KR20050018645A - 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 포함하는 방법 및조성물 - Google Patents
산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 포함하는 방법 및조성물Info
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Abstract
본 발명은 통증 완화를 유발, 향상 또는 용이하게 하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 이 조성물 및 방법은 본 발명은 감소된 오피오이드 민감성의 원인인 오피오이드 수용체를 활성화시키는 화합물과 함께 감소된 오피오이드 민감성의 발현을 직접 또는 간접적으로 예방, 약화 또는 역전시키는 산화 질소 도너를 포함한다. 상기 조성물 및 방법은 통증, 특히 신경병증 질환 및 보다 구체적으로 통증 당뇨병 신경병증(PDN)과 같은 말초 신경병증 질환을 예방 또는 완화시킨다. 바람직한 산화 질소 도너는 L-아르기닌인 반면 오피오이드 수용체를 활성화시키는 바람직한 화합물은 모르핀과 옥시코돈이다. 산화 질소 및 오피오이드 수용체를 포함하는 컨쥬케이트 화합물이 기술되어 있다.
Description
본 발명은 일반적으로 통증 완화를 유도, 향상시키거나 촉진시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 감소된 오피오이드 민감성의 원인인 오피오이드 수용체를 활성화시키는 화합물과 함께 감소된 오피오이드 민감성의 발현을 직접 또는 간접적으로 예방, 약화 또는 역전시키는 화합물의 용도에 관한 것이다. 보다 더 구체적으로, 본 발명은 척추 동물 및 특히 인간의 통증-관련 질환, 특히 신경병 질환 및 특히 통증 당뇨성 신경병증(painful diabetic neuropathy(PDN))과 같은 질환의 통증을 완화하는데 둘 이상의 화합물의 용도에 관한 것이다. 이 화합물들은 단독으로 또는 신경병증 질환, 특히 PDN과 같은 말초 신경병 질환의 제어에 유용한 것들과 같은 다른 화합물과 조합하여 제공될 수 있다. 본 발명의 한 실시예는 통증의 예방 또는 완화를 위해, 인간을 포함하는 척추 동물의 치료에 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제, 특히 μ-오피오이드 수용체 아고니스트 또는 κ 2-오피오이드 수용체 아고니스트의 용도에 관한 것이다. 다른 실시예에서, 본 발명은 산화 질소 도너 및 μ-오피오이드 수용체 아고니스트, 또는 산화 질소 및 κ 2-오피오이드 수용체 아고니스트의 동시적, 연속적 또는 개별적 투여를 포함하여 인간을 포함하는 척추 동물에 진통(鎭痛)효과를 일으키는 방법을 포함한다.
통증 당뇨성 신경병증(PDN)은 자율 신경계 및 체성 신경계에 걸쳐 일어날 수 있는 손상된 신경의 마비, 약화, 통증, 증가된 민감도, 심한 통증 및 기능 상실을 일으키는 일반적이고 쇠약하게 하는 당뇨병의 합병증이다. 당뇨병을 가진 40% 내지 60%의 환자는 보통의 PDN으로 천천히 발현하고 5% 내지 10%는 손가락, 발가락 또는 팔, 다리의 절단과 같은 수술 요법을 피할 수 없게 되는 심각한 질환으로 발현한다. PDN의 임상 징후는 적은 압력 및 접촉(이질통(allodynia))과 같은 보통 자극에 대한 과-민감성 내지 보다 강한 자극(감각과민(hyperalgesia))에 대한 과대 반응이다(Merskey, International Association for the study of Pain. Elsevier 226 1985).
PDN에 대한 예방 치료가 없는 반면에(시마 등, Diaetologia 42 773-88 1999), 이 질환의 치료법은 주로 완화시키는 것이다. 이 완화법은 상당한 치료 장애이며, 사용가능한 가장 효과적인 진통제로서, μ-오피오이드 수용체 아고니스트는 PDN에 효과가 없다. 이런 오피오이드 무감각성의 작용기작은 분명하지 않으나, 연구를 통해 빈약한 혈당 조절은 통증 내성 및 통증 역치를 감소시켜 모르핀과 같은 진통제의 효과를 감소시킨다는 것을 알았다(몰리 등, Am J Med 77(1):79-83 1984). 또한, 모르핀 약물 신체 반응학에서의 당뇨병 관련 변형(커텍스 등, J Pharmacol Exp Ther 285(1): 63-70 1998) 및/또는 아고니스트에 대한 오피오이드 수용체의 친화도에 변화가 있을 수 있다.
빈약한 신진대사 조절, 이상지질혈증(Dyslipidemia), 체질량 지수 및 미세알부민뇨(Microalbuminuria)를 포함하는 환자를 PDN에 걸리게 하는 여러 당뇨병 위험 인자가 있으나, 이들 위험 인자들은 절대적인 것이 아니다: 잘 조절된 당뇨병을 가진 많은 환자들은 PDN을 발현시킬 것이고, 반대로, 잘 조절되지 않은 당뇨병을 가진 환자들은 이 질환을 발현시키지 않을 것이다. 세밀한 관찰과 당뇨병의 동물과 사람의 모델 사이의 차이는 PDN의 병인학의 설명을 어렵게 만들었다. 현재, 질환의 발현에 관한 두 개의 일반적인 이론인 혈관 기능장애 이론 및 신진대사 기능장애 이론이 있다.
혈관 기능장애 이론은 신경(신경맥관구조 또는 신경혈관)에 대한 혈액 공급의 변화가 파상적 혈역학적 이상(예를 들어, 가속화된 혈소판 응집 및 증가된 혈액 점도)을 일으킨다고 주장한다(푸스만 등. Acta Diabetol 38(3):129-34 2001). 또한, 신경맥관구조의 소형 혈관의 병적인 변화(예를 들어, 혈관의 내피세포로부터의 산화 질소의 생산 감소 및 혈관수축 물질의 반응성의 증가)가 일어날 수 있다(맥얼리 등. Clin Sci(Lond) 99(3):175-9 2000). 독립적으로 또는 공동으로 작용하는 이런 혈역학적 및 혈관 변화는 신경외막성 빈혈(perineurial ischaemia) 및 뒤이어 당뇨병에 걸린 인간 환자 및 동물 모델에서 관찰되는 신경내 저산소증(endoneurial hypoxia)을 일으킬 수 있다(카메론 등, Diabetologia 44(11):1973-88 2001). 이런 이상들의 최종 결과는 PDN의 징후 및 징조를 일으킬 수 있는 신경 손상이다.
반면에, 신진대사 기능장애 이론에서, 신경 손상의 원인은 폴리올 신진대사 경로의 활성화 및 비-효소적 단백질 당화작용을 통해 전달된다. 이런 경로들은 신경중추 및 신경혈관 조직에 손상을 줄 수 있는 미토콘드리아 및 세포질 NAD+/NADH 산화환원 불균형 및 에너지 부족을 일으킨다(오브로소바 등. FASEB J 16(1):123-5 2002). 또한, 이들 신진대사 변화는 통증 반응(카메이 등. Expert Opin Investig Drugs 10(9): 1653-64 2001)을 증가시키고 오피오이드 수용체 민감성(왕 등. Brain Res 723(1-2) 61-9 1996)을 감소시킬 수 있는 프로테인 키나제 C(PKC)를 활성화하는 것으로 생각된다. 또한, 증가된 PKC 활성은 리간드에 대한 μ-오피오이드 수용체의 결합력을 감소시키는 것으로 생각된다(오사와 등. Brain Res 764 244-8 1998). 이런 신진대사 이상의 결과는 PDN 환자에 나타낸대로, 신경 손상 및 오피오이드 수용체 민감성의 감소이다.
이론은 상호 배타적인 것 같지 않고 두 이론의 주장자들이, 혈관 기능장애 또는 신진대사 이상의 하류에 주목하는 것지 않고, 당뇨병 신경의 저산소성 빈혈을 유도하는 신경혈관에서 혈관활성화 화합물의 생산에 불균형이 있다.
모든 내생혈관 확장인자(endogenous vasodilator)중에서, 산화 질소가 가장 효능이 있는 반면 감소된 합성에 따른 혈관 긴장도 에서의 결과적인 당뇨병-유발 수축의 원인일 수 있다. 혈관 평활근의 이완뿐만 아니라, 혈소판 응집, 세포분열 및 배양된 혈관 평활근의 확산 및 백혈구 부착을 억제한다(와로블레우스키 등. Prev Cardiol 3(4):172-177 2000). 산화 질소는 산화 질소 합성효소라 불리는 효소 그룹에 의한 혈관 내피에 의해 생산된다. 처음 기술된 이들 활성 또는 조직 형태에 따라 불리는 산화 질소 합성효소(NOS)의 3개의 이성구조가 있다. 이들 효소들은 내인성 기질인 아르기닌을 방법에서 NO를 생산하는 시트룰린으로 변형시킨다.
본 발명을 개발하려는 작업에서, 발명자는 신경혈관에서 소혈관 팽창을 증가시키기 위해 당뇨성 신경병증의 동물에 산화 질소 도너 L-아르기닌을 제공하는 것의 유용성을 조사했고 우연히 이 아미노산을 사용하면 동물에 오피오이드 민감성을 부여하여 모르핀에 의한 신경병증 통증을 완화시키는 것을 발견하였다. 이 발견은 L-아르기닌이 모르핀의 섭취 및 분배에서 변형을 통해 오피오이드의 진통 효과를 약화시키는 것(바라가바 등. Pharmacol Biochem Behav 61(1):29-33 1998) 및 산화 질소 생산의 억제는 모르핀의 진통 생리 효과를 다시 나타내게 할 수 있다(바이안 등. Gen Pharmacol 30(5):753-7 1998)는 종래의 사실에서 볼 때 매우 놀라웠다.
도 1은 STZ-유발 당뇨병을 가진 쥐를 6개월 동안 연구한 기계적 이질통(mechanical allodynia)(PDN으로 정의된 증상)의 발현 및 유지를 나타내는 그래프이다. 기준 발 회피 역치의 시간 코스는 체중 일치 대조표준 쥐(n=6) 및 STZ 주사 후 8일(n=10), 3(n=10), 9(n=46), 12(n=53) 및 24주(n=36)에서 STZ-당뇨 쥐에 대한 왼쪽 뒷발을 나타낸다. 비-당뇨 대조표준 쥐(11.9±0.2g)에서의 평균(±SEM) 발 회피 역치과 비교하여, STZ-당뇨 쥐에서 결정된 일치하는 값이 현저하제 더 낮고(p<0.05), STZ 후 8일에서 8.0(±0.3) 및 3주에서 5.2(±0.3)으로 떨여졌다. 그런 후에, 기저 발 회피 역치는 STZ 후 12주(p>0.05)까지 상대적으로 일정하게 유지되었다. STZ 후 12 내지 24주에서, 발 회피 역치에 4.7(±0.1)g 내지 3.3(±0.1)g의 적지만 현저한 감소가 있었다.
도 2는 모르핀의 항통각성 효능(antinociceptive potency)이 STZ 투여 후 12주에서 완전히 소멸된 것을 나타내는 그래프이다. 평균(±SEM) 복용량-반응 곡선은 STZ-투여 후 3, 9, 12 및 24주에서 당뇨병인 쥐에 대한 피하 모르핀에 대해 나타내었다.
도 3은 비록 옥시코돈의 효능이 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들과 비교하여 24주에서 변하지 않고 유지되는 12주에서의 항통각성 효능에 4배의 감소가 있지만 전체 24주 연구기간 동안 유지된 것을 나타내는 그래프이다. 평균(±SEM) 복용량-반응 곡선은 STZ-투여 후 3, 9, 12 및 24주에서 당뇨병인 쥐에 대한 피하 옥시코돈에 대해 나타내었다.
도 4는 3주의 식이적 L-아르기닌 보충이 STZ 투여 후 9주 내지 12주 사이에서 발생된 모르핀의 항통각성 효능의 소멸을 막는 것을 나타내는 그래프이다. 평균(±SEM) 항통각성 복용량-반응 곡선은 STZ-투여 후 9주부터 24주까지 표준 사료를 먹인 어른 수컷 당뇨병인 DA 쥐에 대해 STZ 후 9, 12 및 24주에 투여된 피하 모르핀에 대해 나타내었다. 1주 동안 식이적 L-아르기닌 보충을 한 당뇨병이 아니 대조표준 쥐들에서 결정된 복용량 반응 곡선과 비교하였다.
도 5는 3주의 식이적 L-아르기닌 보충이 STZ 투여 후 9주 내지 12주 사이에서 발생된 옥시코돈의 효능의 2배 감소를 막는 것을 나타내는 그래프이다. 평균(±SEM) 항통각성 복용량-반응 곡선은 STZ-투여 후 9주부터 24주까지 표준 사료를 먹이거나 식이적 L-아르기닌 보충이 된 어른 수컷 당뇨병인 DA 쥐에 대해 STZ 후 9, 12 및 24주에 투여된 피하 옥시코돈에 대해 나타내었다. 1주 동안 식이적 L-아르기닌 보충을 한 당뇨병이 아니 대조표준 쥐들에서 결정된 복용량 반응 곡선과 비교하였다.
도 6은 STZ-당뇨병인 쥐에서 식이적 L-아르기닌 보충이 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에서 발견된 것의 약 90%로 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀의 효능을 증가시키는 것을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, 이 도면은 각각 식이적 L-아르기닌 보충이 되거나 되지 않은 당뇨병인 어른 수컷 DA 쥐들에서 STZ 치료 후 9, 12, 16, 20 및 24주에서 모르핀의 피하 주사(5.45 및 6.1mg/kg, 복용량 당 n=7, 6, 5, 5 및 6) 후에항통각성 대 시간 코스의 평균(±SEM)의 정도를 나타낸다.
도 7은 STZ-당뇨병인 쥐에서 식이적 L-아르기닌 보충이 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에서 발견된 것의 약 150%로 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀의 효능을 증가시키는 것을 나타내는 그래프이다. 구체적으로, 이 도면은 각각 식이적 L-아르기닌 보충이 되거나 되지 않은 당뇨병인 어른 수컷 DA 쥐들에서 STZ 치료 후 9, 12, 16, 20 및 24주에서 STZ 옥시코돈 ED50 후 9주의 피하 투여(2.0mg/kg, 복용량 당 n=7, 7, 6 및 4) 후에 항통각성 대 시간 코스의 평균(±SEM)의 정도를 나타낸다.
본 발명을 쉽게 이해하고 특정한 효과를 나타내도록 하기 위해서, 특히 바람직한 실시예들이 다음의 한정하지 않는 실시예들을 통해 기술될 것이다.
