と有意な差異がなかった（ｐ＞0.05）。これらの発見は、Ｌ−アルギニンの慢性投与がオピオイド未使用の非糖尿病の対照ラットにおいてモルヒネと類似した様式でオキシコドンの抗侵害受容作用を変更しなかったことを示している。

Ｌ−アルギニンの食餌補給を受けた群１のＳＴＺ−糖尿病ラット
ＳＴＺ注射の９週後 - Ｌ−アルギニンの食餌補給の開始前
ＳＴＺ投与の９週後における皮下注のモルヒネ及び皮下注のオキシコドンの両方についての用量−反応曲線（図４及び図５）は、本発明者らの研究室での先の研究においてＳＴＺ投与の３週後に測定された類似の用量−反応曲線と有意な差異がなかった。具体的には、モルヒネ及びオキシコドンの平均（±ＳＥＭ）ＥＤ₅₀値はそれぞれ6.1（±0.3）mg/kg及び2.1（±0.4）mg/kgであった。

ＳＴＺの１２週後 - ３週間のＬ−アルギニンの食餌補給後
意外なことに、３週間のＬ−アルギニンの食餌補給は、標準的なラットの食餌を給仕された糖尿病ラットにおいてＳＴＺ投与後９週から１２週の間に生じたモルヒネの抗侵害受容効力の喪失を防止し、（±ＳＥＭ）モルヒネＥＤ₅₀（7.0±0.5 mg/kg）は標準的なラットの食餌を給仕されたＳＴＺ−糖尿病ラットでＳＴＺ投与の３週後及び９週後に測定された値（6.1±0.3mg/kg）と有意な差異がない（ｐ＞0.05）ことが見出された（図４）。

同様に、この同じ群のラットにおけるオキシコドンの抗侵害受容効力も持続し、オキシコドンのＥＤ₅₀（2.0±0.3 mg/kg）（図５）はＳＴＺ投与の３週後及び９週後の糖尿病ラットについて本発明者らにより先に確立された値（2.1±0.4 mg/kg）と同一であった。従って、３週間のＬ−アルギニンの食餌補給は、標準的なラットの食餌を給仕された糖尿病ラットにおけるＳＴＺ投与の９週後から１２週後に生じたオキシコドンの効力の２倍の減少を防止した。

ＳＴＺ注射の１６週後 - ７週間のＬ−アルギニンの食餌補給後
７週間（ＳＴＺ後１６週）のＬ−アルギニンの食餌補給を受けた糖尿病ラットへのモルヒネのＥＤ₅₀用量の投与（6.1 mg/kg、ＳＴＺ投与の３週後及び９週後に測定された）により、機械性異痛の軽減に対するモルヒネの効力が持続することが示された。具体的には、モルヒネのこのＥＤ₅₀用量（6.1 mg/kg）の急激な皮下投与の後に、％ＭＰＥ・ＡＵＣ（±ＳＥＭ）値は101.9（±1.9）％ＭＰＥ−ｈであり、これはＳＴＺの９週後に標準的なラットの食餌を給餌された糖尿病ラットで見出された個々の％ＭＰＥ・ＡＵＣ値（63.4±7.5 %MPE-h）より有意に（ｐ＜0.05）高かった。これらの発見は、体重が釣り合った非糖尿病対照ラットで見出された値に向けて、７週間のＬ−アルギニン食餌補給が皮下注のモルヒネの効力を増大させたことを示している。

ＳＴＺ注射の２０週後 - １１週間のＬ−アルギニンの食餌補給
１１週間のＬ−アルギニン食餌補給の後に、モルヒネＥＤ₅₀（6.1 mg/kg、ＳＴＺの３週後及び９週後に測定）の単回皮下投与により誘発された％ＭＰＥ・ＡＵＣ（±ＳＥＭ）は、標準的なラットの食餌を給仕された糖尿病ラットの63.4±7.5％ＭＰＥ−ｈからＬ−アルギニン補給を含むラットの食餌を給餌された糖尿病ラットの119.2（±19.1）％ＭＰＥ−ｈに増加した。これらのデータは、ＳＴＺ−糖尿病ラットにおけるＬ−アルギニン食餌補給が対照の非糖尿病ラットに見出される値（％ＭＰＥＡＵＣ＝136.9±16.1％ＭＰＥ−ｈ）の約９０％まで機械性異疼痛の軽減に対するモルヒネの効力を増大させたことを示している（図６）。

その上、１１週間のＬ−アルギニン食餌補給を受けたこれらの同じラットに対するＥＤ₅₀用量のオキシコドン（2.0 mg/kg）の急激な皮下投与により誘発される抗侵害受容の程度及び持続期間（％ＭＰＥ・ＡＵＣ（±ＳＥＭ））は、標準的なラットの食餌を給餌された糖尿病ラットにおいてＳＴＺ投与の９週後に同一用量のオキシコドンの皮下注により誘発された％ＭＰＥ・ＡＵＣ値（108.7±13.2％ＭＰＥ−ｈ）と比べて有意に（ｐ＜0.05）増加した（160.3±7.6％ＭＰＥ−ｈ）（図７）。これらの発見は、Ｌ−アルギニンの食餌補給がＳＴＺの９週後の標準的なラットの食餌を給餌された糖尿病ラットで見出された値の約１５０％まで機械性異疼痛の軽減に対するオキシコドンの効力を増大させたことを示している。