본 발명은 L-아르기닌과 같은 산화 질소 도너는 아고니스트의 만성적 투여에 의한 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 내성의 증가 뿐만 아니라 신경병증 질환, 특히 PDN과 같은 말초 신경병증 질환과 관련된 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 저민감성의 발현 포함하는 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성의 발현을 예방, 약화 및/또는 역전시킬 수 있다는 결정에 부분적으로 근거한다. 따라서, 본 발명의 한 양태는 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성을 가지고 있거나 발현시킬 위험을 가진 피험자에 진통 효과를 일으키는 방법을 제공한다. 한 실시예에서, 진통 효과는 피험자에게 감소된 진통제 민감성을 예방, 약화 및/또는 역전시키는 데 효과적인 양으로 산화 질소 도너를 투여함으로써 발생한다. 산화 질소 도너는 진통 효과를 나타내는데 유효한 양의 오피오이드 진통제와 개별적, 동시 또는 연속적으로 투여된다. 바람직하게는, 오피오이드 진통제는 감소된 진통제 민감성의 원인인 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 오피오이드 수용체를 촉진시킨다. 한 실시예에서, 감소된 진통제 민감성은 PDN과 같은 말초 신경병증 질환 또는 관련 질환을 포함하는 신경병증 질환과 관련된다. 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 포함하는 하나 이상의 조성물의 형태로 투여되는 것이 적절하다. 이 조성물(들)은 시간에 따라 피험자에 진통 효과를 일으키는데 유효한 양으로, 지속성 배출 투여 모델을 포함하는 주사, 국부 도포 또는 경구로 투여될 수 있다.
산화 질소 도너는 변형되거나 열화 또는 대사되거나 생체내 산화 질소의 공급원을 제공하는 임의의 물질로부터 적절하게 선택된다. 한 실시예에서, 산화 질소 도너는 L-아르기닌 또는 이의 동족체 또는 유도체이다. 한 실시예에서, 오피오이드 수용체 아고니스트는 μ-오피오이드 수용체 아고니스트 또는 생체내에서 대사되거나 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물이다. 예를 들어, μ-오피오이드 수용체 아고니스트는 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 이의 유사체, 동족체 또는 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, μ-오피오이드 수용체 아고니스트는 모르핀, 이의 동족체 또는 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 약학적으로 혼용가능한 염이다. 다른 실시예에서, 오피오이드 수용체 아고니스트는 κ 2-오피오이드 수용체 아고니스트이다. 바람직하게는, κ 2-오피오이드 수용체 아고니스트는 옥시코돈 또는 이의 동족체 또는 유사체 또는 프로드럭, 또는 이들의 약학적으로 혼용가능한 염이다.
다른 양태에서, 본 발명의 한 양태는 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성을 가지고 있거나 발현시킬 위험을 가진 피험자에 진통 효과를 일으키는 방법을 제공한다. 한 실시예에서, 무통각증은 환자에게 감소된 진통제 민감성을 예방, 약화 및/또는 역전시키는 데 유효한 양으로 산화 질소 도너를 투여함으로써 발생한다. L-아르기닌은 진통 효과를 나타내는데 유효한 양으로 감소된 진통제 민감성의 원인인 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 오피오이드 수용체를 촉진시키는 오피오이드 진통제와 개별적, 동시 또는 연속적으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자의 무통각증을 발생시키는데 유효한 양으로 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 포함하는 진통제 조성물을 제공한다. 일반적으로, 피험자는 오피오이드 수용체 아고니스트에 대해 감소된 진통제 민감성을 나타내거나 발현시킬 위험에 있다. 이런 형태의 한 실시예에서, 오피오이드 진통제 아고니스트는 감소된 진통제 민감성의 원인인 오피오이드 수용체 아고니스트로서 오피오이드 수용체를 촉진시킨다. 한 실시예에서, 산화 질소 도너는 오피오이드 진통제와 관련이 있고, 개별 화합물 또는 컨쥬케이트 형태로서 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 투여하는 것을 포함한다. 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트는 약학적으로 혼용가능한 염의 형태가 적절하고 상기한대로 유효량으로 존재한다. 한 실시예에서, 조성물은 일반적으로 L-아르기닌 및 감소된 진통제 민감성의 원인인 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 오피오이드 수용체를 촉진시키는 오피오이드 진통제를 포함한다. 바람직하게는, 감소된 진통제 민감성은 PDN과 같은 말초 신경병증 질환 또는 관련 질환을 포함하는 신경병증 질환과 관련이 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 피험자에 진통 효과를 일으키는 약물의 제조에서 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제의 용도에 관한 것이다.. 바람직하게는, 환자는 PDN과 같은 말초 신경병증 질환 또는 관련 질환을 포함하는 신경병증 질환을 가지거나 발현시킬 위험이 있다. 한 실시예에서, 본 발명은 피험자에 진통 효과를 일으키는 약물의 제조에서 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제의 용도를 포함한다.
1. 정의
다르게 정의하지 않는다면, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속한 기술분야의 당업자가 통상으로 이해되는 것과 같은 의미를 가진다. 비록 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동일한 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 검사에 사용되지만, 바람직한 방법 및 물질이 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 다음 용어는 아래에 정의한다.
"하나"는 대상의 문법적 목적의 하나 또는 하나 이상(즉, 적어도 하나)를 의미한다. 예를 들어, "한 원소"는 한 원소 또는 하나 이상의 원소를 의미한다.
"약"이란 용어는 양, 수준, 값, 치수, 크기 또는 양에서 30%, 20% 또는 10% 변화된 양, 수준, 값, 치수, 크기 또는 양을 의미한다.
"이질통"이란 용어는 비-유독성 자극, 즉, 보통 통증을 일으키지 않는 자극에 의한 통증을 의미한다. 이질통의 예는 오한 이질통, 촉감 이질통(가벼운 압력 또는 접촉에 의한 통증) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
"진통 효과"는 통증 감각의 상실뿐만 아니라 유독성 자극에 대한 감각의 감소 또는 상실 상태를 포함하는 감소된 통증 인식의 상태를 의미한다. 이런 감소 또는 상실된 통증 인식의 상태는 통증-제어제 또는 제어제들의 투여에 의해 유발되고 종래기술분야에서 통상적으로 인식하는대로, 의식의 상실 없이 일어난다. 진통 효과란 용어는 동물 모델에서 진통 효과 또는 감소된 통증 민감성의 정량적 측정으로 기술분야에서 사용되는 "항통각작용"이란 용어를 포함한다.
"작열통(causalgia)"이란 용어는 주로 혈관운동 및 발한(sudomotor) 기능장애 및 기후 변화와 결합된 외상성 신경 손상 후의 따가운 통증, 이질통증 및 통각과민(hyperpathia)을 의미한다.
"복합 부위 통증 증후군(complex regional pain syndrome)"이란 용어는 반사성 교감신경성 위축증(reflex sympathetic dystrophy), 작열통, 교감신경 의존성 통증(sympathetically maintained pain) 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
본 명세서를 통해, 내용이 다르게 요하지 않으면, "포함한다"라는 용어는 언급된 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 암시하는 것으로 이해될 것이나 임의의 다른 단계 또는 요소 또는 단계 또는 요소의 그룹을 배제하는 것은 아니다.
질환을 치료 또는 예방하는 의미의 "유효량"은 치료 또는 예방이 필요한 사람에게 질환의 증상의 발생의 예방, 이런 증상의 점검 및/또는 현존 증상의 치료에 유효한 활성양을 1회 복용 또는 수회 복용으로 투여하는 것을 의미한다. 유효량은 치료될 환자의 건강 및 신체 상태, 치료될 환자의 계층 그룹, 조성물의 제제, 건강 상태의 판단 및 다른 관련 인자에 따라 변하게 될 것이다. 이 양은 일반적인 시도를 통해 결정될 수 있는 비교적 넓은 범위 내에 있을 것을 예측된다.
"산화 질소 도너", "NO 도너" 등은 변형, 열화 또는 대사되거나 생체내 산화 질소 또는 NO의 원료를 제공한다는 임의의 물질을 의미한다.
"통각과민"은 정상적인 통증인 자극에 대한 증가된 반응을 의미한다.
"신경병증 통증"은 말초 또는 중추 신경계에서 원발성 손상 또는 기능장애에 의해 개시 또는 유발된 임의의 통증을 의미한다. 신경병증 통증의 예는 열적 또는 기계적 통각과민, 열적 또는 기계적 이질통, 당뇨성 통증, 포착성 통증(entrapment pain) 등을 의미하나 이에 한정되지 않는다.
"통각성 통증(Nociceptive pain)"은 손상되지 않은 피부, 내장 및 감각이 없는 다른기관에 위치한 통각수용체의 활성화에 의해 유발된 정상적이고, 급성인 통증을 의미한다.
"오피오이드 수용체 아고니스트"라는 용어는 투여 후에 오피오이드 수용체와 결합할 수 있고 수용체의 아고니즘, 부분 아고니즘 또는 이의 혼합 아고니즘/안타고니즘을 일으킬 수 있는 임의의 화합물을 의미한다. 투여된 화합물의 대사 산물은 오피오이드 수용체 아고니스트라는 용어에 포함된다. 바람직한 오피오이드 수용체 아고니스트는 진통 효과를 일으키는 것들이다.
"통증"이란 용어는 넓은 의미로 사용되고 급성 또는 잠재적 조직 손상과 관련되거나 또는 이런 손상으로 기술된 불쾌한 느낌 및 감정의 표현을 포함하고 분화된 신경 말단의 자극에 의한 불쾌감, 고통 또는 괴로움의 다소 국소적 감각을 포함한다. 감전 통증, 환지통(phantom pain), 전격통(shooting pain), 급성 통증, 염증 통증, 신경병증 통증, 복합 부위 통증, 신경통, 신경병증 등의 여러 종류의 통증이 있다(Dorland's Illustrated Medical Dictionay, 28th Edition, W.B. Saunders Company, Philadephia, Pa.) 통증 치료의 목적은 치료 환자가 느끼는 통증의 심각함을 감소하는 것이다.
"약학적으로 허용가능한 담체"라는 용어는 국부, 국소 또는 전신 투여에 안전하게 사용될 수 있는 고체 또는 액체 필터, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
"약학적으로 혼용가능한 염"이라는 용어는 독물학적으로 인간 및 동물 투여에 안전한 염을 의미한다. 이 염은 염산염, 브롬염, 요오드염, 이황산염, 질산염, 시트르산염, 타르타르산염, 바이타르타르산염, 인산염, 말레산염, 말레인산염, 납실레이트염(napsylates), 푸마르산염, 숙신산염, 아세트산염, 테레프탈산염, 파모에이트(pamoates) 및 펙티네이트(pectinates)를 포함하는 그룹에서 선택될 수 있다.
"프로드럭"이란 용어는 가장 넓은 의미로 사용되고 본 발명에 따른 오피오이드 수용체 아고니스트로 생체내에서 변형되는 화합물들을 포함한다. 이런 화합물은 당업자들이 쉽게 알 수 있을 것이고 유리 수산기 그룹이 에스터 유도체로 변형되는 화합물을 포함한다. 화합물의 프로드럭 형태는 생체이용률을 향상시키고, 쓴맛과 같은 불쾌감을 차단하고, 정맥내 사용을 위한 용해도를 변화시키거나 화합물의 부위-특이 전달을 제공하기 위해 사용될 수 있다.
"감소된 오피오이드 진통제 민감성", "오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성" 등이란 용어는 오피오이드가 투여되지 않은 개인, 특히, 신경병증 통증 질환을 갖지 않는 오피오이드가 투여되지 않은 개인, 보다 구체적으로 말초 신경병증 통증 질환을 갖지 않는 오피오이드가 투여되지 않은 개인 및 보다 더 구체적으로 오피오이드가 투여되지 않은 당뇨병이 아닌 개인에서 진통 효과를 일으킬 수 있는 오피오이드 수용체 아고니스트의 양 또는 농도의 투여에 의한 발생된 사라지거나 손상된 또는 감소된 진통 효과를 의미한다.
"피험자" 또는 "개인" 또는 "환자"로 교환해서 사용하는 용어는 치료 또는 예방이 요구되는 임의의 피험자, 특히 척추 동물 및 보다 구체적으로 포유류 동물을 의미한다. 본 발명의 범위 내에 있는 적절한 척추 동물은 영장류, 조류, 가축류(예를 들어, 양, 소, 말, 당나귀, 돼지), 실험용 동물(예를 들어, 토끼, 생쥐, 쥐, 기니 피그, 햄스터), 애완동물(예를 들어, 고양이, 개) 및 포획 야생 동물(예를 들어, 여우, 사슴, 딩고(dingoes))를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 바람직한 피험자는 말초 신경병증 질환, 특히 PDN의 치료 또는 예방이 필요한 인간이다. 그러나, 상기한 용어는 증상이 존재하는 것을 의미하지 않는 것으로 이해되야 할 것이다.
2. 진통 효과를 일으키는 방법
본 발명은 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성을 갖거나 발현의 위험이 있는 피험자 내에 진통 효과를 일으키는 방법을 제공한다. 이들 방법들은 일반적으로 피험자에게 감소된 진통제 민감성의 원인이 되는 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 수용체를 촉진시키는 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 개별적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함한다. 산화 질소 도너는 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성을 예방, 약화 및/또는 역전시키는 데 유효한 양으로 투여되는 반면, 오피오이드 수용체 아고니스트는 산화 질소 도너의 투여에 의해 효과가 있게 하거나 가능하면 부여되도록 진통 효과를 일으키는데 유효한 양으로 투여된다. 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트는 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 적절하게 연관되고, 개별적으로 또는 서로 조합하여 투여될 수 있다.
감소된 진통제 민감성은 아고니스트의 만성적 투여에 의한 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 내성의 발현과 관련이 있을 수 있다. 한 실시예에서, 감소된 진통제 민감성은 신경병증 질환과 관련이 있고, 따라서 본 발명의 방법은 신경병증 질환과 관련된 통증의 증상의 예방 및/또는 약화에 특히 유용성이 있다. 신경병증 질환의 많은 가능한 원인들이 있고 본 발명은 이 원인과 관계없이 임의의 신경병증 질환과 관련된 통증의 치료 및/또는 예방을 예상하는 것으로 이해될 것이다. 한 실시예에서, 신경병증 질환은 신경의 질환(원발성 신경병증) 및 당뇨성 신경병증, 대상포진 (Herpes zoster)-관련 신경병증, 유전성 운동 감각 신경병증(hereditary motor and sensory neuropathy)(HMSN)), 유전성 감각 신경병증(HSNs), 유전성 감각 및 자율적 신경병증, 궤양성 절단에 의한 유전성 신경병증, 나이트로프란토인(nitrofurantoin) 신경병증, 투마큘러스(tumaculous) 신경병증, 영양 결핍에 의한 신경병증 및 신장 쇠약에 의한 신경병증을 포함하나 이에 한정되지 않는 전신성 질환(속발성 병증)에 의해 발생된 신경병증의 결과이다. 다른 원인은 타이핑 또는 조립 라인에서의 작업과 같은 반복적 활동, 여러 AIDS 약물(DDC 및 DDI), 항상제(메트로니다졸, 크론병(Crohn's disease)에 사용된 항생제, 결핵에 사용된 이소니아지드(isoniazid), 금 화합물(류마티스성 관절염에 사용), 일부 화학요법 약물(빈크리스틴(vincristine) 등)과 같이 말초 신경병증을 일으키는 것으로 공지된 약물 및 다른 것들을 포함한다. 알콜, 납, 비소, 수은 및 유기인산 살충제를 포함하는 화학적 화합물들은 말초 신경병증을 일으키는 것으로 공지되어 있다. 일부 말초 신경병증들은 전염병 경로(귈레인 바레 증후군(Guillain-Barre Syndrome))과 관련이 있다. 다른 실시예에서, 신경병증 질환은 PDN과 같은 말초 신경병증 질환 또는 관련 질환이다.
신경병증 질환은 급성 또는 만성일 수 있고, 이 문맥에서는, 신경병증의 경과는 주요 원인에 따라 변할 것이라고 당업자에게 이해될 것이다. 외상과 함께, 증상의 시작은 시작 또는 증가에 뒤이어 존재하는 가장 심한 증상과 함께 급성 또는 돌연적일 수 있다. 염증 및 일부 신진대사 신경병증은 수 일 내지 수 주가 지속되는 아급성 진행을 가진다. 수 주 내지 수 개월의 만성적 진행은 주로 독성 또는 신진대사 신경병증을 나타낸다. 수 년에 걸친 만성적이고, 느린 진행하는 신경병증은 대부분의 유전성 신경병증 또는 만성염증성 탈수초성 다발성 신경근병(chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy (CIDP))이라 불리는 질환과 함께 발생한다. 재발하고 가라않는 증상을 가진 신경병증 질환은 귈레인 바레 증후군을 포함한다.
바람직하게는, 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트는 다른 유용한 항-신경병증 특성을 가진 조성물 또는 대상 신경병증 질환의 증상 및 징후의 약화를 용이하게 하는 화합물이 투여된다.
임의의 한 특정한 이론 또는 실시 형태에 한정되길 원하진 않치만, 산화 질소 도너는 오피오이드 수용체에 직간접적인 영향을 유발하여 이들의 동류의 오피오이드-수용체 아고니스트에 의해 활성화될 수 있게 만들어 항통각성/진통 효과를 만들어낸다. 따라서, 다른 실시예에서, 본 발명은 오피오이드 수용체 저민감성과 관련된 질환을 갖거나 발현의 위험이 있는 피험자에 진통 효과를 일으키는 방법을 제공하고, 일반적으로 이 방법은 피험자에 진통 효과를 일으키고 수용체를 활성화하는데 유효한 양으로 동류의 오피오이드 수용체 아고니스트와 함께 동류의 오피오이드 수용체 아고니스트에 의해 오피오이드 수용체가 활성화될 수 있게 하는데 유효한 양으로 피험자에게 산화 질소를 개별적, 동시적 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함한다.
산화 질소 도너는 변형되거나 퇴화 또는 신진대사되거나 생체내 산화 질소의 공급원을 제공하는 임의의 물질을 포함한다. 이런 부류는 다른 구조적 특징을 가진 화합물들을 포함한다. 예를 들어, 산화 질소 도너는 L-아르기닌, 소듐 나이트로푸레스(sodium nitroprusside), 나이트로글리세린, 글리세릴 트라이나이트레이트, 아이소소르비드 모노나이트레이트(isosorbide mononitrate), 아이소소르비드 다이나이트레이트, S-나이트로소-N-아세틸-페니시린아민, 다마란 형태의 트라이테르페노이드 사포닌(dammarane-type triterpenoid saponins(예를 들어, 바코파사포닌(bacopasaponins))과 같은 슈도주주보게닌 글리코사이드(pseudojujubogenin glycosides) 뿐만 아니라 이의 유도체 또는 유사체를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 한 실시예에서, 산화 질소 도너는 L-아르기닌 또는 이의 유사체 또는 유도체이다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 감소된 진통제 민감성의 원인인 동일한 오피오이드수용체 아고니스트를 촉진시키는 L-아르기닌 또는 이의 유사체 또는 유도체 및 오피오이드 진통제의 유효량을 피험자에게 개별적, 동시적 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하여 오피오이드 수용체 저민감성과 관련된 질환을 갖거나 발현의 위험이 있는 피험자에 진통 효과를 만들어 내는 방법을 제공한다.
한 실시예에서, 오피오이드 진통제는 μ-오피오이드 수용체 아고니스트 또는 신진대사되거나 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물이다. 예를 들어, μ-오피오이드 수용체 아고니스트는 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 이의 유사체, 동족체 또는 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 부터 선택될 수 있다. 바람직하게는, μ-오피오이드 수용체 아고니스트는 모르핀, 이의 동족체 또는 유도체 또는 프로드럭, 또는 이들의 약학적으로 혼용가능한 염이다. 다른 실시예에서, 오피오이드 수용체 아고니스트는 κ 2-오피오이드 수용체 아고니스트이다. κ 2
-오피오이드 수용체 아고니스트는 신진대사되거나 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형될 수 있다. 적절하게는, κ 2-오피오이드 수용체 아고니스트는 투여 후에 κ 2-오피오이드 수용체와 결합할 수 있고 수용체의 아고니즘, 부분 아고니즘 또는 이의 혼합 아고니즘/안타고니즘을 일으킬 수 있고, 항통각성 효과는 nor-BNI(nor-바이날토피민: 잠정적으로 선택된 κ 1/κ 2-오피오이드 수용체 리간드)에 의해 약화되거나 손상되며 쥐 뇌 막으로부터 κ 2-선택성 방사선 리간드, [3H]U69, 593의 결합을 치환시키지 않는다. 투여된 화합물의 대사산물은 오피오이드 수용체 아고니스트라는 용어에 포함된다. 바람직하게는, κ 2-오피오이드 수용체 아고니스트는 옥시코돈 또는 이의 유사체 또는 유도체 또는 프로드럭 또는 이의 약학적으로 혼용가능한 염이다.
산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제는 개별 화합물 또는 컨쥬케이트 형태로 제공될 수 있다. 본 발명에서 고려되는 컨쥬케이트는 적어도 하나의 오피오이드 진통제와 연결되거나 결합된 또는 관련된 적어도 하나의 산화 질소 도너를 포함한다. 한 실시예에서, 컨쥬케이트는 적절한 링커에 의해 질소 그룹과 결합된 오피오이드 수용체 아고니스트를 포함한다. 이런 형태의 예시적 컨쥬케이트는 다음을 포함하나 이에 한정되지 않는다:
여기서 R은 H 또는 다음 화학식으로 나타내어지는 그룹이다:
여기서 A는 없거나 -O-, -S-, -NH-, C6H4-, -OC6H4- 또는 -NHC
6H4-를 나타낸다;
m은 0이거나 1 내지 10의 정수; 및
n은 1 내지 10의 정수이고 또는 A는 없고 m은 0, n은 3 내지 10의 정수이다; 및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염이다.
바람직하게는, R은 다음 그룹에서 선택되는 화학식으로 나타내어지는 그룹이다:
본 발명의 실시예들에서, 컨쥬케이트는 다음의 그룹에서 선택된 화학식으로 나타내어지는 화합물 및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염이다:
유효량의 산화 질소 도너는 진통제 민감성을 이미 존재하는 수준의 민감성으로 회복하기 위해 감소된 진통제 민감성을 예방, 약화 및/또는 역전시키는데 유효한 것이고 PDN과 같은 말초 신경병증 질환을 함유하는 신경병증 질환 또는 관련 질환과 관련된 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 진통제 저민감성의 발현을 예방, 약화 및/또는 역전시키는 것을 포함한다. 유효량의 오피오이드 수용체 아고니스트는 통증 유발의 예방, 검사시 통증 유지, 및/또는 존재하는 통증 치료를 포함한다. 유효량의 오피오이드 수용체 아고니스트는 통증 유발의 예방, 검사시 통증 유지, 및/또는 존재하는 통증 치료를 포함하는 통증-관련 질환에서 통증의 치료 또는 예방을 위한 산화 질소 도너에 의해 효과적이된 것이다. 통증은 암 및 신경병증 질환 및 특히 PDN과 같은 말 초 신경병증 질환을 포함하는 임의의 통증 관련 질환과 관련될 수 있다. 투여된 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트의 투여 방법, 양 및 본 발명의 방법에 사용되는 제제가 아래에 기술된다.
통증이 치료되어야 할 지는 적절한 대조표준과 비교하여 통증을 나타내는 하나 이상의 진단적 변수(예를 들어, 주관적인 통증 점수, 꼬리-굽힘 검사 및 촉지성 이질통)를 측정함으로써 결정된다. 동물 실험의 경우에, "적절한 대조표준"은 산화 질소 도너 및/또는 오피오이드 수용체 아고니스트로 치료하지 않은 동물 또는 산화 질소 도너 및/또는 오피오이드 수용체 아고니스트가 없는 약학적 조성물로 치료된 동물이다. 인간 피험자의 경우에, "적절한 대조표준"은 치료 전의 개인 또는 위약으로 치료된 인간(예를 들어, 연령-일치 또는 유사한 대조표준)일 수 있다. 본 발명에 따라, 통증의 치료법은 (i) 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 진단되지 않은 피험자가 경험한 통증을 예방하여 치료법은 생리적 상태에 대한 예방 치료를 구성한다; (ii) 통증 개시 또는 통증 질환의 억제, 즉, 이의 발현을 방해; (iii) 통증 완화, 즉, 통증 개시 또는 통증 상태의 퇴화를 일으킴; 또는 (iv) 질환에 의한 증상 또는 통증을 일으키는 것으로 생각되는 질환을 완화, 즉, 주요한 질병 또는 질환을 나타내지 않는 통증의 감각을 완화시키는 것을 제한없이 포함한다.
3. 조성물
본 발명의 다른 양태는 진통 효과를 일으키는 조성물, 특히 신경병증 질환의 통증 증상을 치료, 예방 및/또는 완화하기 위한 조성물을 제공한다. 이런 진통제 조성물은 일반적으로 오피오이드 수용체 아고니스트 및 오피오이드 진통제에 대한 감소된 진통제 민감성의 발현을 예방, 약화 또는 역전시키는 데 유효한 산화 질소 도너를 포함한다. 바람직하게는, 오피오이드 진통제는 감소된 오피오이드 민감성의 원인인 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 수용체를 촉진시키고 피험자에서 진통 효과를 일으키는데 유효한 양으로 존재한다.
임의의 공지된 산화 질소 도너 및/또는 오피오이드 수용체 아고니스트 조성물은 산화 질소 도너 및/또는 오피오이드 진통제가 약학적으로 활성이라면 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. "약학적으로 활성인" 산화 질소 도너는 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성의 발현을 예방, 약화 또는 역전시키는 형태, 즉 신경병증 질환과 관련된 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 저민감성의 발현을 예방, 약화 또는 역전시키는 형태이다. "약학적으로 활성인" 오피오이드 진통제는 상응하는 오피오이드 수용체를 활성화될 수 있거나 활성할 수 있도록 생체내에서 신진대사되거나 변형될 수 있는 형태이다.
본 발명의 조성물의 효과는 당업계에 공지된 통증/통각 또는 신경병증, 특히 말초 신경병증, 보다 구체적으로 PDN의 하나 이상의 공지된 모델을 사용하여 검사될 수 있다. 예를 들어, 이것은 통각과민 또는 촉감 이질통(상기한대로 PDN의 정의된 증상)의 개시 및 발현을 평가하는 모델을 사용하여 증명될 수 있다. 본 발명의 화합물의 진통제 활성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 평가될 수 있다. 이런 방법의 예들은 꼬리-굽힘 검사(디 아모르 등. 1941, J Pharmacol. Exp. and Ther. 72:74-79); 쥐 꼬리 잠금 모델, 카라기난(carrageenan)-유발 발 통각과민 모델, 포르말린 행동 반응 모델(듀비슨 등., 1977, Pain 4:161-174), 폰 페리 사상체 검사(김 등., 1992, Pain 50:355-363), 만성 교착 손상(chronic contriction injury), 복사열 모델 및 냉각 이질통 모델(가스 등., 1997, 이질통 3:111-118), 저 압력 검사(랜달 및 셀리토, 1997, Arch Int Pharmacodyn 111:409-414), 및 발 압력 검사(하그리브 등., 1998, Pain, 32:77-88)이다. 신경병증 쥐에서 촉감 이질통 반응에 대한 검사 화합물의 효과를 측정하기 위한 생체내 평가방법은 실시예 2에 기술되어 있다. 이런 평가방법에서 양성을 나타낸 조성물들은 다양한 통증-관련 질환 또는 암을 포함하는 변이에서 오피오이드 저민감성의 예방, 감소 또는 역전에 특히 유용하고 특히 예를 들어, 당뇨병 환자에서 발견된 신경병증 통증에 부수하는 오피오이드 저민감성의 예방, 감소 또는 역전에 유용하다.
본 발명의 활성 화합물은 약학적으로 혼용가능한 반대이온과의 염으로 제공될 수 있다. 약학적으로 혼용가능한 염은 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말리산, 숙신산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 많은 산들과 형성될 수 있다. 염들은 상응하는 자유 염기를 형성하는 수용성 또는 다른 양이온성 용매에 보다 잘 용해된다.
본 발명에 사용하기에 적절한 약학적 조성물은 의도한 목적을 성취하기 위해 유효량을 함유하는 조성물들을 포함한다. 환자에게 투여되는 활성 화합물의 복용량은 통증의 감소 또는 완화와 같이 시간에 따라 환장에게 유익한 반응을 얻기에 충분한 양이어야 한다. 투여되는 약학적으로 활성인 화합물(들)의 양은 나이, 성별, 체중 및 이의 일반적인 건강 상태를 포함하여 치료될 환자들에 따라 결정된다. 이런 점에서, 투여되는 활성 화합물(들)의 정확한 양은 의사의 판단에 따를 것이다. 진통 효과의 발생에 투여되는 활성 화합물(들)의 유효량을 결정함에 있어, 내과의사는 통각성 또는 염증성 통증 질환 또는 무감각, 무기력, 통증, 반사능력의 상실 및 신경병증 질환, 특히 PDN과 같은 말초 신경병증 질환과 관련된 촉감 이질통과 관련된 통증 증상의 심각성을 평가할 수 있다. 어떤 경우에는, 당업자들은 과도한 실험을 하지 않고 산화 질소 도너 및/또는 본 발명의 오피오이드 수용체 아고니스트의 적절한 복용량을 쉽게 결정할 수 있다.