ＳＴＺ注射の２４週後 - １５週間のＬ−アルギニンの食餌介入
３週間、７週間及び１１週間のＬ−アルギニンの食餌補給を受けたＳＴＺ−糖尿病ラットについて観察されるものと類似した様式で、モルヒネの効能は維持された（図４）。即ち、標準的なラットの食餌を給餌された２４週のＳＴＺ−糖尿病ラットで観察されたモルヒネ効能の喪失は妨げられ、モルヒネの効力は１１週間のＬ−アルギニンの食餌介入後に測定されたものと比べて増加した。これは皮下注のモルヒネについての用量−反応曲線における左方移行により実証され（図４）、ＥＤ₅₀値（5.0±0.9 mg/kg）は９週間のＳＴＺ−糖尿病ラットで測定された値（6.1±0.4 mg/kg）より低かった。しかしながら、該ＥＤ₅₀は依然として投薬を受けていない非糖尿病ラットで測定された値（2.4(±0.7) mg/kg）の約２倍であった。

対照的に、ＳＴＺ糖尿病ラットの１５週間（ＳＴＺ後２４週）のＬ−アルギニン食餌補給は、ＳＴＺの９週後に測定されたもの（2.1±0.4 mg/kg）とほぼ同じ値にオキシコドンの効力（ＥＤ₅₀＝1.8±0.3 mg/kg）を維持した（図５）。

群２のＳＴＺ−糖尿病ラット：機械性異疼痛の軽減に対するモルヒネ及びオキシコドンの効力に及ぼす８週間のＬ−アルギニン食餌介入の効果
ＳＴＺの１４週後 - Ｌ−アルギニンの食餌介入の開始直前
ＳＴＺ投与の１４週後の糖尿病ラットにＳＴＺ後３週及び９週のＥＤ₅₀用量（6.1 mg/kg）のモルヒネを皮下投与することにより、急激に皮下投与されたモルヒネの抗侵害受容の効力が全く喪失することが明らかになった。

ＳＴＺ注射の１８週後 - ４週間のＬ−アルギニンの食餌介入
際立ったことに、群２の糖尿病ラットにおける４週間（ＳＴＺ後１８週）のＬ−アルギニンの食餌補給は皮下注のモルヒネ（6.1 mg/kg）の抗侵害受容効力を回復させ、抗侵害受容の程度及び持続期間（％ＭＰＥ・ＡＵＣ値）は109.8±28.6％ＭＰＥ−ｈであった。これは、標準的なラットの食餌を給餌された１４週のＳＴＺ−糖尿病ラットにおける同一用量のモルヒネにより誘発される個々の抗侵害受容反応（ＡＵＣ値）（5.2±2.5％ＭＰＥ−ｈ）と比べて、モルヒネの抗侵害受容の程度及び持続期間における２１倍の増加を表している。

ＳＴＺ注射の２２週後 - ８週間のＬ−アルギニンの食餌介入
８週間（ＳＴＺ後２２週）のＬ−アルギニンの食餌補給を受けたＳＴＺ−糖尿病ラットへの同一用量（6.1 mg/kg）のモルヒネの皮下投与により、モルヒネの抗侵害受容効果の程度及び持続期間が更に増加し、該％ＭＰＥ・ＡＵＣ値は149.5±9.5％ＭＰＥ−ｈであった。これは、４週間のみのＬ−アルギニンの食餌補給後に観察された値より有意に（ｐ＜0.05）大きく、投薬を受けていない非糖尿病の対照ラットで見出された抗侵害受容反応（136.9±16.1％ＭＰＥ−ｈ）と有意に（ｐ＜0.05）異ならなかった。これらの同じラット（８週間のＬ−アルギニンの食餌介入）において、2.0 mg/kg（９週のＳＴＺ−糖尿病ラットにおけるＥＤ₅₀）用量のオキシコドンにより誘発される抗侵害受容の程度及び持続期間（％ＭＰＥ・ＡＵＣ）は、標準的なラットの食餌を給餌された１２週のＳＴＺ−糖尿病ラットで見出された値（37.0±1.1％ＭＰＥ−ｈ）より有意に（ｐ＜0.05）大きかった（139.4±9.4ＭＰＥ−ｈ）。

群３のＳＴＺ−糖尿病ラット−機械性異疼痛の軽減に対するモルヒネ及びオキシコドンの効力に及ぼす８週間のＬ−アルギニン食餌介入の効果
ＳＴＺの２４週後 - Ｌ−アルギニン処理なし
ＳＴＺの２４週後にモルヒネの効力は依然として全く喪失しており、本発明者らの研究室で実施された先の研究と一致していた。その上、オキシコドンの効力は先の研究におけるＳＴＺ投与の１２週後の糖尿病ラットで測定された値と同様であることが見出された（ＥＤ₅₀＝4.2(±0.3) mg/kg）。

ＳＴＺ注射の３４週後 - ４週間のＬ−アルギニンの食餌介入
際立ったことに、モルヒネの抗侵害受容効力がＳＴＺ投与の１２週以降後喪失したという事実にもかかわらず、４週間のＬ−アルギニンの食餌補給（ＳＴＺの３０週後から３４週後まで）はモルヒネの抗侵害受容効力を部分的に回復させた。具体的には、モルヒネの単回用量のボーラス皮下注射（6.1 mg/kg、ＳＴＺの３週後及び９週後のＥＤ₅₀）により誘発される抗侵害受容の程度及び持続期間は62.2±15.8％ＭＰＥ−ｈであった。これは標準的なラットの食餌を給餌された糖尿病ラットでＳＴＺの９週後に測定された％ＭＰＥ・ＡＵＣ値（63.4±7.5％ＭＰＥ−ｈ）とほぼ同じであった。

ＳＴＺ注射の３８週後 - ８週間のＬ−アルギニンの食餌
４週間から８週間（ＳＴＺ投与の３０週後から３８週後）へのＬ−アルギニンの食餌介入の延長は、モルヒネの抗侵害受容効力の更なる回復をもたらした。具体的には、モルヒネの単回ボーラス皮下注射（6.1 mg/kg）により誘発された％ＭＰＥ・ＡＵＣは117.1（±15.4）％ＭＰＥ−ｈであり、４週間のみのＬ−アルギニンの食餌補給後に見出されたそれぞれの％ＭＰＥ・ＡＵＣ値（62.2±15.8％ＭＰＥ−ｈ）より約１９０％大きかった。