한 실시예에서, 의도한 투여의 형태에 따라, 산화 질소 도너-함유 조성물들은 일반적으로 산화 질소 도너의 약 0.1중량% 내지 90중량%, 약 0.5중량% 내지 50중량% 또는 약 1중량% 내지 25중량%을 포함할 것이고, 나머지는 적절한 약학적 담체 및/또는 희석제 등 및 선택적으로 오피오이드 수용체 아고니스트이다. 일반적으로, 산화 질소 도너의 일일 복용량은 아이소소르비드 다이나이트레이트에 대해 하루 당 약 5 내지 250mg, 약 10 내지 150mg 또는 20 내지 120mg일 수 있다. 산화 질소 도너의 복용량은 개별 산화 질소 도너, 투여의 형태, 병이 걸린 환자의 종류, 나이 및/또는 개별적 상태와 같은 다양한 인자에 의해 의존할 수 있다. 일반적으로, 구강 투여의 경우에는, 약 75kg의 성인 환자의 경우 L-아르기닌에 대해 하루 당 약 10mg 내지 약 5000mg 또는 약 200mg 내지 2000mg, 바람직하게는 500mg 내지 1000mg이 예상된다.
다른 실시예에서, 의도한 투여의 형태에 따라, 오피오이드 수용체-함유 조성물들은 일반적으로 산화 질소 도너의 약 0.1중량% 내지 90중량%, 약 0.5중량% 내지 50중량% 또는 약 1중량% 내지 25중량%을 포함할 것이고, 나머지는 적절한 약학적 담체 및/또는 희석제 등 및 선택적으로 산화 질소 도너이다. 일반적으로, 오피오이드 치료를 받지 않은 성인 인간의 모르핀의 일일 복용량은 하루 당 약 10 내지 300mg, 약 20 내지 200mg 또는 30 내지 180mg일 수 있다. 일반적으로, 구강 투여의 경우에는, 오피오이드 치료를 받지 않은 성인 인간의 모르핀의 대략 일일 복용량은 약 75kg의 성인 환자에 대해 예측한 하루 당 약 5mg 내지 약 200mg 또는 약 10mg 내지 150mg, 또는 20mg 내지 100mg일 수 있다.
치료될 특정한 신경병증 질환에 따라, 활성 화합물이 제제화될 수 있고 전신, 국부 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 제제화 및 투여 기술은 맥 출판사의 최신판인 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 적절한 경로는 구강, 직장, 점막 또는 장 투여; 근육내, 피하, 골수내 주사뿐만 아니라 경막내, 뇌실내, 정맥내, 복막내, 비강내 또는 안내 주사를 포함하는 경구 전달을 포함한다. 주사의 경우, 본 발명의 치료제는 수용액, 바람직하게는 행크 용액(Hanks' solution), 링거 용액 또는 생리 식염 버퍼와 같은 생리적으로 혼용가능한 버퍼로 제조될 수 있다. 점막 투여의 경우, 막에 적절하게 흡수되는 침윤제가 제제에 사용된다. 이런 침윤제들은 일반적으로 당업계에 공지되어 있다.
선택적으로, 본 발명의 조성물은 국소 또는 국부 투여용으로 제제화될 수 있다. 이런 경우, 대상 조성물은 크림, 겔, 기름, 연고, 용액 및 좌약을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적절한 방식으로 제제화될 수 있다. 이런 국부 조성물들은 pH가 7.0 내지 8.0으로 증가하는 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 디지토닌(digitonin), 다이하이드로시토칼라신 B, 카프르산과 같은 침투 향상제를 포함할 수 있다. 피부를 통한 활성 화합물들의 침투를 향상시키는 침투 향상제가 이런 점에서 유리하다. 선택적으로, 국부 조성물들은 본 발명의 활성 화합물들이 캡슐화되는 리포좀을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 허용가능한 희석제(식염수 및 멸균수 등)를 포함하는 액체 형태로 투여하기 위해 제제화될 수 있거나 원하는 구조, 굳기, 점도 및 외형을 부여하기 위해 허용가능한 희석제 또는 담체를 함유하는 로션, 크림 또는 겔의 형태로 제조될 수 있다. 허용가능한 희석제 및 담체는 당업자에게 익숙한 것들이고, 에톡실화 및 비에톡실화된 계면활성제, 지방 알콜, 지방산, 탄화수소 오일(야자수 오일, 코코넛 오일 및 미네랄 오일), 코코아 버터 왁스, 실리콘 오일, pH 밸런서, 셀룰로오스 유도체, 비이온성 유기 및 무기 염기와 같은 유화제, 방부제, 왁스 에스터, 스테로이드 알콜, 트라이글리세라이드 에스터, 레시틴 및 세팔린(cephalin)과 같은 인지질), 다가 알콜 에스터, 지방 알콜 에스터, 친수성 라놀린(lanolin) 유도체 및 친수성 밀랍 유도체를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
선택적으로, 본 발명의 활성 화합물들은 당업계에 공지된 약학적으로 허용가능한 담체를 사용하여 본 발명의 실시에 바람직한 경구 투여에 적절한 복용량으로 쉽게 제제화될 수 있다. 이런 담체는 치료될 환자의 경구 섭취를 위해 정제, 알약, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등과 같은 복용 형태로 제제화되게 한다. 이 담체는 설탕, 전분, 셀룰로오스 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산 칼슘, 식물성 기름, 합성 기름, 폴리올, 알긴산(alginic acid), 인산염 완충 용액, 유화제, 등장 식염수 및 파이로젠 제거수(pyrogen-free water)로부터 선택될 수 있다.
비경구 투여용 약학적 제제는 수용성 형태로 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 선택적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 기름 주사 현탁액으로 제조될 수 있다. 적절한 지질성 용액 또는 부형제는 참기름 또는 에틸 올레이트 또는 트라이글리세라이드와 같은 합성 지방 에스터 또는 리포좀과 같은 지방유를 포함한다. 수용성 주사 현탁액은 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 소르비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시키는 물질들을 함유할 수 있다. 선택적으로, 현탁액은 고농도 용액을 제조하기 위해 화합물의 용해도를 증가시키는 적절한 안정제 또는 물질을 함유할 수 있다.
경구 사용을 위한 약학적 제제는 원한다면, 정제 또는 드라제 코어(dargee core)를 얻기 위해서 적절한 보조제를 첨가한 후에 활성 화합물을 고체 첨가제와 결합하고, 선택적으로 얻어진 혼합물을 가루로 만들고 과립의 혼합물을 처리하여 얻을 수 있다. 적절한 부형제는 특히 락토오스, 수크르오스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 충전제; 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검트라간타(gum targacanth), 메틸 셀룰로오스, 하이드로시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카복시메틸셀룰로오스 및/또는 폴리바이닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오스 제제이다. 만일 원한다면, 가교 폴리바이닐 피롤리돈, 우뭇가사리 또는 알긴산(alginic acid) 또는 소듐 알기네이트와 같은 이의 염과 같은 분해제가 첨가될 수 있다. 이런 조성물들은 상기한 하나 이상의 치료제를 하나 이상의 필수 성분으로 구성된 담체와 결합하는 단계를 포함하는 약학의 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 통상의 혼합, 용해, 과립화, 드라제-제조, 균질화, 유화, 캡슐화, 포괄화(entrapping) 또는 지질화 공정, 즉, 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
드라제 코어에 적절한 코팅제가 제공된다. 이를 위해서, 선택적으로 검 아라빅(gum arabic), 활석, 폴리바이닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있는 농축 당분 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 물감이 식별을 위해서 또는 활성 화합물 복용량의 다른 조합을 특징화하기 위해 정제 또는 드라제 코팅제에 첨가될 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 조제약은 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏 캡슐(push-fit)뿐만 아니라 젤라틴으로 제조된 부드럽고, 밀봉된 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 락토오스, 전분과 같은 접합제, 및/또는 활석 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활유 및 선택적으로 안정제와의 혼합물에 활성 성분을 포함할 수 있다. 부드러운 캡슐에서, 활성 화합물은 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물의 복용 형태는 이 목적을 위해 특별히 고안된 제어 배출 장치 또는 이런 형태로 추가적으로 작용하도록 변형된 삽입관의 다른 형태를 주사 또는 주입하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 활성 화합물의 제어된 배출은 활성 화합물을 아크릴 수지, 왁스, 고 지방족 알콜, 폴리아세트산 및 폴리글리콜산 및 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스와 같은 임의의 셀룰로오스 유도체를 포함하는 친유성 폴리머와 코팅함으로써 성취될 수 있다. 또한, 제어된 배출은 다른 폴리머 매트릭스, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여 성취될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 치료될 신경병증 질환의 심각성, 질환이 재발 여부 등을 포함하는 여러 인자에 따라 시간, 일, 주 또는 월에 따라 투여될 수 있다. 투여는 시간, 일, 주, 달 등에 따라 일정한 주입과 같이 일정할 수 있다. 선택적으로, 투여는 활성 화합물이 일에 따라 하루에 한 번, 시간에 따라 시간에 한 번 또는 적절한 스케줄에 따라 투여되는 것과 같이 주기적일 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로 또는 락토오스와 같은 안정한 담체 또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 비강 또는 폐 흡입 에어로졸 또는 분무기용 용액, 또는 살포용 미세 분말로 호흡기관에 투여될 수 있다. 이런 경우에, 제제의 입자는 50㎛이하, 바람직하게는 10㎛이하의 지름을 갖는 것이 바람직하다.
실시예 1
STZ 당뇨병인 쥐에 μ-오피오이드 수용체 아고니스트의 일시적 항통각성 효능의 평가
물질 및 방법
목정맥 캐뉼라 삽입(Jugular Vein Cannulation) 및 당뇨병 유발
오른쪽 통상의 목정맥 속에 폴리에틸렌 캐뉼라(0.1ml의 멸균 식염수로 이미 채워짐)의 삽입을 용이하게 하기 위해 케타마인(100mg/kg, i.p.)과 크실라진(xylazine)(16mg/kg, i.p)의 혼합물로 깊고 안정한 마취를 유발하였다. 소량의 혈액을 제거함으로써 목정맥 캐뉼라가 정확한 위치에 있는지 검사하였다. 목정맥에 0.1M 시트르산 버퍼(pH 4.5)속의 스트렙토조토신(STZ)(85mg/kg)의 급성 정맥내 주사 후에 당뇨병을 유발하였다.
개별 쥐들의 물 흡수 및 혈당 농도를 관찰하며 당뇨병을 확인하였다. 정확한 연구를 위해, GludostixTM 또는 Precision QIDTM 검사 키트를 사용하여 혈당을 관찰하였다.
당업계에 허용된 표준 프로토콜에 따라, STZ-주사 후 7일까지 하루 당 물 100ml 이상을 마신 쥐들을 당뇨로 분류하고 혈당 농도가 15mM를 초과하는 쥐들을 다음 실험에 포함시켰다. 비교함으로써, 대조표준 비-당뇨 쥐의 물 흡수는 하루 당 약 20mL이었고 혈당 농도는 당업계에 공지된 종래 연구와 일치하는 5-6mM이었다. 다양한 실험군에서 당뇨병 유발의 총 성공률은 약 75%이었다. 실험을 하지 않은 당뇨가 아닌 쥐(n=36)들을 대조표준 실험에 사용하였다. STZ 투여 후에, 감염을 막기 위해 벤질페니실린(60mg, 피하주사)을 투여하였고 수술 회복기 동안 쥐를 세밀히 관찰하였다. 그런 후에, 쥐가 속한 연구군에 따라 3주 내지 38주 동안 단독 또는 쌍으로 수용하였다.
약물 복용 용액
각각 45 및 80mg/ml(자유 염기)의 농도로 생산하기 위해 살균 식염수에 모르핀 염산 또는 옥시코돈 염산을 용해함으로서 피하 투여를 위한 모르핀 및 옥시코돈의 저장 용액을 제조하였다. 이 저장 용액의 여러 분취량을 필요할 때까지 -20℃로 저장하였다. 해동 후에, 모르핀 또는 옥시코돈 저장 용액의 분취량을 피하 투여를 위한 필요한 오피오이드 약물 농도를 만들기 위해 살균 식염수로 순차적으로 희석하였다. CO2/O2(50:50%)에 의한 약한 마취하에서, 250㎕ 해밀턴 주사기를 사용하여 쥐들은 목의 기부의 척추 부위에 오피오이드 또는 부형제(식염수)의 1회 피하 주사(100㎕)를 받았다.
항통각성의 평가
기계적 이질통, 당뇨성 신경병증 통증의 눈에 띄는 특징은 폰 페리 필라멘트를 사용하여 정량화하였다. 쥐들을 금속 그물 바닥을 가진 메타볼릭 케이지(metabolic cage))에 놓았고 약 10분 동안 적응하게 하였다. 활발한 발 회피 반사에 대한 가장 적은 기계적 역치를 정량하는데 폰 페리 필라멘트를 사용하였다. 왼쪽 뒷발의 평면에 힘을 가했고 필라멘트가 약간 휠 때까지 유지하였다. 5분 후 반응이 없어서 다음 필라멘트에 증가된 힘을 가하였다. 사용가능한 필라멘트는 2, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16 및 18g의 휨 중량을 나타내는 것들을 포함한다. 항통각성을 검사하기 하루 전에 필라멘트를 측정한다. 임의의 폰 프레이 필라멘트에 의한 왼쪽 뒤발의 평면에 가해진 약한 압력에 반응하지 않는 동물에 20g을 가했다. 약물 전(오피오이드 또는 식염수) 반응은 약 5분 간격으로 읽은 3개 눈금의 평균이었다. 폰 페리 필라멘트 반응의 평가를 오피오이드(또는 식염수) 투여 후 다음 시간: 15, 30, 45, 60, 90, 120 및 180분에서 하였다.
데이타 분석
개별 쥐에 대한 폰 페리 점수를 다음 식에 따라 최대 가능 항통각성 효과의 백분율(% MPE)로 변환하였다:
여기서 최대 VFF 역치 = 20g
%MPE 아래 지역 대 0-180분의 시간 곡선(% MPE AUC)을 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산하였다. 평균(±SEM) 백분율 최대 AUC(최대 % AUC)를 다음 식에 따라 계산하였다:
여기서 최대 %MPE AUC = 263% MPE-h
각 모르핀 또는 옥시코돈에 대한 % Mac AUC를 개별 복용량-반응 곡선을 만들기 위해 개개의 약물 복용량에 대해 좌표로 나타내었다. 모르핀 또는 옥시코돈에 대한 ED50 복용량(평균±SEM)을 통계 분석 패키지인 그래프 패드 PrismTM에 입력된 대로 % Mac AUC 대 로그 복용량 값의 비선형 회귀를 사용하여 측정하였다. ED50 평가는 이론적 최대 및 최소 % Max AUC 값의 산입에 의해 쉽게 하였다.
연구 계획 및 오피오이드 투여 섭생법
본 연구는 STZ-당뇨병 DA 쥐의 세 그룹을 포함하였다. STZ 투여 3주 후에, 그룹 1(n=36, 207±5g, 평균±SEM) 쥐는 피하 모르핀 또는 옥시코돈의 세 개의 환약 중 하나를 먹였다. 피하 옥시코돈 및 모르핀의 최초 투여량은 좌골 신경의 만성적 수축 손상에 따른 촉감 이질통을 완화하기 위하여 실험실에서 이전에 사용해오던 양이었다. 뒤이은 투여량은 촉감 이질통의 완화를 위한 투여량-반응 곡선을 만들기에 용이하도록 선택하였다. 측량된 폰 프레이 필라멘트를 사용하여 항통각성을 정량하였다.
반대로, 그룹 2의 당뇨병인 쥐들(n=25, 256±3.6g, 평균±SEM)의 급성 항통각성 반응을 9주 동안 연구하였고 STZ 투여 9주 후, 복용량-반응 곡선을 만들기 위해 피하 모르핀 또는 옥시코돈의 세 개의 환약 중 하나를 개별 쥐들에게 먹였다.
그룹 3 당뇨병인 쥐들(n=37, 233.0±5.1g, 평균±SEM)을 6개월 동안 계속적으로 연구하였고 STZ 투여 12 및 24주 후 복용량-반응 곡선을 만들기 위해 피하 모르핀 또는 옥시코돈의 세 개 환약 중 하나를 개별 쥐들에게 먹였다.
매 번의 항통각성 검사에서, 각 실험 그룹의 쥐들은 옥시코돈 또는 모르핀의 환약 피하 투여량을 먹도록 무작위로 정하였고 각 쥐들에게 투여 사이에 4일 동안의 완전한 세척 기간으로 오피오이드의 두 번 또는 세 번의 복용량을 먹였다.
또한, 당뇨병 치료를 받지 않은 그룹, 중량-일치 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들(n=36, 210±4g, 평균±SEM)을 연구하였고 항통각성 투여량-반응 곡선을 만들기 위해 피하 모르핀 또는 옥시코돈의 세 개 환약 중 하나를 개별 쥐들에게 먹였다.
결과
당뇨성 신경병증 통증
단기(3주) 및 장기(6개월) 연구에서 당뇨성 신경병증 통증의 발현
STZ 투여 후 8일까지, 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐에서 11.9(±0.15)g부터 8.0(±0.3)g으로 평균(±SEM) 발 회피 역치에 현저한(p<0.0001) 감소가 있었다. STZ 투여 후 3주까지, 평균(±SEM) 발 회피 역치가 5.23(±0.34)g으로 더욱 현저하게(p<0.0001) 감소하였다(도 1). 다음 2달 동안, 평균(±SEM) 기저 발 회피 역치가 각각 STZ 투여 후 9 및 12주에서 5.0g(±0.1)g 내지 4.7(±0.1)g의 값으로 상대적으로 안정하였다. 12 내지 24주 사이에 기저 발 역치는 더 작고 현저하게 (p<0.0001) 감소하였고 STZ 투여 24주 후에 평균(±SEM) 발 회피 역치는 3.3(±0.1)g 이었다(도 1). 함께 고려하면, 이들 데이타는 STZ-유발 당뇨병을 가진 쥐의 6개월의 연구기간 동안 기계적 이질통(PDN의 증상으로 정의)의 발현 및 유지와 일치한다.
기계적 이질통의 완화용 모르핀 및 옥시코돈의 효능에 대한 STZ-당뇨병의 효과의 종단적 연구
STZ 주사 후 3주
모르핀(4mg/kg)의 피하 투여 후에, 최대 항통각성(70% MPE)이 15분 내에 일어났다. 그 후에, 투여 90분까지 항통각성의 수준이 기저 수준(<20% MPE)으로 감소하였다. 환약 피하 옥시코돈 복용(1.7mg/kg) 후에, 최대 항통각성(90% MPE)이 주사 후 30분까지 발생하고 복용 후 120분까지 기저 수준(< 20% MPE)으로 감소하였다. 항통각성(% MPE) 대 시간의 등급에 대한 유사한 외형은 투여된 피하 옥시코돈 및 모르핀의 다른 환약 복용에 의해 발생하였다. 당뇨병인 쥐에서 모르핀 및 옥시코돈에 대한 상응하는 평균(±SEM)ED50 복용량은 각각 6.1(±0.3)mg/kg 및 2.0(±0.15)mg/kg이었고(표 1), STZ-당뇨병인 쥐에서 기계적 이질통의 완화력은 옥시코돈이 모르핀보다 3배 더 좋다는 것을 나타내었다. 비교함으로써, 당뇨병(치료받지 않은 대조표준 쥐)이 없는 경우, 모르핀 및 옥시코돈에 대한 ED50 복용량은 각각 2.4(±0.3)mg/kg 및 1.2(±0.04)mg/kg이었다(표 1). 함께 고려하면, 이들 데이타는 DA 쥐들에서 STZ 유발 당뇨병이 STZ 투여 후 3주까지 모르핀(p<0.05)의 경우 복용량-반응 곡선을 약 2.5배 오른쪽으로 이동시켰고 옥시코돈(p<0.05)의 경우 약 1.7배 이동시킨다는 것을 나타낸다.
STZ 주사 후 9주
평균(±SEM) 항통각성 반응(%MPE) 대 시간 곡선 및 피하 모르핀 및 옥시코돈에 대한 로그 복용량-반응 곡선을 도 2 및 3에 나타내었다. 피하 모르핀 및 옥시코돈의 경우, 9주 복용량-반응 곡선은 각각의 3주 복용량-반응 곡선과 현저하게 다르지 않았다. 구체적으로 모르핀 및 옥시코돈에 대한 평균(±SEM) ED50 값은 각각 6.1(±0.4)mg/kg 및 2.1(±0.4)mg/kg이었다.
STZ 주사 후 12주
놀랍게도, STZ 투여 12 주 후에, 모르핀의 항통각성 효능은 완전히 사라졌다. 더 많은 양의 모르핀이 항통각성 반응을 일으키는 지를 검사하기 위해, 최초 ED50 값(14.2mg/kg)의 약 2.5배를 사용하였다. 그러나, 모르핀 효과는 완전히 사라진 상태로 유지되었다. 더 높은 피하 모르핀 복용량(18mg/kg)의 최초 시도는 STZ 당뇨병인 쥐들에서 항통각성의 소멸과 함께 가벼운 신경-자극 반응(경련 및 철망 케이지의 바닥을 물어뜯음)을 일으켰다.
반대로, 옥시코돈의 항통각성 효과는 비록 9 내지 12주 사이에 효능이 2배 더 감소되었지만, STZ 주사 12주 후에 유지되었다. 구체적으로, 기계적 이질통의 완화의 경우 12주가 지난 STZ 당뇨병인 쥐에서 옥시코돈에 대한 평균(±SEM) ED50 값은 4.1(±0.3)mg/kg(표 1)이고, 9주에서는 2.1(±0.4)mg/kg이었다.
STZ 주사 후 24주
STZ 투여 12주 후에 관찰된 것과 유사한 방식으로, 모르핀의 효과는 완전히 사라졌다. 즉, 모르핀 항통각성 효과의 손실의 일시적 역전이 없었다. 반대로, 옥시코돈의 효능은 STZ 12주 후에 결정된 것과 같은 것으로 발견되었다(ED50=4.2(±0.3)mg/kg).
상기 실험들은 항통각성 효능의 일시적이고 점차적인 감소가 있었으나 효능의 손실에 대한 시간 코스는 두 오피오이드 사이에서 달랐다. 모르핀이 환자의 PDN의 완화에 효과가 없다고 하는 일반적인 의견과 같이, 이들 결과는 당뇨병인 쥐에서 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀의 효과가 STZ 투여 후 12주에 완전히 사라졌다는 것을 나타낸다. 반대로, 옥시코돈의 효과는 전체 24주 연구 기간 동안 유지되었으나, 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들과 비교하여 24주에서 변하지 않았던 항통각성 효능이 12주에서 4배나 감소하였다.
중요한 것은, 옥시코돈의 항통각성 효과가 STZ 24주 후 연구 기간 동안 유지되었으나, 치료받지 않은 당뇨병이 아닌 쥐들과 비교하여 ED50이 4배나 감소하였다. 의학적 환경에서 추정할 때, 이 발견은 옥시코돈은 환자의 통증 당뇨성 신경병증 의 완화에 효과가 지속될 것이고, 와트슨 등(Neurology, 50 1837-41 1998)의 최근 보고와 같이 지속적인 통증 상태를 치료하기 어려운 포진후 신경통(Postherpetic Neuralgia)을 가진 환자에서 신경병증 통증을 완화하는데 효과적이 었다는 것을 나타낸다.
당뇨병이 아닌 설치류에 관한 종래의 보고와 같이, 옥시코돈은 치료받지 않은 당뇨병이 아닌 쥐들에게 피하 경로에 의해 주어질 때 STZ 3 및 9주 후에 모르핀보다 약 2배 효능이 있는 것으로 발견되었다. 또한, 본 발명자들의 실험실에서의 종래 연구들은 당뇨병이 아닌 검은 아구티 쥐들의 꼬리 굽힘 검사를 사용하여 정량화할 때 피하 옥시코돈이 모르핀보다 약 3배 더 효능이 있고 좌골 신경의 만성적 수축 손상(CCI)을 가진 쥐들에서의 기계적 이질통의 완화에 대해 모르핀보다 4배 더 효능이 있다는 것을 나타내었다(스미스 등., 2001, Eur J Pain 5(Suppl A):135-136).
실시예 2
L-아르기닌의 PDN에서 오피오이드 수용체 아고니스트의 항통각성 효능의 회복
물질 및 방법
연구 계획, L-아르기닌 투여 및 오피오이드 복용 섭생법:
이 연구는 3 그룹의 STZ 당뇨병 DA 쥐들을 포함하였다: 그룹 1의 STZ 당뇨병 DA 쥐들(n=25, 256±3.6g, 평균±SEM)을 6개월 동안 계속해서 연구하였고 개별 쥐들은 (i) STZ 투여 9, 12 및 24주 후에 복용량-반응 곡선을 만들기 위해 모르핀 또는 옥시코돈의 세 개의 환약 중 하나를 먹이거나 (ii) STZ 투여 16 및 20주 후에 모르핀 및/또는 옥시코돈의 ED50 복용량을 먹였다. 각 검사 기간 동안, 쥐들은 복용 사이에 4일의 완전한 세척과 함께 크로스-오버 디자인(cross-over design)에서 둘 또는 셋의 경우에 대해 모르핀 또는 옥시코돈의 1회 피하 복용량을 투여하였다. STZ 투여 9주 후에, 그룹 1 STZ 당뇨병인 쥐들은 24주의 연구 기간의 끝까지 식사 시간에 포함되어 L-아르기닌을 보충하는 식이요법(하루 당 1g)을 받았다.
그룹 2 STZ 당뇨병 쥐들(n=17, 233.7±4.1g, 평균±SEM)을 6개월 동안 계속해서 연구하였고 STZ 투여 14, 18 및 22 주 후에 급성 항통각성 반응을 평가하기 위해 피하 모르핀 및/또는 피하 옥시코돈(각각 6.1mg/kg 또는 2.0mg/kg)의 ED50 복용량을 개별 쥐들(n=6)에게 투여하였다. STZ 투여 14주 후에, L-아르기닌 보충(식사시간에 하루 1g)을 포함하는 식이요법을 개시하여 8주 동안 계속하였다.
그룹 3 STZ 당뇨병 쥐들(n=6, 224.7±2.9g, 평균±SEM)은 상기 실시예 1에서사용한 동일한 쥐들이다. 이 쥐들은 이미 STZ 투여 9, 12 및 24주 후에 옥시코돈 또는 모르핀의 1회 피하 환약을 투여하였다. 그런 후에, 개별 쥐들은 34 및 38주에서 항통각성 반응 대 시간 곡선을 만들기 위해 피하 모르핀 또는 피하 옥시코돈의 ED50 복용량을 투여하였다. STZ 투여 30주 후에, 식이적 L-아르기닌 보충(식사시간에 하루 1g)을 개시하고 8주 동안 지속하였다
또한, 체중-일치 치료를 받지 않은 대조표준 당뇨병이 아닌 DA 쥐들(n=18, 236.8±2.5g, 평균±SEM)을 연구하였고 항통각성 복용량-반응 곡선을 만들기 위해 피하 모르핀 또는 피하 옥시코돈의 세번 복용량의 하나를 투여하였다. 체중-일치 치료를 받지 않은 대조표준 당뇨병이 아닌 DA 쥐들은 급성 오피오이드 투여 및 부수하는 항통각성 검사 전에 적어도 1주 동안 식이적 L-아르기닌 보충(식사시간에 하루 1g)을 받았다. 중요하게도, 당뇨병인 쥐들이 치료를 받지 않은 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐보다 두 배 이상 먹기 때문에, 식사시간에 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에 투여되는 L-아르기닌의 농도는 2배가 되어 STZ 당뇨병인 쥐와 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐 사이에 일정한 L-아르기닌 복용량을 유지된다.
결과
당뇨성 신경병증 통증
당뇨성 신경병증 통증의 발현 및 폰 프레 발 회피 역치에 대한 L-아르기닌 보충 효과의 장기간 연구
약물 치료받지 않은 STZ 당뇨병인 DA 쥐들의 군에서 발견된 평균(±SEM) 발 회피 역치는 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들(11.9±0.2g)에서 발견된 각각의 평균(±SEM) 발 회피 역치보다 현저하게 낮았다(p<0.0001). 구체적으로, 평균(±SEM) 발 회피 역치는 STZ 투여 후 9주까지(그룹 1) 당뇨병이 아닌 쥐의 경우 11.9(±0.2)g에서 6.8(±0.3)g으로 현저하게 감소하였다. 유사하게, 치료를 받지 않은 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들의 평균(±SEM) 발 회피 역치와 비교하여 STZ 후 14주에서 그룹 2 STZ 당뇨병인 쥐들(3.8±0.2g) 및 STZ 후 24주에서 그룹 3 STZ 당뇨병인 쥐들에서 발견된 평균(±SEM) 발 회피 역치에서의 현저한 감소(p<0.0001)는 쥐에 당뇨병을 유발한 후에 6개월 동안 촉감 이질통(PDN 증상으로 정의됨)의 발현 및 유지를 나타내었다. 이런 발견들은 STZ 당뇨병 및 관련 촉감 이질통의 유발 및 유지 재생성을 나타낸다.
그룹 1
15주 동안(STZ 투여 후 9 내지 24주) 그룹 1의 STZ 당뇨병인 쥐들에 대한 L-아르기닌의 식이적 투여는 발 회피 역치에서 STZ 후 9주에서 6.8(±0.3)g, STZ 후 12주에서 4.3(±0.1)g를 나타냈고 STZ 후 24주에서 5.2(±0.1)g으로 간신히 증가되었다.
그룹 2
유사하게, STZ 투여 14주 후에 그룹 2 STZ 당뇨병인 쥐에 대한 L-아르기닌의 식이적 보충의 개시는 각각 4주 (STZ 후 18주) 내지 8주(STZ 후 22주)의 L-아르기닌 치료 후에 STZ 후 14주에서 3.8(±0.2)g부터 4.9(±0.2g)g 및 6.1(±0.4)g로의 발 회피 역치에 적은 증가를 일으켰다.