８週間のＬ−アルギニンの食餌介入を受けた同じラットにおいて、オキシコドンの単回ボーラス皮下注射の投与（2.0 mg/kg、ＳＴＺの３８週後のＥＤ₅₀）は、標準的なラットの食餌を給餌されたＳＴＺ後２４週の糖尿病ラットにおいて4.0 mg/kgの用量のオキシコドンにより誘発されたもの（144.0±13.7ＭＰＥ−ｈ）と同様な程度及び持続期間の抗侵害受容を誘発した（％ＭＰＥ・ＡＵＣ＝147.0±1.9％ＭＰＥ−ｈ）。これらのデータは、８週間のＬ−アルギニンの食餌補給が、標準的なラットの食餌を給餌されたラットにおいてＳＴＺの３週後及び９週後にＳＴＺ−糖尿病ラットで測定された値と匹敵する程にオキシコドンの効力を回復させたことを示している。

要約
本発明者らの研究室における先の研究と類似した様式において、糖尿病の誘発に続いて起こった機械性異疼痛（ＰＤＮの定義症状）を患うラットにおけるオキシコドン及びモルヒネの効力は、体重の釣り合った非糖尿病の対照ラットに見出されたものと比べてＳＴＺ後９週までに約２倍まで低下した。しかしながら、ＳＴＺ後９週から１２週までのＬ−アルギニンを用いた食餌補給は、標準的なラットの食餌を給餌された比較できる糖尿病ラットにおいてＳＴＺの１２週後に観察されたモルヒネ効力の喪失を防止した。同様に、ＳＴＺ後９週から１２週までの３週間のＬ−アルギニンの食餌補給は、標準的なラット食餌を給餌された糖尿病ラットにおいてＳＴＺ後９週から１２週の間に観察されたオキシコドンの効力の２倍の低下を防止した。その上、モルヒネの効力がＳＴＺ後９〜１２週にＬ−アルギニン食餌補給を受けた糖尿病ラットで持続されるだけでなく、オキシコドンでも同様であり、機械性異疼痛の軽減に対するモルヒネの効力はＳＴＺ後３週及び９週の糖尿病ラットで観察されたものと有意に異ならなかった。

際立ったことに、糖尿病ラットでモルヒネの効力が完全に喪失した後のＬ−アルギニンの食餌介入の開始（即ち、群２及び群３のそれぞれＳＴＺの１４週後及び３０週後）により、モルヒネの効力は僅か４週間のＬ−アルギニンの食餌介入後に回復した。８週間のＬ−アルギニンの食餌補給の後に、モルヒネの効力はさらに増大し、ＥＤ₅₀は標準的なラットの食餌を給餌された糖尿病ラットにおいてＳＴＺの３週後に見出された値と有意に異ならなかった。モルヒネについてのこれらの発見はオキシコドンについても反映され、Ｌ−アルギニンの食餌介入の遅い開始（即ちＳＴＺの１４週後及び３０週後）は、ＳＴＺ−糖尿病ラットにおいて１２週から見られたオキシコドンの抗侵害受容効力の２倍の低減を逆転させる結果となった。糖尿病ラットにおいて基礎にある異疼痛の苦痛状態の逆転がないにもかかわらず、４〜８週間の食餌介入後のオキシコドン及びモルヒネの単回皮下注射の効力におけるこれらの著しい向上が生じた。

モルヒネ−一酸化窒素複合物１の調製
モルヒネ１
塩酸モルヒネ三水和物（1.5 ｇ）を最小量の水（ＲＯ型）（約20 mL）に溶解し、これに十分に飽和した炭酸水素ナトリウムを添加し、モルヒネを沈殿させた。モルヒネ１は真空ろ過により回収し、蒸留水（20 mL）続いて少量の冷ジエチルエーテル（5 mL）で洗浄した。この白色固体をアルミホイルで光から保護し高真空下（0.01 mmHg）に３時間置いた。

５−ニトラトバレリアン酸（nitratovaleric acid）２
表題の化合物はＥＰ0 984 012 A2号（ケイ.エム.ランディ、エム.ティ.クラーク）の手法に従って調製した。簡潔に述べれば、硝酸銀（23.48 ｇ、0.153 mol）を高真空（0.01 mmHg）下で予め乾燥させ、続いてアルゴン雰囲気下で無水アセトニトリル（70 mL）に溶解した。該溶液を５０℃まで温め、（無水アセトニトリル（3 mL）に溶解させた）５−ブロモバレリアン酸（5 g、0.028 mol）を注射器で迅速に添加した。瞬時に沈殿が形成した。次いで、該混合物は80℃で20分間加熱した。冷却すると、該沈殿（AgBr）をろ過により除去した。該ろ液を濃縮し、残留物は酢酸エチルと水で分配した。次いで酢酸エチル層を水で洗浄し、乾燥し（Na_2SO4）、濃縮し、更に真空（0.01 mmHg）乾燥した。表題の化合物は更に精製することなく用いた。