그룹 3
비록 L-아르기닌의 식이적 보충이 STZ 투여 후 30주까지는 그룹 3 당뇨병 쥐에 시작되지 않았지만, 발 회피 역치에서 작지만 현저한 증가가 관찰되어 값이 L-아르기닌 치료의 개시(각각 STZ 후 34 및 38주) 후 24주에서 3.1(±0.3)g 부터 4주 및 8주에서 3.9(±0.2)g 및 5.0(±0.2)g으로 증가하였다. 함께 모은 데이타는 STZ 투여된 쥐들에서 전체 실험 기간 동안 촉감 이질통(PDN 증상으로 정의됨)의 발현 및 유지와 일치한다.
L-아르기닌을 가진 대조표준 그룹
1주 동안의 체중 일치 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에 대한 L-아르기닌의 식이적 투여는 표준 사료를 먹은 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에서 발견된 값(11.9±0.2g)과 비교하여 기저 발 회피 역치(13.3±0.12g)에 현저한 영향을 미치지 않았다.
STZ-당뇨병인 쥐에서 체중에 대한 식이적 L-아르기닌 보충의 효과
그룹 1
STZ 투여 바로 전에, 그룹 1 쥐들은 체중이 256.0(±3.6)g이었다. 본 발명자들의 실험실에서의 종래 조사와 같이, STZ 투여는 체중의 약 10% 증가를 일으켜서 STZ 당뇨병인 쥐들은 STZ 후 9주까지 체중이 223.6(±5.5)g이었다. 식이적 L-아르기닌 보충의 3주 및 7주 후에(각각, STZ 투여 후 12주 및 16주), 평균(±SEM) 체중은 각각 229.0(±6.0)g 및 218.0(±7.2)g으로 비교적 안정하게 유지되었다. L-아르기닌 치료의 11주 및 15주 후에(각각, STZ 투여 후 20주 및 24주), 평균(±SEM) 체중은 STZ 후 20주(n=6)에서 253.4(±9.9)g 및 STZ 후 24주(n=25)에서 234.5(±5.1)g이라는 것을 발견하였다. L-아르기닌 보충의 개시(STZ 투여 20주 및 24주 후) 후 11주 내지 15주에서 평균 체중의 약 5% 차이는 거의 확실하게 그룹 2 사이의 샘플 크기의 현저한 차이 때문이다. 중요한 것은, 체중은 식이적 L-아르기닌 보충의 대략 10주 후에 발견된 체중의 점진적 증가에 따라 L-아르기닌 치료(15주)의 증가된 기간 동안 유지되었다.
그룹 2
그룹 2 STZ 당뇨병인 쥐의 경우, STZ 투여 시의 평균(±SEM) 체중은 239.7(±4.9)g이었고 STZ 14주 후에 211.5(±3.4)g으로 약 10% 다시 감소하였다. 식이적 L-아르기닌 보충(STZ 18주 및 22주 후)의 4주 및 8주 후에, 당뇨병인 쥐들의 평균(±SEM) 체중은 각각 203.2(±6.4)g 및 220.9(±11.6)g으로 비교적 안정하게 유지되었다.
그룹 3
STZ 투여 시 그룹 3 쥐들의 평균(±SEM) 체중은 228.8(±4.8)g이었다. 이 쥐들의 평균 체중은 201.0(±7.1)g으로 약 10% 감소하였고 STZ 투여 후 24주까지 유지하였다. 식이적 L-아르기닌 보충의 개시 후 4주(STZ 후 34주)까지, 이 쥐들의 평균(±SEM)체중은 207.8(±10.7)g이었다. 8주 동안 식이적 L-아르기닌 보충을 받은 그룹 2의 STZ 당뇨병인 쥐들과 같이, 이 쥐들의 평균(±SEM) 체중은 식이적 L-아르기닌 보충의 개시 후 4주 내지 8주 사이에서 작지만 현저한 정도(p<0.05)로 증가되어 치료 8주까지(즉, STZ 후 38주) 221.7(±11.7)g에 이르렀다.
L-아르기닌을 가진 대조표준 그룹
항통각성 검사 전에 1주 동안 식이적 L-아르기닌 보충이 된 체중 일치 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들의 평균(±SEM) 체중은 이 나이의 당뇨병이 아닌 대조표준 쥐들에 대해 예상되는 체중과 같이 215.2(±2.0, n=8)g에서 236.3(±2.5, n=18)g으로 증가하였다.
기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀 및 옥시코돈의 효능에 대한 STZ 당뇨병을 가진 쥐들에서 식이적 L-아르기닌 개입의 효과에 대한 종단적 연구
L-아르기닌을 가진 대조표준 쥐
항통각성 검사 전에 1주 동안 식이적 L-아르기닌 보충된 대조표준 오피오이드-치료를 받지 않고, 당뇨병이 아닌 쥐에서 피하 모르핀에 대한 복용량-반응 곡선의 통계적 비교를 통해 모르핀 복용량에 대한 ED50이 표준 사료를 먹은 대조표준 쥐들에서 결정된 것과 현저하게 다르지 않다(p>0.05)는 것을 알게 되었다. 유사하게, 식이적 L-아르기닌 보충을 받은 쥐들에서 옥시코돈에 대한 ED50 값(1.0±0.1mg/kg)은 표준 사료를 먹은 쥐에 대한 값(1.2±0.1mg/kg)과 현저하게 다르지 않았다(p>0.05). 이런 발견을 통해 L-아르기닌의 만성적 투여는 오피오이드-치료를 받지 않은 당뇨병이 아닌 대조표준 쥐들에서 모르핀과 유사한 방식으로 옥시코돈의 항통각성 작용을 조절하지 않는다는 것을 알 수 있다.
식이적 L-아르기닌 보충이 된 그룹 1 STZ-당뇨병인 쥐들
STZ 주사 후 9주-식이적 L-아르기닌 보충의 개시 전
STZ 투여 후 9주에서 피하 모르핀 및 피하 옥시코돈에 대한 복용량-반응 곡선(도 4 및 도 5)은 본 발명자들의 초기 연구에서 STZ 투여 후 3주에 결정된 필적할만한 복용량-반응 곡선과 현저하게 다르지 않다. 구체적으로 모르핀 및 옥시코돈에 대한 평균(±SEM)ED50 값은 각각 6.1(±0.3)mg/kg 및 2.1(±0.4)mg/kg이었다.
STZ 후 12주-식이적 L-아르기닌 보충 후 3주
예상외로, 3주의 식이적 L-아르기닌 보충은 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐에서 STZ 투여 후 9주 내지 12주에서 발생된 모르핀의 항통각성 효과의 소멸을 예방하고 평균(±SEM) 모르핀 ED50(7.0±0.5mg/kg)은 STZ 투여 후 3주 및 9주에서 표준 사료를 먹인 STZ-당뇨병인 쥐들(6.1±0.3mg/kg)에서 결정된 것과 현저하게 다르지 않은 것으로 발견되었다(p>0.05)(도 4).
유사하게는, 이런 그룹의 쥐들에서 옥시코돈이 항통각성 효능이 유지되었고 옥시코돈 ED50은 STZ 투여 후 3주 내지 9주에서 당뇨병인 쥐에 대해 본 발명자가 전에 정한 값(2.1±0.4mg/kg)들과 동일하였다(2.0±0.3mg/kg)(도 5). 따라서, 3주의 식이적 L-아르기닌 보충이 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐에서 STZ 투여 후 9 내지 12주에서 발생된 옥시코돈 효능이 2배 감소되는 것을 예방했다.
STZ 주사 후 16주-7주의 식이적 L-아르기닌 보충 후
7주의 식이적 L-아르기닌 보충(STZ 후 16주)을 받은 당뇨병인 쥐에 대한 모르핀의 ED50 복용량의 투여(STZ 투여 후 3주 및 9주에 결정, 6.1mg/kg)는 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀의 효과가 유지되는 것으로 나타났다. 구체적으로, 모르핀의 ED50 복용량(6.1mg/kg)의 급성 피하 투여 후에, %MPE AUC(±SEM) 값은 STZ 후 9주에서 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐에서 발견된 개별 %MPE AUC 값(63.4±7.5 %MPE-h)보다 현저하게 큰(p<0.05) 101.9(±1.9) %MPE-h이었다. 이런 발견은 7주의 식이적 L-아르기닌 보충이 체중 일치 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에서 발견된 피하 모르핀의 효능을 증가시킨다는 것을 나타낸다.
STZ 주사 후 20주-11주의 식이적 L-아르기닌 보충
11주의 식이적 L-아르기닌 보충 후에 모르핀 ED50의 1회 피하 복용량(6.1mg/kg, STZ 투여 후 3 및 9주)에 의해 유발된 %MPE AUC(±SEM)는 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐에서 63.4±7.5%MPE-h를 L-아르기닌 보충을 포함하는 사료를 먹인 당뇨병인 쥐에서 119.2(±19.1)%MPE-h로 증가시켰다. 이 데이타는 STZ 당뇨병인 쥐에서 식이적 L-아르기닌 보충이 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀의 효능을 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에서 발견된 것(%MPE AUC=136.9±16.1%MPE-h)의 약 90%로 증가시킨 것을 나타낸다(도 6).
또한, 11주의 식이적 L-아르기닌 보충을 받은 동일한 쥐들에 대한 옥시코돈의 ED50 복용량(2.0mg/kg)의 급성 피하 투여에 의해 유발된 항통각성의 정도 및 지속성(%MPE AUC(±SEM))은 STZ 투여 후 9주에서 표준 시료를 먹인 당뇨병인 쥐에서 피하 옥시코돈의 동일한 복용량에 의해 유발된 %MPE AUC 값(108.7±13.2 %MPE-h)과 비교하여(160.3±7.6 %MPE-h) 현저하게 증가되었다(p<0.05)(도 7). 이런 발견은 식이적 L-아르기닌 보충이 기계적 이질통의 완화에 대한 옥시코돈의 효능을 STZ 후 9주에서 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐들에서 발견된 효능의 약 150%로 증가시킨 것을 나타낸다.
STZ 주사 후 24주-15주의 식이적 L-아르기닌 보충
3, 7 및 11주의 식이적 L-아르기닌 보충을 받은 STZ 당뇨병인 쥐들에 대해 관찰된 것과 같은 형태로, 모르핀의 효과는 유지되었다(도 4). 즉, 표준 사료를 먹인 STZ 당뇨병인 쥐들 24주에서 발견된 모르핀 효과의 소멸을 예방했고 모르핀의 효능은 11주의 식이적 L-아르기닌 보충 후에 결정된 것과 비교하여 증가하였다. 이것은 피하 모르핀에 대한 복용량-반응 곡선(도 4)의 뚜렷한 왼쪽으로의 이동에 의해 증명되고 ED50 값(5.0±0.9mg/kg)이 9주된 STZ 당뇨병인 쥐들에서 결정된 값(6.1±0.4mg/kg)이하 이었다. 그러나, ED50은 치료 받지 않은 당뇨병이 아닌 쥐들에서 결정된 값(2.4(±0.7)mg/kg)의 약 두배 이었다.
반대로, STZ 당뇨병인 쥐들의 15주의 식이적 L-아르기닌 보충은 STZ 후 9주에서 결정된 값(2.1±0.4mg/kg)과 대략 같은 값에서 옥시코돈의 효능(ED50=1.8±0.3mg/kg)(도 5)을 유지하였다
그룹 2 STZ 당뇨병인 쥐들: 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀 및 옥시코돈의 효능에 대한 15주의 식이적 L-아르기닌 보충의 효과
STZ 후 14주-식이적 L-아르기닌 보충의 개시 바로 전
STZ 투여 후 14주에 당뇨병인 쥐들에 대한 피하 모르핀의 STZ ED50 복용량(6.1mg/kg)의 투여는 급성으로 투여된 피하 모르핀의 항통각성 효과가 완전히 소멸됐다는 것을 나타냈다.
STZ 주사 후 18주-4주의 식이적 L-아르기닌 보충
분명하게도, 그룹 2 당뇨병인 쥐들(STZ 후 18주)에서 4주의 식이적 L-아르기닌 보충은 피하 모르핀(6.1mg/kg)의 항통각성 효과를 회복시켰고 항통각성의 정도 및 지속성(%MPE AUC 값)은 표준 사료를 먹인 STZ 당뇨병인 쥐들(5.2±2.5 %MPE-h) 14주에서 같은 복용량의 모르핀에 의해 유발된 개별 항통각성 반응(AUC 값)과 비교하여 모르핀 항통각성의 정도 및 지속성이 21배 증가된 것을 나타내는 109.8±28.6 이었다.
STZ 주사 후 22주-8주의 식이적 L-아르기닌 보충
8주 동안(STZ후 22주) 식이적 L-아르기닌 보충을 받은 STZ 당뇨병인 쥐들에 대한 동일한 복용량의 피하 모르핀의 투여는 모르핀의 항통각성 효과의 정도 및 지속성을 더 증가시켜 %MPE AUC 값은 단지 4주의 식이적 L-아르기닌 보충 후에 관찰된 것보다 현저하게 더 큰 149.5±9.5%MPE-h이었고, 치료를 받지 않은 당뇨병이 아닌 대조표준 쥐들에서 발견된 항통각성 반응(136.9±16.1 %MPE-h)과 현저하게 다르지 않았다(p<0.05). 이와 같은 쥐들(8주 식이적 L-아르기닌 보충)에서, 2.0mg/kg의 복용량(9주된 STZ 당뇨병인 쥐들에서의 ED50)의 옥시코돈에 의해 유발된 항통각성의 정도 및 지속성은 표준 사료를 먹인 12주된 STZ 당뇨병인 쥐들에서 발견된 것(37.0±1.1 %MPE-h)보다 현저하게(p<0.05) 컸다(139.4±9.4 MPE-h).
그룹 3 STZ 당뇨병인 쥐들: 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀 및 옥시코돈의 효능에 대한 8주의 식이적 L-아르기닌 보충의 효과
STZ 후 24주: L-아르기닌 치료 없음
STZ 후 24주에서, 본 발명자들의 실험실에서 수행한 연구들과 같이, 모르핀의 효과는 완전히 소멸되었다. 또한, 옥시코돈의 효능은 초기 연구에서 STZ 투여 후 12주에서 당뇨병인 쥐들에서 결정한 것과 같은 것으로 발견되었다(ED50=4.2(±0.3)mg/kg).
STZ 주사 후 34주-4주의 식이적 L-아르기닌 보충
놀랍게도, 4주의 식이적 L-아르기닌 보충(STZ 후 30 내지 34주)이 모르핀의 항통각성 효과가 STZ 투여 후 12주 이후로 소멸되었음에도 불구하고 모르핀의 항통각성 효능을 일부 회복시켰다. 구체적으로, 모르핀의 1회 피하 복용 환약 복용량(6.1mg/kg, STZ 후 3 및 9주에서 ED50)에 의해 유발된 항통각성의 정도 및 지속성은 STZ 후 9주에서 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐들에서 결정한 %MPE AUC 값(63.4±7.5 %MPE-h)와 거의 동일한 값인 62.2±15.8 %MPE-h 이었다.
STZ 주사 후 38주-8주의 식이적 L-아르기닌 보충
4주 부터 8주(STZ 투여 후 30 내지 38주)의 식이적 L-아르기닌 보충의 연장은 모르핀의 항통각성 효능을 더욱 회복시켰다. 구체적으로, 모르핀의 1회 피하 복용 환약 복용량(6.1mg/kg)에 의해 유발된 %MPE AUC는 4주의 L-아르기닌 식이적 보충 후에 발견된 개별 %MPE AUC 값(62.2±15.8 %MPE-h)보다 약 190%더 큰 117.1(±15.4) %MPE-h이었다.
8주의 식이적 L-아르기닌 보충을 받은 동일한 쥐들에서, 피하 옥시코돈의 1회 환약 복용량(2.0mg/kg, STZ 후 38주에서 ED50)의 투여는 표준 사료를 먹인 24주된 STZ 당뇨병인 쥐들에서 4.0mg/kg의 복용량의 옥시코돈에 의해 유발된 것(144.0±13.7 MPE-h)과 유사한(%MPE AUC=147.0±1.9 %MPE-h) 항통각성의 정도 및 지속성을 유발시켰다. 이런 데이타는 8주의 식이적 L-아르기닌 보충이 표준 사료를 먹인 쥐들의 STZ 후 3 및 9주에서 STZ 당뇨병인 쥐들에서 결정한 것과 일치하는 옥시코돈의 효능을 회복하였다.
본 발명자들의 실험실에서의 초기 연구와 유사한 방식으로, 당뇨병의 유발에 부수적인 기계적 이질통(PDN의 증상으로 정의됨)을 가진 쥐들에서의 옥시코돈 및 모르핀의 효능은 체중-일치, 대조표준 당뇨병이 아닌 쥐들에서 발견된 것과 비교하여 STZ 후 9주까지 약 2배 감소되었다. 그러나, STZ 후 9 내지 12주까지 식이적 L-아르기닌 보충은 표준 사료를 먹인 비교할만한 당뇨병인 쥐들에서 STZ 후 12주에서 발견된 모르핀 효과의 소멸을 예방하였다. 유사하게, STZ 후 9주 부터 12주까지 3주의 식이적 L-아르기닌 보충은 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐들에서 STZ 후 9주 내지 12주 사이에 관찰된 옥시코돈 효능의 2배 감소를 예방하였다. 또한, STZ 후 9주 부터 12주까지 식이적 L-아르기닌 보충을 받은 당뇨병인 쥐에서 모르핀 효과가 유지될 뿐만 아니라, 옥시코돈과도 유사하고, 기계적 이질통의 완화에 대한 모르핀의 효능은 STZ 당뇨병인 쥐 후 3 내지 9주에서 발견된 것과 현저하게 다르지 않았다.
놀랍게도, 당뇨병인 쥐들에서 모르핀 효과가 완전히 소멸된 뒤(즉, 그룹 2 및 3에 대해 STZ 후 14주 및 30주) 식이적 L-아르기닌 보충을 개시하여 4주의 식이적 L-아르기닌 보충 후에 모르핀 효과를 회복했다. 8주의 식이적 L-아르기닌 보충 후에, 모르핀의 효능은 더 증가하여 ED50은 표준 사료를 먹인 당뇨병인 쥐들에서 STZ 후 3주에서 발견된 것과 현저하게 다르지 않았다. 모르핀에 대한 이런 발견은 식이적 L-아르기닌 보충의 늦은 개시(즉, STZ 후 14주 및 30주)는 STZ-당뇨병인 쥐에서 12주부터 볼 수 있는 옥시코돈의 항통각성 효능에 2배의 감소의 역전을 일으키는 것과 같이 옥시코돈에도 나타났다. 4-8주의 식이적 보충 후 1회 피하 복용량의 옥시코돈 및 모르핀의 효능에 이런 현저한 향상은 당뇨병인 쥐들에서 중요한 이질통 상태의 역전 없이도 발생하였다.
실시예 3
모르핀-산화 질소 컨쥬케이트 1의 제조
모르핀 1
모르핀 염산 삼수화물(1.5g)을 최소량의 물(RO 타입)(~20mL)에 용해시켰고 여기에 모르핀을 침전시키기 위해 충분히 포화된 탄산수소나트륨을 첨가하였다. 모르핀 1을 진공 여과를 통해 수집하였고 증류수(20mL)로 세척하고 소량의 차가운 다이에틸 이써(5mL)로 세척하였다. 알루미늄 호일로 빛으로부터 보호한 흰색 고체를 3시간 동안 고진공 상태(0.01mmHg)로 놓았다.
5-나이트라토발레산(Nitratoobaleic acid) 2
표제 화합물은 EP 0 984 012 A2(케이.엠, 엠.티.클라크)의 순서에 따라 제조하였다. 간단하게는, 질산은(23.48g, 0.153몰)은 고진공(0.01 mmHg) 하에서 먼저 건조시켰고 뒤이어 아르곤 분위기 하에서 무수 아세토나이트릴(70mL)로 용해하였다. 이 용액을 50℃로 가열하였고 주시기를 통해 5-브로모발레산(5g, 0.028몰)[무수 아세토나이트릴(3mL)에 용해]을 빠르게 첨가하였다. 침전이 즉시 형성되었다. 그런 후에 혼합물을 20분 동안 80℃로 가열하였다. 냉각하자마다 침전물(AgBr)을 여과하여 제거하였다. 침전물을 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트와 물과 분리하였다. 에틸 아세테이트 층을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고 진공하에서 더욱 건조시켰다(0.01mmHg). 더 이상의 정제없이 표제 화합물을 사용하였다.
모르핀 NO 도너 3
새로 제조한 모르핀 1(500mg, 1.75mmol), 다이사이클로헥실카보다이이미드(362mg, 1.75mmol), 및 5-나이트라토발레산 2(286mg, 1.75mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 크로로포름(90mL)에 용해하였다. 이 혼합물을 12시간 동안 환류하고 냉각시켰다. 추가의 다이사이클로헥실카보다이이미드(362mg, 1.75mmol), 및 5-나이트라토발레산(286mg, 1.75mmol)을 첨가하고 6시간 동안 환류시켰다. 냉각하자마자 용매를 진공상태에서 제거하고 잔여물을 따뜻한 에틸 아세테이트/메탄올(6:4)(~5mL)의 용액에 용해시키고 N,N-다이사이클로헥실우레아를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 농축하고 모르핀 유도체 3을 옅은 노란색 고체(600mg, 80%)로 만드는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 넣었다. 1H n.m.r(200MHz) 1.70-1.95(m, 5H), 2.07(dt, 1H), 2.22-2.38(m, 2H), 2.42(s, 3H), 2.54-2.73(m, 3H), 3.05(d, 1H), 3.35(bs, OH), 3.33-3.40(m, 2H), 4.08-4.20(m, 1H), 4.40-4.55(m, 2H), 4.90(d, 1H), 5.20-5.34(m, 1H), 5.67-5.78(m, 1H), 6.65(dd, 2H). 질량 스펙트럼 m/z(EI) 430(M+, 27%), 384(1), 366(1), 354(18), 326(1), 285(100), 268(10), 215(18), 174(8), 162(21), 124(13), 94(6).
3의 타르타르산 염
상기 화합물 3(300mg, 0.697mmol)을 물(RO 타입)(15mL)에 현탁시키고 타르타르산(105mg, 0.697mmol)을 첨가하였다. 다이메틸설폭사이드(AR 등급)(15mL)의 첨가 전에 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 -20℃로 저장하였다.
화합물 1, 2 및 3의 구조는 다음과 같다:
실시예 4
모르핀-산화 질소 컨쥬게이트 2의 제조
5-나이트라토발레오일 클로라이드 4(5-Nitratovaleroyl chloride 4)
표제 화합물을 EP 0 984 012 A2(케이.엠.룬디, 엠.티. 클라크)의 방법에 따라 제조하였다. 간략하게, 5-나이트라토발레산(13.34g, 0.082mol)을 고진공(0.01mmHg)하에서 미리 건조하였고 뒤어어 아르곤 분위기 하에서 무수 다이클로로메테인(200mL)에 용해시켰다. 여기에 염화펜타인(phosphorous pentachloride)(17.03g, 0.082mol)을 2분 동안 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량 염산을 진공하에서 제거하고 잔여물을 무수 톨루엔에 용해시켰다. 그런 후에 톨루엔을 대기압에서 아르곤하에서 증류로 90% 제거하였다.[주의: 증류는 톨루엔은 연속적인 폭발성 분해를 할 것이기 때문에 톨루엔을 완전히 제거시켜서는 안 된다] 톨루엔은 옥시염화인의 제거에 필수적이다. 염화톨루엔산 혼합물을 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
모르핀 NO 도너 5
모르핀 염산 삼수화물(50mg, 0.133mmol) 및 5-나이트라토발레오일 클로라이드 4(169mg, 0.931mmol)를 7분 동안 135℃에서 함께 가열하여 균일한 혼합물을 만들었다. 냉각하자마자 액체를 다이클로로메테인(10mL)으로 희석하고 포화 탄산수소 나트륨 용액(20mL)을 함유하는 분리 깔때기에 이동시켰다. 수 회 세척한 후에 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켰다. 잔여물을 모르핀 NO 도너 5를 갈색 오일로 만드는 실리카 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메탄올, 기울기)에 넣었다. 1H n.m.r(200MHz) 1.60-2.01(m, 12H), 2.25-2.71(m, 4H), 2.65(s, 3H), 2.89-3.28(m, 3H), 3.65-3.75(m, 1H), 4.35-4.55(m, 4H), 5.09-5.25(m, 2H), 5.32-5.45(m, 1H), 5.60-5.71(m, 1H), 6.55-6.85(m, 2H). 질량 스펙트럼 m/z(El)575(M+, 6%), 548(1), 530(1), 503(1), 472(1), 454(1), 430(1), 403(1), 385(1), 354(1), 285(20), 268(60), 215(22), 162(20), 146(13), 124(13), 100(24), 81(19), 42(100).
화합물 4 및 5에 대한 구조는 다음과 같다:
실시예 5
옥시코돈-산화 질소 컨쥬게이트의 제조
옥시코돈 6
옥시코돈 염산(1.5g)을 최소량의 물(RO 타입)(~20mL)에 용해시키고 용액의 pH를 약 11로 올리고 옥시코돈을 침전시키기 위해 여기에 충분히 포화된 탄화수소 나트륨을 첨가하였다. 옥시코돈 6을 진공 여과에 의해 수집하고 증류수(20mL)로 세척하고 최소량의 차가운 다이에틸 이써(5mL)로 세척하였다. 알루미늄 호일로 빛으로부터 보호한 흰색 고체를 3시간 동안 고진공 상태(0.01mmHg)로 놓았다.
옥시코돈 NO 도너 7
새로 제조한 옥시코돈 6(500mg, 1.59mmol), 다이클로로헥실카보다이이미드(327mg, 1.59mmol) 및 5-나이트라토발레산 2(259mg, 1.59mmol)을 아르곤 분위기 하에서 무수 클로로포름(90mL)에 용해시켰다. 이 혼합물을 12시간 동안 환류하고 냉각시켰다. 추가의 다이사이클로헥실카보다이이미드(327mg, 1.59mmol), 및 5-나이트라토발레산(259mg, 1.59mmol)을 첨가하고 6시간 동안 환류시켰다. 냉각하자마자 용매를 진공상태에서 제거하고 잔여물을 따뜻한 에틸 아세테이트(~5mL)의 용액에 용해시키고 N,N-다이사이클로헥실우레아를 제거하기 위해 여과하였다. 여과물을 농축하고 모르핀 유도체 7을 옅은 노란색 고체로 만드는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/다이클로로메테인; 기울기)에 넣었다.
7의 타르타르산염
상기 화합물 7(300mg, 0.651mmol)을 물(RO 타입)(15mL)에 현탁시키고 타르타르산(98mg, 0.651mmol)을 첨가하였다. 다이메틸설폭사이드(AR 등급)(15mL)의 첨가 전에 이 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 얻어진 용액을 -20℃로 저장하였다.
화합물 6 및 7의 구조는 다음과 같다:
본 명세서에서 인용한 각 특허, 특허 출원 및 공개공보는 참조로 전체가 포함된다.
본 명세서의 임의의 참조의 인용은 이런 참조가 즉시 출원에 대한 "종래 기술"로서 사용가능한 허락으로 이해해서는 안 된다.
본 명세서를 통해서, 본 발명의 목적은 본 발명을 임의의 한 실시예 또는 특징들의 특정한 집단에 한정시키지 않으면서 본 발명의 바람직한 실시예를 기술하는 것이다. 따라서, 당업자들은 많은 변형 및 변화가 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 예증된 특정한 실시예에 가해질 수 있다는 것을 알게 될 것이다. 모든 이런 변형 및 변화들을 첨부된 청구항의 범위에 포함하려고 한다.
| 평균(±SEM)ED 50 | ||
| 옥시코돈(mg/kg) | 모르핀(mg/kg) | |
| 대조표준 치료를 받지 않은 당뇨병이 아닌 쥐들 | 1.2±0.1 | 2.4±0.3 |
| STZ 당뇨병인 쥐들 3주 | 2.0±0.15* | 6.1±0.3* |
| STZ 당뇨병인 쥐들 9주 | 2.1±0.4* | 6.1±0.4* |
| STZ 당뇨병인 쥐들 12주 | 4.1±0.3* | 효과 없음 |
| STZ 당뇨병인 쥐들 24주 | 4.2±0.3* | 효과 없음 |
본 발명의 내용 중에 있음
Claims (120)
- 감소된 진통제 민감성을 예방, 약화 및/또는 역전시키는데 유효한 양으로 피험자에 산화 질소 도너 및 진통(鎭痛)효과를 일으키는 데 유효한 양으로 감소된 진통제 민감성의 원인인 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 오피오이드 수용체를 촉진시키는 오피오이드 진통제를 개별적으로, 동시에 또는 순차적으로 투여하는 것을 포함하여 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성을 갖거나 발현시킬 위험이 있는 피험자에 진통 효과를 일으키는 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너가 산화 질소로 변형된 화합물, 산화 질소로 열화 또는 대사되는 화합물 및 생체내 산화 질소의 공급원을 제공하는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌, 소듐 나이트로프루시드(nitroprusside), 나이트로글리세린, 글리세릴 트라이나이트레이트, 아이소소르비드 모노나이트레이트, 아이소소르비드 다이나이트레이트, S-나이트로소-N-아세틸-페니실아민, 슈도주주보게닌 글리코사이드(pseudojujubogenin glycosides), 담마렌-타입 트라이테르페노이드 사포닌(dammarane-type triterpenoid saponins), 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌 또는 이의 유사체 또는 유도체인 방법.