モルヒネＮＯ供与体３
新しく調製したモルヒネ１（500 mg、1.75 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（362 mg、1.75 mmol）、及び５−ニトラトバレリアン酸２（286 mg、1.75 mmol）はアルゴン雰囲気下で無水クロロホルム（90 mL）に溶解した。その混合物を１２時間還流し冷却した。更にジシクロヘキシルカルボジイミド（362 mg、1.75 mmol）、及び５−ニトラトバレリアン酸（286 mg、1.75 mmol）を添加し、還流を６時間続けた。冷却した時、その溶媒を真空除去し、残留物を温めた酢酸エチル／メタノール（6:4）溶液（約５mL）に溶解し、ろ過してＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを除去した。そのろ液を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、6:4）にかけて淡黄色の固体としてモルヒネ誘導体３（600 mg、80％）を得た。¹H n.m.r.(200 MHz)1.70-1.95(m, 5H), 2.07(dt, 1H), 2.22-2.38(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.54-2.73(m, 3H), 3.05(d, 1H), 3.35(bs, OH), 3.33-3.40(m, 2H), 4.08-4.20(m, 1H), 4.40-4.55(m, 2H), 4.90(d, 1H), 5.20-5.34(m, 1H), 5.67-5.78(m, 1H), 6.65(dd, 2H)。質量スペクトルm/z(E1)430(M⁺●, 27%), 384(1), 366(1), 354(18), 326(1), 285(100), 268(10), 215(18), 174(8), 162(21), 124(13), 94(6)。

３の酒石酸塩
上記化合物３（300 mg、0.697 mmol）を水（ＲＯ型）（15 mL）に懸濁しそして酒石酸（105 mg、0.697 mmol）を添加した。この混合物を３０分間攪拌した後ジメチルスルホキシド（ＡＲ等級）（15 mL）を添加した。得られた溶液は−20℃で保存した。

化合物１、２及び３の構造は下記の通りである。

モルヒネ−一酸化窒素複合物２の調製
５−ニトラトバレロイル・クロリド４
表題の化合物はＥＰ0 984 012 A2号（ケイ.エム.ランディ、エム.ティ.クラーク）の手法に従って調製した。簡潔に述べれば、５−ニトラトバレリアン酸（13.34 ｇ、0.082 mol）を高真空（0.01 mmHg）下で予め乾燥させ、続いてアルゴン雰囲気下で無水ジクロロメタン（200 mL）に溶解した。これに五塩化リン（17.03 g、0.082 mol）を２分間にわたって少量ずつ添加した。この混合物を室温で１５時間攪拌した。その溶媒及び過剰の塩酸を真空下で除去し、残留物を無水トルエンに溶解した。次いで、そのトルエンを大気圧のアルゴン下で蒸留により９０％除去した（警告：自発的爆発的分解が起こるから、蒸留はトルエンを完全に除去してはいけない）。トルエンはオキシ塩化リンの除去に必要不可欠である。このトルエン酸クロリドは更に精製することなく用いた。

モルヒネＮＯ供与体５
塩酸モルヒネ三水和物（50 mg、0.133 mmol）及び５−ニトラトバレロイル・クロリド４（169 mg、0.931 mmol）を135℃で７分間共にそのまま加熱し均質な混合物を得た。冷却すると、該液体をジクロロメタン（10 mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20 mL）を含む分液漏斗に移した。その有機層を何回か洗浄した後、乾燥し（Na₂SO₄）、蒸発させた。その残留物をシリカのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール、勾配）にかけると茶色の油としてモルヒネＮＯ供与体５が得られた。¹H n.m.r.(200 MHz)1.60-2.01(m, 12H), 2.25-2.71(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.89-3.28(m, 3H), 3.65-3.75(m, 1H), 4.35-4.55(m, 4H), 5.09-5.25(m, 2H), 5.32-5.45(m, 1H), 5.60-5.71(m, 1H), 6.55-6.85(m, 2H)。質量スペクトルm/z(E1)575(M^+*, 6%), 548(1), 530(1), 503(1), 472(1), 454(1), 430(1), 403(1), 385(1), 354(1), 285(20), 268(60), 215(22), 162(20), 146(13), 124(13), 100(24), 81(19), 42(100)。

化合物４及び化合物５の構造は下記の通りである。

オキシコドン−一酸化窒素複合物の調製
オキシコドン６
塩酸オキシコドン（1.5 g）を最小量の水（ＲＯ型）（〜20 mL）に溶解し、これに十分に飽和した炭酸水素ナトリウムを添加して該溶液のｐＨを約１１まで上げオキシコドンを沈殿させた。オキシコドン６は真空ろ過により回収し、蒸留水（20 mL）続いて少量の冷ジエチルエーテル（5 mL）で洗浄した。白色固体はアルミホイルで光から保護し高真空下（0.01 mmHg）に３時間置いた。

オキシコドンＮＯ供与体７
新しく調製したオキシコドン６（500 mg、1.59 mmol）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（327 mg、1.59 mmol）、及び５−ニトラトバレリアン酸２（259 mg、1.59 mmol）をアルゴン雰囲気下で無水クロロホルム（90 mL）に溶解した。この混合物を１２時間還流し、冷却した。更にジシクロヘキシルカルボジイミド（327 mg、1.59 mmol）、及び５−ニトラトバレリアン酸（259 mg、1.59 mmol）を添加し、還流を６時間続けた。冷却時にその溶媒を真空下で除去し、残留物を温めた酢酸エチル溶液（〜5 mL）に溶解し、ろ過してＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルウレアを除去した。そのろ液を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ジクロロメタン、勾配）にかけ単黄色の固体として誘導体７を得た。

７の酒石酸塩
上記化合物７（300 mg、0.651 mmol）を水（ＲＯ型）（15 mL）に懸濁しそして酒石酸（98 mg、0.651 mmol）を添加した。この混合物を３０分間攪拌した後ジメチルスルホキシド（ＡＲ等級）（15 mL）を添加した。得られた溶液は−20℃で保存した。

化合物６及び化合物７の構造は下記の通りである。

本明細書で引用されたいずれの特許、特許出願、及び刊行物の開示もその全体が参照により本明細書にインコーポレートされる。

本明細書におけるいずれの引用文献の引用も、このような引用文献が当該出願に対して「先行技術」として利用できることの承認と解釈されるべきではない。

本明細書を通じて、その目的は、本発明をいずれか一つの実施態様又は特定の特徴の集合に限定することなく、本発明の好ましい実施態様を記載することにあった。従って、当業者は、当該開示に鑑みて、本発明の範囲を逸脱することなく、例示された特定の実施態様に種々の修飾及び変更が為され得ることが理解されよう。このような修飾及び変更は全て添付の請求の範囲内に含まれることが意図される。