- 제 1 항에 있어서,오피오이드 진통제가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트, μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 5 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 하이드로모르폰, 옥소모르폰, 이의 유사체, 동족체 또는 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 5 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀 유사체, 모르핀 유도체, 모르핀 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,오피오이드 수용체 아고니스트가 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트, κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 8 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되거나 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 방법.
- 제 8 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 옥시코돈, 옥시코돈 유사체, 옥시코돈 유도체, 옥시코돈 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 단일 조성물의 형태로 투여되는 방법.
- 제 11 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 개별 조성물의 형태인 방법.
- 제 11 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 컨쥬게이트의 형태인 방법.
- 제 1 항에 있어서,감소된 진통제 민감성이 신경병증 질환과 관련이 있는 방법.
- 제 14 항에 있어서,신경병증 질환이 원발성 신경병증 질환인 방법.
- 제 14 항에 있어서,신경병증 질환이 말초 신경병증 질환인 방법.
- 제 14 항에 있어서,신경병증 질환이 통증 당뇨병 신경병증(PDN)인 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 근육내, 피하내, 경질막내, 척수강내, 뇌실내, 정맥내, 복강내 및 안내 경로를 포함하는 비경구적 주사; 상피 전달, 및 직장, 질, 및 비강내 경로와 같은 점막 전달을 포함하는 국부적 도포; 및 경구 전달로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경로로 각각 투여되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 각각 경구로 투여되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 각각 피험자에서 지속적 분비를 위해 제제화되는 방법.
- 제 1 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 각각 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 투여되는 방법.
- 피험자에게 감소된 진통제 민감성을 예방, 약화 또는 역전시키는데 유효한 양으로 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 투여하는 것을 포함하여 신경병증을 갖거나 발현시킬 위험이 있는 피험자에게 진통 효과를 일으키는 방법.
- 제 22 항에 있어서,오피오이드 진통제가 피험자에 대해 감소된 진통제 민감성을 갖는 약물인 방법.
- 제 22 항에 있어서,오피오이드 진통제가 진통 효과를 일으키는데 유효한 양으로 투여되는 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성의 발현과 관련이 있는 방법.
- 제 25 항에 있어서,오피오이드 진통제가 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 오피오이드 수용체를 촉진시키는 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 원발성 신경병증 질환인 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 말초 신경병증 질환인 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 통증 당뇨병 신경병증(PDN)인 방법.
- 제 29 항에 있어서,신경병증 질환이 당뇨병, 요독증, 아밀로이드증, 투마큘러스 신경병증(tumaculous neuropathy), 영양 결핍 및 신장 이상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환과 관련이 있는 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 유전성 운동 감각 신경병증(HMSN), 유전성 감각 신경병증(HSNs), 유전성 감각 자율 신경병증 및 궤양성 절단에 의한 유전성 신경병증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 타이핑 및 생산 라인에서의 작업으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 반복적 활동과 관련이 있는 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 외상과 관련이 있는 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 AIDS 약물, 항생제, 금 화합물 및 화학요법 약물로부터 선택된 약물을 피험자에게 투여하는 것과 관련된 방법.
- 제 34 항에 있어서,약물이 나이트로퓨란토인, 다이데옥시사이토신, 다이데옥시인노신, 메트로니다졸, 빈크리스틴 및 시스-플라틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
- 제 22 항에 있어서,신경병증 질환이 피험자를 알콜, 납 화합물, 비소 화합물, 수은 화합물 및 유기인산염 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화학적 화합물에 노출시키는 것과 관련이 있는 방법.
- 제 22 항에 있어서,상기 질환이 전염성 경로와 관련이 있는 방법.
- 제 37 항에 있어서,전염성 경로가 귈레인 바레 증후군 HIV(Guillain-Barre Syndrome HIV) 및 대상 포진(shingles)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 피험자에게 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 진통제 저민감성을 예방, 약화 또는 역전시키는데 유효한 양으로 산화 질소 도너를 투여하는 것을 포함하여 피험자에 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 진통제 저민감성의 발현을 예방, 약화 또는 역전시키는 방법.
- 제 39 항에 있어서,산화 질소 도너가 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께 투여되는 방법.
- 제 39 항에 있어서,산화 질소 도너가 산화 질소로 변형된 화합물, 산화 질소로 열화 또는 대사되는 화합물 및 생체내 산화 질소의 공급원을 제공하는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 39 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌, 소듐 나이트로프루시드(nitroprusside), 나이트로글리세린, 글리세릴 트라이나이트레이트, 아이소소르비드 모노나이트레이트, 아이소소르비드 다이나이트레이트, S-나이트로소-N-아세틸-페니실아민, 슈도주주보게닌 글리코사이드(pseudojujubogenin glycosides), 담마렌-타입 트라이테르페노이드 사포닌(dammarane-type triterpenoid saponins), 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방법.
- 제 39 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌 도는 이의 유사체 또는 유도체인 방법.
- 제 39 항에 있어서,오피오이드 진통제가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트, μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 44 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 하이드로모르폰, 옥시모르폰, 이의 유사체, 동족체 또는 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 44 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀 유사체, 모르핀 유도체, 모르핀 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
- 제 39 항에 있어서,오피오이드 수용체 아고니스트가 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트, κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 47 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되거나 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 방법.
- 제 47 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 옥시코돈, 옥시코돈 유사체, 옥시코돈 유도체, 옥시코돈 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
- 피험자에게 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제를 투여하는 것을 포함하여 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성을 갖거나 발현의 위험이 있는 피험자에 진통 효과를 일으키는 방법.
- 제 50 항에 있어서,오피오이드 진통제가 오피오이드 수용체 아고니스트인 방법.
- 제 50 항에 있어서,산화 질소 도너가 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 진통제 저민감성의 발현을 역전시키는데 효과적인 양으로 투여되는 방법.
- 제 50 항에 있어서,산화 질소 도너가 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 내성의 발현을 역전시키는데 유효한 양으로 투여되는 방법.
- 제 50 항에 있어서,피험자가 신경병증 질환에 시달리거나 발현의 위험이 있는 방법.
- 제 50 항에 있어서,신경병증 질환이 말초 신경병증 질환인 방법.
- 제 55 항에 있어서,신경병증 질환이 PDN인 방법.
- 제 50 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
- 제 50 항에 있어서,오피오이드 진통제가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트, μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 58 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 하이드로모르폰, 옥소모르폰, 이의 유사체, 동족체 또는 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 58 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀 유사체, 모르핀 유도체, 모르핀 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
- 제 50 항에 있어서,오피오이드 진통제가 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트, κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
- 제 50 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되거나 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 방법.
- 제 62 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 옥시코돈, 옥시코돈 유사체, 옥시코돈 유도체, 옥시코돈 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 방법.
- 제 50 항에 있어서,오피오이드 진통제가 모르핀인 방법.
- 제 50 항에 있어서,오피오이드 진통제가 옥시코돈인 방법.
- 제 50 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 개별적으로 투여되는 방법.
- 제 50 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 조합물과 조합해서 투여되는 방법.
- 제 67 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 동시에 투여되는 방법.
- 제 50 항에 있어서,피험자가 감소된 오피오이드 진통제 민감성을 겪고 있는 방법.
- 제 50 항에 있어서,피험자가 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 내성의 발현을 겪고 있는 방법.
- 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하여 피험자의 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 진통제 저민감성의 발현을 예방 또는 역전시키는 방법.
- 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하여 피험자의 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 내성의 발현을 예방 또는 역전시키는 방법.
- 제 71 항 또는 제 72 항에 있어서,산화 질소 및 오피오이드 수용체 아고니스트가 약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 조성물과 조합해서 투여되는 방법.
- 오피오이드 수용체 아고니스트에 대한 감소된 진통제 민감성을 갖거나 발현의 위험이 있는 피험자에게 진통 효과를 일으키는 유효량으로 각각 산화 질소 도너 및 오피오이드 수용체 아고니스트를 포함하는 진통제 조성물.
- 제 74 항에 있어서,산화 질소 도너가 산화 질소로 변형된 화합물, 산화 질소로 열화 또는 대사되는 화합물 및 생체내 산화 질소의 공급원을 제공하는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 74 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌, 소듐 나이트로프루시드(nitroprusside), 나이트로글리세린, 글리세릴 트라이나이트레이트, 아이소소르비드 모노나이트레이트, 아이소소르비드 다이나이트레이트, S-나이트로소-N-아세틸-페니실아민, 슈도주주보게닌 글리코사이드(pseudojujubogenin glycosides), 담마렌-타입 트라이테르페노이드 사포닌(dammarane-type triterpenoid saponins), 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 76 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌 또는 이의 유사체 또는 유도체인 조성물.
- 제 76 항에 있어서,오피오이드 진통제가 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 수용체를 촉진시키는 조성물.
- 제 78 항에 있어서,오피오이드 진통제가 오피오이드 수용체 아고니스트인 조성물.
- 제 74 항에 있어서,오피오이드 진통제가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트, μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 80 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 하이드로모르폰, 옥소모르폰, 이의 유사체, 동족체 또는 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 80 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀 유사체, 모르핀 유도체, 모르핀 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
- 제 74 항에 있어서,오피오이드 수용체 아고니스트가 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트, κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 조성물.
- 제 83 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되거나 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 조성물.
- 제 83 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 옥시코돈, 옥시코돈 유사체, 옥시코돈 유도체, 옥시코돈 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 조성물.
- 제 74 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 개별 화합물의 형태인 조성물.
- 제 74 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 컨쥬게이트의 형태인 조성물.
- 제 74 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 다음 화합물:여기서 R은 수소 또는 다음 화학식으로 나타내어지는 그룹이다:여기서 A는 없거나 -O-, -S-, -NH-, C6H4-, -OC6H4- 또는 -NHC 6H4-를 나타낸다;m은 0 또는 1 내지 10의 정수; 및n은 1 내지 10의 정수이고 또는 A는 없고 m은 0, n은 3 내지 10의 정수이다; 및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염들로부터 선택되는 컨쥬케이트 형태인 조성물이다.
- 제 88 항에 있어서,R은 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식으로 나타내어지는 그룹인 조성물:
- 제 88 항에 있어서,컨쥬케이트가 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식으로 나타내어지는 화합물:및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염인 조성물.
- 제 74 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 조성물.
- L-아르기닌 및 모르핀을 포함하는 조성물.
- L-아르기닌 및 옥시코돈을 포함하는 조성물.
- 피험자에게 진통 효과를 일으키기 위한 약물의 제조에서 산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제의 용도.
- 제 94 항에 있어서,피험자가 신경병증 질환을 갖고 있거나 발현의 위험이 있는 용도.
- 제 94 항에 있어서,질환이 말초 신경병증 질환인 용도.
- 제 96 항에 있어서,질환이 PDN 또는 관련 질환인 용도.
- 제 94 항에 있어서,산화 질소 도너가 산화 질소로 변형된 화합물, 산화 질소로 열화 또는 대사되는 화합물 및 생체내 산화 질소의 공급원을 제공하는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제 94 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌, 소듐 나이트로프루시드(nitroprusside), 나이트로글리세린, 글리세릴 트라이나이트레이트, 아이소소르비드 모노나이트레이트, 아이소소르비드 다이나이트레이트, S-나이트로소-N-아세틸-페니실아민, 슈도주주보게닌 글리코사이드(pseudojujubogenin glycosides), 담마렌-타입 트라이테르페노이드 사포닌(dammarane-type triterpenoid saponins), 이의 유사체 또는 유도체 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제 94 항에 있어서,산화 질소 도너가 L-아르기닌 또는 이의 유사체 또는 유도체인 용도.
- 제 94 항에 있어서,오피오이드 진통제가 오피오이드 수용체 아고니스트로서 동일한 수용체를 촉진시키는 용도.
- 제 101 항에 있어서,오피오이드 진통제가 오피오이드 수용체 아고니스트인 용도.
- 제 94 항에 있어서,오피오이드 진통제가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트, μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제 103 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀, 메타돈, 펜타닐, 수펜타닐, 알펜타닐, 하이드로모르폰, 옥소모르폰, 이의 유사체, 동족체 또는 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제 103 항에 있어서,μ-오피오이드 수용체 아고니스트가 모르핀 유사체, 모르핀 유도체, 모르핀 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 용도.
- 제 94 항에 있어서,오피오이드 수용체 아고니스트가 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트, κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되는 화합물 및 생체내에서 κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 용도.
- 제 106 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 대사되거나 생체내에서 μ-오피오이드 수용체 아고니스트로 변형되는 용도.
- 제 106 항에 있어서,κ 2 -오피오이드 수용체 아고니스트가 옥시코돈, 옥시코돈 유사체, 옥시코돈 유도체, 옥시코돈 프로드럭 및 이들의 임의의 하나의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 용도.
- 제 94 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 개별 화합물의 형태인 용도.
- 제 94 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 컨쥬게이트의 형태인 용도.
- 제 94 항에 있어서,산화 질소 도너 및 오피오이드 진통제가 다음 화합물들:여기서 R은 수소 또는 다음 화학식으로 나타내어지는 그룹이다:여기서 A는 없거나 -O-, -S-, -NH-, C6H4-, -OC6H4- 또는 -NHC 6H4-를 나타낸다;m은 0 또는 1 내지 10의 정수; 및n은 1 내지 10의 정수이고 또는 A는 없고 m은 0, n은 3 내지 10의 정수이다; 및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염으로부터 선택되는 컨쥬케이트 형태인 용도.
- 제 111 항에 있어서,R은 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식으로 나타내어지는 그룹인 용도:
- 제 111 항에 있어서,컨쥬케이트가 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식으로 나타내어지는 화합물:및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염인 용도.
- 제 94 항에 있어서,약학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 용도.
- 피험자에게 진통 효과를 일으키기 위한 약물의 제조에서 L-아르기닌 및 모르핀의 용도.
- 피험자에게 진통 효과를 일으키기 위한 약물의 제조에서 L-아르기닌 및 옥시코돈의 용도.
- 산화 질소 및 오피오이드 진통제를 포함하는 컨쥬케이트.
- 제 117 항에 있어서,컨쥬케이트가 다음 화합물들:여기서 R은 수소 또는 다음 화학식으로 나타내어지는 그룹이다:여기서 A는 없거나 -O-, -S-, -NH-, C6H4-, -OC6H4- 또는 -NHC 6H4-를 나타낸다;m은 0 또는 1 내지 10의 정수; 및n은 1 내지 10의 정수이고 또는 A는 없고 m은 0, n은 3 내지 10의 정수이다;및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염로부터 선택되는 컨쥬케이트.
- 제 118 항에 있어서,R은 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식으로 나타내어지는 그룹인 컨쥬케이트:
- 제 118 항에 있어서,컨쥬케이트가 다음으로 이루어진 그룹에서 선택되는 화학식으로 나타내어지는 화합물:및 이들의 약학적으로 혼용가능한 염인 컨쥬케이트.
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