図１はＳＴＺ誘導性糖尿病のラットにおける６ヶ月の研究期間の機械的異疼痛（ＰＤＮの定義症状）の発症及び持続を示すグラフ表示である。基線の四肢引込め閾値の時間的経過は、ＳＴＺ注射後８日（ｎ＝１０）、３週（ｎ＝１０）、９週（ｎ＝４６）、１２週（ｎ＝５３）、及び２４週（ｎ＝３６）での体重が釣り合う対照ラット（ｎ＝６）及びＳＴＺ−糖尿病ラットの左後足について示される。非糖尿病の対照ラット（11.9±0.2 g）の平均（±ＳＥＭ）四肢引込め閾値と比較して、ＳＴＺ−糖尿病ラットで測定された対応する値は有意に（ｐ＜0.05）低く、ＳＴＺ後８日目で8.0（±0.3）ｇ及び３週目で5.2（±0.3）ｇに落下した。その後、基線の四肢引込め閾値はＳＴＺ後１２週まで比較的一定に留まった（ｐ＞0.05）。ＳＴＺ後１２週から２４週の間に、四肢引込め閾値において4.7（±0.1）ｇから3.3（±0.1）ｇへの僅かであるが有意な更なる低下があった。 図２はＳＴＺ投与後１２週目にモルヒネの鎮痛効力が完全に喪失したことを示すグラフ表示である。平均（±ＳＥＭ）用量−反応曲線はＳＴＺ注射後３週目、９週目、１２週目及び２４週目の糖尿病ラットにおけるモルヒネの皮下注射について示される。 図３はオキシコドンの効力が２４週の研究期間全体で持続したことを示すグラフ表示であるが、対照の非糖尿病ラットと比較して２４週目で未変化のままであった１２週目の鎮痛効力は４倍低下した。平均（±ＳＥＭ）用量−反応曲線は、ＳＴＺ注射の３週後、９週後、１２週後及び２４週後の糖尿病ラットにおけるオキシコドンの皮下注射について示される。 図４は３週間のＬ−アルギニンの食餌補給が、ＳＴＺ投与後９週から１２週の間に生じるモルヒネの鎮痛効力の喪失を防止したことを示すグラフ表示である。平均（±ＳＥＭ）鎮痛性用量−反応曲線は、ＳＴＺ投与後９週から２４週にかけて標準的なラットの食餌を給餌された又はＬ−アルギニン食餌補給を与えられた雄の成体の糖尿病ＤＡラットにＳＴＺの９週後、１２週後及び２４週後に皮下投与されたモルヒネについて示される。１週間Ｌ−アルギニン食餌補給を給餌された非糖尿病の対照ラットで測定された用量反応曲線との比較がなされる。 図５は３週間のＬ−アルギニンの食餌補給が、ＳＴＺ投与後９週から１２週の間に生じるオキシコドン効力の２倍低下を妨げたことを示すグラフ表示である。平均（±ＳＥＭ）鎮痛性用量−反応曲線は、ＳＴＺ投与後９週から２４週にかけて標準的なラットの食餌を給餌された又はＬ−アルギニン食餌補給を与えられた雄の成体の糖尿病ＤＡラットに、ＳＴＺの９週後、１２週後及び２４週後に皮下投与されたオキシコドンについて示される。１週間Ｌ−アルギニン食餌補給を給餌された非糖尿病の対照ラットで測定された用量反応曲線との比較がなされる。 図６はＳＴＺ−糖尿病ラットでのＬ−アルギニンの食餌補給が、機械性異疼痛の軽減に対するモルヒネの効力を対照の非糖尿病ラットで見出された効力の約９０％まで増大させたことを示すグラフ表示である。具体的には、この数字はそれぞれＬ−アルギニンの食餌補給をした及びしなかった雄の成体の糖尿病ＤＡラットにおけるＳＴＺ処理の９週後、１２週後、１６週後、２０週後及び２４週後のモルヒネの皮下投与（5.45 mg/kg及び6.1 mg/kg、ｎ＝７、６、５、５及び６、用量当たり）後の平均（±ＳＥＭ）鎮痛度対時間曲線を示す。 図７はＬ−アルギニンの食餌補給が、機械性異疼痛の軽減に対するオキシコドンの効力をＳＴＺの９週後に標準的なラットの食餌を給餌された糖尿病ラットで見出された効力の約１５０％まで増大させたことを示すグラフ表示である。具体的には、この数字はそれぞれＬ−アルギニンの食餌補給をした及びしなかった雄の成体の糖尿病ＤＡラットにおけるＳＴＺ処理の９週後、１２週後、２０週後及び２４週後にＳＴＺ後９週のオキシコドンＥＤ₅₀の皮下投与（2.0 mg/kg、ｎ＝７、７、６及び４、用量当たり）をした後の平均（±ＳＥＭ）鎮痛度対時間曲線を示す。

Claims (120)

1. オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下した被験者又はその発症の危険性がある被験者に痛覚脱失を起こさせる方法であって、鎮痛感受性の低下を防止し、弱め及び／又は逆転するのに有効な量の一酸化窒素供与体、並びに低下した鎮痛感受性の主体であるオピオイド受容体アゴニストと同じオピオイド受容体に作用するオピオイド鎮痛薬の痛覚脱失を起こさせるのに有効な量を、別々に、同時に又は逐次的に被験者に投与する工程を含む方法。
2. 該一酸化窒素供与体が、一酸化窒素に変換される化合物、一酸化窒素に分解又は代謝される化合物、及びインビボで一酸化窒素の供給源となる化合物より成る群から選択されるものである、請求項１記載の方法。
3. 該一酸化窒素供与体が、Ｌ−アルギニン、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリルトリニトレート、一硝酸イソソルビド（isosorbide mononitrate) 、二硝酸イソソルビド (isosorbide dinitrate) 、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン、シュウドジュジュボゲニン(pseudojujubogenin) ・グリコシド、ダンマラン(dammarane)型のトリテルペノイド・サポニン、それらの類似体又は誘導体及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩より成る群から選択されるものである、請求項１記載の方法。
4. 該一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン又はその類似体若しくは誘導体である、請求項１記載の方法。
5. 該オピオイド鎮痛薬がμ−オピオイド受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項１記載の方法。
6. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシモルホン、それらの類似体、誘導体又はプロドラッグ及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩より成る群から選択されるものである、請求項５記載の方法。
7. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、モルヒネ類似体、モルヒネ誘導体、モルヒネのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項５記載の方法。
8. 該オピオイド受容体アゴニストがκ₂−オピオイド受容体アゴニスト、κ₂−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びκ₂−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項１記載の方法。
9. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝され又は他の方法によりインビボでμ−オピオイド受容体アゴニストに変換されるものである、請求項８記載の方法。
10. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがオキシコドン、オキシコドン類似体、オキシコドン誘導体、オキシコドンのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項８記載の方法。
11. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が単一組成物の剤形で投与されるものである、請求項１記載の方法。
12. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が別々の化合物の形である、請求項１１記載の方法。
13. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が複合物の形をとっているものである、請求項１１記載の方法。
14. 鎮痛感受性の低下が神経障害状態と関連するものである、請求項１記載の方法。
15. 該神経障害状態が原発性神経障害状態である、請求項１４記載の方法。
16. 該神経障害状態が末梢神経障害状態である、請求項１４記載の方法。
17. 該神経障害状態が疼痛性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）である、請求項１４記載の方法。
18. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が、筋内内、皮下、髄内、くも膜下、心室内、静脈内、腹腔内、及び眼内の経路を含む非経口注射、直腸、膣、及び鼻腔内の経路などの上皮及び粘膜の送達を含む局所適用、並びに経口送達より成る群から選択される経路によりそれぞれ投与されるものである、請求項１記載の方法。
19. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬がそれぞれ経口投与されるものである、請求項１記載の方法。
20. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬がそれぞれ被験者での徐放用に調剤されるものである、請求項１記載の方法。
21. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬がそれぞれ薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤とともに投与されるものである、請求項１記載の方法。
22. 神経障害状態の被験者又はその発症の危険性がある被験者に痛覚脱失を起こさせる方法であって、鎮痛感受性の低下を防止し、弱め及び／又は逆転するのに有効な量の一酸化窒素供与体、並びにオピオイド鎮痛薬を被験者に投与する工程を含む方法。
23. 該オピオイド鎮痛薬が鎮痛感受性の低下した被験者に対する薬物である、請求項２２記載の方法。
24. 該オピオイド鎮痛薬が痛覚脱失を起こさせるのに有効な量で投与されるものである、請求項２２記載の方法。
25. 該神経障害状態がオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の進行と関連するものである、請求項２２記載の方法。
26. 該オピオイド鎮痛薬が該オピオイド受容体アゴニストと同じオピオイド受容体に作用するものである、請求項２５記載の方法。
27. 該神経障害状態が原発性神経障害状態である、請求項２２記載の方法。
28. 該神経障害状態が末梢神経障害状態である、請求項２２記載の方法。
29. 該神経障害状態が疼痛性糖尿病性神経障害（ＰＤＮ）である、請求項２２記載の方法。
30. 該神経障害状態が糖尿病、尿毒症、アミロイドーシス、トゥマキュラス(tumaculous)神経障害、栄養失調及び腎不全より成る群から選択される障害と関連するものである、請求項２９記載の方法。
31. 該神経障害状態が遺伝性の運動性及び感覚性の神経障害（ＨＭＳＮ）、遺伝性感覚性神経障害（ＨＳＮ）、遺伝性感覚自律神経障害、及び潰瘍切除に伴う遺伝性神経障害より成る群から選択されるものである、請求項２２記載の方法。
32. 該神経障害状態がタイピング及び組立てライン時の作業より成る群から選択される反復活動と関連するものである、請求項２２記載の方法。
33. 該神経障害状態が外傷と関連するものである、請求項２２記載の方法。
34. 該神経障害状態がＡＩＤＳ薬、抗生物質、金化合物、及び化学療法薬より成る群から選択される医薬品の被験者への投与に関連するものである、請求項２２記載の方法。
35. 該医薬品がニトロフラントイン、ジデオキシシトシン、ジデオキシイノシン、メトロニダゾール、ビンクリスチン、及びシス−プラチンより成る群から選択されるものである、請求項３４記載の方法。
36. 該神経障害状態がアルコール、鉛化合物、砒素化合物、水銀化合物及び有機リン酸塩化合物より成る群から選択される化学化合物への被験者の接触と関連するものである、請求項２２記載の方法。
37. 該状態が感染過程と関連するものである、請求項２２記載の方法。
38. 該感染過程がギラン−バレー症候群、ＨＩＶ及び帯状ヘルペス（帯状疱疹）より成る群から選択されるものである、請求項３７記載の方法。
39. 被験者におけるオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の進行を防止し、弱め又は逆転する方法であって、オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の防止、弱化又は逆転に有効な量の一酸化窒素供与体を被験者に投与する工程を含む方法。
40. 該一酸化窒素供与体が薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤とともに投与されるものである、請求項３９記載の方法。
41. 該一酸化窒素供与体が一酸化窒素に変換される化合物、一酸化窒素に分解又は代謝される化合物、及びインビボで一酸化窒素の供給源となる化合物より成る群から選択されるものである、請求項３９記載の方法。
42. 該一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリルトリニトレート、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン、シュウドジュジュボゲニン・グリコシド、ダンマラン型のトリテルペノイド・サポニン、それらの類似体又は誘導体及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩より成る群から選択されるものである、請求項３９記載の方法。
43. 該一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン又はその類似体若しくは誘導体である、請求項３９記載の方法。
44. 該オピオイド受容体アゴニストがμ−オピオイド受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項３９記載の方法。
45. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシモルホン、それらの類似体、誘導体又はプロドラッグ及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項４４記載の方法。
46. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、モルヒネ類似体、モルヒネ誘導体、モルヒネのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項４４記載の方法。
47. 該オピオイド受容体アゴニストがκ₂−オピオイド受容体アゴニスト、κ₂−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びκ₂−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項３９記載の方法。
48. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝され又は他の方法でμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換されるものである、請求項４７記載の方法。
49. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがオキシコドン、オキシコドン類似体、オキシコドン誘導体、オキシコドンのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項４７記載の方法。
50. オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下した被験者又はその発症の危険性がある被験者に痛覚脱失を起こさせる方法であって、一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬を被験者に投与する工程を含む方法。
51. 該オピオイド鎮痛薬がオピオイド受容体アゴニストである、請求項５０記載の方法。
52. 該一酸化窒素供与体がオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の進行を逆転するのに有効な量で投与されるものである、請求項５０記載の方法。
53. 該一酸化窒素供与体がオピオイド受容体アゴニストに対する耐性の進行を逆転するのに有効な量で投与されるものである、請求項５０記載の方法。
54. 該被験者が神経障害状態を患っているか又はその発症の危険性があるものである、請求項５０記載の方法。
55. 該神経障害状態が末梢神経障害状態である、請求項５０記載の方法。
56. 該神経障害状態がＰＤＮである、請求項５５記載の方法。
57. 薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を投与する工程を更に含む、請求項５０記載の方法。
58. 該オピオイド鎮痛薬がμ−オピオイド受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項５０記載の方法。
59. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシモルホン、それらの類似体、誘導体又はプロドラッグ及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項５８記載の方法。
60. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、モルヒネ類似体、モルヒネ誘導体、モルヒネのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項５８記載の方法。
61. 該オピオイド鎮痛薬がκ₂−オピオイド受容体アゴニスト、κ₂−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びκ₂−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項５０記載の方法。
62. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝されるか又は他の方法でインビボでμ−オピオイド受容体アゴニストに変換されるものである、請求項５０記載の方法。
63. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがオキシコドン、オキシコドン類似体、オキシコドン誘導体、オキシコドンのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項６２記載の方法。
64. 該オピオイド鎮痛薬がモルヒネである、請求項５０記載の方法。
65. 該オピオイド鎮痛薬がオキシコドンである、請求項５０記載の方法。
66. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が別々に投与されるものである、請求項５０記載の方法。
67. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が一つの組成物中で組み合わせて投与されるものである、請求項５０記載の方法。
68. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が同時に投与されるものである、請求項６７記載の方法。
69. 該被験者がオピオイド鎮痛感受性の低下を患うものである、請求項５０記載の方法。
70. 該被験者がオピオイド受容体アゴニストに対する耐性の進行を患うものである、請求項５０記載の方法。
71. 被験者におけるオピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性の低下の進行を防止し又は逆転する方法であって、一酸化窒素供与体及びオピオイド受容体アゴニストを投与する工程を含む方法。
72. 被験者におけるオピオイド受容体アゴニストに対する耐性の進行を防止し又は逆転する方法であって、一酸化窒素供与体及びオピオイド受容体アゴニストを投与する工程を含む方法。
73. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド受容体アゴニストが薬学的に許容しうる担体を更に含む一つの組成物中で組み合わせて投与されるものである、請求項７１又は請求項７２に記載の方法。
74. オピオイド受容体アゴニストに対する鎮痛感受性が低下した被験者又はその発症の危険性のある被験者に痛覚脱失を起こさせるのにそれぞれ有効な量で一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬を含む鎮痛組成物。
75. 該一酸化窒素供与体が一酸化窒素に変換される化合物、一酸化窒素に分解又は代謝される化合物、及びインビボで一酸化窒素の供給源となる化合物より成る群から選択されるものである、請求項７４記載の組成物。
76. 該一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリルトリニトレート、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン、シュウドジュジュボゲニン・グリコシド、ダンマラン型のトリテルペノイド・サポニン、それらの類似体又は誘導体及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩より成る群から選択されるものである、請求項７４記載の組成物。
77. 該一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン又はその類似体若しくは誘導体である、請求項７６記載の組成物。
78. 該オピオイド鎮痛薬が該オピオイド受容体アゴニストと同じ受容体に作用するものである、請求項７６記載の組成物。
79. 該オピオイド鎮痛薬が該オピオイド受容体アゴニストである、請求項７８記載の組成物。
80. 該オピオイド鎮痛薬がμ−オピオイド受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項７４記載の組成物。
81. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシモルホン、それらの類似体、誘導体又はプロドラッグ及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩より成る群から選択されるものである、請求項８０記載の組成物。
82. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、モルヒネ類似体、モルヒネ誘導体、モルヒネのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項８０記載の組成物。
83. 該オピオイド受容体アゴニストがκ₂−オピオイド受容体アゴニスト、κ₂−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びκ₂−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項７４記載の組成物。
84. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝されるか又は他の方法でμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換されるものである、請求項８３記載の組成物。
85. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがオキシコドン、オキシコドン類似体、オキシコドン誘導体、オキシコドンのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項８３記載の組成物。
86. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が別々の化合物の形である、請求項７４記載の組成物。
87. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が複合物の形をとっているものである、請求項７４記載の組成物。
88. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が、下記の化合物、
    

    

    （上式中、ＲはＨ又は次式により表される基である）
    

    

    （上式中、Ａは存在しないか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＳＣ₆Ｈ₄−、又は−ＮＨＣ₆Ｈ₄−の基を表し、
    ｍは０又は１から１０までの整数であり、そして
    ｎは１から１０までの整数であり、又はＡが存在せず且つｍが０の場合、ｎは３から１０までの整数である）
    並びにそれらの薬学的に適合する塩から選択される複合物の形をとっているものである、請求項７４記載の組成物。
89. Ｒが
    

    

    より成る群から選択される式により表される基である、請求項８８記載の組成物。
90. 該複合物が
    

    

    より成る群から選択される式により表される化合物及びそれらの薬学的に適合する塩である、請求項８８記載の組成物。
91. 薬学的に許容しうる担体を更に含む、請求項７４記載の組成物。
92. Ｌ−アルギニン及びモルヒネを含む組成物。
93. Ｌ−アルギニン及びオキシコドンを含む組成物。
94. 被験者に痛覚脱失を起こさせるための医薬品の製造における一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬の使用。
95. 該被験者が神経障害状態である又はその発症の危険性がある、請求項９４記載の使用。
96. 該状態が末梢神経障害状態である、請求項９４記載の使用。
97. 該状態がＰＤＮ又は関連する状態である、請求項９６記載の使用。
98. 該一酸化窒素供与体が一酸化窒素に変換される化合物、一酸化窒素に分解又は代謝される化合物、及びインビボで一酸化窒素の供給源となる化合物より成る群から選択されるものである、請求項９４記載の使用。
99. 該一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン、ニトロプルシド・ナトリウム、ニトログリセリン、グリセリルトリニトレート、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチル−ペニシラミン、シュウドジュジュボゲニン・グリコシド、ダンマラン型のトリテルペノイド・サポニン、それらの類似体又は誘導体及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩より成る群から選択されるものである、請求項９４記載の使用。
100. 該一酸化窒素供与体がＬ−アルギニン又はその類似体若しくは誘導体である、請求項９４記載の使用。
101. 該オピオイド鎮痛薬がオピオイド受容体アゴニストと同じ受容体に作用するものである、請求項９４記載の使用。
102. 該オピオイド鎮痛薬がオピオイド受容体アゴニストである、請求項１０１記載の使用。
103. 該オピオイド鎮痛薬がμ−オピオイド受容体アゴニスト、μ−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項９４記載の使用。
104. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、メタドン、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、ヒドロモルホン、オキシモルホン、それらの類似体、誘導体又はプロドラッグ及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩より成る群から選択されるものである、請求項１０３記載の使用。
105. 該μ−オピオイド受容体アゴニストがモルヒネ、モルヒネ類似体、モルヒネ誘導体、モルヒネのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項１０３記載の使用。
106. 該オピオイド受容体アゴニストがκ₂−オピオイド受容体アゴニスト、κ₂−オピオイド受容体アゴニストに代謝される化合物及びκ₂−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換される化合物より成る群から選択されるものである、請求項９４記載の使用。
107. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがμ−オピオイド受容体アゴニストに代謝されるか又は他の方法でμ−オピオイド受容体アゴニストにインビボで変換されるものである、請求項１０６記載の使用。
108. 該κ₂−オピオイド受容体アゴニストがオキシコドン、オキシコドン類似体、オキシコドン誘導体、オキシコドンのプロドラッグ、及びこれらのいずれかの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項１０６に記載の使用。
109. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が別々の化合物の形である、請求項９４記載の使用。
110. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が複合物の形をとっているものである、請求項９４記載の使用。
111. 該一酸化窒素供与体及び該オピオイド鎮痛薬が、下記の化合物、
     

     

     （上式中、ＲはＨ又は次式により表される基である）
     

     

     （上式中、Ａは存在しないか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＳＣ₆Ｈ₄−、又は−ＮＨＣ₆Ｈ₄−の基を表し、
     ｍは０又は１から１０までの整数であり、そして
     ｎは１から１０までの整数であるか、又はＡが存在せず且つｍが０の場合、ｎは３から１０までの整数である）
     並びにそれらの薬学的に適合する塩から選択される複合物の形をとっているものである、請求項９４記載の使用。
112. Ｒが
     

     

     より成る群から選択される式により表される基である、請求項１１１記載の使用。
113. 該複合物が
     

     

     より成る群から選択される式により表される化合物及びそれらの薬学的に適合する塩である、請求項１１１記載の使用。
114. 薬学的に許容しうる担体を更に含む、請求項９４記載の使用。
115. 被験者に痛覚脱失を起こさせるための医薬の製造におけるＬ−アルギニン及びモルヒネの使用。
116. 被験者に痛覚脱失を起こさせるための医薬の製造におけるＬ−アルギニン及びオキシコドンの使用。
117. 一酸化窒素供与体及びオピオイド鎮痛薬を含む複合物。
118. 該複合物が、下記の化合物、
     

     

     （上式中、ＲはＨ又は次式により表される基である）
     

     

     （上式中、Ａは存在しないか又は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−Ｃ₆Ｈ₄−、−ＯＣ₆Ｈ₄−、−ＳＣ₆Ｈ₄−、又は−ＮＨＣ₆Ｈ₄−の基を表し、
     ｍは０又は１から１０までの整数であり、そして
     ｎは１から１０までの整数であるか、又はＡが存在せず且つｍが０の場合、ｎは３から１０までの整数である）
     並びにそれらの薬学的に適合する塩から選択されるものである、請求項１１７記載の複合物。
119. Ｒが
     

     

     より成る群から選択される式により表される基である、請求項１１８記載の複合物。
120. 該複合物が
     

     

     より成る群から選択される式により表される化合物及びそれらの薬学的に適合する塩である、請求項１１８記載の複合物。

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